KR20090053058A - 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법 - Google Patents

신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 라세믹 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 (R,S)-암로디핀의 라세미체 및 (R,S)-오메프라졸의 라세미체로부터 각각 광학 순도가 우수한 (S)-암로디핀 이성질체 및 (S)-오메프라졸을 보다 간단한 방법으로 분리할 수 있다.
Figure 112007084079964-PAT00001
상기 식에서,
R1은 t-부틸기를 제외한 탄소수 1 내지 9의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로 사이클기, 아릴기, 또는 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기이고,
R2는 수소, 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 9의 알콕시기이고,
n은 1 내지 4의 정수이고,
기본 골격인 페닐기에 존재하는 디카르복실산 에스테르는 오르토, 메타 또는 파라의 위치를 가진다.
라세믹 화합물, 광학 활성 프탈릴 유도체 산

Description

신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를 분리하는 방법{New chiral resolving agents and method for isolating chiral isomer using same}
본 발명은 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 라세미체에 존재하는 아민기 또는 염기부분과 반응하여 광학 이성질체를 분리할 수 있는 광학 분할제 및 이를 제조하는 방법, 및 이를 이용하여 라세미체 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법으로서, 구체적으로는 (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-암로디핀 이성질체를 분리하는 방법 및 (R,S)-오메프라졸 라세미체로부터 (S)-오메프라졸을 분리하는 방법에 관한 것이다.
암로디핀은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용하다.
Figure 112007084079964-PAT00002
상기 화학식 2로 표시되는 바와 같이 암로디핀은 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 라세미체에 비해 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 암로디핀의 경우 S-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 이성질체 혼합물보다 높은 활성을 나타낸다고 알려졌다(문헌[Arrowsmith et al., J. Med. Chem (1986) 29, 1696]. 따라서, (S)-암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 산업적인 기술 개발이 필요한 실정이다.
암로디핀의 광학 이성질체 분리방법으로서, 암로디핀 합성단계의 중간체인 디아스테레오머성 아지드 에스테르의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체로 분리하는 방법이 문헌[J. E. Arrowsimth et al., J. Med. Chem (1986) 29, 1696]에 의해 발표되었으며, 카르복실산의 신코니딘염을 사용하여 중간체를 분리하여 암로디핀의 순수한 광학 이성질체를 얻는 방법은 유럽특허공개 제331,315호에 공개되었으며, 암로디핀 아미드 이성질체를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법은 문헌[S. Goldman et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 334]에 개시되어 있다. 그러나, 상기한 분리방법은 산업적으로 경제성 및 생산성의 문제로 실제 생산방법으로 적용하기 에는 적합하지 못하다.
(S)-암로디핀의 분리방법을 개선하여 산업적으로 이용 가능한 기술들이 최근에 발표되고 있는데, 대부분 D- 또는 L-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후, 용매로 분리하는 방법을 사용하고 있다. 암로디핀의 디아스테레오머성 염을 이용하는 것은 물리적 방법 즉, 용해도 차이를 이용하여 분리가 가능하며 염기 처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리 방법이 될 수 있다.
미국특허 제6,046,338호에는 디메틸술폭시드의 사용 및 미국특허공개 제0130321호에는 디메틸아세트아마이드 사용 하에서, D 또는 L-타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 (S)-암로디핀 또는 (R)-암로디핀을 분리하는 방법이 공개되어 있다. 이러한 분리방법에 응용하여 L-타르타르산을 사용한 제조과정을 거쳐 (S)-암로디핀을 얻는 방법들이 공개되었는데, 미국특허공개 제0176706호에서는 L-타르타르산을 이용하여 반응 여액을 처리하여 (S)-암로디핀을 얻는 방법들이 기술되어 있다. 이러한 분리방법들은 비교적 높은 광학순도를 갖는 암로디핀의 이성질체를 분리하는 방법들을 제시하고 있지만 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아마이드와 같은 끓는점이 매우 높아 건조할 때 잔류 가능성이 많은 용매를 사용하고 있으므로 처리하는 과정에서 잔류용매의 잔류 가능성으로 경제적인 측면에서 한계가 있다. 한국특허공개 제06-61976에 의하면, 기존의 광학 분할제인 타르타르산을 변형하여 O,O'-디벤조일타르타르산를 사용하여 (S)-암로디핀 또는 (R)-암로디핀을 제조한 바 있다. 이 방법은 상기 특허에서 문제가 된 잔류 용매의 가능성은 해결하였지만, 결정 형 성시 장시간이 필요할 뿐만 아니라 용매에 따라서 결정의 생성이 어렵다는 단점이 있다.
(S)-오메프라졸은 라세미체인 하기 화학식 3에 나타낸 오메프라졸에 비해 간 대사에 대한 영향이 적어 위궤양, 십이지궤양 및 역류성 식도염 등의 치료에 유용하다.
Figure 112007084079964-PAT00003
오메프라졸을 광학 분할제로 광학분할하여 (S)-오메프라졸을 제조하는 방법은 광학 분할제로 (S)-(-)-바이놀을 사용하여 라세미체인 오메프라졸로부터 (S)-오메프라졸과 (S)-(-)-바이놀의 내포복합체(inclusion complex)를 제조하고, 이로부터 (S)-(-)-바이놀을 제거하여 (S)-오메프라졸을 제조하는 방법이 있다. 이 방법은 과량의 (S)-(-)-바이놀을 사용해야 하고, 크로마토그래피 방법에 의한 분리, 낮은 광학순도 등으로 인해 산업화 방법으로 사용하기에 적합하지 못하며, 이를 대량 생산하기에 적합하도록 개선한 방법으로 국제특허 제2007013743호에 공개되었다. 다른 광학 분할제를 이용한 예로는 문헌[Satya V. N. et al., Organic Process Research & Development 2006, 10, 33]에 개시된 바와 같이 L-(+)-만델릭 산, 티타늄 이소프로프옥사이드, 디에틸 D-타르트레이트를 이용하여 (S)-오메프라졸를 분리하는 방법이 있지만, 다수의 시약 및 불안정한 티타늄 이소프로프옥사이드의 사용 으로 대량생산으로 사용하기에는 많은 개선이 필요하다.
상기된 의약품에 광학 분할에 사용되는 광학 분할제 외의 광학 분할 가능한 구조는 문헌[B.A. Keay et al., Organic Letters 2006, 7, 1483]에 공개된 바 있으며, 이는 하기 반응식 1과 같이 다단계에 의하여 프탈릴 에스테르의 유도체를 이용하여 비대칭 수소화 반응에 유용한 키랄 리간드를 합성할 수 있으며, 이러한 프탈릴 에스테르 유도체를 이용하여 신규 광학 분할제의 제조 가능성을 보여 주고 있다.
Figure 112007084079964-PAT00004
본 발명자들은 (R,S)-암로디핀의 라세미체로부터 (S)-암로디핀 이성질체를, (R,S)-오메프라졸의 라세미체로부터 (S)-오메프라졸을 보다 향상된 방법으로 분리할 수 있는 방법을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하였다. 그 결과, 화학식 1로 표시되는 화합물을 광학 분할제로 사용할 경우 광학 활성 암로디핀 염은 R1에 따라 각 용매에서의 용해도 차이 및 프탈릴 유도체의 R2 용해도 차이 및 그 조합을 적절히 조절하여 (S)-암로디핀을 효율적으로 분리해낼 수 있음을 확인하고, 유사한 방법으로 (R,S)-오메프라졸 라세미체로부터 (S)-오메프라졸을 보다 효율적으로 분리할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 라세미체에 존재하는 아민기 또는 염기부분과 반응하여 광학 이성질체를 분리할 수 있는 신규 광학 분할제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 광학 분할제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이를 이용하여 라세미체 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 제공한다:
화학식 1
Figure 112007084079964-PAT00005
상기 식에서,
R1은 t-부틸기를 제외한 탄소수 1 내지 9의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로 사이클기, 아릴기, 또는 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기이고,
R2는 수소, 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 9의 알콕시기이고,
n은 1 내지 4의 정수이고,
기본 골격인 페닐기에 존재하는 디카르복실산 에스테르는 오르토, 메타 또는 파라의 위치를 가진다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여,
광학 활성 히드록시 카르복실산을 세슘카보네이트 존재하에서 할로겐화 벤질유도체와 반응시켜 벤질유도체기를 선택적으로 도입한 후, 생성된 화합물을 디카르복실산이 존재하는 페닐화합물과 반응시켜 에스테르 화합물을 제조한 후, 보호기인 벤질유도체기를 선택적으로 제거하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 광학 분할제를 이용하여 라세미체 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법으로서, (R,S)-암로디핀을 상기 화학식 1의 광학 분할제와 반응시켜 광학 활성 (S)-암로디핀의 화학식 1의 염을 제조하여 분리한 다음, 상기 분리된 광학 활성 암로디핀의 화학식 1의 염을 염기로 유리시켜 (S)-암로디핀 이성질체를 제조하는 것을 포함하는, (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-암로디핀 이성질체를 분리하는 방법; 및
라세믹 오메프라졸을 상기 광학 분할제와 반응시켜 광학 활성 (S)-오메프라졸의 화학식 1의 염을 제조하여 분리한 다음, 상기 분리된 광학 활성 (S)-오메프라졸의 염을 염기로 유리시켜 라세믹 오메프라졸로부터 (S)-오메프라졸 이성질체를 분리하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 신규 광학 분할제인 화학식 1의 화합물은 문헌[B.A. Keay et al., Organic Letters 2006, 7, 1483]에 기술된 방법을 응용하여 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 즉, 화학식 4의 광학 활성 히드록시 카르복실산을 세슘카보네이트 존재하에서 할로겐화 벤질유도체와 반응시켜 카르복실기가 보호된 화학식 5의 화합물을 얻고, 이 화학식 5의 화합물을 디카르복실산이 존재하는 페닐화합물(화학식 6)과 반응시켜 에스테르 화합물(화학식 7)을 제조한 후, 선택적으로 보호기인 벤질유도체기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112007084079964-PAT00006
상기 식에서,
R1은 t-부틸기를 제외한 탄소수 1 내지 9의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로 사이클기, 아릴기, 또는 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기이고,
R2는 수소, 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 9의 알콕시기이고,
R3은 벤질 또는 파라-메톡시벤질이고,
n은 1 내지 4의 정수이고,
X는 Cl 또는 OH이고,
Y는 Br 또는 Cl이다.
예를 들면, 하기 반응식 3에서와 같이, 화학식 8(R1이 메틸기 또는 페닐기인 경우)에 BnBr(R3이 벤질이고, Y가 Br인 경우)을 반응시켜 선택적으로 유기산에 벤질기를 도입한 화학식 9를 얻고, 이를 화학식 10(R2가 수소이고 X가 Cl인 경우)의 프 탈릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 11을 얻은 다음, 이를 디벤질화 반응시킴으로써 화학식 1에 포함된 화합물(화학식 1 중 R2가 수소인 경우)을 제조할 수 있다:
Figure 112007084079964-PAT00007
또한, 하기 반응식 4에서와 같이, 화학식 12(R1이 메틸기 또는 페닐기인 경우)에 PMBCl(R3이 p-메톡시벤질이고, Y가 Cl인 경우)을 반응시켜 선택적으로 유기산에 p-메톡시벤질기를 도입한 화학식 13을 얻고, 이를 화학식 14(R2가 니트로기이고, n이 1이며, X가 OH인 경우)의 3-니트로프탈릴산과 반응시켜 화학식 15를 얻은 다음, 이를 디벤질화 반응시킴으로써 화학식 1에 포함된 화합물(화학식 1 중 R2가 니트로기이고, n이 1인 경우)을 제조할 수 있다:
Figure 112007084079964-PAT00008
본 발명의 화학식 1의 화합물은 R1이 메틸기 또는 페닐기이고, R2가 수소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시기이고, n이 1 내지 4이고, 기본 골격인 페닐기에 존재하는 디카르복실산 에스테르가 오르토의 위치를 갖는 화합물이 바람직하며, 특히 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 더욱 바람직하다:
(S,S)-다이-락틱-프탈레이트;
(S,S)-다이-만델릭-프탈레이트;
(S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트; 및
(S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트.
본 발명에서는 상기에서 제조된 화학식 1로 표시되는 신규 광학 분할제를 이용하여 라세미체 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 하기 반응식 5와 같이 (R,S)-암로디핀으로부터 우수한 수율과 높은 ee 값으로 (S)-암로디핀 이성질체를 제조할 수 있다. 이 때 사용되는 화학식 1의 광학 분할제는 암로디핀 1몰당 약 0.2 내지 0.4몰의 양이며, 사용되는 라세미체 암로디 핀 염기의 무게에 5 내지 15배(w/v)의 유기용매를 사용하여 화학식 1의 광학 분할제와 반응시켜, (S)-암로디핀-화학식 1 염이 침전되며, 이 침전물을 감압하여 여과하고, 유기용매로 세척하여 건조한다. 상기 염으로부터 염기를 사용하여 (S)-암로디핀을 제조하며, 화학식 1을 회수하여 재사용하고, 유사한 방법으로 (R,S)-오메프라졸의 광학 이성질체로부터 (S)-오메프라졸을 분리할 수 있다. 이 때 사용가능한 염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
Figure 112007084079964-PAT00009
본 발명에서는 신규 광학 분할제인 프탈릴 유도체산을 이용하여 라세믹 화합물을 광학 활성 프탈릴 유도체산과 염을 형성시킴으로써 광학 이성질체를 분리할 수 있으며, 그 분리 방법이 간단하고 수득된 광학 이성질체의 광학 순도가 매우 우수하다. 이 방법을 이용하여 라세믹 형태의 염기성 구조를 지닌 다양한 약물도 분리가능할 뿐만 아니라, 특히 (R,S)-암로디핀의 광학 이성질체로부터 (S)-암로디핀 이성질체를 분리하고, 라세믹 오메프라졸의 광학 이성질체로부터 (S)-오메프라졸을 분리해 낼 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC (Ultron Es-OVM, 250 mm × 4.6 mm, 10μm)로 측정하였으며, 자외부 흡광광도계 (측정파장 237 nm)를 통해 키랄 화합물을 검출하였다. 1.0 mL/min의 유속으로 이동상 (완충액:아세토니트릴 = 78:22)을 흘려주었으며 완충액은 하기에 기술된 바와 같이 조제하였다.
- 완충액 : 무수인산일수소나트륨 1.42 g과 인산이수소칼륨 1.36 g을 물을 넣어 녹여 총 부피가 1000 mL가 되도록 한다. 이 용액을 상기 두 시약을 사용하여 pH 6.98 내지 7.02로 맞춘다.
실시예 1: 벤질-(S)-락테이트의 제조
85% L-락틱산 50 g을 메탄올 600 ml에 녹인 후 20% Cs2CO3를 이용하여 pH 7로 조절하였고 감압 증류 하에 농축시켰다. 농축액을 N,N-다이메틸포름아마이드 500 ml에 용해시켰고 반응액의 온도를 0 내지 5 ℃로 낮춘 다음 벤질 브로마이드를 주입하였다. 반응액의 온도를 상온으로 유지시킨 후 24시간 동안 교반시켰다. 반응액에 소금물을 주입하여 반응을 중지시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 벤질-(S)-락테이트 7.5 g(63.8%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33-7.40(m, 5H), 5.19(s, 2H), 4.33(q, J=13.8 Hz, 1H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 2: 비스-벤질록시-(S,S)-다이-락틱-프탈레이트의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 벤질-(S)-락테이트 7.5 g을 메틸렌 클로라이드 200 ml에 녹인 후 트리에틸아민 5 ml와 N,N-디메틸 아미노피리딘 100 mg을 주입하였다. 반응액의 온도를 0 내지 5 ℃로 낮춘 다음 프탈로일 다이클로라이드 2.8 ml를 주입하였고 24시간 동안 교반시켰다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 비스-벤질록시-(S,S)-다이-락틱-프탈레이트 10.8 g(72.0%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77-7.80 (m, 2H), 7.53-7.54 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 10H), 5.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 5.21 (d, J=4.3 Hz, 4H), 1.58 (d, J=6.9 Hz, 6H)
실시예 3: (S,S)-다이-락틱-프탈레이트의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 비스-벤질록시-(S,S)-다이-락틱-프탈레이트 10 g을 에틸 아세테이트 160 ml에 용해시켰고 10% Pd/C 960 mg을 주입한 후 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하여 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트 6.0 g(95.2%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70-7.77(m, 4H), 5.09(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.45(d, J=7.0 Hz, 6H)
실시예 4: (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트의 제조
상기 실시예 1 내지 3에서 기술된 제조과정을 통해 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.86-7.90 (m, 2H), 7.57-7.84 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 10H), 5.17 (s, 2H)
실시예 5: p-메톡시벤질-(S)- 락테이트의 제조
85% L-락틱산 50 g을 메탄올 300 ml에 녹인 후 20% Cs2CO3를 이용하여 pH 7로 조절하였고 감압 증류 하에 농축시켰다. 농축액을 N,N-다이메틸포름아마이드 300 ml에 용해시켰고 반응액의 온도를 0 내지 5 ℃로 낮춘 다음 p-메톡시벤질 클로 라이드를 주입하였다. 반응액의 온도를 상온으로 유지시킨 후 24시간 동안 교반시켰다. 반응액에 소금물을 주입하여 반응을 중지시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하여 p-메톡시벤질-(S)-락테이트 65.0 g(76.2%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27 (d, J=1.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (bs, 1H), 1.37 (d, J=5.8 Hz, 3H)
실시예 6: 비스 -p-메톡시벤질-(S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트의 제조
3-니트로-프탈릭산 32 g을 메틸렌 클로라이드 400 ml에 녹이고 다이시클로헥실카보다이이미드 320 ml와 N,N-디메틸아미노피리딘 5 g을 주입하였다. 상기 실시예 5에서 얻어진 p-메톡시벤질-(S)-락테이트 32 g을 반응액에 넣은 후 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 비스-p-메톡시벤질-(S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트 75 g(82.2%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.85-6.88 (m, 4H), 5.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.30 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 1.58 (d, J=4.1 Hz, 3H), 1.56 (d, J=4.2 Hz, 3H)
실시예 7: (S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트의 제조
상기 실시예 6에서 얻은 비스-p-메톡시벤질-(S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레 이트 50 g을 메틸렌 클로라이드 800 ml에 녹인 후 트라이플루오르 아세트산 130 ml을 주입한 후 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트 27 g(90.7%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.64 (q, J=16.0 Hz, 1H), 5.35 (q, J=16.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H)
실시예 8: (S,S)- 다이 - 만델릭 -3- 니트로프탈레이트의 제조
상기 실시예 5 내지 7에서 기술된 제조과정을 통해 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 6.12 (s, 1H)
실시예 9: (R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀의 제조
실시예 8에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트 48.7 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케 톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 126.9 g(수율 91.6%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.82(bs, 1H), 8.33(dd, 2H), 7.86(t, 1H), 7.47(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.17-7.30 (m, 13H), 7.06-7.10(m, 2H), 5.83(s, 1H), 5.69(s, 1H), 4.44-4.60(dt, 4H), 3.91-3.96(m, 4H), 3.47-3.56(m, 10H), 2.94(t, 4H), 2.20(s, 3H), 1.07(t, 3H)
실시예 10: (S,S)- 다이 - 만델릭 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀으로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 9에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에테르 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.5 g(수율 92.1%, 99% ee)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.40(dd, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.15(t, 1H), 7.08(t, 1H), 5.41(s, 1H), 4.67(q, 2H), 4.03(q, 2H), 3.66(bs, 2H), 3.57(s, 3H), 3.02(bs, 2H), 2.36(s, 3H), 1.15(t, 3H)
실시예 11: (R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 락틱 - 프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀의 제조
실시예 3에서 제조된 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트 31.6 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 86.3 g(수율 62.0%)을 얻었다.
실시예 12: (S,S)- 다이 - 락틱 - 프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 11에서 얻은 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에테르 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 7.2 g(수율 91.0%, 96% e.e.)를 얻었다. 수층은 1N HCl을 처리하여 pH 1로 조절하였고 에틸 아세테이트로 추출하여 신규 광학 분할제 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트 13.4 g(84.8%)을 회수하였다.
실시예 13: (R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 - 프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀의 제조
실시예 4에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트 44.2 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 93.8 g(수율 72.3 %)을 얻었다.
실시예 14: (S,S)- 다이 - 만델릭 - 프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀으로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 13에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.8 g(수율 91.5%, 97% e.e.)을 얻었다.
실시예 15: (R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀의 제조
실시예 7에서 제조된 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트 36.2 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 93.6 g(수율 82.3%)을 얻었다.
실시예 16: (S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀으로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 15에서 얻은 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에테르 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 6.6 g(수율 91.4%, 98% e.e.)을 얻었다.
실시예 17: (S,S)- 다이 - 만델릭 -5- 니트로이소프탈레이트의 제조
상기 실시예 5 내지 7에서 기술된 제조과정을 통해 (S,S)-다이-만델릭-5-니트로이소프탈레이트를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.95 (dd, J=2.08 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=4.76 Hz, 2H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.47-7.53 (m, 6H), 6.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H).
실시예 18: (R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 -5- 니트로이소프탈레이
트- 다이 -(S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 17 에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-5-니트로이소프탈레이트 48.7 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-5-니트로이소프탈레이트-다이-
(S)-(-)-암로디핀 126.9 g(수율 92.1%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 9.01(bs, 1H), 8.60(dd, 2H), 7.93(t, 1H), 7.57(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.26-7.28 (m, 13H), 7.14-7.08(m, 2H), 5.93(s, 2H), 4.44-4.60(dt, 4H), 3.91-3.96(m, 4H), 3.47-3.56(m, 10H), 2.94(t, 4H), 2.20(s, 3H), 1.07(t, 3H).
실시예 19: (S,S)- 다이 - 만델릭 -5- 니트로이소프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀
으로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 18 에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-5-니트로이소프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에테르 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.93 g(수율 94%, 99% ee)를 얻었다.
실시예 20: (S,S)- 다이 - 만델릭 - 테레프탈레이트의 제조
상기 실시예 5 내지 7에서 기술된 제조과정을 통해 (S,S)-다이-만델릭-테레프탈레이트를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.10 (s, 4H), 7.51 (d, 4H), 7.32-7.33 (m, 6H), 6.03 (s, 2H).
실시예 21:(R,S)- 암로디핀으로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 - 테레프탈레이트 - 다이 -
(S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 20에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-테레프탈레이트 44.2 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. (R,S)-암로디핀 166.7 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸 케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-테레프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 118.1 g(수율 92.3%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 8.20(s, 4H), 7.71(d, 4H), 7.60(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.36-7.41 (m, 14H), 6.13(s, 2H), 4.44-4.60(dt, 4H), 3.91-3.96(m, 4H), 3.47-3.56(m, 10H), 2.94(t, 4H), 2.20(s, 3H), 1.07(t, 3H).
실시예 22: (S,S)- 다이 - 만델릭 - 테레프탈레이트 - 다이 -(S)-(-)- 암로디핀으로부터 (S)-(-)- 암로디핀의 제조
상기 실시예 21에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-테레프탈레이트-다이-(S)-(-)-암로디핀 10 g을 디이소프로필에테르 74 ml 및 1N NaOH(수용액) 30 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.98 g(수율 92%, 99% ee)를 얻었다.
실시예 23: 오메프라졸로부터 (S,S)- 다이 - 락틱 - 프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸의 제조
실시예 3에서 제조된 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트 31.5 g을 메틸이소부틸케 톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 오메프라졸 140.5 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 64.7 g(수율 66.0%)을 얻었다.
실시예 24: (S,S)- 다이 - 락틱 - 프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸로부터 (S)- 오메프라졸의 제조
상기 실시예 23에서 얻은 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 10 g을 디이소프로필에테르 110 ml 및 1N NaOH(수용액) 45 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-오메프라졸 6.6 g(93.0%, 95% e.e.)를 얻었다. 수층은 1N HCl을 처리하여 pH 1로 조절하였고 에틸 아세테이트로 추출하여 신규 광학 분할제 (S,S)-다이-락틱-프탈레이트 13.8 g(88%)을 회수하였다.
실시예 25: 오메프라졸로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 - 프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸의 제조
실시예 4에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트 37.2 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 오메프라졸 140.5 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 93.7 g(수율 76.8%)을 얻었다.
실시예 26: (S,S)- 다이 - 만델릭 - 프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸로부터 (S)- 오메프라졸의 제조
상기 실시예 25에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 10 g을 디이소프로필에테르 110 ml 및 1N NaOH(수용액) 45 ml 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-오메프라졸 5.3 g(93.2%, 95% e.e.)을 얻었다.
실시예 27: 오메프라졸로부터 (S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸의 제조
실시예 7에서 제조된 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트 36.1 g을 메틸이 소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 오메프라졸 140.5 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 90.1 g(수율 84.3%)를 얻었다.
실시예 28: (S,S)- 다이 - 락틱 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸로부터 (S)- 오메프라졸의 제조
상기 실시예 27에서 얻은 (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 10 g을 디이소프로필에테르 110 ml 및 1N NaOH(수용액) 45 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-오메프라졸 6.1 g(93.1%, 96% e.e.)을 얻었다.
실시예 29: 오메프라졸로부터 (S,S)- 다이 - 만델릭 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸의 제조
실시예 8에서 제조된 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트 48.7 g을 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 2 L에 녹인 후 55 ℃로 가 열하며 교반하였다. 오메프라졸 140.5 g을 주입하고 1시간 교반하였다. 실온에서 16시간 더 교반시킨 후 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고, 메틸이소부틸케톤/디이소프로필에테르(5/5, v/v)의 혼합용액 500 ml로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 124.6 g(수율 94.2%)을 얻었다.
실시예 30: (S,S)- 다이 - 만델릭 -3- 니트로프탈레이트 - 다이 -(S)- 오메프라졸로부터 (S)- 오메프라졸의 제조
상기 실시예 29에서 얻은 (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트-다이-(S)-오메프라졸 10 g을 디이소프로필에테르 110 ml 및 1N NaOH(수용액) 45 ml의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 디이소프로필에테르를 증류 제거하고, 헥산을 가하여 슬러리화시켰다. 생성물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 밤새 건조시켜 (S)-오메프라졸 4.9 g(93.6%, 98% e.e.)을 얻었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체:
    화학식 1
    Figure 112007084079964-PAT00010
    상기 식에서,
    R1은 t-부틸기를 제외한 탄소수 1 내지 9의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로 사이클기, 아릴기, 또는 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기이고,
    R2는 수소, 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 9의 알콕시기이고,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    기본 골격인 페닐기에 존재하는 디카르복실산 에스테르는 오르토, 메타 또는 파라의 위치를 가진다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1에서 R1이 메틸기 또는 페닐기이고, R2가 수소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시기이고, n이 1 내지 4이고, 기본 골격인 페닐기에 존재하는 디카르복실산 에스테르가 오르토의 위치를 갖는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (S,S)-다이-락틱-프탈레이트;
    (S,S)-다이-만델릭-프탈레이트;
    (S,S)-다이-락틱-3-니트로프탈레이트; 및
    (S,S)-다이-만델릭-3-니트로프탈레이트.
  4. 광학 활성 히드록시 카르복실산(4)을 세슘카보네이트 존재하에서 할로겐화 벤질 또는 할로겐화 파라-메톡시벤질과 반응시켜 벤질유도체기를 선택적으로 도입한 후, 생성된 화합물(5)을 디카르복실산이 존재하는 페닐화합물(6)과 반응시켜 에스테르 화합물(7)을 제조한 후, 보호기인 벤질유도체기를 선택적으로 제거하는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007084079964-PAT00011
    상기 식에서,
    R1은 t-부틸기를 제외한 탄소수 1 내지 9의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로 사이클기, 아릴기, 또는 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기이고,
    R2는 수소, 브롬, 염소, 니트로, 트리플루오르메틸, 설폰아마이드, 탄소수 1 내지 9의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 9의 알콕시기이고,
    R3은 벤질 또는 파라-메톡시벤질이고,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 Cl 또는 OH이고,
    Y는 Br 또는 Cl이다.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이용하여 라세미체 화합물로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (R,S)-암로디핀을 제1항의 화학식 1의 화합물과 반응시켜 광학 활성 (S)-암로디핀의 염을 제조하여 분리한 다음, 상기 분리된 광학 활성 암로디핀과 제1항의 화학식 1의 염을 염기로 유리시켜 (S)-암로디핀 이성질체를 제조하는 것을 포함하는, (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-암로디핀 이성질체를 분리하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    염기가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    라세믹 오메프라졸을 제1항의 화학식 1의 화합물과 반응시켜 광학 활성 (S)-오메프라졸의 염을 제조하여 분리한 다음, 상기 분리된 광학 활성 (S)-오메프라졸과 제1항의 화학식 1의 염을 염기로 유리시켜 라세믹 오메프라졸로부터 (S)-오메프라졸 이성질체를 분리하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    염기가 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
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