CN104016916A - 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,包括如下步骤:2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和(三苯基正磷基)乙酸甲酯反应得到中间体1;中间体1在强还原剂作用下,反应得到中间体2;中间体2在氧化剂作用下,反应得到中间体3;中间体3在强碱试剂作用下,与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体4;中间体4在还原剂作用下,将羰基手性还原得到中间体5;中间体5在碱作用下水解为匹伐他汀庚烯酸,再与手性试剂反应进行手性拆分,水解得到匹伐他汀庚烯酸产品。本发明的有益效果是:克服基本专利路线的不足,不增加危险试剂的运用,减少纯化步骤,反应步骤简洁化,使之适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及降血脂药物,尤其涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium ) 商品名为Livalo,是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药。该品已经于2003 年10月在日本上市,用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症,有着很好的安全性和有效性。其化学名称为:(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐 (2:1)。
结构式如下所示:
匹伐他汀钙的作用机制目前认为是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶,即HMG-COA 还原酶,使细胞内游离胆固醇减少,继而反馈性上迢细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的表达,使细胞 LDL 受体数目增多及活性增强,加速了循环血液中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒或中密度脂蛋白(IDL)和 LDL 的清除。此外,它还可抑制肝内 VLDL 的合成,其降低总胆固醇(TC)和 LDL-C 的作用较为明显,同时也降低三酰甘油(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
基本专利US5011930和EP304063报道了匹伐他汀钙及其合成工艺路线,如Scheme1所示。该路线反应步骤多,而且需用到二异丙基氢化锂铝等危险试剂,中间体难以纯化处理,不合适于工业化生产。
Scheme1。
因此,急需一种改进的技术来解决现有技术中所存在的这一问题。
发明内容
本发明旨在基本专利的基础上进行优化改进,提供一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,克服基本专利路线的不足,使之适合于大规模工业化生产。
本发明采用的技术方案是:
一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,
瑞舒伐他汀钙的结构式为:。
采用如下合成工艺路线:
。
包括如下步骤:
(1)中间体1的制备:2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和(三苯基正磷基)乙酸甲酯反应得到中间体1;
(2)中间体2的制备:中间体1在强还原剂作用下,反应得到中间体2;
(3)中间体3的制备:中间体2在氧化剂作用下,反应得到中间体3;
(4)中间体4的制备:中间体3在强碱试剂作用下,与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体4;
(5)中间体5的制备:中间体4在还原剂作用下,将羰基手性还原得到中间体5;
(6)匹伐他汀庚烯酸的制备:中间体5在碱作用下水解为匹伐他汀庚烯酸,再与手性试剂反应进行手性拆分,水解得到匹伐他汀钙中间体即匹伐他汀庚烯酸产品。
所述步骤(1)在溶剂中进行中,溶剂为甲苯、乙腈、DMSO或DMF,所述反应温度为20-120℃。
所述步骤(2)中强还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚,所述反应温度为0-80℃。
所述步骤(3)中氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、草酰氯或二甲亚砜,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯,所述反应温度为-30-80℃。
所述步骤(4)中强碱试剂为氢化钠或正丁基锂,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚,所述反应温度为-80-80℃。
所述步骤(5)中还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠或硼氢化锂,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚,所述反应温度为-80-80℃。
所述步骤(6)中手性试剂为(R)-(+)-α-苯基乙胺,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷,所述反应温度为20-80℃。
本发明的有益效果是:克服基本专利路线的不足,不增加危险试剂的运用,减少纯化步骤,反应步骤简洁化,使之适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1
本发明的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,包括如下步骤:
中间体1的制备:
在500mL反应瓶中分别加入26g 2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、37.3g(三苯基正磷基)乙酸甲酯和300mL DMF,搅拌,升温至80℃反应,TLC监控反应;反应完毕,冷却至室温,加入800mL水,搅拌分液,水层用乙酸乙酯(300mL×3)萃取,合并有机相,用500mL水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得63.2g棕黄色固体残留物,加入300mL甲醇,加热溶清,降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,等26.9g淡黄色固体产品。收率:83%。
中间体2的制备:
室温下,将25g中间体1和5.9g溴化锂置于230mL四氢呋喃中,搅拌30分钟,加入2.6g硼氢化钠,然后在室温下反应,TLC监控反应;原料反应完全后,减压蒸干溶剂,加入100mL水,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取;有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干溶剂,残留物中加入60mL乙醚打浆,烘干,得20.5g白色固体产品。收率:93%。
中间体3的制备:
在150mL二氯甲烷中,加入20g中间体2,搅拌溶解,再加入1g 催化剂TEMPO,然后滴加10mL溴化钾水溶液,降温至0℃,随后滴加50g 10%次氯酸钠溶液;滴毕,升温至室温反应,TLC检测反应;反应完毕,在反应液中加入50mL水,搅拌,静置分层,水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取;合并有机相,用50mL饱和亚硫酸钠溶液,50mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得16.9g产品。收率为85%。
中间体4的制备:
无水无氧条件下,将2.4g氢化钠置于20mL 四氢呋喃中,搅拌溶解,降温至-20℃;将7.8g乙酰乙酸乙酯溶于20mL四氢呋喃并滴加到上述溶液中;滴毕,在-20下反应1小时,然后滴加17.4mL正丁基锂溶液(3.5mol/L);滴毕,在-20下反应1小时;将15g中间体3溶于50mL四氢呋喃中并滴加到上述反应液中;滴毕,在-20℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,滴加10mL冰醋酸和20mL四氢呋喃混合液进行淬灭;升至室温,加入100mL正己烷和50mL水,搅拌,静置分液,水层用30mL正己烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得20g黄色固体。将该固体置于100mL异丙醚中,加热溶清,然后降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得15.2g淡黄色固体产品。收率:73%。
中间体5的制备:
在无水无氧条件下,将15g 中间体4置于300mL 四氢呋喃和100mL甲醇中,搅拌溶解;降温至-75℃,滴加11.9g二乙基甲氧基硼烷;滴毕,在-75℃下反应0.5小时;分批加入1.0g硼氢化锂,然后在-75℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,升温至室温,加入3g冰醋酸,搅拌,减压蒸除溶剂,残留物加入200mL乙酸乙酯和100mL水,搅拌,静置分液,水层用乙酸乙酯(80mL×2)萃取,合并有机相,用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得15g黄色油状物。该粗品用80mL甲基叔丁基醚重结晶,升温溶清,室温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得12.6g白色固体产品。收率:83%。
匹伐他汀庚烯酸的制备:
将12g中间体5,50mL四氢呋喃和20mL水,搅拌,加热溶清;加入20mL5%氢氧化钠溶液,然后在45℃下反应,TLC监控至反应结束;反应完毕,减压蒸除溶剂,加入50mL水和加入100mL二氯甲烷,搅拌下用盐酸调PH至酸性,静置分液,水层中加入二氯甲烷(30mL×2)萃取,合并有机相,用100mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,在滤液中加入4.9g (R)-(+)-α-苯基乙胺,室温下静置析晶过夜,抽滤,烘干,得6.2g粗品;该粗品用丁酮精制2次后置于30mL乙酸乙酯和30mL水中,搅拌下加入2mL 1N盐酸,静置分液,水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合并有机相,用30mL水洗涤,干燥,减压浓缩至干,得4.8g纯度为98.6%的匹伐他汀庚烯酸产品。
实施例2
本发明的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,包括如下步骤:
中间体1的制备:
在1000mL反应瓶中分别加入39g 2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、78.3g(三苯基正磷基)乙酸甲酯和600mL 甲苯,搅拌,升温至90℃反应,TLC监控反应;反应完毕,冷却至室温,反应液用300mL水和300mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得94.8g棕黄色固体残留物,加入450mL甲醇,加热溶清,降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,等42.3g淡黄色固体产品。收率:87%。
中间体2的制备:
室温下,将35g中间体1置于300mL乙腈中,搅拌20分钟,分批加入4.7g硼氢化钠,然后在室温下反应,TLC监控反应;原料反应完全后,减压蒸干溶剂,加入100mL水,然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取;有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干溶剂,残留物中加入100mL乙醚打浆,烘干,得28.4g白色固体产品。收率:92%。
中间体3的制备:
在200mL四氢呋喃和水中,加入3.8氢氧化钠,搅拌10分钟,加入25g中间体2,搅拌溶解,降温至-10℃,随后滴加18.8溴素;滴毕,升温至室温反应,TLC检测反应;反应完毕,静置分层,水层用二氯甲烷(150mL×3)萃取;合并有机相,用150mL饱和碳酸氢钠溶液,150mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得20.4g产品。收率为82%。
中间体4的制备:
无水无氧条件下,将4.0g氢化钠置于50mL乙醚中,搅拌溶解,降温至-20℃;将13.0g乙酰乙酸乙酯溶于40mL乙醚并滴加到上述溶液中;滴毕,在-20下反应1小时,然后滴加28.9mL正丁基锂溶液(3.5mol/L);滴毕,在-20下反应1小时;将20g中间体3溶于70mL乙醚中并滴加到上述反应液中;滴毕,在-20℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,滴加15mL冰醋酸和30mL四氢呋喃混合液进行淬灭;升至室温,加入150mL乙醚和80mL水,搅拌,静置分液,水层用50mL正己烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得25g黄色固体。将该固体置于150mL异丙醚中,加热溶清,然后降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得21.1g淡黄色固体产品。收率:75%。
中间体5的制备:
在无水无氧条件下,将20g 中间体4置于450mL 四氢呋喃和150mL甲醇中,搅拌溶解;降温至-75℃,滴加18.7g二乙基甲氧基硼烷;滴毕,在-75℃下反应0.5小时;分批加入2.8g硼氢化钠,然后在-75℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,升温至室温,加入4g冰醋酸,搅拌,减压蒸除溶剂,残留物加入300mL乙酸乙酯和150mL水,搅拌,静置分液,水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机相,用300mL饱和碳酸氢钠溶液和300mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得20g黄色油状物。该粗品用120mL甲基叔丁基醚重结晶,升温溶清,室温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得16.2g白色固体产品。收率:80%。
匹伐他汀庚烯酸的制备:
将15g中间体5,60mL乙腈和30mL水,搅拌,加热溶清;加入25mL5%氢氧化钠溶液,然后在45℃下反应,TLC监控至反应结束;反应完毕,减压蒸除溶剂,加入60mL水和加入150mL二氯甲烷,搅拌下用盐酸调PH至酸性,静置分液,水层中加入二氯甲烷(50mL×2)萃取,合并有机相,用150mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,在滤液中加入8.0g (R)-(+)-α-苯基乙胺,室温下静置析晶过夜,抽滤,烘干,得11g粗品;该粗品用4-甲基-2-戊酮精制2次后置于50mL乙酸乙酯和50mL水中,搅拌下加入5mL 1N盐酸,静置分液,水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并有机相,用50mL水洗涤,干燥,减压浓缩至干,得5.7g纯度为99.3%的匹伐他汀庚烯酸产品。
实施例3
本发明的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,包括如下步骤:
中间体1的制备:
在1000mL反应瓶中分别加入20g 2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、50.3g(三苯基正磷基)乙酸甲酯和400mL DMSO,搅拌,升温至90℃反应,TLC监控反应;反应完毕,冷却至室温,加入800mL水,搅拌分液,水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并有机相,反应液用200mL水和200mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得47.5g棕黄色固体残留物,加入250mL甲醇,加热溶清,降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,等20.5g淡黄色固体产品。收率:85%。
中间体2的制备:
室温下,将18g中间体1置于150mL乙腈中,搅拌20分钟,分批加入4.0g硼氢化钾,然后在室温下反应,TLC监控反应;原料反应完全后,减压蒸干溶剂,加入100mL水,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取;有机层用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干溶剂,残留物中加入50mL乙醚打浆,烘干,得14.3g白色固体产品。收率:90%。
中间体3的合成:
在60mL二氯甲烷中,加入5.8g草酰氯,搅拌,降温至-78℃,再滴加80mL二甲基亚砜和二氯甲烷混合液,搅拌;将12g中间体3溶于60mL二氯甲烷并滴加到上述反应液中;滴毕,搅拌10分钟,滴加7.7g三乙胺,然后在-78℃下反应,TLC监控反应;反应完毕,自然升温至室温,滴加水进行淬灭,静置分液,水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取,合并有机相,用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干,得10.5g淡黄色产品。收率:88%。
中间体4的制备:
无水无氧条件下,将2.0g氢化钠置于20mL 甲苯中,搅拌溶解,降温至-20℃;将7.5g乙酰乙酸乙酯溶于20mL甲苯并滴加到上述溶液中;滴毕,在-20下反应1小时,然后滴加14.9mL正丁基锂溶液(3.5mol/L);滴毕,在-20下反应1小时;将10g中间体3溶于60mL甲苯中并滴加到上述反应液中;滴毕,在-20℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,滴加8mL冰醋酸和20mL四氢呋喃混合液进行淬灭;升至室温,加入80mL甲苯和30mL水,搅拌,静置分液,水层用20mL甲苯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得25g黄色固体。将该固体置于70mL异丙醚中,加热溶清,然后降温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得10.8g淡黄色固体产品。收率:75%。
中间体5的制备:
在无水无氧条件下,将10g 中间体4置于150mL 四氢呋喃和50mL甲醇中,搅拌溶解;降温至-75℃,滴加9.8g二乙基甲氧基硼烷;滴毕,在-75℃下反应0.5小时;分批加入1.4g硼氢化钠,然后在-75℃下反应,TLC检测反应;反应完毕,升温至室温,加入2g冰醋酸,搅拌,减压蒸除溶剂,残留物加入200mL乙酸乙酯和100mL水,搅拌,静置分液,水层用乙酸乙酯(60mL×2)萃取,合并有机相,用150mL饱和碳酸氢钠溶液和150mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得11g黄色油状物。该粗品用60mL甲基叔丁基醚重结晶,升温溶清,室温搅拌析晶,抽滤,漂洗,烘干,得7.9g白色固体产品。收率:78%。
匹伐他汀庚烯酸的制备:
将7.5g中间体5,30mL乙腈和20mL水,搅拌,加热溶清;加入10mL5%氢氧化钠溶液,然后在45℃下反应,TLC监控至反应结束;反应完毕,减压蒸除溶剂,加入30mL水和加入80mL二氯甲烷,搅拌下用盐酸调PH至酸性,静置分液,水层中加入二氯甲烷(30mL×2)萃取,合并有机相,用80mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,在滤液中加入4.6g (R)-(+)-α-苯基乙胺,室温下静置析晶过夜,抽滤,烘干,得5.3g粗品;该粗品用4-甲基-2-戊酮精制2次后置于30mL乙酸乙酯和30mL水中,搅拌下加入3mL 1N盐酸,静置分液,水层用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,合并有机相,用30mL水洗涤,干燥,减压浓缩至干,得2.8g纯度为99.1%的匹伐他汀庚烯酸产品。
Claims (7)
1.一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)中间体1的制备:2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和(三苯基正磷基)乙酸甲酯反应得到中间体1;
(2)中间体2的制备:中间体1在强还原剂作用下,反应得到中间体2;
(3)中间体3的制备:中间体2在氧化剂作用下,反应得到中间体3;
(4)中间体4的制备:中间体3在强碱试剂作用下,与乙酰乙酸乙酯反应得到中间体4;
(5)中间体5的制备:中间体4在还原剂作用下,将羰基手性还原得到中间体5;
(6)匹伐他汀庚烯酸的制备:中间体5在碱作用下水解为匹伐他汀庚烯酸,再与手性试剂反应进行手性拆分,水解得到匹伐他汀钙中间体即匹伐他汀庚烯酸产品。
2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)在溶剂中进行中,溶剂为甲苯、乙腈、DMSO或DMF,所述反应温度为20-120℃。
3.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中强还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚,所述反应温度为0-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、草酰氯或二甲亚砜,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯,所述反应温度为-30-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中强碱试剂为氢化钠或正丁基锂,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚,所述反应温度为-80-80℃。
6.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(5)中还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠或硼氢化锂,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或乙醚,所述反应温度为-80-80℃。
7.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述步骤(6)中手性试剂为(R)-(+)-α-苯基乙胺,该反应在溶剂中进行,所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷,所述反应温度为20-80℃。
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