CN111689894B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.37±0.2°，9.52±0.2°，10.08±0.2°，12.63±0.2°，16.34±0.2°，20.22±0.2°，22.70±0.2°，25.04±0.2°，27.00±0.2°，37.60±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P21；晶胞参数为：
Figure DDA0001993143160000011
α＝90.00°，β＝100.1300(10)，γ＝90.00°，晶胞体积

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
背景技术
近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性、光学性及电学性等)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。晶型药物分子包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等，通过药物结晶的途径，不仅可以明确晶型药物分子的晶体学参数，而且可以确定晶型中溶剂分子的种类和个数(如：结晶水分子)，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质具有非常重要的作用。
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2OsCl·C6H6O3S，分子量567.1，结构如下所示：
Figure BDA0001993143140000011
苯磺酸左旋氨氯地平为钙内流阻滞剂(亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用，其分子长效，可以真正达到一天服用一次。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平由于疗效高、副作用小，是目前治疗高血压常用药物，广泛地应用于临床。该药物分子一般设计成固体剂型口服给药，在药物固体形态中，晶型药物分子由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。因此，该药物分子晶型的研究及开发对于该类药物具有十分重要的价值。苯磺酸左旋氨氯地平，作为固体制剂，其详细的晶体学参数，明确的晶型及其结晶水个数及确切的原子空间位置，能改善现有苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性及稳定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片剂稳定性的提升及生物利用度的改善。
目前苯磺酸氨氯地平晶型研究报道中，2010年丹麦研究人员在国际晶体学权威期刊上报道了苯磺酸氨氯地平的无水晶型、苯磺酸氨氯地平一水合物及苯磺酸氨氯地平二水合物三种晶体结构(CrystalGrowth&Design，2010，105279-5290)；专利US6828339公开了三种苯磺酸氨氯地平晶型。
在已报到的苯磺酸左旋氨氯地平晶型研究结果中，中国专利CN102276516A报道了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型；韩国专利10-2005-0037498公开一种苯磺酸左旋氨氯地平二水合物晶型；专利WO2006043148在制备苯磺酸左旋氨氯地平的过程中得到了苯磺酸左旋氨氯地平DMF溶剂化合物，进一步处理得到了苯磺酸左旋氨氯地平二水合物及两个苯磺酸左旋氨氯地平分子共用五个结晶水的晶型化合物；专利KR20120066691A利用制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，在温度、湿度一定的条件下放置，得到一种含2.5个水的苯磺酸左旋氨氯地平晶型。这些苯磺酸左旋氨氯地平晶型只有普通的X-射线粉末衍射数据或仅是简单的DSC表征，没有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，因此，对于理解和掌握药物分子的空间排布，及理化性质带来了相当的难度。此外，专利CN105111137 B提供了含有1.5个结晶水的一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体。已知的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，在溶解度、热稳定性、光稳定性、溶出度、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明的一个目的是提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型，其具有明确的晶型及结晶水个数，确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本发明的另一目的是提供了该苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法；本发明还有一个目的是提供一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型在制备抗高血压药物中的用途。
本发明具体技术方案如下：
一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.37±0.2°，9.52±0.2°，10.08±0.2°，12.63±0.2°，16.34±0.2°，20.22±0.2°，22.70±0.2°，25.04±0.2°，27.00±0.2°，37.60±0.2°有特征峰。
优选地，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.37±0.2°，6.72±0.2°，9.52±0.2°，10.08±0.2°，12.22±0.2°，12.63±0.2°，13.44±0.2°，14.44±0.2°，14.95±0.2°，16.34±0.2°，16.51±0.2°，19.79±0.2°，20.22±0.2°，21.96±0.2°，22.70±0.2°，23.60±0.2°，25.04±0.2°，27.00±0.2°，33.95±0.2°，37.60±0.2°有特征峰。
优选地，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶型，分子式(C20H25ClN2O5)·(C6H6O35)·(H2O)2.5，晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P21；晶胞参数为：
Figure BDA0001993143140000031
Figure BDA0001993143140000032
α＝90.00°，β＝100.1300(10)，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0001993143140000033
上述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂与纯化水的混合溶液中，加热溶解，得反应液；
(2)将上述反应液控温反应，反应结束，降温析晶即得苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
优选地，步骤(1)所述的有机溶剂与纯化水的体积比为1∶0.5～2.5。
优选地，步骤(1)所述的苯磺酸左旋氨氯地平与混合溶液的质量体积比为1∶50～100，g/mL。
优选地，步骤(1)所述的加热溶解温度为40～60℃。
优选地，步骤(2)所述的反应液控温反应温度为反应液达到回流反应温度。
优选地，步骤(2)所述的反应时间为2～4小时。
在一优选方案中，步骤(2)所述的降温析晶温度为15～20℃，具体降温方式为程序降温，优选地，降温速率为0.5℃/min。
所述苯磺酸左旋氨氯地平晶型作为活性成分制备抗高血压药物的应用。
一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，并混有其它组分。
优选地，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明的有益效果：
1.本发明苯磺酸左旋氨氯地平晶型制备方法简单，所得晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，稳定性好，具有明确的晶型及其结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，适于大规模推广应用。
2.本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型应用于药物大大提高了溶出度，进而增加生物利用度，提高药效，适于大规模推广应用。
附图说明
图1：苯磺酸左旋氨氯地平晶型ORTEP图。
图2：苯磺酸左旋氨氯地平晶型氢键图。
图3：苯磺酸左旋氨氯地平晶型X射线粉末衍射图谱。
图4：苯磺酸左旋氨氯地平晶型差示扫描量热曲线(DSC/TGA)图。
图5：对比实施例1苯磺酸左旋氨氯地平晶型X射线粉末衍射图谱。
图6：对比实施例1苯磺酸左旋氨氯地平晶型X射线粉末衍射积分表图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料：苯磺酸左旋氨氯地平可购买，也可参照现有技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
苯磺酸左旋氨氯地平晶型光学纯度及纯度检测，均参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)方法检测。
实施例1
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.02g)加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯∶V水＝1∶1.5，750mL)混合溶液中，加热至50℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率97.8％，光学纯度99.98％，纯度99.87％。
实施例2
将苯磺酸左旋氨氯地平(5.03g)加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯∶V水＝1∶0.5，250mL)混合溶液中，加热至50℃搅拌溶解，得反应液；反应回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率95.7％，光学纯度99.92％，纯度99.78％。
实施例3
将苯磺酸左旋氨氯地平(5.01g)加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯∶V水＝1∶2.5，500mL)混合溶液中，加热至50℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率96.2％，光学纯度99.93％，纯度99.82％。
实施例4
将苯磺酸左旋氨氯地平(5.04g)加入乙酸异丙酯/纯化水(V乙酸异丙酯∶V水＝1∶1，250mL)混合溶液中，加热至60℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应2小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率97.2％，光学纯度99.95％，纯度99.84％。
实施例5
将苯磺酸左旋氨氯地平(5.12g)加入乙酸丁酯/纯化水(V乙酸丁酯∶V水＝1∶0.5，400mL)混合溶液中，加热至50℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率97.4％，光学纯度99.96％，纯度99.85％。
实施例6
将苯磺酸左旋氨氯地平(2.05g)加入乙醇/纯化水(V乙醇∶V水＝1∶2，150mL)混合溶液中，加热至45℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率97.5％，光学纯度99.95％，纯度99.83％。
实施例7
将苯磺酸左旋氨氯地平(1.08g)加入甲醇/纯化水(V甲醇∶V水＝1∶2.5，80mL)混合溶液中，加热至50℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应4小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率96.8％，光学纯度99.93％，纯度99.82％。
实施例8
将苯磺酸左旋氨氯地平(5.08g)加入丙酮/纯化水(V丙酮∶V水＝1∶1.5，500mL)混合溶液中，加热至40℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应4小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率97.2％，光学纯度99.95％，纯度99.85％。
实施例9
将苯磺酸左旋氨氯地平(1.03g)加入N，N-二甲基甲酰胺/纯化水(VN，N-二甲基甲酰胺∶V水＝1∶1，90mL)混合溶液中，加热至55℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应2小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率96.6％，光学纯度99.94％，纯度99.83％。
实施例10
将苯磺酸左旋氨氯地平(1.04g)加入乙醇/乙酸乙酯/纯化水(V乙醇∶V乙酸乙酯∶V水＝1∶1∶1.5，100mL)混合溶液中，加热至45℃搅拌溶解，得反应液；反应液回流反应3小时，反应结束后，以0.5℃/min的速率降温至15～20℃析晶，待析晶完毕抽滤，滤饼40℃减压干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平结晶，收率96.7％，光学纯度99.92％，纯度99.81％。
苯磺酸左旋氨氯地平晶型结构的确认
针对上述1～10实施例，从制备的结晶样品中挑选符合规格尺寸的晶体，在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集其X射线晶型数据，测试温度293(2)K，电压50kv，电流1mA，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶型所得晶体学数据如表1所示：其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21；晶胞参数为：
Figure BDA0001993143140000061
Figure BDA0001993143140000062
α＝90.00°，β＝100.1300(10)，γ＝90.00°，晶胞体积
Figure BDA0001993143140000063
本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的ORTEP图(图1)表明，两分子的苯磺酸左旋氨氯地平共用五个水分子，可确认此晶型为苯磺酸左旋氨氯地2.5水合物。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的氢键图(图2)表明苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物通过分子间氢键，连接成三维立体结构。
表1苯磺酸左旋氨氯地平晶型主要晶体学数据
Figure BDA0001993143140000071
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalytical E；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路：BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝：1/4；防散射狭缝：1；索拉狭缝：0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见图3及表2。
表2苯磺酸左旋氨氯地平晶型PXRD峰
Figure BDA0001993143140000072
Figure BDA0001993143140000081
本发明所述苯磺酸左旋氨氯地平晶型TGA/DSC热分析测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)，动态温度段：30～200℃，加热速率：10℃/min，程序段气体N2，流量：50ml/min，坩埚：铝坩埚40μl。如图4所示，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶型经TGA/DSC检测在44.94℃～104.72℃范围内有吸热峰，相对应失重为7.35％，失去2.5个水分子，所以该苯磺酸左旋氨氯地平晶型为含2.5个水分子的苯磺酸左旋氨氯地平水合物，结果与X单晶数据一致。
实施例1～10的样品都具有相同的晶体学参数、X-射线粉末衍射图谱及差示扫描量热曲线(DSC/TGA)图。
参照现有报道的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，制备对比实施例1～6苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
对比实施例1
将左旋氨氯地平(12.11g)加入94％的乙醇(28mL)溶液中，搅拌混匀，得左旋氨氯地平溶液；将苯磺酸(5.15g)加入94％的乙醇(35mL)溶液中，搅拌溶解，得苯磺酸溶液；左旋氨氯地平溶液加入到苯磺酸溶液中，25℃条件下搅拌反应2小时；反应结束，控温20℃，向反应液加入纯化水(370ml)，搅拌析晶4小时；过滤，滤饼纯化水洗涤，滤饼55℃真空干燥24小时，所得干燥固体在温度25±2℃，湿度60±5％条件下放置24小时，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶，光学纯度99.92％，纯度99.64％。
对比实施例2
将(s)-氨氯地平-半-L-酒石酸-DMF溶剂化物(100g)加入纯化水(550mL)中，加入异丙醇(100mL)，搅拌10min，得混合溶液；将苯磺酸(32.7g)加入纯化水(100mL)中，得苯磺酸溶液；室温下，苯磺酸溶液加入混合溶液中，搅拌反应10～15min，得苯磺酸盐化合物；向反应液加入纯化水(500mL)，搅拌析晶，过滤，滤饼经纯化水洗涤，环己烷(100mL)洗涤后，35～40℃干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶，光学纯度99.25％，纯度99.52％。
对比实施例3
按照对比实施例2方法，制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶。将苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶(20g)加入纯化水(480mL)中，搅拌混匀；在氮气保护下，苯磺酸左旋氨氯地平溶液加热到60℃反应30min后，逐渐冷却至室温析晶8～12小时，过滤，室温干燥55恒重，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平2水合物结晶，光学纯度99.22％，纯度99.53％。
对比实施例4
将左旋氨氯地平(5g)加入纯化水(120mL)中，取苯磺酸(1.4g)加入左旋氨氯地平水溶液，搅拌混匀；在氮气保护下混合溶液加热至60℃。待溶解后停止搅拌并冷却至室温，结晶过夜；过滤后，用纯化水(20mL)洗涤，室温干燥至恒重，得苯磺酸左旋氨氯地平2水合物结晶，光学纯度99.54％，纯度99.48％。
对比实施例5
将苯磺酸左旋氨氯地平(5g)加入丙酮/纯化水(V丙酮∶V水＝1∶1，2.5mL)混合溶液中，搅拌溶解，得反应液；反应液升温至30℃，搅拌反应10min，冷却至室温，加入纯化水(10mL)，降温至5℃，析晶24小时后，减压过滤，经滤液洗涤，冷水洗涤，室温干燥至恒重，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平1.5水合物结晶，光学纯度99.63％，纯度99.72％。
对比实施例6
将苯磺酸左旋氨氯地平(5g)加入二氯甲烷/乙醇(V二氯甲烷∶V乙醇＝5∶1，50mL)混合溶剂中，得到反应液；在超声场(0.4KW)下，向反应液滴加正庚烷至结晶析出；关闭超声场，在20℃温度下，静置4小时，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平无水结晶，光学纯度99.74％，纯度99.68％。
稳定性试验
分别取实施例1和对比例1～6制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平晶体溶解于水中，之后在25℃于黑暗中储藏4周，检测其含量，参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)含量测定法检测。结果见表3。
表3苯磺酸左旋氨氯地平晶型溶液状态下稳定性试验结果
Figure BDA0001993143140000101
如表3所示，在25℃于黑暗中储藏4周后，对比例1的苯磺酸左旋氨氯地平晶型含量有明显降低，杂质明显增大；本发明苯磺酸左旋氨氯地平晶型与对比例2～6的苯磺酸左旋氨氯地平晶型经4周考察后，含量变化不明显，稳定性较高。考察发现实施例1～10具有相同的稳定性试验结果。
分别取实施例1和对比例1～6制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，在60℃经受加速测试4周，检测含量。在与评价溶液状态下稳定性相同的HPLC条件下，进行观察。结果见表4。
表4苯磺酸左旋氨氯地平晶型固体状态下60℃经受加速测试结果
Figure BDA0001993143140000102
Figure BDA0001993143140000111
固体稳定性试验结果表明，对比例1的苯磺酸左旋氨氯地平晶型含量有明显降低，杂质明显增大；本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型与对比例2～6制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶型含量都没有明显改变，其固体热稳定性较好。考察发现实施例1～10具有相同的稳定性试验结果。
吸湿性测试
分别取实施例1和对比例1～6制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，在不同的湿度条件(25％、60％、75％、95％)于25℃下进行含水量(卡尔费休法，水份％)测定。结果见表5。
表5苯磺酸左旋氨氯地平晶型吸湿性测试结果
储藏条件(RH) 25％ 60％ 75％ 95％
储藏时间 初始 1周后 1周后 1周后 1周后
实施例1 7.58％ 7.52％ 7.55％ 7.64％ 7.72％
对比例1 7.83％ 7.79％ 7.83％ 8.95％ 10.52％
对比例2 7.64％ 7.58％ 7.62％ 7.78％ 7.82％
对比例3 5.92％ 5.85％ 5.92％ 5.96％ 6.02％
对比例4 5.95％ 5.87％ 5.97％ 6.03％ 6.04％
对比例5 4.62％ 4.58％ 4.62％ 4.63％ 4.68％
对比例6 0.15％ 0.14％ 0.16％ 0.18％ 0.19％
吸湿性测试结果表明，实施例1和对比实施例2～6制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶型在各湿度条件下显示不吸湿性。对比实施例2制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶型在95％RH储藏1周后由7.83％增加到10.52％，由此，对比实施例2制得的苯磺酸左旋氨氯地平表现吸湿性。考察发现实施例2～10制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶型同实施例1显示不吸湿性。
溶出试验
分别取实施例1～10和对比例1～6制得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，按照表6的配方比例分别制备1000片苯磺酸左旋氨氯地平片剂。
表6苯磺酸左旋氨氯地平晶型的药物制剂配比
Figure BDA0001993143140000112
Figure BDA0001993143140000121
溶出度测试
测定方法：参考日本橙皮书中苯磺酸氨氯地平片溶出一致性评价方法，采用浆法，37℃避光条件下，分别以pH 1.2，4.0，6.8的缓冲液和水900mL作为溶出介质，转速50r/min，于5，10，15，20，30，45min分别取样5mL，并及时补液，滤过，HPLC进样，参照国家药品标准(WS1-(X-020)-2002Z)含量测定法检测，计算各时间点累计溶出度。结果见表7～10。
表7不同苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂在pH 1.2缓冲液中的溶出量
Figure BDA0001993143140000122
表8不同苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂在pH 4.0缓冲液中的溶出量
Figure BDA0001993143140000123
Figure BDA0001993143140000131
表9不同苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂在pH 6.8缓冲液中的溶出量
Figure BDA0001993143140000132
表10不同苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂在水中的溶出量
Figure BDA0001993143140000133
溶出度测试采用“日本橙皮书”评价方法，提高了人体相关性，转速50r/min更接近人体胃动力。溶出结果表明，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂分别在pH 1.2，4.0，6.8的缓冲液和水四种溶出介质中，5min溶出量即可以达到80％以上；在更接近人体环境的pH6.8缓冲液溶出介质中，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂30min溶出量达到95％，相较其他苯磺酸氨氯地平晶型片剂溶出效果突出；本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶型大大提高了药物溶出度，进而增加生物利用度，提高药效。测试发现实施例1～10苯磺酸左旋氨氯地平晶型片剂具有相同的溶出效果。

Claims (9)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型使用Cu-Kα辐射，具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
2. 如权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的分子式是：( C20H25ClN2O5 )·( C6H6O3S )·( H2O )2 .5，晶体学测量参数是：单斜晶系，空间群为P21；晶胞参数为：a = 14.5895(2) Å，b = 7.79300(10) Å，c =26.7658(3)Å，α = 90.00°，β= 100.1300(10)，γ= 90.00°，晶胞体积V = 2995.72(7) Å3。
3.一种制备权利要求1-2任一项所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
（1）将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂与纯化水的混合溶液中，加热溶解，得反应液；
（2）上述反应液控温反应，反应结束，降温析晶即得苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
4.如权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
5.如权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂与纯化水的体积比为1：0.5~2.5；所述的苯磺酸左旋氨氯地平与混合溶液的质量体积比为1:50~100，g/mL。
6.如权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的反应液控温反应温度为反应液达到回流反应温度。
7.如权利要求3所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的降温析晶温度为15~20℃，具体降温方式为程序降温。
8.如权利要求7所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，其特征在于，程序降温速率为0.5℃/min。
9.权利要求1-2任一项所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶型作为活性成分制备抗高血压药物的应用。
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Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355162A (zh) * 2001-11-22 2002-06-26 张喜田 可生成水合物的左旋氨氯地平盐和其水合物及其制剂
US6608206B1 (en) * 2002-10-30 2003-08-19 Council Of Scientific & Industrial Research Process for making S(-) Amlodipine salts
WO2005049571A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparation of chiral amlodipine salts
WO2006043148A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity
WO2008060093A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Cj Cheiljedang Corporation Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof
KR20090129079A (ko) * 2008-06-12 2009-12-16 에이치 엘 지노믹스(주) 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법
CN102276516A (zh) * 2011-08-19 2011-12-14 海南锦瑞制药股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物
KR20120066691A (ko) * 2010-09-15 2012-06-25 대화제약 주식회사 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법
CN102659672A (zh) * 2012-05-07 2012-09-12 山东新华制药股份有限公司 高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
CN104592099A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东鲁抗医药股份有限公司 提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法
CN105111137A (zh) * 2015-08-21 2015-12-02 薛传校 苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355162A (zh) * 2001-11-22 2002-06-26 张喜田 可生成水合物的左旋氨氯地平盐和其水合物及其制剂
US6608206B1 (en) * 2002-10-30 2003-08-19 Council Of Scientific & Industrial Research Process for making S(-) Amlodipine salts
WO2005049571A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparation of chiral amlodipine salts
CN1882543A (zh) * 2003-11-20 2006-12-20 科学与工业研究委员会 制备手性氨氯地平盐的方法
WO2006043148A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity
WO2008060093A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Cj Cheiljedang Corporation Crystalline s-(-)-amlodipine maleic acid salt anhydride and preparation method thereof
KR20090129079A (ko) * 2008-06-12 2009-12-16 에이치 엘 지노믹스(주) 광학적으로 순수한 에스-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의제조방법
KR20120066691A (ko) * 2010-09-15 2012-06-25 대화제약 주식회사 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법
CN102276516A (zh) * 2011-08-19 2011-12-14 海南锦瑞制药股份有限公司 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法及含有该晶体的全新药物组合物
CN102659672A (zh) * 2012-05-07 2012-09-12 山东新华制药股份有限公司 高纯度苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
CN104592099A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东鲁抗医药股份有限公司 提高苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度的精制方法
CN105111137A (zh) * 2015-08-21 2015-12-02 薛传校 苯磺酸左旋氨氯地平晶体、其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物的制备;伍丽萍等;《中国医药工业杂志》;20041231;第35卷(第6期);第324-325页 *
ICH指导委员会著.稳定性试验.《药品注册的国际技术要求》.北京：人民卫生出版社,2000,第22页. *
傅超美.生物利用度.《中药药剂学 第2版》.北京：中国医药科技出版社,2018,第413页. *
国家食品药品监督管理局执业药师资格认证中心组织编写.溶出度或释放度检查.《国家执业药师资格考试应试指南 药学专业知识2》.北京：中国医药科技出版社,2014,第64页. *

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