JP2914324B2 - ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 - Google Patents

ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−（２−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジノ）エチル）−１−ホルミル−４−ピペ
リジンカルボキサミド塩酸塩の新規な結晶形並びにその
製造中間体及び製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
式（Ｉ）
【化１】 で表されるＮ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジノ）エチ
ル）−１−ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩
酸塩［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］は、
血圧降下作用及び血小板凝集抑制作用等を有し医薬品と
して有用な化合物であるが、これまでその結晶について
は報告されていない。
【０００３】本発明の目的は、化合物（Ｉ）の安定で吸
収性が良く製剤化に適した結晶を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはＮ−（２−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）ピペリジノ）エチル）−１−ホルミル−４
−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩に関して研究を行っ
た結果、水和物として２種の結晶を得ることに成功し、
かつ得られた結晶が予想外にも安定性に優れ、一方は経
口吸収性が良好であり、もう一方は溶解速度が速いこと
を見いだし、この知見に基づき本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】すなわち本発明は、Ｎ−（２−（４−（５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピペリジノ）エチル）−１−ホルミル−４−ピペリ
ジンカルボキサミド塩酸塩の１水和物の結晶及び３水和
物の結晶並びにそれらの製造中間体及び製造方法に関す
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】これらの結晶の特性を以下に示
す。
【０００７】粉末Ｘ線回折パターンを図１〜図４に示
す。図１は１水和物の結晶、図２は３水和物の結晶、図
３は１水和物結晶の製造中間体である無水物の結晶（以
下、α型無水物結晶）、図４は３水和物結晶の製造中間
体である無水物の結晶（以下、β型無水物結晶）の粉末
Ｘ線回折パターンを示す。また、それぞれの主なピーク
の回折角（２θ）及び強度を表１〜表４に示す。
【０００８】
【表１】
【０００９】
【表２】
【００１０】
【表３】
【００１１】
【表４】
【００１２】赤外線吸収スペクトルを図５〜図８に示
す。尚、融点については、上記４種の結晶はいずれも明
確な融点は認められなかった。
【００１３】本発明の化合物（Ｉ）の１水和物の結晶
は、次の方法により製造することができる。まず、化合
物（Ｉ）の製造方法は特に限定はなく、例えば下記のス
キームにより製造することができる。
【００１４】
【化２】
【００１５】本発明の化合物（Ｉ）の１水和物の結晶を
得るためには、まず化合物（Ｉ）を水とメタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、アセトン等の混合溶媒に溶解した後、冷却
等により結晶を析出させ濾過する。このときの混合溶媒
の含水量は２〜５０重量％であることが好ましい。得ら
れたウエットの結晶を乾燥することによりα型無水物結
晶が得られるが、それを適温適湿下で調湿すれば容易に
乾燥した１水和物の結晶を得ることができる。調湿する
時の温度は２０〜１００℃、好ましくは２５〜９０℃で
あり、湿度は相対湿度１０〜１００％、好ましくは５０
〜９０％である。なお本明細書中、調湿とは特定の温度
及び湿度の条件下で保持することを意味している。
【００１６】α型無水物結晶は、上記１水和物の結晶を
加熱乾燥することにより得ることができるほか、水含量
が２重量％未満の上記混合溶媒に溶解した後、晶出、乾
燥させることによっても得ることができる。また、アモ
ルファスを酢酸エチル、アセトン等の溶媒中に分散させ
て１０〜５０℃で１０分〜４８時間処理し、結晶転移後
乾燥させることによっても得られる。
【００１７】また、本発明の化合物（Ｉ）の３水和物の
結晶は溶媒等から直接晶出することにより得るのは困難
であるが、水溶液から晶出させることにより得られるβ
型無水物結晶を適温適湿下で調湿することにより容易に
乾燥した３水和物の結晶を得ることができる。調湿する
時の温度は２０〜１００℃、好ましくは２５〜９０℃で
あり、湿度は相対湿度３０〜１００％、好ましくは５０
〜９０％である。
【００１８】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】製造例１ Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）ピペリジノ）エチル）−１−ホ
ルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の製造 工程１ ２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩３５．７７ｇ
（１７４．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２２．８０ｇ（１０４．８ｍｍｏｌ）をエーテル３
００ｍｌと水３００ｍｌの混合溶媒に加えた後、炭酸水
素ナトリウム４４．００ｇ（５２３．８ｍｍｏｌ）を徐
々に加え室温で一晩撹拌した。エーテル層を１Ｎ塩酸８
０ｍｌ、ついで飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、２１．５７ｇの２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノエチルブロマイドを得た。
【００２０】工程２ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド１
３．５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）を４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
８．１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１
２．６ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル９
００ｍｌに溶解し、５０℃で１６時間反応させた。室温
に戻し溶媒を留去した後に酢酸エチル９００ｍｌに溶解
し不溶物を濾去し、１Ｎ塩酸３００ｍｌ、１Ｎ水酸化ナ
トリウム３００ｍｌ及び飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリ
ジン１０．８ｇを得た。
【００２１】工程３ ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン８．４７ｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、４Ｎ
塩酸ジオキサン溶液１００ｍｌを加え室温で１時間撹拌
した。溶媒を留去し１−（２−アミノエチル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン２塩酸塩８．５６ｇを得た。
【００２２】工程４ １−（２−アミノエチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
２塩酸塩７．８９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン２００ｍｌに溶解し、１−ホルミルイソニペコチン
酸３．６８ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
１５．３ｍｌ（１１０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルア
ミノピリジン０．２７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及び１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩５．５ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を加え室温
で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタン１
００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１００ｍｌ、１Ｎ水酸化ナ
トリウム１００ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し
た。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精
製してＮ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン）エチル）
−１−ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド５．９
ｇを得た。
【００２３】工程５ Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−ピペリジン）エチル）−１−
ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド５．９０ｇ
（１３．０ｍｍｏｌ）をエーテル５０ｍｌに溶解し、氷
水浴中で撹拌しながら、４Ｎ塩酸ジオキサン４ｍｌを徐
々に滴下した。エーテル１００ｍｌを加え一分間撹拌し
た後、不溶物を濾別した。減圧下、８０℃で８時間乾燥
しＮ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−ピペリジン）エチル）−１
−ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩５．
１４ｇを得た。このものはアモルファスであった。
【００２４】実施例１ 化合物（Ｉ）１．２ｇにエタノール３ｍｌを加え６０℃
にて溶解した後、撹拌しながら２０℃まで徐々に冷却し
析出した結晶を濾取した。これを６０℃減圧下で乾燥
し、結晶を０．４ｇ得た。この結晶の元素分析及び粉末
Ｘ線回折パターンを測定したところα型無水物結晶であ
った。
【００２５】実施例２ 化合物（Ｉ）０．５ｇを酢酸エチル１０ｍｌに分散さ
せ、４０℃にて４８時間撹拌した。結晶を濾取し、６０
℃減圧下で乾燥して０．４８ｇの結晶を得た。この結晶
の元素分析及び粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ
α型無水物結晶であった。
【００２６】実施例３ 実施例１で得られた無水物のα型結晶をシャーレ上に薄
く広げて乗せ、温度４０℃、相対湿度７５％に調整した
恒温恒湿槽中に放置した。２４時間放置後、結晶の元素
分析及び粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ１水和
物の結晶であった。
【００２７】実施例４ 化合物（Ｉ）７７．５ｇをエタノール６１０ｍｌに２０
℃にて溶解し、水２２ｍｌを添加した。この溶液を攪拌
しながら１０℃まで冷却し、そのまま１６時間攪拌し生
成した結晶を濾取した。この時点の結晶は、１水和物の
結晶であった。これを７０℃で減圧乾燥して無水物のα
型結晶を６１．５４ｇ得た。これを飽和食塩水を用いて
相対湿度７５％に調整したデシケーター中に、室温にて
一晩放置し、６３．８ｇの結晶を得た。結晶の元素分析
及び粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ１水和物の
結晶であった。
【００２８】実施例５ 化合物（Ｉ）１ｇに水１０ｍｌを加え、８０℃にて溶解
した後、攪拌しながら２０℃に達するまで徐々に冷却し
た。析出した結晶を濾取し、減圧下に６０℃で一晩乾燥
し、結晶０．８５ｇを得た。結晶の元素分析及び粉末Ｘ
線回折パターンを測定したところβ型無水物結晶であっ
た。
【００２９】実施例６ 実施例５で得られたβ型無水物結晶をシャーレ上に薄く
広げて乗せ、温度４０℃、相対湿度７５％に調整した恒
温恒湿槽中に放置した。２４時間放置後、結晶の元素分
析及び粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ３水和物
の結晶であった。
【００３０】実施例 ７ 化合物（Ｉ）５６．１ｇをイソプロピルアルコール４０
０ｍｌに懸濁し、５３℃で３０分撹拌後、２０℃に達す
るまで攪拌しながら徐々に冷却した。結晶を濾別し、減
圧下乾燥することにより、無水物５１．４ｇを得た。こ
れを飽和食塩水を用いて相対湿度７５％に調整したデシ
ケーター中に、室温にて一晩放置し、５２．５ｇの結晶
を得た。結晶の元素分析及び粉末Ｘ線回折パターンを測
定したところ１水和物の結晶であった。
【００３１】実施例 ８ 実施例１と同様の方法で得たα型無水物結晶２７１８ｇ
を破砕型造粒機により粉砕し、温度３０℃、湿度８０％
に調整した密閉箱にて２３時間放置し、２７７６ｇの結
晶を得た。結晶の元素分析及び粉末Ｘ線回折パターンを
測定したところ１水和物の結晶であった。
【００３２】試験例１ 実施例４及び実施例６で製造した化合物（Ｉ）の１水和
物結晶及び３水和物結晶を３．０ｍｇ／ｋｇの投与量で
ビーグル犬に経口投与した。投与後３０分、１時間、２
時間、３時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後
に採血して、血漿中の化合物（Ｉ）の濃度を測定し、血
漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。その値の経静
脈投与の場合のＡＵＣ値に対する比をそれぞれのバイオ
アベイラビリティとした。その結果、１水和物結晶は７
３．４％、３水和物結晶は４９．６％と１水和物結晶の
ほうが高い値を示し、経口吸収性が高いことが示され
た。
【００３３】試験例２ 実施例４及び実施例６で製造した化合物（Ｉ）の１水和
物結晶及び３水和物結晶をそれぞれ２０ｍｇを３７℃の
胃液モデル液（日本薬局方ＪＰ−１液）５００ｍｌに加
え、経時的に溶液中の化合物（Ｉ）濃度を測定した。結
果を図９に示す。図９より３水和物結晶は１水和物結晶
に比較して溶解速度が速く、即効性の製剤を製造するの
に適していると思われる。
【００３４】
【発明の効果】本発明の１水和物の結晶及び３水和物の
結晶は、ともに安定性が高く、１ヶ月間保存しても化学
的及び物理的変化はなかった。また、１水和物は経口吸
収性が良く、３水和物は溶解速度が速いことから、さま
ざまな要求に応じた製剤を調製することが可能である。
また、本発明の１水和物の結晶及び３水和物の結晶は、
それぞれα型無水結晶及びβ型無水物結晶から容易に製
造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】１水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】３水和物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】α型無水物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示
す。
【図４】β型無水物結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示
す。
【図５】１水和物結晶赤外線吸収スペクトルを示す。
【図６】３水和物結晶の赤外線吸収スペクトルを示す。
【図７】α型無水物結晶の赤外線吸収スペクトルを示
す。
【図８】β型無水物結晶の赤外線吸収スペクトルを示
す。
【図９】１水和物結晶及び３水和物結晶の溶解度曲線を
示し、●が１水和物結晶の溶解度曲線、○が３水和物結
晶の溶解度曲線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 三原 隆一 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 (72)発明者 直良 弘一 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 (72)発明者 浅井 康二 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 平８−3135（ＪＰ，Ａ) カナダ国特許出願公開2147429（ＣＡ, Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
    ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジノ）エチ
    ル）−１−ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩
    酸塩１水和物の結晶。
  2. 【請求項２】粉末Ｘ線回折において回折角（２θ±０．
    １）６．３、１１．３、１８．７、１９．６、２０．
    ３、２１．２、２２．８、２５．２、２６．０及び２
    ６．４度にピークを有する請求項１記載の結晶。
  3. 【請求項３】粉末Ｘ線回折において回折角（２θ±０．
    １）６．３、１１．３、１８．６、１９．４、２０．
    ３、２０．９、２２．７及び２６．３度にピークを有す
    るＮ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
    ヘプテン−５−イリデン）ピペリジノ）エチル）−１−
    ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩無水物
    の結晶。
  4. 【請求項４】請求項３記載のＮ−（２−（４−（５Ｈ−
    ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピ
    ペリジノ）エチル）−１−ホルミル−４−ピペリジンカ
    ルボキサミド塩酸塩無水物の結晶を調湿することを特徴
    とする請求項１記載の結晶の製造方法。
  5. 【請求項５】 調湿を温度２５〜９０℃で行うことを特
    徴とする請求項４記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 調湿を相対湿度５０〜９０％で行うこと
    を特徴とする請求項４記載の製造方法。
  7. 【請求項７】Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
    ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジノ）エチ
    ル）−１−ホルミル−４−ピペリジンカルボキサミド塩
    酸塩３水和物の結晶。
  8. 【請求項８】粉末Ｘ線回折において回折角（２θ±０．
    １）１４．６、１９．６、２１．８、２２．３、２２．
    ９、２４．１、２６．６及び２８．３度にピークを有す
    る請求項７記載の結晶。
  9. 【請求項９】粉末Ｘ線回折において回折角（２θ±０．
    １）１２．８、１５．０、１９．４、２２．４、２３．
    ８、２７．２及び２７．９度にピークを有するＮ−（２
    −（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
    ５−イリデン）ピペリジノ）エチル）−１−ホルミル−
    ４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩無水物の結晶。
  10. 【請求項１０】請求項９記載のＮ−（２−（４−（５Ｈ
    −ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
    ピペリジノ）エチル）−１−ホルミル−４−ピペリジン
    カルボキサミド塩酸塩無水物の結晶を調湿することを特
    徴とする請求項７記載の結晶の製造方法。
  11. 【請求項１１】 調湿を温度２５〜９０℃で行うことを
    特徴とする請求項１０記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 調湿を相対湿度５０〜９０％で行うこ
    とを特徴とする請求項１０記載の製造方法。
JP8263010A 1995-10-23 1996-10-03 ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 Expired - Fee Related JP2914324B2 (ja)

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