KR20140017207A

KR20140017207A - 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법

Info

Publication number: KR20140017207A
Application number: KR1020120083769A
Authority: KR
Inventors: 황성관; 박장하; 양준하
Original assignee: 미래파인켐 주식회사
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2012-07-31
Publication date: 2014-02-11

Abstract

본 발명은 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 로수바스타틴 이소프로필아민 염은 정제가 용이하며, 이를 이용하여 99.9% 이상의 초고순도 로수바스타틴 헤미칼슘염을 고수율로 제조 가능하게 하는 작용효과가 있다.

Description

로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 {Rosuvastatin isopropyl amine salt, the preparation method thereof and the preparation method of Rosuvastatin hemicalcium salt using the same}

본 발명은 로수바스타틴 이소프로필 아민염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 로수바스타틴 이소프로필 아민염을 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법에 관한 것이다.

스타틴(statin)은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A('HMG-CoA') 환원제를 경쟁적으로 저해함으로써 인체내 콜레스테롤 생합성을 저해하는 약물이다. 상기 HMG-CoA 환원제는 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화하는데, 이 단계는 콜레스테롤의 생합성에 있어서 속도 결정 단계에 해당한다. 따라서 스타틴이 콜레스테롤 합성량을 감소시키면 LDL 수용체의 수가 증가되고 이에 따라서 혈류 중 LDL 입자의 농도가 감소하게 되어, 관상 동맥 질환의 발병 위험성을 감소시킨다. 스타틴은 이와 같은 약리기전으로 과콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료제로 사용되고 있으며, 그 예로 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastain), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 피타바스타틴(pitavastatin)이 있다. 이들의 구조는 다음과 같으며, 이들은 하기의 구조식에서 "원"으로 표시한 바와 같이, (3R,5R)-dihydroxy carboxylic acid 구조를 공통적으로 가진다.

이중 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 Shionogi사에 의하여 하기 화학식 2의 헤미칼슘염으로 판매(상품명: CRESTOR)되고 있다. 이러한 로수바스타틴 헤미칼슘염은 현존 스타틴 제제 중 가장 우수한 LDL 콜레스테롤 수치 감소 효과를 가지고 있으며, 약물학적으로 수용성이고 간에 대한 선택성이 뛰어나 우수한 약리효과 및 안정성을 가지고 있다.

로수바스타틴 헤미칼슘염은 상기 구조식과 같이 syn-diol의 물질로서, 불순물이 포함될 경우, 약리효과 및 안정성의 저하가 발생하여 제품으로서의 가치가 사라지게 되므로, 제조과정에서 불순물을 제거하여 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염을 얻는 것이 매우 중요하다.

상기 로수바스타틴 헤미칼슘염은 Shionogi사의 유럽등록특허 제0521471호에서 최초로 개시되었으며, 하기 반응식 1의 경로에 의하여 제조되는 것으로 기재되어 있다.

[반응식 1]

구체적으로, 상기 반응식 1의 제조방법은 화합물 A와 화합물 B를 Wittig 반응시켜 생성된 화합물 RO-1을 불소이온 공급원 또는 HF 등의 무기산과 같은 탈보호제와 반응시켜 화합물 RO-2을 생성하고, 이를 -78℃에서 소듐보로하이드라이드(NaBH4)와 반응시켜 R0-3을 제조한다. RO-3에 수산화나트륨을 가하여 로수바스타틴 나트륨염(RO-4)을 제조한 후, 칼슘원을 가하여 로수바스타틴 헤미칼슘염으로 전환한다.

그러나, 상기 화합물 B는 염 상태에서 포스포늄 일라이드를 만들지 못하고 깨져 버린다. 이에 따라, 염기 없이 환류 조건 하에서 아세토니트릴 또는 톨루엔의 용매 하에서 반응을 진행시키므로 반응이 완전히 완결되지 않게 되며, 반응 후에도 반응물 A 와 B 가 항상 존재하여 수율(50%이하, 컬럼을 하여야 함)과 순도가 낮은 상태의 R0-1 물질을 얻게 된다.

또한, R0-1을 위 [반응식 1]과 같이 강산과 같이 반응하면 페닐기의 플루오로기가 defluorination될 수 있다(참조: Organic Syntheses, 4, p 964(1963), Organic Syntheses, 39, p 75(1959) pitavastatin에서 Fluorine 이 없는 물질이 유연물질로 존재함).

더욱이, 상기 방법과 같이 탈보호반응 후 정제 없이 생성물을 바로 후속 반응에 사용할 경우, 불순물로 인해 이 후 생성물의 결정화가 불가능하여 생성물의 수율이 좋지 않으며(한국공개특허 제10-2007-0100970호), 유연물질의 증가로 최종적으로 고수율, 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조를 어렵게 한다.

또한, RO-3 물질을 얻기 위하여 디에틸메톡시보란 용액을 약 -78 oC에서 가하는 조건은 화합물 R0-2의 α,β-unsaturated ketone 형태에서 ketone기 뿐만 아니라, 이중결합(α,β-unsaturated 된 부분) 또한 환원시킬 수 있으므로, 부반응물이 상당히 많이 발생하는 단점이 존재하며, 이들 불순물은 화합물 R0-3과 잘 분리되지 않는다. 따라서, 정제 없이 그대로 다음 반응에 진행할 경우, 최종생성물인 로수바스타틴 헤미칼슘염을 고수율, 고순도로 얻지 못하는 단점이 존재한다.

더 나아가, 상기 유럽등록특허의 방법을 이용하여 제조할 경우, 로수바스타틴 헤미칼슘염으로 전환하기 이전 단계에서 제조된 로수바스타틴 나트륨염은 "분말형 결정"으로 수득되고, 그 물리적 형태로 인하여 불순물의 정제가 어려우며, 생성된 불순물을 제거하는 정제방법에 대한 언급이 없는 상기 방법으로는 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염을 수득하기 어렵다.

한편, 국제공개특허 WO 01/060804호에서는 로수바스타틴 결정질 염에 대해 언급되어 있으며, 헤미칼슘염 대신 암모늄염, 메틸암모늄염, 에틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염, 벤질암모늄염 또는 4-메톡시벤질암모늄염에 대한 결정질 염 및 그 제조방법이 기재되어있다. 하지만 헤미칼슘염 대신의 기타 염에 대한 언급만 있을 뿐, 그 염들의 제조 시 순도 개선 효과에 대해서는 기재되어 있지 않다.

또한, 국제공개특허 WO 2010/035284호는 아민인 (S)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄과 [0013] (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 이용하여 광학적 순도가 개선된 로수바스타틴 아민염을 각각 제조하고, 이 염들로부터 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 제시하고 있다. 그런데 이 방법은 사용된 두 가지 아민이 모두 광학이성질체로 상업적으로 구하기가 어려우며, 또한 매우 고가이므로 경제성이 없어 산업적인 대량 생산에 적합하지 않은 단점이 있다. 게다가 (S)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄염의 경우, 수율 및 순도에 대한 언급이 없으며 이성질체 불순물의 제거 효과는 기재되어 있지 않다. 그리고 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 사용한 경우, 이성질체 불순물을 0.15% 이하로 제거한다고 기재되어 있다. 그런데 이성질체 불순물은 경우에 따라 매우 큰 독성을 가지거나 또는 전혀 다른 약리 효과를 나타낼 수 있으므로, 이러한 불순물을 가능한 낮추어야만 한다. 또한 ICH 가이드라인 등 국제기준에서는 불순물 함량이 0.1% 이하가 되도록 권장하고 있는 것을 고려할 때, 이성질체 불순물을 0.15%로만 제거시키는 기존의 기술은 의약 제조 기술로써 산업적인 가치가 적다. 이 때문에 광학적으로 99.9% 이상의 순도를 가지는 로수바스타틴 헤미칼슘염을 합성하는 방법이 필요한 실정이다.

한국공개특허 제2012-0022421호에서는 로수바스타틴 N-메틸벤질아민염을 이용하여 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그러나, 이를 이용하여 제조하더라도 로수바스타틴 헤미칼슘염의 화학적 순도 및 광학적 순도는 99.8%에 불과하여 제품으로서의 가치가 크지 않다.

따라서, 불순물의 정제가 보다 용이하여 99.9% 이상의 고순도의 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조할 수 있는 방법의 개발이 필요한 실정이다.

EP 0521471(KR 10-1996-0005951 B) WO 01/060804(KR 10-0708262 B) WO 2010/035284 KR 2012-0022421 A

본 발명의 목적은 로수바스타틴 이소프로필 아민염 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 로수바스타틴 이소프로필 아민염을 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 하기 화학식 2의 로수바스타틴 이소프로필아민 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 로수바스타틴 이소프로필아민 염은 결정형인 것이 바람직하다.

상기 결정형 로수바스타틴 이소프로필아민 염은 DSC(differential scanning calorimetry) 값이 승온속도가 10 ℃/min 일 때, 169.96 ℃인 것이 바람직하다.

또한, 상기 결정형 로수바스타틴 이소프로필아민 염은 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 Cu-Kα 1.540562 Å일 때, 10.577, 16.280, 16.662, 19.277, 19.659, 20.561, 22.300, 22.599(2θ±0.2°)에서 25 % 이상의 세기의 피크가 나타나는 것이 바람직하다.

본 발명은 (1) 하기 화학식 2의 에스테르 화합물에 염기를 가하여 하기 화학식 3의 로수바스타틴 알칼리금속 염을 제조하는 단계; 및 (2) 극성 비양성자성 용매 하에서 상기 로수바스타틴 알칼리금속 염에 이소프로필아민을 가하여 하기 화학식 1의 결정형 로수바스타틴 이소프로필아민 염을 제조하는 단계를 포함하는 결정형 로수바스타틴 이소프로필아민 염의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

[화학식 2]

{R은 C1 ~ C10의 알킬기이다.}

[화학식 3]

{M⁺는 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺이다.}

상기 (1) 단계의 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하다.

또한, 상기 (1) 단계는 -10 ~ 5 ℃에서 상기 염기를 가한 후 10 ~ 25 ℃로 승온하여 30분 내지 3시간 동안 교반하여 수행될 수 있다.

상기 (2) 단계의 극성 비양성자성 용매는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합용매인 것이 바람직하다.

상기 (2) 단계에서, 극성 비양성자성 용매를 가하고 30분 내지 3시간 동안 환류 교반하고, 15 ~ 25 ℃로 냉각한 후 2 ~ 6 시간 동안 다시 교반하여 고체를 생성시킬 수 있다. 상기 생성된 고체를 여과한 후 다시 극성 비양성자성 용매를 가하여 30분 내지 3시간 동안 환류 교반하고, 15 ~ 25 ℃로 냉각한 후 2 ~ 6 시간 동안 다시 교반하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 (A) 하기 화학식 1의 로수바스타틴 이소프로필아민 염을 제조하는 단계; (B) 상기 로수바스타틴 이소프로필아민 염에 염기를 가하여 하기 화학식 4의 로수바스타틴 알칼리금속 염을 제조하는 단계; 및 (C) 상기 로수바스타틴 알칼리금속 염에 칼슘원을 가하여 하기 화학식 5의 로수바스타틴 헤미칼슘 염을 제조하는 단계를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 4]

{M⁺는 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺이다.}

[화학식 5]

상기 (B) 단계의 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하다.

상기 (C) 단계의 상기 칼슘원은 염화칼슘 또는 아세트산칼슘인 것이 바람직하다.

본 발명의 로수바스타틴 이소프로필 아민염은 불순물로부터의 정제가 용이하며, 이로부터 99.9% 이상의 초고순도 로수바스타틴 헤미칼슘염을 고수율로 제조할 수 있는 작용효과를 가진다.

도 1은 실시예 1에서 수득한 로수바스타틴 이소프로필 아민염의 X-선 분말 회절 분석 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 로수바스타틴 이소프로필 아민염의 DSC(시차주사열량)의 결과 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 수득한 로수바스타틴 이소프로필 아민염의 HPLC 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 3에서 수득한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC 스펙트럼이다.

이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

1) 1H-NMR

- 기기명: Varian 500MHz Superconducting FT-NMR Spectrometer console 1 set

2) 녹는점(M.P)

- 기기명: BUCHI Melting Point B-540

- 측정 방법: 40℃까지 상승 후 분당상승속도: 5℃/ Min로 측정함.

3) X-선 분말회절 스펙트럼 기기 및 조건

- 기기명: Rigaku사 D/MAX 2500 model

- 18kW rotating anode type의 high power 사용, Multi Purpose attachment, JADE Software

- oniometerRINT2000 wide angle goniometer

- AttachmentStandard sample holder

- MonochromaterFixed Monochromator

- ScanningMode2Theta/Theta

- ScanningTypeContinuos Scanning

- X-Ray40kV/100mA

- DivSlit1 deg.

- DivH.L.Slit10mm

- SctSlit1 deg.

- RecSlit0.15mm

- Monochro RS0.8mm

- Start2.2

- Stop50

4) DSC(시차주사열량) 기기 및 조건

- 제조사: TA instrument

- 모델명: DSC 2010 (Differential scanning calorimeter)

- 승온속도: 5℃/min으로 40℃까지 승온시키고, 이후는 1℃/min으로 승온시킴

5) HPLC 기기 및 조건

- 기기명: Detector(Waters 2487), 본체(Waters 2690)

- Column: YMC Triart C18 4.6 x 250mm, S-5㎛

- 이동상: 물, 아세토니트릴, 트리플루오르초산 용액의 혼합액

- 유속: 1ml/분

- 검출기 파장: 242nm

< 실시예 1> 화합물 (E)-7-[4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-[메틸( 메틸설포닐 )아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 엔산 이소프로필 아민염(화학식 1)의 제조

[반응식 2]

250 ml 3-neck-flask에 로수바스타틴 다이올 에스테르(10 g, 20.18 mmol)을 넣고 에탄올 100 ml를 가하여 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고 0.1N-NaOH 수용액(201.8 ml, 20.18 mmol)을 천천히 가하고 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다(0.1N-NaOH 수용액 40분간 투입, 내부온도 15 ℃까지 상승). 반응완료 후 반응물을 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 농축물에 물 100ml를 가하고, 디에틸에테르 100 ml x 3회 추출하였다.

물층에 2N-HCl을 5 ml 투입하여 pH 2~3(2.95)으로 맞추었다. 에테르 50 ml x 2회 추출하였으며, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다(13.7g). 농축물에 아세토니트릴 60 ml를 가하여 교반하고 용해한 후 이소프로필 아민(1.65 ml, 20.18 mmol)을 천천히 가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하고 4시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하였다.

다시 여과한 고체를 아세토니트릴 60 ml를 가하여 1시간 동안 환류 교반한 후, 상온으로 냉각하고 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. (10.5 g, 96 %)

1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.44(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.16(dd, 2H), 2.34(dd, 2H), 3.40(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.42(d, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 7.08(dd, 2H), 7.68(dd, 2H)

M.P.: 159.7 ~ 160.3 ℃

DSC data: 승온속도가 10℃/min 일 때, 169.96 ℃이며, 그 스펙트럼은 도 2와 같음.

XRD data: Cu-Kα 1.540562 Å일 때, 10.577, 16.280, 16.662, 19.277, 19.659, 20.561, 22.300, 22.599(2θ±0.2°)에서 25% 이상의 세기를 나타내며, 그 피크는 도 1과 같음.

화학적 순도: 99.92%

< 실시예 2> 화합물 (E)-7-[4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-[메틸( 메틸설포닐 )아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 엔산 이소프로필 아민염(화학식 1)의 제조

[반응식 2]

물층에 2N-HCl을 5 ml 투입하여 pH 2~3(2.95)으로 맞추었다. 에테르 50 ml x 2회 추출하였으며, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다(13.7g). 농축물에 메틸렌클로라이드 60 ml를 가하여 교반하고 용해한 후 이소프로필 아민(1.65 ml, 20.18 mmol)을 천천히 가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하고 4시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하였다.

다시 여과한 고체를 메틸렌클로라이드 60 ml를 가하여 1시간 동안 환류 교반한 후, 상온으로 냉각하고 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. (10.02 g, 92 %)

이에 대한 데이터는 실시예 1과 동일함.

< 실시예 3> 로수바스타틴 이소프로필염을 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조

[반응식 3]

100 ml 3-neck-flask에 실시예 1에서 제조된 로수바스타틴 이소프로필 아민염 결정(8.5 g, 15.75 mmol)을 넣고 메탄올 100 ml를 가하고 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고 1N-NaOH 수용액(17.33 ml, 17.33 mmol)을 천천히 가하고 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다(1N-NaOH 수용액 20분간 투입, 내부온도 5 ℃까지 상승). 반응완료 후 반응물을 감압농축하여 메탄올을 제거하였다(Bath 온도 40℃). 농축물에 정제수 50ml를 가하고 에틸 아세테이트 50 ml x 3회 추출하였다. 물층을 감압 농축하여 남아있는 에틸 아세테이트를 제거하였다. 감압 농축한 물층에 1N-CaCl2 수용액(17.33 ml 17.33 mmol)을 천천히 가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하였다(7.5 g, 88 %)(w/w).

1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 1.24(d, 6H), 1.30-1.51(m, 2H), 1.90-2.12(dd, 2H), 3.31(s, 3H), 3.42(s, 6H), 3.84(m, 1H), 4.21(m, 1H), 5.52 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.36(t, 2H), 7.78(t, 2H)

화학적 순도 : 99.93%

Claims

하기 화학식 1의 로수바스타틴 이소프로필아민 염.
[화학식 1]
제1항에 있어서, 결정형인 로수바스타틴 이소프로필아민 염.
제2항에 있어서, 상기 결정형은 DSC(differential scanning calorimetry) 값이 승온속도가 10 ℃/min 일 때, 169.96 ℃인 로수바스타틴 이소프로필아민 염.
제2항에 있어서, 상기 결정형은 X-선 분말 회절 분광도에서 광원파장이 Cu-Kα 1.5406 Å일 때, 10.577, 16.280, 16.662, 19.277, 19.659, 20.561, 22.300, 22.599(2θ±0.2°)에서 25 % 이상의 세기의 피크가 나타나는 것인 로수바스타틴 이소프로필아민 염.
(1) 하기 화학식 2의 에스테르 화합물에 염기를 가하여 하기 화학식 3의 로수바스타틴 알칼리금속 염을 제조하는 단계; 및
(2) 극성 비양성자성 용매 하에서 상기 로수바스타틴 알칼리금속 염에 이소프로필 아민을 가하여 하기 화학식 1의 로수바스타틴 이소프로필아민 염을 제조하는 단계;
를 포함하는 로수바스타틴 이소프로필아민 염의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

{R은 C1 ~ C10의 알킬기이다.}
[화학식 3]

{M⁺는 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺이다.}
제5항에 있어서, 상기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 로수바스타틴 이소프로필아민 염의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합용매인 것인 로수바스타틴 이소프로필아민 염의 제조방법.
(A) 제5항 내지 제7항의 방법으로 하기 화학식 1의 로수바스타틴 이소프로필아민 염을 제조하는 단계;
(B) 상기 로수바스타틴 이소프로필아민 염에 염기를 가하여 하기 화학식 4의 로수바스타틴 알칼리금속 염을 제조하는 단계; 및
(C) 상기 로수바스타틴 알칼리금속 염에 칼슘원을 가하여 하기 화학식 5의 로수바스타틴 헤미칼슘 염을 제조하는 단계;
를 포함하는 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 4]

{M⁺는 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺이다.}
[화학식 5]
제8항에 있어서, 상기 로수바스타틴 이소프로필아민 염은 결정형인 것인 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 (B) 단계의 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 칼슘원은 염화칼슘 또는 아세트산칼슘인 것인 로수바스타틴 헤미칼슘 염의 제조방법.