TW510899B - A salt (R)-3-N,N-dicyclobutyamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R,3R)-tartrate, a pharmaceutical composition containing said salt and a process for the manufacture of said salt - Google Patents

Description

A7 B7 發明説明（

本發明係有關新穎鹽，亦即（R) - 3 - N，N-二環丁胺基-8 -氣-3,4-二氫-2H-1·苯並吡喃-5-羧酰胺酒石酸氫鹽，尤其 是酒石酸鹽之（2R，3R)形式，且最特別地其單水合物，本發 明亦有關製造該鹽之方法，該鹽於製造調配物之用途，該 籩於醫藥之用途及使用該鹽尤其是其單水合鹽形式治療之 方法。 背景 化合物（R) - 5 -胺甲酰基-3 - N，N -二環丁胺基-8 -氟- 3,4-二氫-2H- 1 -苯並吡喃，其亦稱為（R) · 3 - N，N _二環丁胺基· 8 -氟-3,4 -二氫-2H- 1-苯並吡喃-5-羧酰胺及其醫藥上可接 受之鹽述於W0 95/11891。 揭示之（R)- 3 - N，N -二環丁胺基-8 -氟_3,4_二氫-2H- 1 _苯 並吡喃-5-羧酰胺為吸潮的且因此於製造及貯存當中為物 理上不穩定。 圖式簡述 圖 1 顯示（R)-3 -Ν，Ν·二環 丁胺基-8-氟·3,4 -二氫-2Η· 1-苯并ρ比喃-5-羧醯胺關於（2R，3R)酒石鹽部份及水分子之 三維結構及絕對組態。 圖2顯示習知之H C 1鹽及本發明之（2 R，3 R )氫酒石酸鹽 之無水形式與單水合物型式之吸溼曲線。 發明内容 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 510899 A7 B7 五 、發明説明（1a ) 現已令人驚異地發現（R) - 3 : N，N ·二環丁胺基-8 -氟- 3,4-二氫· 2H- 1 -苯並吡喃-5 -羧酰胺酒石氫酸鹽，尤其是酒石 酸鹽之（2R，3R)形式，以無水形式或為半水合物或單水合 物，於辟存時比該化合物之鹽酸鹽更具物理穩定性，因此 化合物之酒石酸鹽形式不另於吸收如同一化合物之鹽酸鹽 之吸水程度。此吸水之性質於固體醫藥劑形如錠劑及硬明 膠膠囊之貯存及製造中亦為一問題。 無水酒石酸鹽之良好溶解度與溶解性質，對於酒石酸鹽 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^--------------B7 五、發明説明（2 ) ' 一---- 之單水合物，尤其是（2R，3R) _酒石酸鹽單水合物甚至更爲 …、著。此水丰固地結合於晶格中，甚至加熱至7〇t亦不釋 Ν # 万此比通常使用之製程溫度，例如於製造錠劑及硬明膠 膠囊之製粒過程中高得多。 自例如口服藥物輸送之觀點，酒石酸鹽之良好溶解度與 办角f性質，與於正常溫度下之低吸濕性程度，自品質保證 足立場，使單水合物形式爲酒石酸鹽，爲最適合形式，且 尤其是（2R，3R)_酒石酸鹽單水合物。 因此，⑻_3_N，N-二環丁胺基-8_氟_3,4_二氫-況」·苯 並吡喃_ 5 -羧酰胺（2R，3R) _酒石酸氫鹽之單水合物，已令 人驚異地顯示於正常溫度條件下爲物理上穩定的。爲適宜 長期貯存且於製造不同固體醫藥劑形中更易處理。 於是，本發明係有關（R)-3_N，N_二環丁胺基氟_3,4_ 二氫-2H- 1 -苯並吡喃-5 -羧酰胺酒石酸氫鹽，尤其有關 (R) _ 3 N，N -— 環 丁胺基 _8·氟 _3,4·二氫_ 2h_ 1 __ 苯並 p比喃 _ 5 ·羧酰胺（2R，3R)_酒石酸氫鹽，且更特別地有關（R)_ 3 _ N，N ·二瓖丁胺基_ S -氟-M -二氫_ Μ- 1 _苯並吡喃 5 _羧醜 胺（2R，3R) 酒石酸氫鹽單水合物。 本發明包括（R)-3 -Ν，Ν·二環丁胺基-8 ·氟_3,4_二氯_2H_ 1 -苯並吡喃 5 -羧酰胺酒石酸氫鹽，以（2R，3R) _酒石酸鹽 ，（2S，3S)-酒石酸鹽及（2R，3S) _酒石酸鹽形式。 本發明之鹽可於治療CNS疾患及有關之内科紊乱中用爲 選擇性5 - HT1A受體拮抗劑。此疾患之實例爲抑镫、焦慮、 強迫觀念及強迫行爲疾患（OCD)、厭食、貪食、老人疾呆 _______ilz___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 〜 --— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

510899 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 症、偏頭痛、中風、阿茲海默氏症、認識疾患、精神分裂 症’尤其是精神分裂症之認識機能不全，睡眠疾患、尿失 禁、經前症候群、高血壓及疼痛。此内科紊亂之實例爲溫 度调節紊亂、性紊亂、心血管系統紊亂及胃腸系統紊亂。 新穎鹽（R) _ 3 - N，N二環丁胺基_ 8 _氟_ 3，4 _二氫_ 2H_〗_苯 並峨喃-5 -羧酰胺酒石酸氫鹽，尤其酒石酸鹽之（2R，3R)形 式’最特別的是該酒石酸鹽之單水合物，較好以實質上爲 結晶性形式，可調配成各種劑形供口服、腸外、直腸及其 他投藥方式。調配物之實例爲鉸劑、彈丸劑、顆粒劑、膠 囊劑（如硬明膠膠囊）、水性溶液及懸浮液。 通常活性成分構成調配物之0 0001至99%重量比，更佳 地，調配物之0.001至30%重量比。 爲製造含本發明之活性成分之醫藥調配物，以供口服劑 1單位形式者，可將活性成分與固體賦形劑如乳糖、蔗糖 、山梨醇、甘露醇、澱粉如馬鈴薯澱粉、王米澱粉或支鏈 殿粉、纖維素衍生物、黏合劑如明膠或聚乙烯基吡咯啶酮 及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉、聚乙 一醇、壤、石衊之類混合，再壓縮成錠劑。活性成分可與 賦形劑使用黏合劑之水性或有機溶液製粒，再於壓錠前乾 燥及過篩。 若須塗膜錠，可將如上述製備之心，以可包含如阿拉伯 膠、明膠、滑石、二氧化鈦之類之濃糖溶液塗佈。替代地 ’鍵劑可以精此道者已知之聚合物塗佈，將聚合物溶於 易於揮發之有機溶媒之混合物中。可加染料至此等塗層中 ----—______- 6 - 紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510899 五、發明説明（< 以易於區別含不同量之活性成分之錠劑。 爲製備硬明膠膠囊，可將活性成分加工成顆粒形式，且 可與上述供錠劑用之賦形劑混合。 爲製備軟明膠膠囊，可將活性成分盥 ^ 风77與例如植物油或聚乙 一醇混合。 直腸給藥用之栓劑之製備可藉由溶解或分散此活性成分 於溶化之栓劑基劑如witepsol⑧接著模鑄及冷卻。 明膠直腸膠囊可包含活性成分與植物油或石蠟油混合， 且可含一些上述之聚合物及/或染料。 供腸外或口服用之水性溶液之製造，藉將本發明之活性 化合物溶於水中，以一般緩衝劑如檸檬酸、磷酸其他類似 酸或其常用之鹽；碳酸鈉，碳酸氫鈉或其他類似鹽；或氫 氯酸或氫氧化鈉及離子強度。於腸外溶液之情形，藉最後 之加熱滅菌可確保滅菌性，亦可使用例如滅菌過濾、冷凍 乾燥，致成可再組成之固體產物。 本發明之鹽於治療人類之適宜每日劑量爲約〇 〇〇1_ 1〇〇毫 克/公斤體重。 製造（R) - 3 - N，N -二環丁胺基-8 -氟-3，4 -二氫 2H- 1 -苯並 峨喃-5 -羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽，（2S，3S)-酒石酸鹽或 (2R，3 S)-酒石酸鹽，更特別地其單水合物之特殊方法，分 別爲本發明之另外方面。 製造新穎鹽形式（R)-3 _N，N_二環丁胺基-8 -氟-3,4 -二氫 -2H_ 1 ·苯並吡喃-5 _羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽，更特別 地其單水合物之方法，包括下列連續之步驟： -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

510899 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) i) 將（R) - 3 _N，N_ 二環 丁胺基-8 -氟-3,4 -二氫-2H- 1 _ 苯並 吡喃-5 -羧酰胺溶於適當有機溶媒，視情況藉加熱， ii) 加溶於適當水性有機或非水性有機溶媒之（2R，3R)-酒石 酸鹽， iii) 令所得溶液放冷以形成結晶， iv) 視情況，自水性有機溶媒中重結晶，（若使用非水性有 機溶媒於步驟ii)中），得酒石酸鹽單水合物。 藉分別於上面步驟ii)中使用（2S，3S)-酒石酸鹽及（2R， 3S)-酒石酸鹽，製造對應之（2S，3S)-酒石酸鹽及（2R，3S)-酒 石酸鹽。 製法之更詳細説明提供於實例1及2。 自藉任何適宜方法所得之（R) - 3 - N，N ·二環丁胺基-8 -氟-3,4 二氫-2H- 1 -苯並吡喃-5 羧酰胺（2R，3R)，（2S，3S)-或 (2R，3S)酒石酸氫鹽之無水形式或無水形式與半水合形式之 混合物開始，將該酒石酸鹽自適當之水性有機溶媒中重結 晶’得本發明之單水合物。 供溶解(R) _ 3 - N，N _二環丁胺基_ 8 -氟_ 3，4 -二氫_ 2H-卜苯 並峨喃_ 5 -羧酰胺用之適當溶媒，可爲有溶媒如四氫呋喃 、乙醚、丙酮、乙醇、曱醇及其他之醇。 用於結晶或重結晶之適當水性有機溶媒可爲醇、腈、酯 或酮如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或丙酮，較好爲丙g同。 實例1 (R) - 3 - N，N -二環 丁胺基 8 -氟-3,4 _ 二氫-2H-1 -苯並毗喃- 5 -羧酰胺（；2R，3R)-酒石酸氫鹽 -8- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

510899 A7 B7 五、發明説明（7 ) 用於實例1與2中所得產物之分析試驗法 藉使用差示掃描熱量測定法（DSC)測定熔點（Mp)。 水含量之確立 a) 熱重量法測定 可做之熱重量法測定顯示於實例1中所得之（R) - 3 - N，N -二環丁胺基-8 -氟_ 3,4 -二氫-2H- ；1 -苯並吡喃-5 ·羧酰胺（2R， 3R)-酒石酸氫鹽之無水形式且最初之重量流失〇.997%w/w。 於實例2中所得之（R) - 3 _ N，N_二環丁胺基-8-氟- 3,4-二氫-2H- 1 -苯並吡喃-5 -羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽之單水合物 之初重量流失4· 104 %，與單水合物之理論水含量比較爲有 利的。 b) X -射線繞射 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於裝有石墨單色光CuK( α )輻射及比例閃爍計數器之單 晶 MACH3/ CAD4繞射計（Enraf-Nonius，1994)上收集 X 射線強 度數據。藉直接方法，SIR92(Altomare，Cascarano，Giacovazzo & Guapliardi，1992)解析結構，並以全基質最小平方法， LSFM (Harsen &Coppens，1974)，於 MolEN套裝軟體（Straver & Schierbeck，1994)中再細加解析。所有非氫原子皆各向異性 地細加解析，而無涉及短的分子間接觸之氫原子自遲差傳 立葉（late difference Fourier)固定’並供應等向位移參數 Uiso=0.06A2。涉及H -鍵之h原子位置自由地細加解析並輔 以固定之等向溫度因子Uiso=〇.〇6^2，除了結晶水氫使用之 因子爲uiso= 〇.〇7 A2以外。 圖 1 顯示（R) _ 3 - N，N -二環 丁胺基 _ 8 -氟 3,4 二氫-2H_ 1 - -10· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 510899 A7 B7 五、發明説明（8 ) ' 〜 " 苯並p比喃-5 -複醜胺有關於（2R，3R)-酒石酸鹽部分及水分子 之三維結構及絕對組態。 穩定性之測定 (R) 3 N，N _二環 丁胺基_8·氟·3,4·二氫 _ 2η· 1 _ 苯並 p 比喃 -5 ·羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽之單水合物之吸濕與_ 3·Ν，Ν- —壤丁胺基-8-氟-3,4_二氫· 2Η- 1 -苯並ρ比喃_ $ _幾 酰胺（2R，3R) ·酒石酸氫鹽及HC1鹽之吸濕之比較，已被作 爲各別產物之相對物理穩定性之量度。 使用VTI微量天平，MB300W型（VTI公司，XJSA)連接於 IBM PC分別進行吸濕分析，吸收及解吸。於天平内之相對 溫度（RH)使用露點分析儀監測。約1〇毫克物質於6(rc乾燥 至恆量，再逐步曝露於5至90% 25°C下之RHs，步驟間隔爲 5 %，亦得減濕側圖。 圖 2 顯示（R) - 3 - N，N -二環 丁胺基-8 氟-3,4 -二氫 _ 2H-1 苯並吡喃_ 5 -羧酰胺之HC1鹽之減濕曲線。自圖可見，Ήα 鹽於高的相對溫度下吸收相當量之濕氣。於85%相對濕、产 下，HC1M吸收約20% w/w且顯現潮解。 圖2亦顯示（r)_3-N，N_二環丁胺基氟-3,4_二氫_211 1 -苯並吡喃 5 -羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽之無水形式（無 水物）之減濕曲線。如圖所見，無水形式（無水物）易於吸 收濕氣。於RH爲90%下，吸收約4.2%(w/w)之濕氣。減壤侧 圖（曲線之上面部分）指示吸收之水分爲牢固地結合，以致 樣品形成單水合物。 圖 2 顯示（r) _ 3 _ N，N 二環 丁胺基-8·氟- 3,4·二氫-2Η、;ι —-- -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公羞 1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、π 510899 A7 B7 五、發明説明（9 ) 苯並吡喃-5 -羧酰胺（2R，3R)-酒石酸氫鹽之單水合物之減 濕曲線。如圖所見，單水合物於9 0 % RH下只吸收 2.5%(w/w)。只於約60%以上之RH下，記錄顯著之水分吸 收。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ____-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 3.根據中請專利第！項之鹽，其實f上為結晶形式 4 .根據申請專利範圍第2項之單水合物，其實質上為結 形式。 〜〜 一種作為選擇性5_HT1a受體拮抗劑之醫藥组合物， 包含根據中請專利範圍第i項之鹽或根據中請專利範圍 第2項之單水合物，以及適當之稀釋劑、賦形劑或惰性 6.根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物其係用以預防 或治療C N S病症或相關之内科紊亂症。 7 .根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其係供口服。 8.根據申請專利範圍第!項之鹽，其係用以作為選擇性;_ HT1A受體拮抗劑。 9.根據中請專利第2項之單水合物，其係用以作為 擇性5_HT1A受體拮抗劑。 10·根據申請專利範圍第8項之鹽，其係用以預防或治 c N S病症或相關之内科紊亂症。 11.根據申請專利範圍第9項之單水合物，其係用以預防 治療C N S病症或相關之内科紊亂症。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 )10899 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 泛根據申請專利範圍第1項之鹽，其係用於製造一種可預 防或治療CNS病症及相關之内科紊亂症之醫藥組合物。 i3·根據申請專利範圍第2項之單水合物，其係用於製造一種 可預防或治療CNS病症及相關之内科紊亂症之醫藥組合 物。 !4·根據申請專利範圍第1 2項之鹽，其中該cns病症及内 科紊亂症係與5 - HT1A受體拮抗劑活性有關。 15·根據申請專利範圍第1 3項之單水合物，其中該CNS病 症及内科紊亂症係與5 - HT1A受體拮抗劑活性有關。 以根據申請專利範圍第1 2項之鹽，其中該醫藥組合物係 用以預防或治療抑鬱。 17 ·根據申請專利範圍第1 3項之單水合物，其中該醫藥組 合物係用以預防或治療抑#。 18·根據申請專利範圍第1 2項之鹽，其中該醫藥組合物係 用以預防或治療焦慮。 19·根據申請專利範圍第1 3項之單水合物，其中該醫藥組 合物係用以預防或治療焦慮。 20·根據申請專利範圍弟1 2項之鹽，其中該醫藥組合物係 用以預防或治療尿失禁。 21 ·根據申請專利範圍第1 3項之單水合物，其中該醫藥組 合物係用以預防或治療尿失禁。 22. —種製造申請專利範圍第1或3項之鹽之方法，其係特 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 510899 A8 B8 C8

   徵於下列連續步驟： 8 -氟-3,4 -二氫-2H- 1 -苯 有機溶劑中，視情況地藉 i)將（R)-3-N，N-二環丁胺基·8 并吡喃-5 -羧醯胺溶於一有； 由加熱進行， ϋ)添加一溶於非水性有機溶劑t(2R，3R)_酒石酸，及 iii)使所得溶液靜置冷卻以生成結 種製造申請專利範圍第2或4項之單水合物之方法， 其係特徵於下列連續步騾：

   1 -苯并吡喃_ 5 -羧醯胺溶於一有機溶劑中，視情況 地藉由加熱進行， ii) 添加一溶於非水性有機溶劑之（2尺，3尺）_酒石酸， iii) 使所得溶液靜置冷卻以生成結晶，及 IV)於一水性有機溶劑中進行再結晶，以獲得根據申請 專利範圍第2或4項之單水合物。 24· —種製造申请專利範圍第2或4項之單水合物之方法， 其係特徵於下列連續步驟： i) 將（R)_3-，N，N_ 二環 丁胺基 _8 -氟-3,4-二氫·2Η- 1 -苯并吡喃-5 -羧醯胺溶於一有機溶劑中，視情況 地藉由加熱進行， ii) 添加一溶於水性有機溶劑之（2 r，3 R)-酒石酸，及 iii) 使所得溶液靜置冷卻以生成結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請專利範園 種製造如申請專利範圍第1項所定義之鹽之方法，其 係特徵於在一水性有機溶劑中，將（R)_3_N，N_二環丁 胺基-8 -氟-3,4 -二氫-2H- 1 -苯并吡喃_ 5 羧醯胺（2R， 3R)-酒石酸氫鹽進行再結晶。 26·如申請專利範圍第2項所定義之單水合物之方法，其係 特徵於在一水性有機溶劑中，將（κ)_3·ν，ν-二環丁胺 基-8 _氟-3,4 _二氫_ 2Η_ 1 -苯并吡喃_ 5 _幾醯胺（2R，3R)- 酒石酸氫鹽進行再結晶。 27·根據申請專利範圍第24項之方法，其中該水性有機溶 劑為水性丙嗣。