RU2376288C2 - Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты - Google Patents

Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты Download PDF

Info

Publication number
RU2376288C2
RU2376288C2 RU2006138705/04A RU2006138705A RU2376288C2 RU 2376288 C2 RU2376288 C2 RU 2376288C2 RU 2006138705/04 A RU2006138705/04 A RU 2006138705/04A RU 2006138705 A RU2006138705 A RU 2006138705A RU 2376288 C2 RU2376288 C2 RU 2376288C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amlodipine
solvate
dmf
hemitartrate
mixture
Prior art date
Application number
RU2006138705/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006138705A (ru
Inventor
Милинд Морешвар ГХАРПУРЕ (IN)
Милинд Морешвар ГХАРПУРЕ
Бабурао Маникрао БХАВАЛ (IN)
Бабурао Маникрао БХАВАЛ
Прасад Васудео РАНАДЕ (IN)
Прасад Васудео РАНАДЕ
Раджендра Дагаду ДЕШМЬУК (IN)
Раджендра Дагаду ДЕШМЬУК
Сатиш Раманлал МЕХТА (IN)
Сатиш Раманлал Мехта
Original Assignee
Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2006138705A publication Critical patent/RU2006138705A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2376288C2 publication Critical patent/RU2376288C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя. Изобретение также относится к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, сольвату ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина, сольвату диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина, полученный по п.1 и характеризующийся следующим спектром 1Н ЯМР: 1Н ЯМР (CDCl3): 8,01 (с, 1Н, СНО); 7,04-7,41 (м, 4Н); 5,40 (с, 1H); 4,72 (кк, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,0 (с, 3Н; ДМФА); 2,8 (с, 3Н; ДМФА); 2,31 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н), а также к способам получения соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина, соли дигидрата безилата (S)-амлодипина. Техническим результатом является получение сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина экономическим и осуществимым в промышленном масштабе способом с высокой энантиомерной чистотой. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения оптически активного изомера амлодипина формулы (1) с высокой степенью оптической чистоты и его фармацевтически приемлемых солей.
Figure 00000001
Изобретение также относится к способу получения сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина (2а) и сольвата ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина (3а) из рацемического (RS)-амлодипина свободного основания с использованием L-винной кислоты и их эффективного разделения и очистки солей с высокой степенью оптической чистоты. Изобретение также относится к способу превращения сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина (2а) и сольвата ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина (3а) в их фармацевтически приемлемые соли, такие как безилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты и т.д., с выделением или без выделения свободного хирального амлодипина основания после расщепления.
Figure 00000002
Figure 00000003
Х=(а) сольват ДМФА 1/2 L-(+)-винной кислоты; (b) бензолсульфоновая кислота; (с) 1/2 малеиновой кислоты; (d) 1/2 фумаровой кислоты; (е) 1/2 янтарной кислоты; (g) никотиновая кислота; (h) камфорсульфоновая кислота; и т.д.
Уровень техники
Амлодипин и его соли являются длительно устойчивыми блокторами кальциевых каналов, применимыми при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Рацемический амлодипин в настоящее время применяют в виде его солей безилата или малеата при лечении стенокардии, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Амлодипин имеет хиральный центр при положении 4 дигидропиридинового цикла и существует в двух энатиомерных формах R и S, показывающих различные фармакологические профили. S-Изомер является более сильным блокатором кальциевых каналов, в то время как R-изомер имеет слабую активность блокирования кальциевых каналов или не имеет ее. Применение оптически чистого (S)-амлодипина для лечения гипертензии и стенокардии раскрывается в US 6057344.
R-(+)-Амлодипин имеет слабую активность как блокатор кальциевых каналов, но он не является фармакологически инертным, в действительности, он является сильным ингибитором миграции клеток гладких мышц (патент США №6080761). Следовательно, пациенты со специфической лечебной потребностью в (S)-амлодипине нуждаются в получении фармацевтичекой композиции, содержащей (S)-амлодипин, который, по существу, не содержит (R)-амлодипин. В настоящее время не существует амлодипинсодержащего продукта, который содержит (S)-амлодипин, по существу, свободный от R-(+)-энантиомера.
Энантиомерно чистые изомеры амлодепина были впервые получены разделением промежуточного сложного диастереотопического азидоэфира 2-метокси-2-фенилэтанола [J.E.Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 29, 1696, 1986].
Разделения R- и S-изомеров амлодепина также достигли расщеплением промежуточных рацемических солей азидокислот и цинхонидина, которые затем в итоге превращали в нужные энантиомерно чистые (R)- и (S)-изомеры [J.E.Arrowsmith et al., ЕР 0331215].
В US 6046338 раскрывается, что расщепление рацемического амлодепина основания можно осуществить с использованием L- или D-винной кислоты в диметилсульфоксиде и получить, соответственно, L-гемитартрат R-(+)-амлодипина и D-гемитартрат 3-(-)-амлодипина [US 2003176706; ЕР 1348697]. В данных патентах также ясно указывается, что ДМСО является существенным для такого уникального способа.
Spargo описал способ получения моносольвата ДМСО D-гемитартрата (S)-амлодипина. Также приводится пример применения сорастворителя в сочетании с ДМСО. Руководящие установки FDA предусматривают, что остаточная концентрация ДМСО не должна превышать 0,5% [Guidance for Industry impurities: residual solvents, FDA, September 1999, page 9].
Однако применение ДМСО на конечной стадии, т.е. стадии расщепления, хотя и нежелательно, но включается в большинство процедур, описанных в литературе.
Имеются перечисленные далее недостатки, связанные со способом, раскрытым на известном уровне техники.
1) Применение встречающейся в природе и экономичной L-винной кислоты для расщепления рацемического амлодипина приводит к выделению нежелательного R-(+)-изомера амлодипина, в то время как нужный S-(-)-изомер переходит в маточную жидкость вместе с другими примесями. Нужный S-(-)-изомер приходится выделять с использованием более дорогой D-винной кислоты на следующей стадии, причем за счет этого весь способ становится длительным, неэкономичным и громоздким.
2) Диметилсульфоксид представляет собой растворитель с неприятным запахом и поэтому не подходит для применения в промышленном масштабе из-за интересов окружающей среды.
3) Высокая температура кипения диметилсульфоксида (183°С), который присутствует в выделенном (S)-амлодипине, делает весьма затруднительным удаление его из конечного продукта во время сушки, причем посредством этого повышается содержание органических летучих примесей в (S)-амлодипине, и он становится неподходящим для фармацевтического применения.
В ЕР 1407773 и US 6608206 раскрывается способ получения безилата (S)-амлодипина, включающий взаимодействие (S)-амлодипина свободного основания с бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе.
В данных патентах описывается только способ получения солей присоединения кислот (S)-амлодипина из свободного основания и очистка таких солей перекристаллизацией из изопропанола, но нет указаний о расщеплении рацемического амлодипина.
Далее, в US 6822099 и WO 03/035623 описьввается расщепление рацемического амлодипина основания с использованием L- или D-винной кислоты в растворителе диметилацетамиде.
В данных патентах описывается способ расщепления амлодипина через получение сольвата диметилацетамида L- или D-тартрата, соответственно, (R)- или (S)-изомера амлодипина.
В данном случае (S)-изомер извлекают из рацемической смеси с помощью относительно дорогостоящей D-винной кислоты. Сольват диметилацетамида D-гемитартрата (S)-амлодипина получают после перемешивания в течение 3-5 часов.
Нужный сольват диметилацстамида извлекают и превращают в нужную соль присоединения кислоты через получение свободного основания после обработки неорганическим основанием, подобным гидроксиду натрия.
Преимущественный способ, раскрытый в US 6822099, имеет следующие недостатки:
a) использование дорогой D-винной кислоты для расщепления рацемического амлодипина, так как в известном уровне техники (S)-изомер амлодипина выделяют только D-винной кислотой, а не L-винной кислотой;
b) применение встречающейся в природе относительно дешевой L-винной кислоты приводит к выделению нежелательного (R)-изомера амлодипина, в то время как нужный (S)-изомер следует выделять из маточной жидкости, уже содержащей значительные примеси нежелательного (R)-изомера.
В еще одной заявке WO 2004/024689 описывается расщепление рацемического амлодипина основания с использованием L- или D-винной кислоты и диметилсульфоксида в качестве растворителя.
В данной заявке описывается способ расщепления рацемического амлодипина с использованием диметилсульфоксида и L-винной кислоты. В данном способе сначала выделяют нежелательный (R)-изомер амлодипина в виде соли L-гемитартрата, в то время как как нужный (S)-изомер вместе с примесями переходит в маточную жидкость.
Нужный (S)-изомер выделяют из маточной жидкости, добавляя органический растворитель, подобный дихлорметану. Затем соль геми-L-тартрат (S)-амлодипина при кипячении с обратным холодильником растворяют в органическом растворителе, подобном метанолу, и нейтрализуют, добавляя раствор неорганического основания.
Данный способ, хотя в нем для расщепления рацемического амлодипина используют относительно дешевую L-винную кислоту, имеет ряд недостатков, которые делают способ неподходящим для организации серийного производства, причем одним из них является то, что L-гемитартрат (S)-амлодипина выделяют из маточной жидкости, которая сама содержит много примесей.
a) (S)-Амлодипин получают не непосредственно после добавления L-винной кислоты к смеси рацемического амлодипина и ДМСО, а выделяют геми-L-тартрат (S)-амлодипина из маточной жидкости, которая, кроме (S)-амлодипина, также содержит другие примеси. Таким образом, существует возможность того, что некоторые из таких примесей, присутствующих в маточной жидкости, перейдут в твердый (S)-амлодипин во время осаждения органическим растворителем, подобным дихлорметану.
b) Способ получения (S)-амлодипина является длительным и громоздким, так как он включает три стадии, а именно
i) добавление L-винной кислоты и отфильтровывание образовавшегося осадка,
ii) выделение сольвата ДМСО нужного геми-L-тартрата (S)-амлодипина вместе с частью нежелательного изомера, а также другими примесями, что является общим недостатком при получении нужного энантиомера из фильтрата,
iii) обработку сольвата ДМСО геми-L-тартрата (S)-амлодипина основанием для получения (S)-амлодипина свободного основания.
с) Использование растворителя, подобного диметилсульфоксиду, имеющего неприятный плохой запах и неподходящего для промышленного применения.
В US 6646131 раскрывается применение гексадейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-d6) в сочетании с D- или L-винной кислотой для разделения (R)- и (S)-изомеров амлодипина.
Данный способ не подходит для промышленного применения, так как гексадейтерированный диметилсульфоксид очень дорогой. Кроме того, гексадейтерированный диметилсульфоксид, будучи гигроскопичным по природе, имеет склонность к разрушению до недейтерированного диметилсульфоксида или во время хранения или при применении. Кроме того, в данном случае также требуется относительно дорогая D-винная кислота для выделения нужного (S)-изомера амлодипина.
Основные недостатки известного уровня техники состоят или в применении дорогостоящих агентов расщепления, таких как D-винная кислота или камфорсульфоновая кислота, или в отсутствии пригодности для промышленного применения.
Кроме того, также раскрывается применение L-винной кислоты для получения L-гемитартрата (S)-амлодипина [US 2003176706 и ЕР 1348697]. Однако энантиомерная чистота (S)-амлодипина, полученного таким способом, составляет только 97% ее. Кроме того, данный способ включает применение всего требуемого количества винной кислоты (0,5 эквивалента) в начале взаимодействия, последующего отделения выпавшего в осадок L-гемитартрата (R)-амлодипина и затем отделения от фильтрата выпавшего в осадок L-гемитартрата (S)-амлодипина последующей фильтрацией.
Таким образом, используя растворитель диметилацетамид или диметилсульфоксид нельзя избежать начального выделения R-изомера. Сначала происходит выделение (R)-изомера, причем его удаление на 100% является задачей, требующей напряжения, оставшийся (R)-изомер выпадает в осадок при заключительной кристаллизации, что приводит к плохой энантиомерной чистоте (S)-изомера. Таким образом, применение данного способа для расщепления амлодипина основания на его энатиомеры в крупном масштабе дает неудовлетворительные результаты в отношении как выхода, так и энантиомерной чистоты. Следовательно, существует назревшая необходимость в разработке экономичного промышленно осуществимого способа расщепления, посредством которого выделяется преимущественно сольват S-амлодипина высокой энантиомерной чистоты.
Цели изобретения
Основной целью изобретения является промышленно осуществимый способ получения сольвата S-амлодипина и сольвата R-амлодипина высокой энантиомерной чистоты с использованием легко доступного и более экономичного реагента.
Другой целью изобретения является преимущественное выделение сольвата S-амлодипина после добавления L-винной кислоты к рацемическому амлодипину вместо выделения L-гемитартрата (S)-амлодипина из маточной жидкости.
Еще одной целью изобретения является способ получения (S)-амлодипина высокой чистоты рентабельный и промышленно осуществимый за счет сокращения времени обработки и, следовательно, каждого рабочего цикла, рабочей силы, коммунальных услуг, занятости реактора и т.д.
Еще одной целью изобретения является отдельный энантиомер сольвата ДМФА L-гемитартрата амлодипина.
Другой целью данного изобретения является способ превращения хирально чистого (S)-амлодипина основания или его тартрата в его фармацевтически приемлемые соли.
Описание изобретения
Один аспект изобретения относится к способу получения сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина высокой оптической чистоты и с хорошим выходом обработкой (R,S)-амлодипина основания винной кислотой, выбранной из числа D-винной кислоты и L-винной кислоты, в присутствии диметилформамида и сорастворителя.
Кроме того, добавление к вышеуказанной реакционной смеси D- или L-винной кислоты в избытке дает сольват ДМФА L-гемитартрата R-амлодипина.
Таким образом, изобретение относится к простому экономически осуществимому и эффективному способу получения сольвата амлодипина и его фармацевтически приемлемых солей с хорошим выходом и с хорошей энантиомерной чистотой (>99% ди). Соответственно, изобретение относится к превосходному средству для промышленного получения сольватов и солей S-амлодипина.
Для осуществления расщепления рацемического амлодипина L-винной кислотой с образованием (S)-амлодипина проверили несколько растворителей, принадлежащих к различным классам, таким как кетоны (ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон), спирты (метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол), сложные эфиры (этилацетат, изопропилацстат, бутилацетат), простые эфиры (диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран), хлорсодержащие углеводороды (дихлорметан, хлороформ), углеводороды (толуол, циклогексан), амиды (диметилформамид, диметилацетамид), и ацетонитрил.
При осуществлении некоторых обычных экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что применение растворителя диметилформамида дает сольват (S)-амлодипина оптической чистоты свыше 76%, в то время как диметилацетамид, о котором имеются сообщения на известном уровне техники, дает (S)-амлодипин оптической чистоты 49,39%. Указанный результат авторов изобретения в случае диметилацетамида был весьма неожиданным и полностью отличался от данных известного уровня техники.
Поэтому дальнейшую работу проводили с диметилформамидом с намерением улучшения оптической чистоты S-амлодипина. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что применение сорастворителя в сочетании с диметилформамидом дает сольват S-амлодипина очень высокой степени чистоты, по меньшей мере, выше 95%. Поэтому расщепление рацемического амлодипина осуществляли с ДМФА в сочетании с сорастворителем.
Соответственно, рацемический (R,S)-амлодипин свободное основание обрабатывают L-винной кислотой в диметилформамидс (ДМФА) или в его сочетании с сорастворителем. Сорастворитель можно выбрать из группы, состоящей из воды, спиртов, сложных эфиров, амидов, галогенсодержащих углеводородов, углеводородов и т.д. Предпочтительным спиртом является линейный насыщенный спирт. Предпочтительным спиртом является метанол. Предпочтительным хлорсодержащим растворителем является дихлорметан, и предпочтительным алифатическим углеводородом является гексан.
Кроме того, в ходе исследований отмечено, что когда L-винную кислоту, растворенную в смеси диметилформамида и сорастворителя, добавляют к смеси рацемического амлодипина и смеси диметилформамида и сорастворителя, продукт на выходе был совершенно неожиданным. Это была соль гемитартрат (S)-амлодипина, которая выделялась первой вместо гемитартрата (R)-амлодипина, который ожидался и о котором, как правило, сообщалось на известном уровне техники. Кроме того, указанную соль гемитартрат (S)-амлодипина, выделенную в виде сольвата ДМФА, получили с высокой степенью оптической чистоты (свыше 98%).
Основным преимуществом является то, что теперь по способу по изобретению соединение сольват гемитартрат S-амлодипина можно получить в один прием, экономичный и без применения сложных процедур. Кроме того, отсутствует потеря продукта, так как его получают как первый продукт.
Кроме того, когда диметилформамид используют с водой, выход безилата S-амлодипина составляет 80-95%.
Добавление 0,20-0,30 эквивалента, предпочтительно, 0,25-0,3 эквивалента, L-винной кислоты или как таковой или в виде смеси с одним диметилформамидом или смесью диметилформамид/сорастворитель гарантирует, что образуется преимущественно только сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина. Найдено, что хиральная чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина является фармацевтически приемлемой. Таким образом, получают обогащенную R-изомером маточную жидкость, из которой выделяют сольват ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина, используя еще 0,2-0,25 эквивалента L-винной кислоты. Высокой диастереомерной чистоты L-гемитартрата S-амлодипина можно достичь, используя, необязательно, соответствующий сорастворитель из числа вышеназванных органических растворителей, получая S-изомер, обогащенный сольватом ДМФА геми-L-тартрата. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина, например, безилат амлодипина, получают, добавляя бензолсульфоновую кислоту к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина в водной среде или в смеси органического растворителя и воды, и получают (гидрат)n безилата (S)-амлодипина, где n=1/2, 1-3, предпочтительно, гемипентагидрат или дигидрат соли безилата (S)-амлодипина.
С другой стороны, добавление 0,25-0,3 эквивалента D-винной кислоты гарантирует, что образуется, предпочтительно, только сольват ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина. Найдено, что хиральная чистота сольвата ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина составляет >99% ди. Таким образом, маточная жидкость становится обогащенной S-изомером, из которой сольват ДМФА соли D-гемитартрата (S)-амлодипина (90% ди) выделяют, добавляя 0,2-0,25 эквивалента D-винной кислоты. Высокой диастереомерной чистоты (>99% ди), например, D-гемитартрата R-амлодипина достигают последующей зависящей от температуры кристаллизацией обогащенного сольвата ДМФА гемитартрата из спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и их смеси, и т.д., предпочтительно метанола и/или этанола.
Количество смеси ДМФА/вода для расщепления амлодипина может составлять 9-13 от количества амлодипина. Количество органического растворителя в смеси ДМФА/сорастворитель может составлять 14-16%. Предпочтительное количество сорастворителя 15%.
Хирально чистые соли L-гемитартраты R- и S-амлодипина можно, необязательно, превратить в их соответствующие свободные основания обработкой основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, NaOH, КОН, при 20-35°С. Фармацевтически применимые соли R- и S-амлодипина получают или из их соответствующих тартратов или из их свободных оснований с помощью кислот, таких как бензолсульфоновая кислота, никотиновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота и т.д.
Согласно настоящему изобретению, способ получения хирально чистого L-гемитартрата (S)-амлодипина и L-гемитартрата (R)-амлодипина включает стадии
i) получения смеси L-винной кислоты или D-винной кислоты и (RS)-амлодипина в ДМФА с сорастворителем;
ii) отфильтровывания полученного сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина или сольвата ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина;
iii) необязательно, добавления избытка ранее добавленного энантиомера винной кислоты к маточной жидкости со стадии (ii) и отфильтровывания ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина или сольвата ДМФА D-гемитартрата (S)-амлодипина.
Сорастворитель, указанный выше, может представлять собой неорганический растворитель или органический растворитель. Неорганическим растворителем является вода.
I) Расщепление рацемического амлодипина L-винной кислотой в присутствии водного диметилформамида
Обнаружено, что расщепление рацемического амлодипина достигается при использовании в качестве растворителя водного диметилформамида.
Влияние присутствия воды в диметилформамиде на расщепление рацемического амлодипина.
Авторы настоящего изобретения в ходе исследования обнаружили, что когда диметилформамид используется один, это не приводит к полному расщеплению рацемического амлодипина.
Расщепление рацемического амлодипина происходит только тогда, когда к диметилформамиду добавляют воду (один из сорастворителей) в количестве 2-50% (об./об.).
Предпочтительное количество воды, добавляемой к диметилформамиду, составляет от 8 до 20% (об./об.) от общего объема смеси диметилформамид/вода.
Для получения высокой энантиомерной чистоты более предпочтительное количество воды, добавляемой к диметилформамиду для расщепления, составляет от 10% до 15%.
Также чистота полученного (S)-амлодипина зависит от разбавления реакционной смеси. Разбавление реакционной смеси, предпочтительно, достигает 9-13 крат относительно рацемического амлодипина основания.
Расщепление можно осуществлять при температуре от 24°С до 40°С, предпочтительно, от 24°С до 28°С.
II) Расщепление рацемического амлодипина в присутствии диметилформамида и органического растворителя
Данное изобретение также относится к способу, в котором расщепления рацемического амлодипина можно достичь при использовании диметилформамида в сочетании с другими органическими растворителями в качестве сорастворителей.
Сорастворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов, сложных эфиров, амидов, галогенсодержащих растворителей, углеводородов и т.д.
Влияние сорастворителя в смеси с диметилформамидом на расщепление рацемической соли L-гемитартрата амлодипина для лучшего понимания показано в таблице.
Влияние сорастворителя в смеси с диметилформамидом на расщепление рацемического амлодипина
№ Сорастворитель, 15% в смеси с диметилформамидом Оптическая чистота (S)-амлодипина Выход, %
1. Метанол 99,70 42,37
2. Дихлорметан 99,38 52,9
3. н-Гексан 99.97 31,77
4. Этилацетат 99,37 21,18
5. Примечание: без сорастворителя оптическая чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина составляет только 76% при выходе 96,25% (мас./мас.)
Найдено, что оптическая чистота сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина также зависит от количества органического растворителя.
Количество органического сорастворителя в смеси ДМФА/сорастворитель, которое может потребоваться для получения оптической чистоты при одной или последующей кристаллизации, составляет от 3 до 30 об.% от общего объема смеси ДМФА/сорастворитель.
Однако предпочтительный объем органических сорастворителей составляет от 12 до 18% (об./об.) от общего объема смеси ДМФА/сорастворитель.
Для получения нужной чистоты различными параметрами, которые можно изменять, являются температура смеси, время кристаллизации, концентрация смеси, внесение затравки в смесь и т.д.
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, выделенный таким образом, подтверждают спектрами 1Н ЯМР (наличие 2 сигналов метила от ДМФА), и затем превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, предпочтительно, безилат и его гидраты, любым из способов, описанных ниже. Спектр 1Н ЯМР сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина показывает величины, подтверждающие его идентичность как сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,01 (с, 1Н, СНО); 7,04-7,41 (м, 4Н); 5,40 (с, 1Н); 4,72 (кк, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,0 (с, 3Н; ДМФА); 2,8 (с, 3Н; ДМФА); 2,31 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Соль гемипентагидрат безилата (S)-амлодипина получают из сольвата диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина обработкой бензолсульфоновой кислотой в смеси органического растворителя и воды.
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина добавляют к воде. К смеси добавляют органический растворитель, предпочтительно, представляющий собой спирт.
Спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, вторичного бутанола, третичного бутанола и т.д. Предпочтительным спиртом является изопропанол.
Объем добавляемого изопропанола составляет от 0,90 объема до 1,5 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Бензолсульфоновую кислоту, растворенную в воде, добавляют к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество, в молях, добавляемой бензолсульфоновой кислоты составляет от 2,0 до 2,3 молярных эквивалентов на моль сольвата диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество воды, используемой для растворения бензолсульфоновой кислоты, составляет от 0,90 объема до 1,5 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Смесь, полученную после добавления водного раствора бензолсульфоновой кислоты, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10-30 минут. Затем к смеси добавляют воду для полного осаждения соли безилата (S)-амлодипина.
Количество добавляемой воды равно пяти объемам на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15-60 минут для полного осаждения соли безилата (S)-амлодипина.
Анализ полученной таким образом соли безилата (S)-амлодипина методом дифференциальной сканирующей калориметрии показывает эндотермический пик при 71,9°С и содержание влаги от 7,0% до 8,0%. Рентгенографический анализ монокристаллов показывает, что безилат (S)-амлодипина содержит пять молекул воды, обобществленных двумя молекулами безилата (S)-амлодипина, что означает, что имеется 2,5 молекулы воды на одну молекулу безилата (S)-амлодипина, причем это показывает, что получен гемипентагидрат сольвата безилата (S)-амлодипина. То же самое показано на чертеже.
Величины 20 для монокристалличсского спектра гемипентагидрата сольвата безилата (S)-амлодипина приводятся далее.
Величины 2Θ гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина Интенсивность, %
3,315 73,5
6,669 70,1
7,487 6,8
8,225 10,3
10,039 100,0
10,772 8,3
12,276 44,1
12,956 25,0
13,501 39,0
13,993 45,3
14,448 8,6
15,006 34,5
15,650 5,7
16,586 14,6
17,207 19,9
18,871 8,9
19,806 14,7
20,199 45,0
20,684 10,2
21,470 21,3
21,730 37,6
22,964 27,4
23,709 48,3
24,936 37,2
27,032 30,7
27,968 11,8
34,002 10,5
35,473 7,9
35,986 6,2
38,412 7,8
Полученную таким образом соль гемипентагидрат сольвата безилата (S)-амлодипина также можно превратить в соль дигидрат безилата простым способом, описанным ниже.
Соль гемипентагидрат безилата (S)-амлодипина добавляют к воде. Количество воды по объему составляет 20-25 объемов на грамм соли гемипентагидрата сольвата безилата (S)-амлодипина.
Смесь греют при температуре 55°С - 65°С в течение 15-30 минут. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и оставляют для полной кристаллизации продукта на 8-12 часов.
Затем смесь фильтруют, и продукт сушат.
Полученная таким образом соль безилат (S)-амлодипина имеет содержание влаги от 5,85% до 6,0%, что соответствует дигидрату безилата (S)-амлодипина.
Дигидрат безилата (S)-амлодипина также можно получить из сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина следующим способом.
Сольват диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина добавляют к воде.
Количество воды, используемой на грамм сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина, составляет от 20 объемов до 25 объемов на грамм сольвата диметилформамида (ДМФА) L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Бензолсульфоновую кислоту, растворенную в воде, добавляют к сольвату ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество, в молях, добавляемой бензолсульфоновой кислоты составляет от 2,0 до 2,3 молей на моль сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Количество воды, используемой для растворения бензолсульфоновой кислоты, составляет от 1,25 до 1,50 объемов на грамм сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
Полученную таким образом смесь греют при 55°С - 65°С. Предпочтительная температура составляет 60±2°С.
Раствор охлаждают для полной кристаллизации соли дигидрата безилата (S)-амлодипина.
Безилат отфильтровывают, промывают водой и сушат, и получают соль безилат (S)-амлодипина с содержанием влаги от 5,85% до 6,0%.
Способ настоящего изобретения ниже в данном описании описан со ссылкой на примеры, которые являются только пояснительными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Краткое описание прилагаемого чертежа - рентгенография гемипентагидрата безилата S-амлодипина.
Figure 00000004
 - Соответствует атомам хлора
Figure 00000005
 - Соответствует атомам кислорода
Figure 00000005
 - Соответствует атомам азота
Figure 00000006
 - Соответствует атомам серы
Figure 00000006
 - Соответствует атомам углерода.
Молекулярная формула безилата S-амлодипина C20H25ClN2O5·C6H6SO3. Связанный с ней монокристалл показывает C40H50Cl2N4O10·C12H12O6·5H2O. Это четко показывает, что пять молекул воды обобществлены двумя молекулами безилата S-амлодипина.
Пример 1
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 7,8 г.
Выход в % 82,62%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,00%.
Пример 2
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (20% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 9,0 г.
Выход в % 95,3%.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 98,86%.
Пример 3
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 220 мл смеси диметилформамида и воды (10% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 9,0 г.
Выход в % 95,3%.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 98,69%.
Пример 4
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 8,0 г.
Выход в % 84,74%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,94%.
Пример 5
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и метанола (15% метанола в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + метанол (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 4,0 г (мас./мас.).
Выход в % 42,37%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,70%.
Пример 6
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и дихлорметана (15% дихлорметана в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + дихлорметан (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 5,0 г (мас./мас.).
Выход в % 52,9%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,38%.
Пример 7
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и гексана (15% гексана в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + гексан (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 3,0 г.
Выход в % 31,77%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,97%.
Пример 8
Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и этилацетата (15% этилацетата в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор L-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + этилацетат (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 2,0 г.
Выход в % 21,18%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,37%.
Пример 9
Сольват диметилформамида D-гемитартрата (R)-амлодипина
(RS)-Амлодипин (16 г, 0,04 моль) растворяют в 140 мл смеси диметилформамида и воды (15% воды в ДМФА).
К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор D-винной кислоты, полученный растворением винной кислоты (1,47 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси ДМФА + вода (пропорция такая же, какая указана выше). По окончании добавления смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Взвесь фильтруют, и оставшееся твердое вещество промывают ацетоном (10 мл) и сушат, и получают названный в заголовке продукт.
Выход = 7,4 г.
Выход в % 78,38%.
Температура плавления 137°С.
Оптическая чистота по методу хиральной ВЭЖХ 99,50%.
Пример 10
Получение соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина из сольвата ДМФА L-тартрата (S)-амлодипина
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина (1000 г; 1,034 моль) добавляют к дистиллированной воде (5500 мл). К смеси добавляют изопропиловый спирт (1000 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Бензолсульфоновую кислоту (327 г; 2,068 моль) растворяют в дистиллированной воде (1000 мл) и добавляют к смеси при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-15 минут для полного образования безилата. К смеси в течение 15-30 минут добавляют дистиллированную воду (5000 мл) и перемешивают еще в течение 30 мин для полного осаждения безилата. Безилат (S)-амлодипина отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и затем циклогексаном (1000 мл). Продукт сушат при 35-40°С.
Выход 1000 г.
Химическая чистота 99,5%.
Оптическая чистота >99%.
Содержание воды 7,0%-8,0%. Такое содержание подтверждают элементным анализом.
ИК-Спектр: 3347-3521 (растяжение -NH), 2898-3057 (растяжение -ОН); 1684 (растяжение -С=O), 1603 (-NH, первичный амин), 1481 (-NH, вторичный амин), 1198 (-СН2-O-СН2-; простая эфирная связь).
Анализ методом ДСК 71,9°С.
Пример 11
Получение дигидрата безилата (S)-амлодипина из сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина
Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина (200 г) смешивают с водой (4500 мл). К смеси добавляют раствор бензолсульфоновой кислоты (65,4 г) в воде (300 мл), и смесь перемешивают при нагревании до 60°С в атмосфере азота, раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют кристаллизоваться на ночь. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой (1000 мл), и получают безилат (S)-амлодипина, который сушат при комнатной температуре до постоянной массы.
Выход 264 г.
Содержание воды 5,85% - 6,0%.
Оптическая чистота >99%.
Пример 12
Получение дигидрата безилата (S)-амлодипина из гемипентагидрата (S)-амлодипина
Гемипентагидрат (S)-амлодипина (200 г) смешивают с водой (4800 мл). Смесь греют при 60°С в атмосфере азота в течение 15-30 минут. Затем смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры, и затем оставляют для полной кристаллизации дигидрата (S)-амлодипина на 8-12 часов. Выделившийся продукт отфильтровывают и сушат при температуре окружающей среды.
Выход 180 г.
Содержание воды 5,85% - 6,0%.
Оптическая чистота ≥99%.
Пример 13
Получение сольвата ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина
К маточной жидкости, полученной в примере 1, добавляют L-винную кислоту (1,47 г; 0,01 моль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 240-300 минут до полного осаждения продукта реакции. Затем названное в заголовке соединение отфильтровывают и сушат.
Выход 6,4 г.
Выход в % 67,7%.
Пример 14
Получение сольвата ДМФА D-гемитартрата (R)-амлодипина
К маточной жидкости, полученной в примере 1, добавляют D-винную кислоту (1,47 г; 0,01 моль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 240-300 минут до полного осаждения продукта реакции. Затем названное в заголовке соединение отфильтровывают и сушат.
Выход 6,4 г.
Выход в % 67,7%.
Преимущества способа по настоящему изобретению следующие.
A) Нужный сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина выпадает в осадок первым, и нет надобности осаждать его из маточной жидкости, причем таким образом удается избежать присутствия нежелательного изомера и других примесей.
B) Расщепление для получения (S)-амлодипина осуществляют с использованием менее дорогой встречающейся в природе винной кислоты, т.е. L-винной кислоты, что делает способ более экономичным и осуществимым в промышленном масштабе.
C) Время обработки, рабочая сила, коммунальные услуги и т.д., необходимые в ином случае для получения (S)-энантиомера из фильтрата или маточной жидкости, устраняются за счет разработки способа, в котором нужную соль получают при первой фильтрации вместо получения ее из маточной жидкости.
D) Полученная оптическая чистота является высокой при минимальной возможности загрязнения нежелательным R-изомером.
Е) Извлечение нужного изомера является преимущественным и происходит во время самой первой фильтрации.
F) Время цикла / затраты / занятость реактора и т.д. подходят для промышленных целей.
G) Способ очистки дает энантиомерно высокочистый S-изомер за одну кристаллизацию.

Claims (20)

1. Способ получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию добавления L-винной кислоты после извлечения сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина для получения сольвата ДМФА L-гемитартрата R-амлодипина.
3. Способ по п.1, где сорастворитель выбирают из группы, состоящей из воды, спирта, сложного эфира, галогенсодержащего растворителя и углеводорода.
4. Способ по п.3, где спирт представляет собой метанол.
5. Способ по п.3, где галогенсодержащий растворитель представляет собой дихлорметан.
6. Способ по п.3, где сложный эфир представляет собой этилацетат.
7. Способ по пп.1 и 2, где L-винную кислоту добавляют в виде раствора в диметилформамиде.
8. Способ по п.7, где диметилформамидный раствор содержит диметилформамид или диметилформамид в сочетании с сорастворителем.
9. Сольват ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина.
10. Сольват ДМФА L-гемитартрата (R)-амлодипина.
11. Сольват диметилформамида L-гемитартрата (S)-амлодипина, полученный по п.1 и характеризующийся следующим спектром 1H ЯМР: 1Н ЯМР (CDCl3): 8,01 (с, 1Н, СНО); 7,04-7,41 (м, 4Н); 5,40 (с, 1Н); 4,72 (кк, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,0 (с, 3Н; ДМФА); 2,8 (с, 3Н; ДМФА); 2,31 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
12. Способ получения соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина, включающий стадии смешивания сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина со смесью воды и органического растворителя и добавления водного раствора бензолсульфоновой кислоты.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий добавление воды к реакционной смеси и отфильтровывание гидрата.
14. Способ по п.12, где органический растворитель представляет собой спирт.
15. Способ по п.14, где спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, вторичного бутанола и третичного бутанола.
16. Способ по п.15, где спирт представляет собой изопропанол.
17. Способ получения соли дигидрата безилата (S)-амлодипина, включающий стадию смешивания сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина с водой и добавления водного раствора бензолсульфоновой кислоты и нагревание смеси.
18. Способ по п.17, дополнительно включающий стадию охлаждения смеси и извлечения соли дигидрата безилата (S)-амлодипина.
19. Способ по п.17, где температура, при которой нагревают смесь, составляет от 55 до 65°С.
20. Способ получения соли дигидрата безилата (S)-амлодипина, включающий стадии
a) смешивания соли гемипентагидрата безилата (S)-амлодипина с водой,
b) нагревания смеси,
c) охлаждения смеси для кристаллизации соли дигидрата безилата (S)-амлодипина и
d) извлечения кристаллов дигидрата безилата (S)-амлодипина.
RU2006138705/04A 2004-10-20 2005-10-17 Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты RU2376288C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1123/MUM/2004 2004-10-20
IN1123MU2004 2004-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006138705A RU2006138705A (ru) 2008-05-10
RU2376288C2 true RU2376288C2 (ru) 2009-12-20

Family

ID=35708803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006138705/04A RU2376288C2 (ru) 2004-10-20 2005-10-17 Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7858801B2 (ru)
EP (1) EP1802576B1 (ru)
JP (1) JP4932728B2 (ru)
KR (1) KR101130622B1 (ru)
AT (1) ATE399154T1 (ru)
BR (1) BRPI0511095B8 (ru)
DE (1) DE602005007763D1 (ru)
ES (1) ES2307209T3 (ru)
PT (1) PT1802576E (ru)
RU (1) RU2376288C2 (ru)
WO (1) WO2006043148A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0500570A3 (en) * 2005-06-08 2008-03-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of (s)-(-)-amlodipine
KR100913791B1 (ko) * 2006-07-21 2009-08-26 한미약품 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
KR101088488B1 (ko) 2006-08-30 2011-11-30 주식회사 씨트리 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법
KR100828883B1 (ko) * 2006-10-27 2008-05-09 씨제이제일제당 (주) 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법
CN101766611B (zh) * 2010-02-09 2011-10-12 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用
CN101773500B (zh) * 2010-02-09 2012-05-23 施慧达药业集团(吉林)有限公司 抗高血压的药物组合物
KR101313842B1 (ko) * 2010-09-15 2013-10-01 대화제약 주식회사 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법
CN111689894B (zh) * 2019-03-13 2023-05-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型
CN112110850B (zh) * 2019-06-20 2023-05-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平新晶型
CN110882249B (zh) 2019-11-08 2021-04-30 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804630D0 (en) 1988-02-27 1988-03-30 Pfizer Ltd Preparation of r-& s-amlodipine
WO1993010779A1 (en) * 1991-11-26 1993-06-10 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
GB9317773D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9405833D0 (en) 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
CN1100038C (zh) 2000-02-21 2003-01-29 张喜田 氨氯地平对映体的拆分
KR20040062575A (ko) 2001-10-24 2004-07-07 세프라코 아이엔시. 암로디핀 라셈체의 분리 방법
US20030176706A1 (en) 2002-03-18 2003-09-18 Joshi Rohini Ramesh Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate]
EP1348697A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of S(-)-amlodipine-L(+)-hemitartrate
KR100476636B1 (ko) 2002-09-11 2005-03-17 한림제약(주) 엘-(+)-타르트레이트를 이용한 에스-(-)-암로디핀의 제조방법
EP1407773A1 (en) 2002-10-08 2004-04-14 Council of Scientific and Industrial Research A process for the preparation of s (-) amlodipine salts
US6608206B1 (en) * 2002-10-30 2003-08-19 Council Of Scientific & Industrial Research Process for making S(-) Amlodipine salts
BRPI0416648A2 (pt) * 2003-11-20 2009-01-13 Council Scient Ind Res processo para a preparaÇço de sais quirais farmaceuticamente aceitÁveis de amlodipina

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006043148A1 (en) 2006-04-27
US20080262239A1 (en) 2008-10-23
US7858801B2 (en) 2010-12-28
JP2008517050A (ja) 2008-05-22
ES2307209T3 (es) 2008-11-16
US8445688B2 (en) 2013-05-21
JP4932728B2 (ja) 2012-05-16
PT1802576E (pt) 2008-09-15
EP1802576B1 (en) 2008-06-25
WO2006043148B1 (en) 2006-06-08
ATE399154T1 (de) 2008-07-15
RU2006138705A (ru) 2008-05-10
BRPI0511095A (pt) 2007-12-26
BRPI0511095B1 (pt) 2021-01-19
EP1802576A1 (en) 2007-07-04
US20110021783A1 (en) 2011-01-27
BRPI0511095B8 (pt) 2021-05-25
KR101130622B1 (ko) 2012-04-02
KR20070062946A (ko) 2007-06-18
DE602005007763D1 (de) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2376288C2 (ru) Способ получения энантиомера амлодипина высокой оптической чистоты
US5750707A (en) Separation of the enantiomers of amlodipine via their diastereomeric tartrates
US7482464B2 (en) Processes for the preparation of S-(-)-amlodipine
US5994548A (en) Crystallisation of levibupivacaine and analogues thereof
AU2006305085B2 (en) Process for preparation of chiral amlodipine gentisate
JP5124281B2 (ja) アムロジピンの光学分離方法
US6608206B1 (en) Process for making S(-) Amlodipine salts
EP1074550B1 (en) Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives
US6492523B2 (en) Method for preparing amlodipine
US20030176706A1 (en) Process for the preparation of [S(-) amlodipine - L (+)- hemitartarate]
KR101125123B1 (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
KR101085169B1 (ko) 암로디핀 광학 이성질체의 분리방법
KR20060061976A (ko) (ｒ,ｓ)-암로디핀으로부터 암로디핀 이성질체의 분리방법
WO2006131773A1 (en) Process for the preparation of s-(-)-amlodipine
JP2010518155A (ja) Ｓ−（−）−アムロジピンまたはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体