CN106749001A - 一种(e)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛的合成方法 - Google Patents

一种(e)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药化学品合成技术，特别涉及(E)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛的合成技术，本发明以(E)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]‑2‑丙烯酸乙酯为原料，先经硼氢化物彻底还原为丙烯醇，再通过DMSO氧化合成(E)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛，对反应条件进行优化，其收率达到95％以上。该方法不仅操作步骤简单，反应周期短，转化率高，而且所需设备简单，适用于工业规模生产，采用本发明生产出的(E)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛含量在99％以上，满足市场对(E)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛的技术要求。

Description

一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合 成方法
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成技术。
背景技术
匹伐他汀钙英文名称Pitavastatin Calcium Tablets，化学名称：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙，类白色片，除去包衣后为类白色。
匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物，对HMG-CoA还原酶抑制作用强，呈肝细胞选择性，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被制药界誉为“超级他汀”。在众多他汀药物中，匹伐他汀由于其用于对高脂血症和家族性高胆固醇血症以及伴发非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者的长期治疗因其较小剂量即能达到强效降脂效果，用药剂量和调脂效果均优于普伐他汀和阿托伐他汀，不良反应与其他他汀类药物(除西立伐他汀)基本持平，具有明显临床优势。且上市时间短，市场发展潜力大。
(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，类白色或微黄色结晶性粉末，是生产匹伐他汀钙的关键中间体，中文名称又称匹伐他汀钙中间体二。其质量和收率直接决定匹伐他汀钙的质量及成本。
目前，文献报道的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法主要有三种：
1)以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用强还原剂四氢铝锂将腈还原为醛；
2)以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用强还原剂二异丁基氢化铝将腈还原为醛；
3)以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用兰尼镍将腈还原为醛。
上述三种方法都有不足之处：第一种方法反应条件苛刻，需在-60℃～-70℃进行反应，且副产物多，后处理较麻烦；第二种方法成本很高，而且反应周期过长，并且还原剂保存条件苛刻；第三种方法成本较高，且兰尼镍易燃毒性大，若进行工业化生产，在大型反应釜中的催化剂残渣很难处理。因此选择一条经济廉价，操作简单安全的合成工艺将具有很大的经济价值。
针对上述问题，本发明提出了一种高效、经济、绿色、安全且符合工业化生产要求的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，选用廉价的硼氢化物还原，再经DMSO选择性氧化，经优化得到含量较高的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
发明内容
本发明的目的在于提供一种匹伐他汀钙合成的关键中间体的合成方法。该方法以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯为原料，具体合成路线如下：
一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，
其具体步骤为：
步骤一：将硼氢化物与路易斯酸加入溶剂A中，升温至回流，保温1h后，蒸出2/3体积的溶剂A；滴加入3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯的溶剂B溶液，升温至回流状态，保温3-5小时，反应完毕，降温至20±5℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，在弱极性溶剂C中重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇；
溶剂A有利于所制还原剂的溶解，但溶剂量过大，不利于后续反应的升温，所以选择蒸出2/3体积的溶剂A；
步骤二：将亲电试剂加到二氯甲烷中，搅拌降温至-20～-60℃后，缓慢滴加DMSO，滴加完毕，控温在-20～-60℃，搅拌半小时，滴加(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇的溶剂D溶液，滴加完毕，在-20～-60℃条件下，反应1h结束反应，在该温度下滴加有机碱，控温0～-20℃，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，水洗，分液，有机相旋蒸至将干，加入有机溶剂E，产品析出，过滤、烘干得产品。
进行本发明过程中：
步骤一：
所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；
所述的路易斯酸为MgCl2、ZnCl2或SnCl4；
所述的溶剂为溶剂A为四氢呋喃或二氧六环；溶剂B为四氢呋喃或甲苯；溶剂C为石油醚、正己烷或环己烷；
所述的各物质之间的摩尔比为3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯：硼氢化物：路易斯酸＝1：(1.1-1.2)：(1.1-1.2)；
步骤二：
所述的亲电试剂为DCC，(CH3CO)2O，(CF3CO)2O，SOCl2，(COCl)2等；
所述的溶剂D为甲苯或二氯甲烷；
所述的升温之前的控温优选-20～-60℃；
所述的各物质之间的摩尔比为(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇：亲电试剂：DMSO：有机碱＝1.00：(1.10-1.35)：(2.70-3.00)：(3.50-4.00)；
所述的有机碱可以为吡啶或三乙胺；
所述的滴加有机碱后的搅拌时间为2.5～3h；
所述的升温优选0-25℃；
所述的旋蒸后加入的溶剂E为石油醚或乙醇。
综上所述，本发明提供了一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，该方法以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯为原料，首先制备还原剂，旋蒸出部分溶剂后，滴加入原料的溶剂溶液，升温至回流，保温，反应完后处理得丙烯醇；再将亲电试剂与溶剂混合降温后，先后滴加DMSO，原料的溶液，以及有机碱，经后处理得到(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛该方法反应周期，转化率高，产品品质优，生产出的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛含量在99％以上，满足市场对(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的技术要求，而且操作步骤简单，所需设备简单，能耗低。
步骤一：所制备还原剂为硼氢化镁一类物质，所具备的还原性高于硼氢化钠及硼氢化钾，使得3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯在温和的温度下还原得到丙烯醇。
步骤二：二甲亚砜发生共振并与亲电试剂反应，生成的中间体迅速分解为CO2及CO，得到氯化二甲基氯代锍盐，丙烯醇与锍盐反应生成关键的烷氧基锍离子中间体，滴加有机碱，发生去质子化作用生成硫叶立德，硫叶立德进一步分解为二甲基硫醚及产物。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
步骤一：将硼氢化钾59.33g与MgCl2104.73g加入215.76ml四氢呋喃中，升温至回流，保温1h后，蒸出部分溶剂，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升温至回流状态，保温，跟踪监测，一般3-5小时即可反应完毕。降温至25℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，用石油醚重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇30.68g，含量99.12％，收率95.23％。
步骤二：在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶中加二氯亚砜13.09g，DCM157.18ml，搅拌降温至-40℃，缓慢滴加DMSO21.87g。滴加完毕后，搅拌半小时，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完毕，跟踪监测，一般一小时左右即可反应完毕。在-40℃下，滴加三乙胺36.43g，控温，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温至0-25℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品30.25g，含量98.87％，收率94.25％。
实施例2
步骤一：将硼氢化钾59.33g与MgCl2149.93g加入215.76ml四氢呋喃中，升温至回流，保温1h后，蒸出部分溶剂，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升温至回流状态，保温，跟踪监测，一般3-5小时即可反应完毕。降温至25℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，用正己烷重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇31.10g，含量98.89％，收率96.31％。
步骤二：在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶中加草酰氯23.86g，DCM157.18ml，搅拌降温至-60℃，缓慢滴加DMSO21.87g。滴加完毕后，搅拌半小时，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完毕，跟踪监测，一般一小时左右即可反应完毕。在-60℃下，滴加三乙胺36.43g，控温，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温至0-25℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品30.87g，含量99.03％，收率96.33％。
实施例3
步骤一：将硼氢化钠41.61g与MgCl2104.73g加入166.54ml四氢呋喃中，升温至回流，保温1h后，蒸出部分溶剂，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升温至回流状态，保温，跟踪监测，一般3-5小时即可反应完毕。降温至25℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，用石油醚重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇31.07g，含量98.90％，收率96.23％。
步骤二：在装有搅拌器、温度计、冷凝管的1000ml四口烧瓶中加三氟乙酸酐46.20g，DCM314.36ml，搅拌降温至-20℃，缓慢滴加DMSO43.74g。滴加完毕后，搅拌半小时，滴加原料的DCM溶液(62.88g+62.88ml)，滴加完毕，跟踪监测，一般一小时左右即可反应完毕。在-20℃下，滴加三乙胺(72.86g)，控温，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温至0-25℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品61.79g，含量99.34％，收率96.70％。
实施例4
步骤一：将硼氢化钠41.61g与MgCl2104.73g加入166.54ml四氢呋喃中，升温至回流，保温1h后，蒸出部分溶剂，滴加入原料的甲苯溶液(38.84g+77.68ml)，升温至回流状态，保温，跟踪监测，一般3-5小时即可反应完毕。降温至25℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，用正己烷重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇30.79g，含量99.05％，收率95.50％。
步骤二：在装有搅拌器、温度计、冷凝管的500ml四口烧瓶中加二氯亚砜13.09g，甲苯157.18ml，搅拌降温至-40℃，缓慢滴加DMSO21.87g。滴加完毕后，搅拌半小时，滴加原料的DCM溶液(31.44g+31.44ml)，滴加完毕，跟踪监测，一般一小时左右即可反应完毕。在-40℃下，滴加三乙胺36.43g，控温，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温至0-25℃℃，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，干燥，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品30.51g，含量99.02％，收率95.21％。

Claims (9)

1.一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，以(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-2-丙烯酸乙酯为原料，先经硼氢化物彻底还原为丙烯醇，再通过DMSO氧化合成(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，其反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：
步骤一：将硼氢化物与路易斯酸加入溶剂A中，升温至回流，保温1h后，蒸出2/3体积的溶剂A；滴加入3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯的溶剂B溶液，升温至回流状态，保温3-5小时，反应完毕，降温至20±5℃，使用冷水淬灭反应，过滤，静止分液，有机相浓缩至干，在弱极性溶剂C中重结晶得产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇；
步骤二：将亲电试剂加到二氯甲烷中，搅拌降温至-20～-60℃后，缓慢滴加DMSO，滴加完毕，控温在-20～-60℃，搅拌半小时，滴加(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇的溶剂D溶液，滴加完毕，在-20～-60℃条件下，反应1h结束反应，在该温度下滴加有机碱，控温0～-20℃，滴加完毕，搅拌2.5～3h，然后升温，滴加水，溶液由悬浮液变成澄清液，分层，有机层用盐水洗，水洗，分液，有机相旋蒸至将干，加入有机溶剂E，产品析出，过滤、烘干得产品。
3.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
4.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为MgCl2、ZnCl2或SnCl4。
5.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为溶剂A为四氢呋喃或二氧六环；溶剂B为四氢呋喃或甲苯；溶剂C为石油醚、正己烷或环己烷；所述的溶剂D为甲苯或二氯甲烷；所述的旋蒸后加入的溶剂E为石油醚或乙醇。
6.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述的各物质之间的摩尔比为3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯酸乙酯：硼氢化物：路易斯酸＝1：(1.1-1.2)：(1.1-1.2)。
7.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，步骤二中所述的亲电试剂为DCC，(CH3CO)2O，(CF3CO)2O，SOCl2，(COCl)2。
8.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，步骤二中所述的各物质之间的摩尔比为(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醇：亲电试剂：DMSO：有机碱＝1.00：(1.10-1.35)：(2.70-3.00)：(3.50-4.00)。
9.如权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于，所述的有机碱可以为吡啶或三乙胺。
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