JP5124281B2 - アムロジピンの光学分離方法 - Google Patents
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Description
化学式1
(b)光学活性(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩(またはその溶媒和物)または(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩(またはその溶媒和物)を各々塩基で処理を行うことで光学活性(R)−(+)−アムロジピンまたは(S)−(−)−アムロジピンを生成する段階とからなる。
反応式1
反応式2
反応式3
反応式4
−流速:1ml/分
−検出波長:360nm
−溶出剤:リン酸1水素2ナトリウム緩衝剤(20nM、pH7)/アセトニトリル(80/20、v/v)
−サンプル:アセトニトリル/水(50/50、v/v、0.1mg/mL) に溶解
(R,S)−アムロジピンから(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩の製造
(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩から(S)−(−)−アムロジピンの製造
(R,S)−アムロジピンから(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩の製造
(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩の再結晶
残液から(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩の回収
(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩から(R)−(+)−アムロジピンの製造
(R,S)−アムロジピンから(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩の製造
(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩から(R)−(+)−アムロジピンの製造
(R,S)−アムロジピンから(R)−(+)−アムロジピン−へミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩の製造
(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩から(R)−(+)−アムロジピンの製造
残液から(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩の回収
(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩から(S)−(−)−アムロジピンの製造
(R,S)−アムロジピンから(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩および(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩の製造
(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩から(S)−(−)−アムロジピンの製造
(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩から(R)−(+)−アムロジピンの製造
(R,S)−アムロジピンから(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩および(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩の製造
(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩から(R)−(+)−アムロジピンの製造
(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩から(S)−(−)−アムロジピンの製造
以上説明した通り、本発明では(R,S)−アムロジピンの分離において、反応溶媒として沸点が低いイソプロパノールとキラル試薬としてO,O'−ジベンゾイル酒石酸を使用することで、溶解度の差異を利用して光学異性体を効率的に分離することができる。更に、残液に前記で使用された光学活性O,O'−ジベンゾイル酒石酸の鏡像異性体を添加して反応させ、また別の光学活性アムロジピンの塩またはその溶媒和物を同時に分離させることもできる。
Claims (23)
- イソプロパノール溶媒および光学活性O,O'−ジベンゾイル酒石酸を使用して(R,S)−アムロジピンを光学分離して光学活性アムロジピンを製造する方法。
- (a)イソプロパノール溶媒内で(R,S)−アムロジピンおよびジベンゾイル−L−酒石酸を反応させて(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、および
(b)前記で得られた光学活性(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性(R)−(+)−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 前記ジベンゾイル−L−酒石酸を(R,S)−アムロジピン1モルを基準として0.2〜0.6モル比の範囲で使用することを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 前記(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項2記載の方法。
- (c)濾液を再結晶化して(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を得る段階、および
(d)前記で得られた光学活性(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性(S)−(−)−アムロジピンを製造する段階
を更に含むことを特徴とする、請求項2記載の方法。 - (a)イソプロパノール溶媒内で(R,S)−アムロジピンおよびジベンゾイル−D−酒石酸を反応させて(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、および
(b)前記で得られた光学活性(S)−(−)−アムロジピンの塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性(S)−(−)−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 前記ジベンゾイル−D−酒石酸を(R,S)−アムロジピン1モルを基準として0.2〜0.6モル比の範囲で使用することを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 前記(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項6記載の方法。
- (c)濾液を再結晶化して(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を得る段階、および
(d)前記で得られた光学活性(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理して光学活性(R)−(+)−アムロジピンを製造する段階
とからなることを特徴とする、請求項6記載の方法。 - (a)イソプロパノール溶媒内で(R,S)−アムロジピンとジベンゾイル−L−酒石酸を反応させて濾過することで(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸またはその溶媒和物を製造する段階、
(b)濾液をジベンゾイル−D−酒石酸と反応させて濾過することで(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、
(c)前記(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、(R)−アムロジピンを得る段階、および
(d)前記(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、(S)−アムロジピンを得る段階
とからなることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 前記ジベンゾイル−L−酒石酸およびジベンゾイル−D−酒石酸を(R,S)−アムロジピン1モルを基準として0.2〜0.3モル比の範囲で各々使用することを特徴とする、請求項10記載の方法。
- (R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物、および(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒を各々再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項10記載の方法。
- (a)イソプロパノール溶媒内で(R,S)−アムロジピンとジベンゾイル−D−酒石酸を反応させて濾過することで(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸またはその溶媒和物を製造する段階、
(b)濾液をジベンゾイル−L−酒石酸と反応させて濾過することで(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を製造する段階、
(c)前記(S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、(S)−アムロジピンを得る段階、および
(d)前記(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を塩基で処理し、(R)−アムロジピンを得る段階
とからなることを特徴とする、請求項1記載の方法。 - 前記ジベンゾイル−D−酒石酸およびジベンゾイル−L−酒石酸を(R,S)−アムロジピン1モルを基準として0.2〜0.3モル比の範囲で各々使用することを特徴とする、請求項13記載の方法。
- (S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物、および(R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物を各々再結晶化した後、塩基処理を行うことを特徴とする、請求項13記載の方法。
- 前記反応溶媒は、イソプロパノール単独、または水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、クロロ炭化水素類およびニトリル類からなる群から選択された共溶媒とイソプロパノールの混合溶媒であることを特徴とする、請求項1、2、6、10および13のうちいずれか1項記載の方法。
- 前記共溶媒は水、アセトン、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール、t−ブタノールおよびN,N'−ジメチルプロピレンウレアからなる群から選択されることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 前記再結晶化は、イソプロパノール単独溶媒、または水、ケトン類、アルコール類、エーテル類、アミド類、エステル類、炭化水素類、クロロ炭化水素類およびニトリル類からなる群から選択された共溶媒とイソプロパノールの混合溶媒である結晶化溶媒で行われることを特徴とする、請求項4、5、8、9、12および15のうちいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項2、4〜6、8〜10および12〜14のうちいずれか1項記載の方法。
- (R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物。
- (S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物。
- (S)−(−)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−L−酒石酸塩またはその溶媒和物。
- (R)−(+)−アムロジピン−ヘミ−ジベンゾイル−D−酒石酸塩またはその溶媒和物。
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