JP2002501527A

JP2002501527A - 新規な塩

Info

Publication number: JP2002501527A
Application number: JP50056099A
Authority: JP
Inventors: ニュクヴィスト，ホーカン; ゾーン，ダニエル・ディー
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2002-01-15
Anticipated expiration: 2018-05-15
Also published as: AU7792398A; SE510305C2; BR9809519A; ID23794A; BG103949A; SK282755B6; AU729301B2; CA2291732C; SE9702066L; US6858645B2; EP0984952A1; SE9702066D0; EP0984952B1; WO1998054166A1; SK159499A3; KR20010013127A; ES2187030T3; US20030109576A1; AR012751A1; IS5270A

Abstract

(57)【要約】新規な塩である(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩、特にその（2R,3R）酒石酸水素塩、さらに特に(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩一水和物、この酒石酸塩の製造方法、医薬におけるこの塩の使用、医薬製剤製造でのこの酒石酸塩の使用、治療の必要のある患者にこの酒石酸塩を投与することによるＣＮＳ疾患の治療をするための方法。

Description

【発明の詳細な説明】新規な塩発明の分野本発明は、新規な塩、すなわち(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８− フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩、特にその酒石酸塩の（2R,3R）体、特にその一水和物に関する。本発明はまた、その塩の製造方法、医薬製剤の製造におけるその塩の使用、医薬におけるその塩の使用およびその塩を特に一水和物の形で使用する治療方法に関する。発明の背景化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、または(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ５−カルボキサミドと呼ばれる化合物およびその薬学的に許容される塩はWO 95 ／11891に記載されている。この開示された(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの塩酸塩は吸湿性があり、従って製造している間に並びに貯蔵している間において物理的に不安定である。発明の開示驚くべきことに、今般、無水物の形の、または半水和物若しくは一水和物としての(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩、特にその酒石酸塩の（2R,3R）体は、この化合物の塩酸塩よりも貯蔵時に物理的により安定であることが見出された。これは、この化合物の酒石酸塩の形態が同一の化合物の塩酸塩と同程度に水を吸収する傾向がないためである。この水を吸収する性質は、また例えば錠剤およびハードゼラチンカプセルのような固体投与剤形の貯蔵時および製造時に問題がある。無水酒石酸塩の良好な溶解度と溶解性は、酒石酸塩の一水和物、特にその（2R ,3R）酒石酸一水和物において一層顕著である。水はその結晶格子に堅固に結合し、70℃以上に加熱してさえ放出されない。この温度は、錠剤およびハードゼラチンカプセルの製造において、例えば顆粒化製造の間、上記の一般的に使用されるプロセス温度よりも十分に高いものである。例えば経口薬の送達の観点から、酒石酸塩の良好な溶解度と溶解性は、普通の湿度状態下での低い程度の吸湿性と相俟って、その一水和物形が酒石酸塩の最も適切な形であるもの、特に品質保証の観点からその（2R,3R）酒石酸一水和物が最も適切な形であるものにしている。すなわち、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩が、驚くべきことに普通の湿度状態下で物理的に安定であることが示されたのである。長期間の貯蔵に対しこのものは適しており、そして異なる固体投与剤形の製造に当っての加工がより容易である。従って、本発明は(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩、特に(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩、特に(Ｒ) −３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩一水和物に関する。本発明は、（2R,3R）酒石酸塩、（2S,3S）酒石酸塩および（2R,3S）酒石酸塩の形である(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩を含むものである。本発明の塩は、ＣＮＳ疾患および関連する健康障害の治療における、選択的な５−ＨＴ_1A受容体アンタゴニストとして使用されうる。該疾患の例としては、鬱病、不安、脅迫神経性疾患(OCD)、食欲不振、過食症、老人性痴呆、偏頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認識障害、精神分裂病、特に精神分裂病における認識機能障害、睡眠障害、尿失禁、月経前症候群、高血圧および疼痛が挙げられる。かかる健康障害の例としては、体温調節障害、性的障害、心臓血管系および胃腸系の障害が挙げられる。新規な塩の(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−酒石酸水素塩、特にその酒石酸塩の（2R,3R）体、特にその酒石酸塩の一水和物は、実質的に結晶形で存在し、経口、非経口、直腸および他の投与様式のてめの種々の剤形に製剤されうる。製剤の例には、錠剤、ペレット、顆粒、カプセル（例えばハードゼラチンカプセル）、水溶液および懸濁液がある。通常、活性成分はその製剤の0.0001〜99重量％、より好ましくはその製剤の0. 001〜30重量％をなすものである。経口適用のための投与単位形態で本発明の活性成分を含有する製剤を製造するためには、活性成分を固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどのような滑沢剤と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。活性成分は結合剤の水溶液または有機溶液を用いる賦形剤とともに顆粒化され、次いで乾燥されそして錠剤への圧縮前に篩分けされてもよい。コーティング錠が必要である場合には、上記したようにして製造された心部が、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含んでいてもよい濃縮砂糖溶液で被覆されてもよい。あるいは錠剤は、容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解された、当業者に知られたポリマーで被覆されていてもよい。異なる量の活性成分を含んでいる錠剤同士を容易に識別するために、染料がこれらのコーティング剤に加えられてもよい。ハードゼラチンカプセルの製造には、活性成分が顆粒の形で製造されてもよく、そして錠剤に対しては上記の賦形剤と混合されてもよい。ソフトゼラチンカプセルの製造には、活性成分が例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合されてもよい。直腸投与用の坐薬は、活性成分を溶解したWitepsol^(R)のような坐薬基剤に溶解または懸濁させ、続いて成型し、冷却することにより製造し得る。ゼラチン直腸カプセルは植物油またはパラフィンオイルに混合した活性成分からなっていてもよく、そして数種のポリマーおよび／または上記の染料を含んでいてもよい。非経口または経口投与用の水溶液は、本発明の活性化合物を水に溶解し、クエン酸、リン酸若しくは他の同様の酸などのバッファー試薬またはそれらの普通に使用される塩；炭酸ナトリウム、炭酸水素塩または他の同様の塩；または塩酸または水酸化ナトリウムで、そのｐＨおよびイオン濃度を調節することにより製造される。非経口溶液の場合、最終熱殺菌または例えば無菌濾過により無菌状態を確実にされる。元に戻すことができる固体製品を生じる、減圧下での凍結乾燥がまた用いられてもよい。ヒトの治療において、本発明の塩の適切な一日当たりの服用量は約0.001〜100 mg／kg体重である。 (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩、（2S,3S）酒石酸水素塩または（2R,3S）酒石酸水素塩を、それぞれ、より特定的にはそれらの一水和物を製造する特別な方法は本発明の更なる態様である。本発明の新規な塩の形態の(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R ,3R）酒石酸水素塩、より特定的にはその一水和物を製造する方法は次の一連の工程よりなるものである。ｉ）(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドを適当な有機溶媒に、場合により加熱して溶解し、 ii）適当な水性有機溶媒または非水性有機溶媒に溶解した（2R,3R）酒石酸を加え、 iii）得られた溶液を結晶化するために冷却放置し、 iv）場合により、非水性有機溶媒を工程ii)で使用した場合には、水性有機溶媒から再結晶し、酒石酸塩一水和物を得る。対応する（2S,3S）酒石酸塩および（2R,3S）酒石酸塩の化合物は、上記の工程 ii)でそれぞれ（2S,3S）酒石酸および（2R,3S）酒石酸を用いて製造される。製造方法のより詳細な説明は実施例１および２に記載される。いずれかの適当な方法により得られた、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−(2R,3R)、（2S,3S）または（2R,3S）酒石酸水素塩の無水形態のもまたは無水形態のものと半水和物の混合物から出発して、適当な水性有機溶媒からこの酒石酸塩の再結晶により本発明の一水和物が得られる。 (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドを溶解する適当な溶媒としては、有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、エタノール、メタノールおよび他のアルコールがありうる。結晶化または再結晶化で使用される適当な水性有機溶媒としては、アルコール類、ニトリル類、エステル類またはケトン類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはアセトン、好ましくはアセトンがありうる。実施例１ (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩 (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド（100mg、0.31mmol）を加熱してテトラヒドロフラン（１mL）に溶解し、そしてその溶液をジエチルエーテル（25mL）で希釈した。この溶液に、55mg（0.35mmol）の（2R,3R）−酒石酸をテトラヒドロフラン（１mL）に溶解し、そしてジエチルエーテル（25mL）で希釈することにより調製した（2R,3R）−酒石酸溶液を加えた。得られた乳状の溶液を濾過し、一晩冷蔵庫内に放置した。固体を濾過し、真空乾燥機で乾燥すると142mg白色結晶の表題化合物が得られた（収率98％）。Mp 174〜180℃(DSC)。分析： C₂₂H₂₃FN₂O₈に対する計算値：Ｃ 56.4、Ｈ 6.2、Ｎ 6.0 実測値：Ｃ 56.2、Ｈ 5.9、Ｎ 5.6 実施例２ (Ｒ)−３−Ｎ，Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−(2R,3R)酒石酸水素塩一水和物 (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド（2.0ｇ、6.3mmol）を加熱してテトラヒドロフラン（５mL）に溶解し、そしてその溶液をジエチルエーテル（400mL）で希釈した。この溶液に、1.1ｇ（6.9mmol）の（2R,3R）−酒石酸をテトラヒドロフラン（15mL）に溶解し、そしてジエチルエーテル（300mL）で希釈することにより調製した(2R,3R)−酒石酸溶液を加えた。得られた澄明な溶液を週末を通して冷蔵庫内に放置した。得られた結晶性の固体を濾過し、1.5％アセトン水溶液（400mL）から再結晶すると、2.6ｇのきらきら光る結晶の表題化合物が得られた（収率85％）。Mp 174〜180℃（DSC）。分析： C₂₂H₂₅FN₂O₉に対する計算値：Ｃ 54.3、Ｈ 6.4、Ｎ 5.8 実測値：Ｃ 54.4、Ｈ 6.3、Ｎ 5.6実施例１および２で得られた生成物に用いられる分析試験方法融点（Mp）は示差走査熱量測定法を用いて測定した。水分の測定ａ）熱重量分析行われた熱重量測定により、実施例１で得られた(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩の無水形は、初期重量減量0.997 ％w/wであることが示された。実施例２で得られた(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩の一水和物に対する初期重量減量4.104％w ／wは、一水和物の理論上の水分と同程度であった。ｂ）Ｘ線回折Ｘ線強度データは、グラファイト単色CuK(α)放射と比例シンチレーション計数管を備えた単結晶ＭＡＣＨ３／ＣＡＤ４自動回折計（Enraf-Nonius、1994）に集められた。構造は直接的方法、ＳＩＲ92（Altomare、Cascarano、Giacovazzo & Guagliardi、1992）により解明され、MolＥＮソフトウエアパッケージ（Strav er & Schierbeck、1994）内のフル−マトリックス最少二乗法、ＬＳＦＭ（Hanse n & Coppens、1974）により改善された。全ての非水素原子は異方性に改められ、然るに短い分子間の接触に影響されない水素原子は、遅い位相差のフーリエから固定され、そして等方性変位パラメーター、Ｕ_iso＝0.06Å²を提供された。Ｈ −結合に影響される水素原子の位置は、使用されるファクターがＵ_iso＝0.07Å² である結晶水の水素を除いて、自由に精製され、固定された等方性温度ファクター、Ｕ_iso＝0.06Å²を与えた。図１は、（2R,3R）酒石酸塩部分と水分子に関して、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５− カルボキサミドの三次元構造と絶対配置を示す。安定性の測定 (Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−(2R,3R)酒石酸水素塩の一水和物の水分吸着を、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩の無水形の水分吸着、並びにそれぞれの生成物の相対物理的安定性の指標としてのその塩酸塩の水分吸着と比較した。水分吸着分析、すなわち吸着および脱着の分析は、夫々がＩＢＭＰＣに連結されたＶＴＩ微量天秤、モデルＭＢ300Ｗ（VTI Corporation、USA）を用いて行われた。天秤内の相対湿度（RH）は、露点分析器を用いてモニターした。約10mg の物質が60℃で一定の重量になるまで乾燥され、次いで25℃で５〜90％のRHsに段階的（その段階の間隔は５％である）にさらした。その脱着のプロファイルもまた得られた。図２は、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの塩酸塩の水分吸着曲線を示す。図からわかるように、その塩酸塩は高い相対湿度でかなりの量の水分を吸収する。85％相対湿度で、塩酸塩はおよそ20％w／wを吸収し、潮解し始める。図２は、また(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩の無水形（無水物）の水分吸着曲線を示す。図からわかるように、その無水形（無水物）は水分を迅速に吸収する。90％の相対湿度で、約4.2％（w／w）の水分を吸収した。その吸収のプロファイル（曲線の上の部分）は、吸収された水分がしっかりと結合され、その試料が一水和物を形成しているのを示す。図２は、(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−(2R,3R)酒石酸水素塩の一水和物の水分吸着曲線を示す。図からわかるように、一水和物は90％の相対湿度で2.5％（w／w）しか吸収しない。水分のかなりの取り込みが約60％の相対湿度で、またはそれ以上でのみ記録された。脱着のプロファイルは水分の取り込みが可逆的であることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩。２．(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−(2R,3R)酒石酸水素塩一水和物。３．実質的に結晶形である請求項１または２に記載の塩。４．適切な希釈剤、賦形剤または不活性な担体と関連した、活性成分として請求項１〜３のいずれか一項記載の塩を含有する医薬製剤。５．経口投与用の請求項４に記載の医薬製剤。６．治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩。７．ＣＮＳ疾患および関連した健康障害の予防または治療のための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩の使用。８．５−ＨＴ_1A受容体アンタゴニスト活性に関連したＣＮＳ疾患および健康障害の予防または治療のための医薬の製造における請求項７に記載の塩の使用。９．鬱病の予防または治療のための医薬の製造における請求項８に記載の使用。 10．不安の予防または治療のための医薬の製造における請求項８に記載の使用。 11．請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩の有効量を治療の必要のある患者に投与することからなる、ＣＮＳ疾患および関連した健康障害の予防または治療のための方法。 12．５−ＨT_1A受容体アンタゴニスト活性に関連したＣＮＳ疾患および健康障害の予防または治療のための請求項１１に記載の方法。 13．鬱病の予防または治療のための請求項１２に記載の方法。 14．不安の予防または治療のための請求項１２に記載の方法。 15．次の一連の工程：ｉ）(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドを適当な溶媒に、場合により加熱して溶解し、 ii）それぞれ適当な水性有機溶媒または非水性有機溶媒に溶解した（2R,3R）酒石酸塩を加え、 iii）得られた溶液を冷却放置して結晶化させ、 iv）場合により、非水性有機溶媒が工程ii)で使用された場合には、適当な水性有機溶媒から再結晶し、請求項２または３に記載の塩を得ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩を製造する方法。 16．(Ｒ)−３−N,N−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド−（2R,3R）酒石酸水素塩を適当な水性有機溶媒で再結晶することを特徴とする、請求項２または３に記載の塩を製造する方法。 17．水性有機溶媒がアセトン水溶液である請求項１５または１６に記載の方法。