KR102060318B1 - 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법 - Google Patents

신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로수바스타틴 칼슘염의 제조에 유용한 신규의 중간체, 즉 결정성 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 디이소부틸아민염 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체를 사용하여 로수바스타틴 칼슘염을 높은 화학적 및 광학적 순도로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법{Novel intermediate, processes for preparing the same, and processes for preparing rosuvastatin calcium salt using the same}
본 발명은 신규의 중간체, 즉 결정성 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(이하, 로수바스타틴) 디이소부틸아민염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 신규의 중간체를 사용하여 로수바스타틴 칼슘염을 높은 화학적 및 광학적 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 칼슘염(rosuvastatin calcium salt)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 HMG-CoA 환원 억제제로서, 고지혈증 치료를 위해 사용된다.
<화학식 1>
Figure 112019030760493-pat00001
로수바스타틴 칼슘염은 두개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물이다. 로수바스타틴 칼슘염의 이성질체 불순물은 (3R,5R) 및 (3S,5S) 형태의 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 (3S,5R) 형태의 거울상 이성질체(enantiomer)이다. 이러한 이성질체 불순물이 포함될 경우, 약리효과 및 안정성의 저하가 발생하게 되므로, 제조과정에서 이성질체 불순물을 제거하여 고순도의 로수바스타틴 칼슘염을 얻는 것이 매우 중요하다.
유럽특허 제521,471호는 무정형 형태의 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법을 개시하고 있으나, 이성질체 불순물을 제거하는 정제 방법에 대하여는 개시하고 있지 않다.
유럽특허 제2,298,745호에는 로수바스타틴 디올 메틸 에스테르의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 결정화를 위해 휘발성과 폭발성이 강한 에틸 에테르를 사용하는 단점이 있고, 에틸 에테르는 산업적으로 위험성이 많아 대량 생산에 적합하지 않은 용매로 알려져 있다.
국제특허 공개 제WO01/60804호는 로수바스타틴의 암모늄염, 메틸암모늄염, 에틸암모늄염, 디에탄올암모늄염, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염, 벤질암모늄염, 4-메톡시벤질암모늄염, 리튬염, 마그네슘염 및 이들의 제조방법을 개시하고 있으며, 또한 로수바스타틴의 무정형 칼슘염 제조를 위한 이들의 용도를 개시하고 있다. 그러나, 상기한 염의 제조에 따른 화학적 및 광학적 순도 개선 여부에 대해서는 개시하고 있지 않다.
한편, ICH 가이드라인 등 국제기준에 따르면, 개개 불순물(individual impurity)의 함량이 0.1% 이하가 되도록 권장하고 있다. 따라서, 이성질체 불순물 및 다른 불순물 함량이 0.1% 이하, 즉, 99.9% 이상의 화학적 및 광학적 순도를 갖는 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
국제특허 공개 제WO2010/035284호는 (S)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄과 (S)-(-)-α-메틸벤질아민을 이용하여 광학적 순도가 개선된 로수바스타틴 아민염을 제조하고, 이 염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법은 이성질체 불순물을 0.15% 이하로 제거할 수 있어, 여전히 만족스럽지 못하다.
대한민국 특허공개 제10-2012-0022421호는 중간체로서 아릴아민의 일종인 N-메틸벤질아민을 사용하여 로수바스타틴 N-메틸벤질아민염을 제조하고, 이 염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 로수바스타틴으로부터 로수바스타틴 N-메틸벤질아민염을 얻는 단계의 수율이 낮을 뿐만 아니라, 얻어지는 로수바스타틴 칼슘염의 화학적 및 광학적 순도가 99.8%로서, 여전히 만족스럽지 못하다.
대한민국 특허공개 10-2016-0008026호는 중간체로서 알킬아민의 일종인 t-부틸아민을 사용하여 로수바스타틴 t-부틸아민염을 제조하고, 이 염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 로수바스타틴 t-부틸아민염을 대량으로 제조하였을 때, 로수바스타틴 t-부틸아민염의 화학적 순도는 99.6%∼99.7%에 불과하고(즉, 불순물이 0.3%∼0.4%), 또한 부분입체 이성질체 불순물의 함량이 0.14%∼0.15%로 매우 높아 광학적 순도가 낮다. 이러한 낮은 화학적 및 광학적 순도를 높이기 위해, 대한민국 특허공개 10-2016-0008026호는 생성된 로수바스타틴 t-부틸아민염을 유기용매 중에서 상온에서 정치하거나 혹은 정치후 생성된 결정을 슬러리화하는 것을 포함하는 결정화 공정을 추가로 수행하는 것을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제조방법은 결정화 공정을 추가로 수행하여야 하는 단점이 있으며, 결정화 공정의 수행에 따라 로수바스타틴 t-부틸아민염의 제조 수율이 예를 들어 약 85%로 감소할 뿐만 아니라, 화학적 순도가 99.87%로서, 여전히 만족스럽지 못하다. 또한 로수바스타틴 t-부틸아민염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 단계의 수율이 80%∼94%로, 매우 큰 수율 편차를 나타낸다.
본 발명자들은 ICH 가이드라인 등 국제기준에 적합한 순도(개개 불순물의 함량이 0.1% 이하)보다도 높은 화학적 및 광학적 순도, 예를 들어, 99.95% 이상의 화학적 및 광학적 순도를 갖는 순수한 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 가격이 저렴한 특정 알킬아민, 즉 디이소부틸아민을 사용하여 신규의 중간체인 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 제조할 경우, 별도의 결정화 공정의 수행 없이도 높은 수율로 결정형 형태, 즉 결정성 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 얻을 수 있으며, 또한 얻어지는 로수바스타틴 디이소부틸아민염이 99.95% 이상의 높은 화학적 및 광학적 순도를 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 흡습성이 낮고, 안정성이 우수하여 보관이 용이하므로, 생산 현장에서 쉽게 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 또한, 로수바스타틴 디이소부틸아민염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 경우, 90% 이상의 높은 수율 및 99.95% 이상의 높은 화학적 및 광학적 순도로 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 상기 신규의 중간체, 즉 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 디이소부틸아민염이 제공된다.
상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 바람직하게는 결정형 형태이다. 일 구현예에서, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52, 25.66, 27.04 및 29.56°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 약 146.9 ℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)을 디이소부틸아민과 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 침전물을 여과, 선택적으로 세척, 및 건조하는 단계를 포함하는, 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조방법이 제공된다.
상기 제조방법에 있어서, 단계(a)의 반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 단계(a)의 반응은 45 ∼ 50 ℃에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 t-부틸 에스테르를 가수분해함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (i) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 디이소부틸아민염을 수산화나트륨과 수성 용매 중에서 반응시키는 단계; (ii) 단계(i)에서 얻어진 반응 혼합물을 유기용매로 세척하는 단계; 및 (iii) 단계(ii)의 반응 혼합물에 칼슘원을 첨가하여 로수바스타틴 칼슘염을 형성시키는 단계를 포함하는 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법이 제공된다.
상기 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법에 있어서, 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 상기한 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 단계(ii)에서 사용되는 상기 유기용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 톨루엔일 수 있다.
본 발명에 따라, 가격이 저렴한 특정 알킬아민, 즉 디이소부틸아민을 사용하여 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 제조할 경우, 별도의 결정화 공정의 수행 없이도 결정성 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 높은 수율 및 99.95% 이상의 높은 화학적 및 광학적 순도로 제조할 수 있다. 또한, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염으로부터 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 경우, 높은 수율 및 99.95% 이상의 높은 화학적 및 광학적 순도로 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 수 있다. 따라서, 신규의 중간체인 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 경유하여 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 경우, 우수한 정제 기능을 달성할 수 있어 이성질체 불순물을 포함한 화학적 불순물을 효과적으로 제거할 수 있으며, 또한 별도의 결정화 공정의 수행 없이 경제적으로 로수바스타틴 칼슘염을 제조할 수 있으므로 산업적으로 대량생산에 효과적으로 적용될 수 있다. 또한, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 흡습성이 낮고, 안정성이 우수하여 보관이 용이하므로, 생산 현장에서 쉽게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 얻어진 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 시차주사열량계(DSC) 서모그램을 나타낸다.
본 발명은 높은 화학적 및 광학적 순도를 갖는 로수바스타틴 칼슘염의 제조에 유용한 신규의 중간체를 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 디이소부틸아민염을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112019030760493-pat00002
본 발명에 따른 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 바람직하게는 결정형 형태이다. 일 구현예에서, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52, 25.66, 27.04 및 29.56°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 스펙트럼, 예를 들어 도 1의 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 다른 구현예에서, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 약 146.9 ℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는다.
본 발명은 또한 (a) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)을 디이소부틸아민과 반응시키는 단계; 및 (b) 단계(a)의 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 침전물을 여과, 선택적으로 세척, 및 건조하는 단계를 포함하는, 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조방법에 의해, 높은 수율로 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 이성질체 불순물 및 화학적 불순물들도 쉽게 제거될 수 있어 고순도의 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 로수바스타틴 디이소부틸아민염을 고순도 즉, 99.95% 이상, 바람직하게는 약 99.98%의 화학적 순도 및 99.95% 이상, 바람직하게는 약 99.99%의 광학적 순도로 제조하는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조방법에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴)은 공지의 방법에 따라 얻어질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 로수바스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) t-부틸 에스테르를 가수분해하여 얻어질 수 있다. 상기 로수바스타틴 t-부틸 에스테르는 예를 들어, 대한민국 특허공개 10-2016-0008026호에 개시된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 상기 로수바스타틴 t-부틸 에스테르의 가수분해는 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 중에서 예를 들어 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 5∼10℃의 온도에서 약 3∼5 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 가수분해 공정의 수행 후에 생성되는 로수바스타틴은 별도의 단리 없이 이어지는 반응 즉, 로수바스타틴 디이소부틸아민염 제조를 위한 반응에 제공될 수 있다. 즉, 가수분해 공정을 수행하여 얻어진 반응 혼합물을 농축하여 가수분해에 사용된 유기용매를 제거하고, 로수바스타틴 디이소부틸아민염 제조를 위한 반응용매를 가한 후, 디이소부틸아민과의 반응공정을 수행할 수 있다. 따라서, 로수바스타틴 t-부틸 에스테르의 가수분해 공정 및 로수바스타틴 디이소부틸아민염 제조 공정은 단일 반응용기 반응(one-pot reaction)으로 수행될 수 있다.
단계(a)의 반응에 있어서, 디이소부틸아민은 로수바스타틴 1 당량에 대하여 1 당량 이상, 예를 들어 1.0 ∼ 1.2 당량의 비율로 사용될 수 있다. 단계(a)의 반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 단계(a)의 반응은 45 ∼ 50 ℃에서 수행될 수 있다.
단계(b)는 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 단리 공정으로서, 통상의 반응 마무리(work-up) 공정을 통해 수행될 수 있다. 즉, 단계(b)는 단계(a)의 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 침전물을 여과, 선택적으로 세척, 및 건조함으로써 수행될 수 있다. 상기 교반은 실온에서 2 ∼ 5 시간 동안, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행될 수 있다. 상기 여과는 감압 여과 등의 통상의 여과에 의해 수행될 수 있다. 상기 세척은 단계(a)에서 사용된 용매 또는 혼합용매를 사용하거나 혹은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 또는 아세톤를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 건조는 예를 들어 약 40℃에서 10∼15시간 동안 진공 건조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염으로부터 고순도 즉, 99.95% 이상, 바람직하게는 약 99.98%의 화학적 순도 및 99.95% 이상, 바람직하게는 약 99.99%의 광학적 순도를 갖는 로수바스타틴 칼슘염을 높은 수율로 제조하는 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 (i) 하기 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 디이소부틸아민염을 수산화나트륨과 수성 용매 중에서 반응시키는 단계;
<화학식 2>
Figure 112019030760493-pat00003
(ii) 단계(i)에서 얻어진 반응 혼합물을 유기용매로 세척하는 단계; 및
(iii) 단계(ii)의 반응 혼합물에 칼슘원을 첨가하여 로수바스타틴 칼슘염을 형성시키는 단계
를 포함하는 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법에 있어서, 상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염은 상기한 제조방법에 의해 얻어진 것을 사용할 수 있다.
상기 로수바스타틴 디이소부틸아민염과 수산화나트륨과의 반응은 수성 용매(예를 들어, 정제수 등) 중에서 약 5∼10℃의 온도에서 약 30분 ∼ 5시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다.
단계(ii)는 단계(i)에서 얻어진 반응 혼합물을 유기용매로 세척함으로써 수행된다. 상기 세척 공정에 의해 유리되는 디이소부틸아민이 제거되게 된다. 상기 세척 공정에 사용되는 유기용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 톨루엔일 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
단계(iii)는 로수바스타틴 칼슘염의 형성 공정으로서, 단계(ii)의 반응 혼합물에 칼슘원을 첨가하여 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 칼슘원은 염화칼슘, 아세트산칼슘 등의 칼슘염을 수성 용매(예를 들어, 정제수)에 용해시킨 수용액의 형태로 첨가될 수 있다. 상기 칼슘원과의 반응은 실온에서 약 30분 ∼ 5시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다. 형성된 로수바스타틴 칼슘염은 실온에서 약 30분 ∼ 3시간 동안 교반, 여과, 수성 용매(예를 들어, 정제수)를 사용한 세척, 및 건조를 통해 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 전체적인 반응식으로 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
<반응식 1>
Figure 112019030760493-pat00004
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 측정계기 Rigaku D/MAX-2500/PC Xray Diffractometer(XRPD)를 이용하여 얻었다. 방사선은 CuK α(40kv, 100mA)를 사용하였다. 상온(25℃)에서 2θ가 3.0 내지 40.0도이고, 단계 크기가 0.02도이며, 단계별 계수 시간이 0.3초인 상태에서 데이터를 수집하였다. 샘플은 유리표본 용기 상에서 용매가 없는 분말 재료의 박층으로 제조되었다.
시차주사열량계(DSC) 서모그램은 TA Instrument사 모델명 DSC 25를 이용하여 측정하였다. 승온속도는 10℃/분으로 200℃까지 승온하였다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 분석은 브루커 (Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동 (chemical shift)는 ppm으로 분석하였다.
액체크로마토그래피(HPLC)는 다음 조건(European Pharmacopoeia)하에서 측정하였다.
-기기명 : Agilent 1260 Infinity
-검출기 파장 : 242nm
-컬럼 : Develosil ODS-UG, l=15㎝, Φ=3.0㎜, 3㎛ (화학 및 부분 입체순도)
Chiralcel OJ-RH, l=15㎝, Φ=4.6㎜, 5㎛ (광학순도)
실시예 1: 로수바스타틴 디이소부틸아민염의 제조
로수바스타틴 t-부틸 에스테르 137.3g을 테트라히드로퓨란 549mL에 용해시킨 후, 5∼10℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 11.2g을 정제수 137.3mL에 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 교반한 다음, 5∼10℃에서 감압농축하여 테트라히드로퓨란을 제거하였다. 농축물에 디클로로메탄 549mL을 첨가하고, 온도를 5∼10℃로 유지하면서 구연산 26.8g을 정제수 824mL에 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 549mL을 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리한 후, 앞의 유기층과 합하였다. 얻어진 유기층에 아세토니트릴 1098mL를 첨가한 다음, 디이소부틸아민 44.3mL를 가하고, 45∼50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 아세토니트릴 275mL로 세척한 다음, 40℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 140.3g을 수득하였다. (수율: 90.0%)
HPLC 화학적 순도: 99.98%
HPLC 광학적 순도: 99.99%
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.05 (12H, d), 1.30 (6H, 5), 1.54 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.04 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.83 (4H, d), 3.37 (1H, s), 3.54(3H, s), 3.56(3H, s), 3.98(1H, m), 4.37(1H, m), 5.57(1H, dd), 6.62(1H, d), 7.20(2H, m), 7.74(2H, m)
실시예 2: 로수바스타틴 칼슘염의 제조
실시예 1에서 제조한 로수바스타틴 디이소부틸아민염 140.3g을 정제수 982mL에 가한 다음, 온도를 5∼10℃로 유지하면서, 수산화나트륨 9.46g을 정제수 280.6mL에 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 561.2mL로 2회 세척하였다. 수층을 45℃에서 561.2mL까지 감압농축한 다음, 염화칼슘 14.02g을 정제수 280mL에 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 정제수 420mL로 세척한 후, 35℃에서 12시간 감압건조하여 표제 화합물 109.5g을 수득하였다. (수율: 95.2%)
HPLC 화학적 순도: 99.98%
HPLC 광학적 순도: 99.99%

Claims (17)

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  10. (a) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산을 디이소부틸아민과 45 ∼ 50 ℃에서 반응시키는 단계;
    (b) 단계(a)의 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 생성된 침전물을 여과, 선택적으로 세척, 및 건조하여 결정형 형태의 하기 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 디이소부틸아민염을 얻는 단계;
    <화학식 2>
    Figure 112019084075390-pat00009

    (c) 단계(b)에서 얻어진 상기 결정형 형태의 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 디이소부틸아민염을 수산화나트륨과 수성 용매 중에서 반응시키는 단계;
    (d) 단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물을 유기용매로 세척하는 단계; 및
    (e) 단계(d)의 반응 혼합물에 칼슘원을 첨가하여 로수바스타틴 칼슘염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, 단계(d)에서 사용되는 상기 유기용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 단계(a)의 반응이 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 단계(a)의 반응이 아세토니트릴 및 디클로로메탄의 혼합용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산이 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 t-부틸 에스테르를 가수분해하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 결정형 형태의 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 디이소부틸아민염이 7.10, 9.68, 11.60, 14.62, 16.02, 16.66, 20.14, 22.00, 22.52, 25.66, 27.04 및 29.56°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 결정형 형태의 화학식 2의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 디이소부틸아민염이 약 146.9 ℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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