RU2193560C2 - Новая соль - Google Patents
Новая соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193560C2 RU2193560C2 RU99128026/04A RU99128026A RU2193560C2 RU 2193560 C2 RU2193560 C2 RU 2193560C2 RU 99128026/04 A RU99128026/04 A RU 99128026/04A RU 99128026 A RU99128026 A RU 99128026A RU 2193560 C2 RU2193560 C2 RU 2193560C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- tartrate
- dicyclobutylamino
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой соли - кислому тартрату (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности его (2R, 3R)-тартрату и особенно моногидрату кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, а также к способу получения указанной тартратной соли и фармацевтической композиции на ее основе для лечения и профилактики расстройств ЦНС и соответствующих нарушений медицинского характера, связанных с активностью антагониста 5-НТ1А-рецептора. Технический результат - получение новой соли (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, обладающей хорошей растворимостью с низкой степенью гигроскопичности, что делает препарат на ее основе более устойчивым при длительном хранении и наиболее пригодным с точки зрения гарантии качества. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новой соли, а именно к кислому тартрату (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форме тартрата, и особенно - его моногидрату. Изобретение также относится к способам получения этой соли, использованию ее в производстве фармацевтических препаратов, к использованию этой соли в медицине и способам лечения с помощью этой соли, особенно ее моногидратной формы.
Изобретение относится к новой соли, а именно к кислому тартрату (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форме тартрата, и особенно - его моногидрату. Изобретение также относится к способам получения этой соли, использованию ее в производстве фармацевтических препаратов, к использованию этой соли в медицине и способам лечения с помощью этой соли, особенно ее моногидратной формы.
Уровень, предшествующий изобретению
Соединение (R)-5-карбамоил-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, которое может быть также названо (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамидом, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке WO 95/11891.
Соединение (R)-5-карбамоил-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, которое может быть также названо (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамидом, и его фармацевтически приемлемые соли описаны в заявке WO 95/11891.
Описанная гидрохлоридная соль (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида является гигроскопичной и потому физически нестабильна как в процессе ее производства, так и в процессе хранения.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что соль - кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форма тартрата, в форме безводной соли или как в форме полугидрата, так и моногидрата, физически более стабильна при хранении, чем гидрохлоридная соль указанного соединения, так как тартратные формы соединений не склонны абсорбировать воду в такой же степени, как гидрохлоридная соль этих же соединений. Это свойство абсорбировать воду также является проблемой при хранении и в процессе производства, например, твердых фармацевтических дозировочных форм, таких как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Хорошая растворимость и способность безводных тартратов растворяться, присущие моногидратным тартратам, выражены даже более заметно, особенно, для (2R, 3R)-тартрата моногидрата. Вода прочно связана с кристаллической решеткой и не высвобождается даже при нагревании до 70oС. Эта температура значительно выше той, которая обычно используется, например, в процессе гранулирования, при изготовлении таблеток и твердых желатиновых капсул.
Неожиданно было обнаружено, что соль - кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форма тартрата, в форме безводной соли или как в форме полугидрата, так и моногидрата, физически более стабильна при хранении, чем гидрохлоридная соль указанного соединения, так как тартратные формы соединений не склонны абсорбировать воду в такой же степени, как гидрохлоридная соль этих же соединений. Это свойство абсорбировать воду также является проблемой при хранении и в процессе производства, например, твердых фармацевтических дозировочных форм, таких как таблетки и твердые желатиновые капсулы. Хорошая растворимость и способность безводных тартратов растворяться, присущие моногидратным тартратам, выражены даже более заметно, особенно, для (2R, 3R)-тартрата моногидрата. Вода прочно связана с кристаллической решеткой и не высвобождается даже при нагревании до 70oС. Эта температура значительно выше той, которая обычно используется, например, в процессе гранулирования, при изготовлении таблеток и твердых желатиновых капсул.
Хорошая растворимость и способность к растворению, присущие тартратам, с точки зрения используемых орально лекарственных средств, вместе с низкой степенью гигроскопичности в условиях нормальной влажности, делает моногидратную форму и, в частности, (2R, 3R)-тартрат моногидрат, наиболее пригодной формой тартратной соли с точки зрения гарантии высокого качества.
Таким образом, неожиданно было показано, что моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида обладает физической стабильностью в условиях нормальной влажности, а также пригоден для длительного хранения и с ним легче работать при производстве различных твердых фармацевтических дозировочных форм.
Соответственно, настоящее изобретение касается соли кислого тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, соли кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида и, особенно предпочтительно - моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
Настоящее изобретение включает кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в форме (2R,3R)-тaртрата, (2S,3S)-тартрата и (2R,3S)-тартрата.
Соли данного изобретения могут использоваться как селективные антагонисты 5-НТ1A рецептора при профилактике или лечении расстройств ЦНС и связанных с ними нарушений медицинского характера. Примерами таких расстройств являются депрессия, тревожные состояния, обессивно-компульсивное расстройство (OCD), анорексия, булимия, старческое слабоумие, мигрень, удар, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, шизофрения, передаваемое по материнской линии расстройство шизофренического характера, расстройства сна, недержание мочи, предменструальный синдром, гипертония и болевой синдром. Примерами таких терапевтических нарушений являются нарушения терморегуляции, нарушения в сексуальной сфере, нарушения в сердечно-сосудистой системе и нарушения в желудочно-кишечной системе.
Новая соль кислый тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, в частности, (2R, 3R)-форма тартрата, и более конкретно моногидрат указанного тартрата, существующий предпочтительно в основном, в кристаллической форме, могут послужить основой для приготовления различных дозировочных форм для перорального, парентерального, ректального и др. видов введения.
Примерами таких составов являются таблетки, пилюли, гранулы, капсулы (например, твердые желатиновые капсулы), водные растворы и суспензии.
Обычно активный ингредиент будет составлять в композиции от 0,0001 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,001 до 30% по весу.
Для составления фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент данного изобретения, в форме штучных дозировочных единиц для орального применения, активный ингредиент можно смешивать с твердым наполнителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производным целлюлозы, связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном, и смазывателем, таким как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т. п., и затем прессовать в таблетки. Активный ингредиент можно гранулировать вместе с наполнителями, используя водный или органический раствор связывающего агента, и затем подвергать сушке и просеиванию на сите до таблетирования.
Если требуются таблетки с покрытием, то сердцевину, приготовленную как описано выше, можно подвергнуть окатыванию в концентрированном растворе сахара, который может содержать смолу, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Или же таблетку можно покрыть оболочкой на основе полимера, известного для специалистов в данной области и который растворяется в летучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. В такие покрывающие оболочки может быть добавлен краситель для того, чтобы без труда различать таблетки, содержащие различные количества активного ингредиента.
При изготовлении твердых желатиновых капсул активный ингредиент может быть выполнен в виде гранул и может быть смешан с наполнителями, указанными выше для таблеток.
Для приготовления мягких желатиновых капсул активный ингредиент можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем.
Суппозитории для ректального применения могут быть изготовлены путем растворения или суспендирования активного ингредиента в расплавленной основе суппозитория, например, Witepsol®, с последующей отливкой и охлаждением.
Желатиновые ректальные капсулы могут содержать активный ингредиент в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом и могут содержать какие-либо полимеры и/или краситель, упомянутые выше.
Водные растворы для парентерального или перорального введения получают растворением активного соединения данного изобретения в воде, регулируя рН и ионную силу с помощью обычных буферных средств, таких как лимонная кислота, фосфорная кислота или другие подобные кислоты или их обычно используемые соли; карбонат натрия, гидрокарбонат или иные подобные соли; или соляная кислота или гидроксид натрия. В случае парентеральных растворов стерильность обеспечивается конечной тепловой стерилизацией или, например, стерильной фильтрацией. Лиофилизация, приводящая к воссозданию продукта в твердом виде, также может быть использована.
Приемлемые суточные дозы соли данного изобретения при терапевтическом лечении людей составляют около 0,001-100 мг/кг массы тела.
Специальные способы получения кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, (2S, 3S)-тартрата или (2R, 3S)-тартрата, соответственно, и особенно их моногидратов, представляют собой еще один аспект данного изобретения.
Способ получения новой солевой формы кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, особенно его моногидрата, предусматривает следующие последовательно идущие стадии:
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем органическом растворителе, необязательно, при нагревании;
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, растворенной в соответствующем водном органическом или неводном органическом растворителе;
iii) выдержку полученного раствора на холоде для кристаллизации;
iv) необязательно перекристаллизацию из водного органического растворителя, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением моногидратной тартратной сoли.
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем органическом растворителе, необязательно, при нагревании;
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, растворенной в соответствующем водном органическом или неводном органическом растворителе;
iii) выдержку полученного раствора на холоде для кристаллизации;
iv) необязательно перекристаллизацию из водного органического растворителя, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением моногидратной тартратной сoли.
Соответствующие (2S,3S)-тартрат и (2R,3S)-тартрат получают, используя на стадии ii) выше (2S,3S)-винную кислоту и (2R,3S)-винную кислоту, соответственно.
Более подробно описание способа получения представлено в примерах 1 и 2.
Исходя из безводной формы или смеси безводной формы и полугидрата кислого (2R, 3R)-, (2S,3S)- или (2R,3S)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтop-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученного любым подходящим способом, перекристаллизацией указанного тартрата из соответствующего водного органического растворителя получают моногидрат данного изобретения.
Подходящими растворителями для растворения (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида могут быть органические растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, ацетон, этанол, метанол и другие спирты.
Подходящими водными органическими растворителями, используемыми при кристаллизации или перекристаллизации, могут быть спирты, нитрилы, сложные эфиры или кетоны, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно ацетон.
Пример 1
Кислый (2R,3R)-тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
Кислый (2R,3R)-тартрат (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
(R)-3-N, N-Дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2H-l-бензопиран-5-карбоксамид (100 мг, 0,31 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (1 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (25 мл). К этому раствору добавили раствор (2R, 3R)-винной кислоты, приготовленный путем растворения 55 мг (0,35 ммоль) (2R, 3R)-винной кислоты в тетрагидрофуране (1 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (25 мл). Полученный молокоподобный раствор отфильтровали и выдержали в течение ночи в холодильнике. Твердый осадок отфильтровали и высушили в вакуумной печи с получением 142 мг указанного соединения в виде белых кристаллов (выход 98%). Т. пл. 174-180oС (DSC) (дифференциальная сканирующая калориметрия). Вычисл. для C22H23N2O8: С 56,4; Н 6,2; N 6,0. Найдено: С 56,2; Н 5,9; N 5,6.
Пример 2
Моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
Моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
(R)-3-N, N-Дициклoбyтилaминo-8-фтop-3,4-дигидpo-2H-l-бензопиран-5-карбоксамид (2,0 г, 6,3 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (5 мл) при нагревании и раствор разбавили диэтиловым эфиром (400 мл). К этому раствору добавили раствор (2R, 3R)-винной кислоты, приготовленной путем растворения 1,1 г (6,9 ммоль) (2R, 3R)-винной кислоты в тетрагидрофуране (15 мл) и разбавления диэтиловым эфиром (300 мл). Полученный чистый раствор выдерживали в холодильнике в течение 1-2 дней. Твердый кристаллический осадок отфильтровали и подвергли перекристаллизации из 1,5% водного ацетона (400 мл) с получением 2,6 г указанного соединения в виде искрящихся кристаллов (выход 85%). Т. пл. 174-180oС (DSC). Анал. вычисл. для С22Н23FN2О9: С 54,3; Н 6,4; N 5,8. Найдено: С 54,4; Н 6,3; N 5,6.
Способ анализа, использованный для продуктов, полученных по примерам 1 и 2.
Точку плавления (Т.пл.) определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметриии (DSC).
Определение содержания воды
а) Термогравиметрическое исследование.
а) Термогравиметрическое исследование.
Выполненные термогравиметрические измерения показали, что безводная форма кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученная в примере 1, имела начальную потерю веса 0,997% вес/вес. Начальная потеря веса, составляющая 4,104% для моногидрата кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, полученного в примере 2, близко сопоставима с теоретическим содержанием воды в моногидрате.
b) Рентгенодифракция.
Данные по интенсивности рентгеновского излучения собирали на монокристалльном MACH3/CAD 4 дифрактометре (Enraf-Nonius, 1994), оборудованном графитовым монохроматическим СиК(α) излучателем и сцинтилляционным счетчиком с системой пропорционального подсчета. Структура была определена прямыми методами, SIR 92 (Altomare, Cascarano, Giocovazzo & Guagliardi], 1992) и уточнена при помощи полноматричных методов наименьших квадратов, LFSM (Hansen & Coppens, 1974) и пакета програмного обеспечения MolEN (Straver & Schierbeck, 1994). Вce неводородные атомы были выделены анизотропически, тогда как водородные атомы, не вовлеченные в короткие межмолекулярные контакты, устанавливались исходя из последней разницы Фурье и снабжались параметрами изотропической перестановки, Uiso=. Положения водородных атомов, участвующих в Н-связях, легко находили с помощью фиксированного изотропического температурного фактора Uiso=, за исключением водородов воды в кристаллах, для которых используемый фактор был Uiso=.
На фиг. 1 показана трехмерная структура и абсолютная конфигурация (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамидa в связи с частью (2R,3R)-тартрата и молекулой воды.
Определение стабильности
Влагопоглощение моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, сопоставленное с влагопоглощением безводной формы кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, а также и с влагопоглощением HCl-соли, было принято как мера относительной физической стабильности для соответствующих продуктов.
Влагопоглощение моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, сопоставленное с влагопоглощением безводной формы кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида, а также и с влагопоглощением HCl-соли, было принято как мера относительной физической стабильности для соответствующих продуктов.
Исследование влaгопоглощения, абсорбции и десорбции влаги соответственно выполнялись с помощью VTI микровесов, Model MB 300 W (VTI Corporation, USA), подключенных к IBM PC. Относительную влажность (RH) на этих весах проверяли с помощью анализатора точки росы. Приблизительно 10 мг вещества высушивали до постоянного веса при 60oС и затем подвергали ступенчатому воздействию относительных влажностей от 5 до 90% при 25oС с шаговым интервалом 5%. Профиль десорбции также был получен.
На фиг.2 показана кривая влагопоглощения HCl-солью (R)-3-N,N-дициклoбyтилaминo-8-фтop-3,4-дигидpo-2H-l-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, HCl-соль поглощает значительное количество влаги при относительно высоких значениях относительной влажности. При относительной влажности 85% HCl-соль поглотила ≈20% вес/вес и все еще показывала способность к поглощению влаги.
На фиг. 2 также показана кривая влагопоглощения безводной формой (ангидратом) кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, безводная форма (ангидрат) легко абсорбирует влагу. При RH 90% абсорбируется около 4,2% (вес/вес). Профиль десорбции (верхняя часть кривой) показывает, что поглощенная влага крепко связана и что образец образовал моногидрат.
На фиг. 2 показана кривая влагопоглощения моногидрата кислого (2R,3R)-тартрата (R)-3-N,N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида. Как видно из графика, моногидрат абсорбирует только 2,5% (вес/вес) при RH 90%. Значительное поглощение влаги отмечено только при RH приблизительно 60% или выше. Профиль десорбции показывает, что поглощение влаги обратимо.
Claims (14)
1. Соль, представляющая собой кислый (2R, 3R)-тартрат (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
2. Соль, представляющая собой моногидрат кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида.
3. Соль по п. 1 или 2, по существу, в кристаллической форме.
4. Фармацевтическая композиция, содержащаяся в качестве активного ингредиента соль по любому из пп. 1-3 в сочетании с подходящим разбавителем, наполнителем или инертным носителем.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4 для перорального введения.
6. Соль по любому из пп. 1-3 для терапевтического использования.
7. Соль по любому из пп. 1-3 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения расстройств ЦНС и связанных с ними нарушений медицинского характера.
8. Соль по п. 7 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения расстройств ЦНС и соответствующих им нарушений медицинского характера, связанных с активностью антагониста 5-НТ1A-рецептора.
9. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения депрессии.
10. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения тревожных состояний.
11. Соль по п. 8 для производства лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения недержания мочи.
12. Способ получения соли, указанной в любом из пп. 1-3, характеризующийся следующими последовательно выполняемыми стадиями:
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем растворителе, необязательно, при нагревании,
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, соответственно растворенной в подходящем водном органическом растворителе или неводном органическом растворителе,
iii) выдержка полученного раствора на холоде для кристаллизации,
iv) необязательно перекристаллизация в подходящем водном органическом растворителе, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением соли, определенной в п. 2 или 3.
i) растворение (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем растворителе, необязательно, при нагревании,
ii) добавление (2R, 3R)-винной кислоты, соответственно растворенной в подходящем водном органическом растворителе или неводном органическом растворителе,
iii) выдержка полученного раствора на холоде для кристаллизации,
iv) необязательно перекристаллизация в подходящем водном органическом растворителе, если на стадии ii) используют неводный органический растворитель, с получением соли, определенной в п. 2 или 3.
13. Способ по п. 12 получения соли, определенной в пп. 2 и 3, где осуществляют перекристаллизацию кислого (2R, 3R)-тартрата (R)-3-N, N-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксамида в соответствующем водном органическом растворителе.
14. Способ по п. 12 или 16, в котором водный органический растворитель представляет собой водный ацетон.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9702066A SE510305C2 (sv) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | Nytt salt |
SE9702066-3 | 1997-05-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99128026A RU99128026A (ru) | 2001-09-27 |
RU2193560C2 true RU2193560C2 (ru) | 2002-11-27 |
Family
ID=20407187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99128026/04A RU2193560C2 (ru) | 1997-05-30 | 1998-05-15 | Новая соль |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6858645B2 (ru) |
EP (1) | EP0984952B1 (ru) |
JP (1) | JP3554338B2 (ru) |
KR (1) | KR20010013127A (ru) |
CN (1) | CN1198814C (ru) |
AR (1) | AR012751A1 (ru) |
AT (1) | ATE228121T1 (ru) |
AU (1) | AU729301B2 (ru) |
BG (1) | BG64051B1 (ru) |
BR (1) | BR9809519A (ru) |
CA (1) | CA2291732C (ru) |
DE (1) | DE69809547T2 (ru) |
DK (1) | DK0984952T3 (ru) |
EE (1) | EE03874B1 (ru) |
ES (1) | ES2187030T3 (ru) |
HK (1) | HK1025575A1 (ru) |
HU (1) | HUP0001878A3 (ru) |
ID (1) | ID23794A (ru) |
IL (1) | IL133234A (ru) |
IS (1) | IS1943B (ru) |
MY (1) | MY117960A (ru) |
NO (1) | NO995853L (ru) |
NZ (1) | NZ501075A (ru) |
PL (1) | PL337181A1 (ru) |
PT (1) | PT984952E (ru) |
RU (1) | RU2193560C2 (ru) |
SE (1) | SE510305C2 (ru) |
SK (1) | SK282755B6 (ru) |
TR (1) | TR199902926T2 (ru) |
TW (1) | TW510899B (ru) |
UA (1) | UA53720C2 (ru) |
WO (1) | WO1998054166A1 (ru) |
YU (1) | YU62499A (ru) |
ZA (1) | ZA984486B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0102888D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102887D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102886D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0301796D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use II |
SE0301795D0 (sv) * | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Astrazeneca Ab | New use I |
EP2022110B1 (en) * | 2006-05-11 | 2011-10-12 | Johnson Controls Saft Advanced Power Solutions LLC | Modular battery system |
JP5163931B2 (ja) * | 2007-03-08 | 2013-03-13 | 株式会社リコー | 定着装置及び画像形成装置 |
EP2065385A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester |
CN101747305B (zh) * | 2008-11-28 | 2014-06-18 | 中国医学科学院药物研究所 | 硝克柳胺化合物晶v型、其制法和其药物组合物与用途 |
LT2989095T (lt) * | 2013-04-26 | 2019-03-12 | Sanofi | 5-chlortiofen-2-karboksirūgšties [(s)-2-[metil-3-(2-okso-pirolidin-1-il)-benzensulfonilamino]-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oksopropil]amido tartrato druska |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
IT1282705B1 (it) | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
-
1997
- 1997-05-30 SE SE9702066A patent/SE510305C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-13 TW TW087107397A patent/TW510899B/zh active
- 1998-05-15 PL PL98337181A patent/PL337181A1/xx unknown
- 1998-05-15 CN CNB988056631A patent/CN1198814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 HU HU0001878A patent/HUP0001878A3/hu unknown
- 1998-05-15 AU AU77923/98A patent/AU729301B2/en not_active Ceased
- 1998-05-15 NZ NZ501075A patent/NZ501075A/en unknown
- 1998-05-15 EP EP98925993A patent/EP0984952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 YU YU62499A patent/YU62499A/sh unknown
- 1998-05-15 ID IDW991407A patent/ID23794A/id unknown
- 1998-05-15 US US09/077,718 patent/US6858645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 ES ES98925993T patent/ES2187030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 DK DK98925993T patent/DK0984952T3/da active
- 1998-05-15 CA CA002291732A patent/CA2291732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 JP JP50056099A patent/JP3554338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 WO PCT/SE1998/000907 patent/WO1998054166A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 UA UA99127241A patent/UA53720C2/ru unknown
- 1998-05-15 IL IL13323498A patent/IL133234A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 PT PT98925993T patent/PT984952E/pt unknown
- 1998-05-15 TR TR1999/02926T patent/TR199902926T2/xx unknown
- 1998-05-15 SK SK1594-99A patent/SK282755B6/sk unknown
- 1998-05-15 BR BR9809519-6A patent/BR9809519A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 KR KR19997011107A patent/KR20010013127A/ko active IP Right Grant
- 1998-05-15 EE EEP199900549A patent/EE03874B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 DE DE69809547T patent/DE69809547T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 AT AT98925993T patent/ATE228121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 RU RU99128026/04A patent/RU2193560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-26 AR ARP980102434A patent/AR012751A1/es unknown
- 1998-05-26 ZA ZA984486A patent/ZA984486B/xx unknown
- 1998-05-29 MY MYPI98002400A patent/MY117960A/en unknown
-
1999
- 1999-11-24 IS IS5270A patent/IS1943B/is unknown
- 1999-11-29 NO NO995853A patent/NO995853L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 BG BG103949A patent/BG64051B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-08 HK HK00104934A patent/HK1025575A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-12 US US10/964,388 patent/US20050085532A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI665190B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 | |
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
RU2159241C2 (ru) | Соли производного индола против мигрени | |
RU2193560C2 (ru) | Новая соль | |
KR20240000540A (ko) | (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태 | |
US20170226119A1 (en) | Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof | |
WO2009075504A2 (en) | Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same | |
JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
KR101557832B1 (ko) | (r)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
EP3704124A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
US20240067644A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
CZ426199A3 (cs) | Nová sůl | |
MXPA99010942A (en) | A new salt | |
CN116239568A (zh) | 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060516 |