CN116239570A - 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型 - Google Patents

Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型。本发明提供的半琥珀酸拉司米地坦晶型以2θ表示的X射线衍射谱图在14.22±0.2°，16.33±0.2°，17.05±0.2°，19.34±0.2°，19.54±0.2°，23.54±0.2°处有特征峰。且晶型稳定性好，引湿性小，且溶解度高，有助于改善拉司米地坦生物利用度，提高临床疗效，对拉司米地坦制剂的优化和开发具有重要价值。

Description

一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种半琥珀酸拉司米地坦晶型。

背景技术

偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，严重影响睡眠质量，伴有恶心、焦虑、抑郁等，会影响青少年的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降，影响全球大约10％的人口，女性的发病率是男性的3倍。目前仍无能够彻底治愈偏头痛的药物。在2017年，美国有超过3600万例偏头痛患者，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。美国每年因偏头痛造成的医疗卫生支出和经济损失达到数百亿美元。

拉司米地坦(lasmiditan)，即2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，是近20年来首个用于紧急治疗偏头痛的创新性药物，首个具有新的作用机制的药物，其作用于三叉神经通路中的5-HT_1f受体，穿透中枢神经系统发挥作用，阻断疼痛的感觉，缓解偏头痛症状。针对曲坦类药物或其他现有疗法无缓解的偏头痛患者群体，lasmiditan有望满足其中40％患者的临床治疗需求。相比传统曲坦类药物，不收缩血管，从而不增加心血管疾病的风险，对于此部分患有或者可能会患上心血管疾病的患者，lasmiditan提供了一个更好的解决方案。

药物的结晶度影响它们的溶解度、溶出速率、硬度、可压缩性和熔点等物理和机械性质，这些性质又可能影响药物的制造及其效用，在可产生两种或更多种多晶型的情况下，必须比较晶型的性质并基于物理性质变量选择优选的晶型，其中某些方面，如易制备性、稳定性等被认为至关重要，也可能由于更高或更低的溶解度和/或更优的药代动力学而优选，这些性质也可能显著影响该化合物的制药加工过程，特别是在该化合物以商业规模制备或使用时。

美国专利US8697876B2公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、B、C、无定型以及晶型A的药物组合物，其中晶型C在75％RH下存放2天和3天后，通过肉眼观察样品没有发现任何变化；CN201780075750公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型D(二水合物)、晶型F(三水合物)、晶型E(晶型D的脱水水合物)及其制备方法，晶型D可以由晶型A开始的湿制粒法、晶型A储存在25℃和96％相对湿度(RH)下制备，其中晶型E为亚稳形式，晶型D、F在低相对湿度下不是完全稳定的，容易发生转晶；印度专利IN201941034052公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、无定型及其固体分散体。

综上，现有技术并未对已知的半琥珀酸拉司米地坦晶型在溶解度、稳定性、吸湿性等方面进行系统研究，不能很好的满足药物制剂要求，因此需要开发更多的晶型，一方面为药物应用提供更多的半琥珀酸拉司米地坦晶型，另一方面，也要开发更适合工业化生产的，经济效益高的半琥珀酸拉司米地坦晶型。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法，该晶型稳定性好，溶解度高，可以更好的满足药物制剂要求。

本发明的具体技术内容如下：

本发明首先提供了一种半琥珀酸拉司米地坦晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.22±0.2°，16.33±0.2°，17.05±0.2°，19.34±0.2°，19.54±0.2°，23.54±0.2°处有特征峰。

优选的，所述半琥珀酸拉司米地坦晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.74±0.2°，14.22±0.2°，15.26±0.2°，16.33±0.2°，16.56±0.2°，17.05±0.2°，18.64±0.2°，19.34±0.2°，19.54±0.2°，23.54±0.2°，25.92±0.2°处有特征峰。

优选的，所述半琥珀酸拉司米地坦晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

优选的，所述半琥珀酸拉司米地坦晶型具有图3所示的TGA/DSC图谱。

本发明其次提供了一种半琥珀酸拉司米地坦晶型的制备方法，具体包括以下步骤：将琥珀酸、拉司米地坦依次加至水和有机溶剂的混合溶液中，搅拌回流，反应完毕，冷却析晶，过滤，干燥，即得。

优选的，所述有机溶剂为丙三醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其组合。

优选的，所述水和有机溶剂的用量体积比为1：5-10，其中特别优选1:8。

优选的，所述拉司米地坦和混合溶液的质量体积比为1：10-20，g/ml，其中特别优选1：10-15，g/ml。

优选的，所述拉司米地坦和琥珀酸的用量摩尔比为1:0.7-1.1，其中特别优选1：0.8。

优选的，所述搅拌回流时间为2-5h。

优选的，所述冷却析晶温度为0-15℃，其中特别优选5-10℃。

优选的，所述析晶时间为3-6h。

优选的，所述干燥为50-60℃减压真空干燥。

优选的，所述干燥时间为6-12h。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的半琥珀酸拉司米地坦晶型以及药学上可接受的辅料。所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型可为治疗有效量。所述的药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。

所述的药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂。

本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的方法制备，其可将治疗有效量的所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型和多种药用辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、造粒、压片、或是填充胶囊等工艺制备。

本发明还提供了一种上述半琥珀酸拉司米地坦晶型，或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗急性偏头痛的药物中的应用。

晶体结构确认

(1)X-射线粉末衍射检测

本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型所用X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalytical EMPYREAN；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路：BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝：1/4°；防散射狭缝：1°；索拉狭缝：0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。

半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰如表1所示。

表1半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰

US8697876B2中报道的晶型A的PXRD谱图如图2所示，对于晶型A，注意到在15.32°±0.1°、16.15°±0.10°、23.18°±0.10°、23.39°±0.10°、24.77°±0.10°处的特征峰，对于本发明晶型在19.54±0.2°、24.02±0.2°、25.19±0.2°处有特征峰，如上述数据证实，本发明晶型可以与晶型A区分开。

(2)TGA/DSC分析

本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型所用TGA/DSC热分析仪器及测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(TGA/DSC3+)；动态温度段：30～300℃；加热速率：10K/min；程序段气体N₂；气体流量：50ml/min；坩埚：铝坩埚40μl。

本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型的TGA/DSC测试结果如图3所示，在59.58℃～113.05℃、154.77℃～188.45℃范围内出现吸热峰，同时56.75-109.47℃有10重量％损失。

结构确认：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ：1.57(d,J＝12.2Hz,2H),1.84(d,J＝12.8Hz,2H),2.06(t,J＝11.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.38(s,2H),2.89(d,J＝13.3Hz,2H),3.70(s,1H),7.40(dd,J＝9.5,7.8Hz,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(t,J＝7.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),11.51(s,1H).

本发明的有益效果：

本发明首先提供一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型，该晶型稳定性好，引湿性小，且溶解度高，有助于改善半琥珀酸拉司米地坦生物利用度，提高临床疗效，半琥珀酸拉司米地坦制剂的优化和开发具有重要价值。

附图说明

图1：半琥珀酸拉司米地坦晶型的PXRD谱图；

图2：US8697876B2中晶型A的PXRD谱图；

图3：半琥珀酸拉司米地坦晶型的TGA/DSC图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明所用原料拉司米地坦、琥珀酸均市售可得。

实施例1

将3.00g拉司米地坦、0.75g琥珀酸依次加入至5ml水和40ml丙三醇的混合溶液中，搅拌回流4h，5-10℃冷却析晶5h，55℃减压真空干燥8h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率89.7％，HPLC纯度99.84％。

实施例2

将3.00g拉司米地坦、0.66g琥珀酸依次加入至5ml水和25ml异丙醇的混合溶液中，搅拌回流5h，5-10℃冷却析晶5h，50℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率86.9％，HPLC纯度99.79％。

实施例3

将3.00g拉司米地坦、1.03g琥珀酸依次加入至10ml水和50ml四氢呋喃的混合溶液中，搅拌回流2h，0-5℃冷却析晶6h，55℃减压真空干燥10h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率85.5％，HPLC纯度99.80％。

实施例4

将3.00g拉司米地坦、0.75g琥珀酸依次加入至9ml水和36ml异丙醇的混合溶液中，搅拌回流4h，5-10℃冷却析晶4h，50℃减压真空干燥8h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率81.9％，HPLC纯度99.69％。

实施例5

将3.00g拉司米地坦、0.84g琥珀酸依次加入至3ml水和42ml丙三醇的混合溶液中，搅拌回流4h，5-10℃冷却析晶5h，60℃减压真空干燥8h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率80.5％，HPLC纯度99.72％。

实施例6

将3.00g拉司米地坦、0.75g琥珀酸依次加入至3ml水和21ml乙醇的混合溶液中，搅拌回流3h，5-10℃冷却析晶6h，50℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率77.6％，HPLC纯度99.70％。

对比例1

参照美国专利US8697876中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦晶型A：将拉司米地坦游离碱的乙醇溶液(1.00重量校正，约4.5体积，183g)通过在线过滤器加入至干净的反应器，乙醇(0.5体积，0.4重量，91毫升)在线冲洗，然后在氮气氛围下加热至75-80℃。将琥珀酸(0.16份，0.53份，29.3克)和乙醇(3.0份，2.4份，550毫升)装入第二容器中，并在氮气氛围下于20-25℃搅拌40-50分钟，溶解后加入装有拉司米地坦乙醇溶液的反应器中，保持75-80℃，用乙醇(1.0体积，0.8重量，183mL)在线冲洗。冷却至60-63℃，目视检查反应器中的结晶情况并记录结晶温度，搅拌50-60分钟。在40-60分钟(约1℃/分钟)内将反应容器内容物冷却至20-25℃，搅拌4-6小时，收集固体，乙醇洗涤，45℃真空下干燥，得半琥珀酸拉司米地坦晶型A，HPLC纯度99.45％。

对比例2

参照专利CN2017800757507中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D：通过使用高剪切制粒机的湿制粒法制备，在4升罐中将200克半琥珀酸拉司米地坦晶型A与87％(w/v)量的水混合，喷雾速率20g*kg/min，搅拌桨速度为400rpm，制粒时间为2分钟，所制备的颗粒在流化床系统中干燥(进气量60m³/h，进气温度70℃，出口产物温度22→34℃，产物温度23→50℃)，得半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D，HPLC纯度99.61％。

对比例3

参照专利CN2017800757507中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F：将913毫克非晶型半琥珀酸拉司米地坦加入至玻璃反应管中，冷却至5℃并加入12.5ml预冷却的水，以形成稠悬浮液，基于于5℃下搅拌(300rpm)3天，过滤，风干，干燥，得半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F，HPLC纯度99.90％。

验证实施例1稳定性试验

1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。

2.试验方法：分别取实施例1和对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型，置于光照(4500Lux)、高温(60℃)、高湿(RH 90％)环境下，分别于第10天、30天取样，HPLC检测纯度(％)，并于第30天进行X-射线粉末衍射检测。

3.试验结果：试验结果见表2。

表2半琥珀酸拉司米地坦晶型影响因素试验结果

由表2数据可知，本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型在光照、高温、高湿条件下稳定性良好，纯度变化较小，晶型未发生转变。

验证实施例2吸湿性试验

1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。

2.试验方法：分别取实施例1和对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型各10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试各自的引湿性。进行三次平行试验，结果取平均值。

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版第四部通则9103-药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)：潮解：吸收足量水分形成液体。极具引湿性：引湿增重不小于15％。有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

3.试验结果：试验结果见表3。

表3半琥珀酸拉司米地坦晶型吸湿性试验结果

样品	相对吸湿增重(％)
		实施例1	0.58
对比例1	5.25
		对比例2	7.60
对比例3	8.95

经试验，本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型在80％湿度下平衡后增重0.58％，略有引湿性，明显低于对比例晶型。考察发现实施例1～6具有类似的引湿性试验结果。

验证实施例3溶解性试验

1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。

2.试验方法：溶解度试验参考《中国药典》(2020年版)有关内容，以水、pH＝6.8的磷酸缓冲溶液(模拟人体肠环境)为溶解介质。量取900ml水或pH6.8的磷酸缓冲溶液于西林瓶中，分别加入过量上述半琥珀酸拉司米地坦晶型，将西林瓶密封置于37℃水浴恒温搅拌，滤膜过滤，滤液稀释，采用HPLC检测纯度方法检测含量，得出溶解度。进行三次平行试验，结果取平均值。

3.试验结果：试验结果见表4。

表4半琥珀酸拉司米地坦晶型溶解度

由表4数据可知，本发明半琥珀酸拉司米地坦晶型在水、pH6.8的磷酸缓冲溶液中的溶解度均显著优于对比例晶型。

Claims (10)

1.一种半琥珀酸拉司米地坦晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.22±0.2°，16.33±0.2°，17.05±0.2°，19.34±0.2°，19.54±0.2°，23.54±0.2°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.74±0.2°，14.22±0.2°，15.26±0.2°，16.33±0.2°，16.56±0.2°，17.05±0.2°，18.64±0.2°，19.34±0.2°，19.54±0.2°，23.54±0.2°，25.92±0.2°处有特征峰。

3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有图3所示的TGA/DSC图谱。

5.一种制备权利要求1-3任一项所述的半琥珀酸拉司米地坦晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将琥珀酸、拉司米地坦依次加至水和有机溶剂的混合溶液中，搅拌回流，反应完毕，冷却析晶，过滤，干燥，即得。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙三醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其组合。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的用量体积比为1：5-10。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述拉司米地坦和混合溶液的质量体积比为1：10-20，g/ml；优选1：10-15，g/ml。

9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌回流时间为2-5h。

10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷却析晶温度为0-15℃，析晶时间为3-6h。

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