KR20130078086A - 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 물 중에서 피타바스타틴의 알칼리금속염을 칼슘 포르메이트와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물로부터 단리된 고체를 건조하여 피타바스타틴 헤미칼슘을 얻는 단계를 포함하는, 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 염화물의 생성을 근본적으로 회피할 수 있어 생산현장에서의 공정관리가 용이할 뿐만 아니라, 높은 수율로 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘의 공업적 대량생산에 특히 적합하다.
Description
본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
피타바스타틴 헤미칼슘(pitavastatin hemicalcium)은 HMG-CoA 환원효소 저해제로서 고지혈증 치료에 유용한 화합물이며, 그 화학명은 모노칼슘 비스[(3R,5S,6E)-7-(2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴)-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트]이고, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다(유럽특허 제EP304063호).
<화학식 1>
상기 화학식 1의 화합물, 즉 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법으로서, α-메틸벤질아민을 사용한 광학분할을 통하여 제조하는 방법이 알려져 있다(유럽특허 제EP520406호). 또한, 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조에 사용되는 피타바스타틴 에스테르에 대한 다양한 제조방법이 국제특허공개 제WO95/23125호, 제WO03/042180호, 일본특허공개 제JP8-127585호, 제JP2002-300897호, 제JP13-352996호 등에 개시된 바 있다. 또한, 국제특허공개 제WO04/072040호는 피타바스타틴 헤미칼슘의 다양한 결정다형(예를 들어, 결정형 A, B, C, D, E, 및 F), 무정형 형태의 피타바스타틴 헤미칼슘, 및 이들의 제조방법을 개시한 바 있다.
한편, 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조하기 위한 종래의 제조방법은 최종 단계에서 피타바스타틴의 알칼리금속염과 염화칼슘(CaCl2)을 사용하여 칼슘염을 형성시키는 공정을 수행한다(유럽특허 제EP520406호 및 국제특허공개 제WO04/072040호). 그러나, 염화칼슘을 사용하여 칼슘염을 형성시킬 경우, 염 교환반응으로 인하여 부산물로 다량의 알칼리금속 염화물(예를 들어, 소듐 클로라이드)가 생성되게 된다. 일반적으로 의약품에서 허용되는 염화물(클로라이드 이온) 잔류기준은 110ppm 미만으로 관리 기준이 엄격하다. 따라서, 부산물로 생성되는 염화물을 제거하여야 할 뿐만 아니라 최종 생성물에서의 염화물의 잔류를 최소한으로 억제하기 위하여, 엄격한 공정관리가 요구된다.
더욱이, 염화칼슘은 무수물을 비롯하여 여러 형태의 수화물로 존재한다. 특히 염화칼슘은 높은 흡습 성질을 가지므로, 생산현장에서 염화칼슘내 수분을 엄격하게 관리하여야 한다. 예를 들어, 염화칼슘내 수분이 적합하게 관리되지 않을 경우, 염화칼슘이 피타바스타틴의 알칼리금속염의 화학양론적인 당량(예를 들어, 피타바스타틴의 알칼리금속염 1 몰에 대하여 0.5 몰) 이상 혹은 이하로 사용될 수 있다. 염화칼슘이 피타바스타틴의 알칼리금속염의 화학양론적인 당량 이상으로 사용될 경우, 미반응의 염화칼슘으로 인하여 최종 생성물에 염화물이 잔류되는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 염화칼슘이 피타바스타틴의 알칼리금속염의 화학양론적인 당량 이하로 사용될 경우, 미반응의 피타바스타틴 알칼리 금속염이 최종 생성물에 잔류하는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명자들은 높은 흡습 성질을 갖는 염화칼슘의 사용으로 인한 문제점을 해결할 수 있는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 다양한 유기 칼슘염의 사용을 검토하였으며, 그 결과 놀랍게도 칼슘 포르메이트(calcium formate, Ca(HCOO)2)를 사용할 경우, 수분에 안정적일 뿐만 아니라 높은 수율로 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 칼슘 포르메이트를 사용하여 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 물 중에서 화학식 2의 화합물을 칼슘 포르메이트와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물로부터 단리된 고체를 건조하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
<화학식 2>
식 중, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
단계(a)의 반응은 화학식 2의 화합물의 수용액에 칼슘 포르메이트의 수용액을 적가함으로써 바람직하게 수행될 수 있으며, 상기 칼슘 포르메이트의 사용량은 상기 화학식 2의 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 1 몰의 범위일 수 있다. 또한, 단계(a)의 반응은 20 내지 25℃에서 바람직하게 수행될 수 있다.
단계(b)의 건조는 화학식 1의 화합물이 5 내지 15 중량%의 수분함량을 갖도록 수행되는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 상기 건조는 20 내지 50℃의 온도에서 20 내지 40 mbar의 압력하에서 수행된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 생성물인 화학식 1의 화합물은 결정형 A의 형태를 갖는다.
본 발명의 제조방법은 칼슘염 형성시약으로서 칼슘 포르메이트(calcium formate)를 사용함으로써, 높은 흡습 성질을 갖는 염화칼슘의 사용으로 인한 문제점을 해결할 수 있다. 특히, 염화물의 생성을 근본적으로 회피할 수 있어 생산현장에서의 공정관리가 용이할 뿐만 아니라, 높은 수율로 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘의 공업적 대량생산에 특히 적합하다.
도 1 은 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 피타바스타틴 헤미칼슘의 분말 X-선 회절패턴이다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 물 중에서 화학식 2의 화합물을 칼슘 포르메이트와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물로부터 단리된 고체를 건조하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
<화학식 2>
식 중, M은 알칼리 금속을 나타내며, 예를 들어 리튬, 나트륨, 또는 칼륨일 수 있으며, 바람직하게는 나트륨이다.
단계(a)의 반응에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 종래의 제조방법, 예를 들어 유럽특허 제EP520406호에 따라 제조될 수 있다. 단계(a)의 반응을 수행하는데 있어서, 상기 화학식 2의 화합물(즉, 피타바스타틴의 알칼리금속염)은 반드시 단리될 필요는 없으며, 상기 화학식 2의 화합물이 생성되는 반응 혼합물에 대하여 직접 인-시츄(in-situ)로 수행될 수 있다. 예를 들어, 피타바스타틴의 광학분할염(예를 들어, 피타바스타틴의 α-메틸벤질아민염)에 알칼리금속 하이드록사이드(예를 들어, 수산화나트륨)를 반응시켜 얻어진 반응혼합물에 대하여 직접 단계(a)의 반응을 수행할 수 있다. 필요할 경우, 상기 피타바스타틴의 광학분할염과 알칼리금속 하이드록사이드의 반응혼합물은 t-부틸 메틸 에테르 등의 유기용매로 세척하는 공정을 수행한 다음, 단계(a)의 반응을 수행할 수도 있다.
일 구현예에서, 단계(a)의 반응은 화학식 2의 화합물의 수용액에 칼슘 포르메이트의 수용액을 적가함으로써 수행된다. 상기 칼슘 포르메이트의 사용량은 상기 화학식 2의 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 1 몰, 바람직하게는 0.5 내지 0.7 몰의 범위일 수 있다. 즉, 칼슘 포르메이트는 화학양론적인 량(즉, 0.5 몰)에 비하여 약간 과량으로 사용될 수 있으며, 이때 미반응의 칼슘 포르메이트는 물에 용해되어 있으므로, 이어지는 단리 공정(예를 들어, 여과 공정)에서 손쉽게 제거된다.
단계(a)의 반응은 물 중에서 바람직하게 수행된다. 물의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화학식 2의 화합물 1 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 단계(a)의 반응은 실온, 예를 들어 20 내지 25℃에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 전형적으로는 1 내지 5 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 반응은 교반하면서 수행되는 것이 바람직하며, 필요할 경우 시딩(seeding)과 함께 반응을 수행할 수 있다.
상기와 같이 단계(a)의 반응을 수행할 경우, 피타바스타틴 헤미칼슘의 결정화가 진행되며, 반응 혼합물로부터 고체를 단리하고 건조함으로써, 피타바스타틴 헤미칼슘을 얻을 수 있다.
상기 단리는 통상의 단리 방법, 예를 들어 여과에 의해 간단하게 단리할 수 있다. 단리된 고체는 통상의 건조방법, 예를 들어 열풍 건조, 감압 건조 등의 방법으로 건조시킬 수 있다. 필요할 경우, 상기 건조 공정을 수행하기 전에 단리된 고체를 물로 세척하는 공정을 추가로 수행할 수도 있다. 상기 건조는 화학식 1의 화합물이 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 15 중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 수분함량을 갖도록 수행되는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 상기 건조는 20 내지 50℃의 온도에서 20 내지 40 mbar의 압력하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 생성물인 화학식 1의 화합물은 결정형 A의 형태, 즉 도 1의 분말 X-선 회절패턴을 갖는 결정형 A의 형태를 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
유럽특허 제EP520406호에 따라 제조한 피타바스타틴의 α-메틸벤질아민염(3.0 kg, 5.53 mol) 및 정제수(30.0 kg)를 반응기에 투입하였다. 1M 수산화나트륨 수용액(5.53 L, 5.53 mol)을 상기 반응기에 적가한 후, 반응기의 내부 온도를 약 25℃로 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응기에 tert-부틸 메틸 에테르(22.0 kg)을 투입하고 10분간 교반한 다음, 수층을 분리하여 45℃ 이하에서 진공농축하여 잔류 tert-부틸 메틸 에테르를 제거하였다. 반응기의 내부 온도를 약 20℃로 냉각한 후, 정제수(30.0 kg)를 추가로 투입하였다. 칼슘 포르메이트 360 g(2.77 mol)을 정제수 2.12 kg 에 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 약 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 생성된 고체를 단리하고, 정제수(60.0 kg)로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 감압(약 30 mbar)하에서 건조하여 백색 결정형 고체인 피타바스타틴 헤미칼슘 2.31 kg(수분 9.8% 함유)을 수득하였다 (수율 95.0%).
얻어진 생성물 즉, 피타바스타틴 헤미칼슘에 대한 분말 X-선 회절패턴은 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 피타바스타틴 헤미칼슘은 국제특허공개 제WO04/072040호에 개시된 피타바스타틴 헤미칼슘의 결정형 A와 동일한 물질임이 판명되었다.
비교예
1.
유럽특허 제EP520406호에 따라 제조한 피타바스타틴의 α-메틸벤질아민염(2.5 kg, 4.61 mol) 및 정제수(25.0 kg)를 반응기에 투입하였다. 1M 수산화나트륨 수용액(4.61 L, 4.61 mol)을 상기 반응기에 적가한 후, 반응기의 내부 온도를 약 25℃로 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응기에 tert-부틸 메틸 에테르(18.3 kg)을 투입하고 10분간 교반한 다음, 수층을 분리하여 45℃ 이하에서 진공농축하여 잔류 tert-부틸 메틸 에테르를 제거하였다. 반응기의 내부 온도를 약 20℃로 냉각한 후, 정제수(25.0 kg)를 추가로 투입하였다. 칼슘 아세테이트 365 g(2.31 mol)을 정제수 1.27 kg에 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 약 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 생성된 고체를 단리하고, 정제수(50.0 kg)로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 감압(약 30 mbar)하에서 건조하여 백색 결정형 고체인 피타바스타틴 헤미칼슘 1.76 kg(수분 10.3% 함유)을 수득하였다 (수율 87.0%). 상기 결과로부터, 다른 유기 칼슘염을 사용한 경우, 수율이 현저하게 낮아짐을 알 수 있다.
Claims (7)
- (a) 물 중에서 화학식 2의 화합물을 칼슘 포르메이트와 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물로부터 단리된 고체를 건조하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
<화학식 1>
<화학식 2>
식 중, M은 알칼리 금속을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응이 화학식 2의 화합물의 수용액에 칼슘 포르메이트의 수용액을 적가함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 칼슘 포르메이트의 사용량이 상기 화학식 2의 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 1 몰인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(a)의 반응이 20 내지 25℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(b)의 건조가 화학식 1의 화합물이 5 내지 15 중량%의 수분함량을 갖도록 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 건조가 20 내지 50℃의 온도에서 20 내지 40 mbar의 압력하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 결정형 A의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
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| KR1020110146839A KR20130078086A (ko) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104844506A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-19 | 苗怡文 | 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物 |
-
2011
- 2011-12-30 KR KR1020110146839A patent/KR20130078086A/ko not_active Application Discontinuation
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