WO2006126255A1 - Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
Definitions
- the present invention relates to a novel process for producing tert-butyl N- (2-bromoethyl) carnomate.
- N- (2-Bromoethyl) strong tert-butyl rubamate is a compound obtained by reacting 2-bromoethylamine or a salt thereof with a Boc agent (eg di-tert-butyl dicarbonate) ( The chemical reaction formula below) is a useful compound as a reaction intermediate for synthesizing NO synthase inhibitors.
- a Boc agent eg di-tert-butyl dicarbonate
- Example 6 of JP-A-2002-201178 includes 6-a) 2-bromoethylamine hydrobromide and di-tert-butyl dicarbonate as acetonitrile.
- a process for producing tert-butyl N- (2-bromoethyl) force reacting in the presence of sodium hydroxide in a mixture of water and water is disclosed.
- the reaction solution is extracted with ethyl acetate, washed, dried and concentrated to give N- (2-bromoethyl) power tert-butyl rubamate as an oil. Is obtained
- Example 11 in column 28 of US Pat. No. 6,329,523B1 includes 2-bromoethylamine hydrobromide and di-tert-butyl dicarbonate in the presence of triethylamine in acetonitrile. React with N- (2-bromoethyl) power rubamate tert-butyl A manufacturing method is disclosed. According to the method of US Pat. No. 6,329,523 B1, the reaction solution is extracted with ether, dried and then concentrated to give tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate as an oil.
- Example 7 in column 33 of US Pat. No. 5741912 includes A. 2-bromoethylamine hydrobromide and di-tert-butyl dicarbonate as a mixture of dioxane and water.
- a process for the preparation of tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate which is reacted in the presence of sodium hydroxide in the compound is disclosed.
- the reaction solution is extracted with ether, dried and then concentrated to obtain tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate as an oil.
- any of these prior art methods for producing tert-butyl N- (2 bromoethyl) strength rubamate is a process for obtaining tert-butyl reaction solution strength N- (2-bromoethyl) force rubamate. Extraction, washing and concentration steps, and the operation is complicated and the yield is low.
- tert-butyl N- (2-bromoethyl) strength rubamate obtained by these prior art production methods is an oily or viscous liquid that solidifies into a mass when cooled and does not become a powder. Is difficult.
- these oily substances or viscous liquids are degraded even under cooling, and the stability is poor.
- the solvent used for the reaction and the solvent used for the extraction are completely different, so the working efficiency is poor.
- Non-Patent Document 1 VG Beylin & OP Goel (Organic Preparations and Procedures International, Vol. 19, No. 1, pages 78 to 80 (1987))
- Non-Patent Document 1 includes 2-bromoethylamine. Hydrobromide and di-tert-butyl dicarbonate were reacted in a mixture of diclonal methane and water in the presence of sodium hydroxide and the reaction solution was extracted with diclonal methan, washed and dried.
- VG Beylin & OP Goel has a very low yield of 71%.
- hexane is used as a crystallization solvent, it may cause nervous system injury to workers.
- electrostatic explosion which is not suitable for industrialization.
- the solvent used for the reaction and the solvent used for crystallization are completely different in this method, the working efficiency is poor.
- Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-201178 ([0048])
- Patent Document 2 US Patent No. 6329523B1 (Column 28)
- Patent Document 3 US Patent No. 5741912 (Column 33)
- Non-Patent Document 1 V. G. Beylin & O. P. Goel (Organic Preparations and Procedures International, No.19, No.1, pp. 78-80 (1987))
- the present invention was devised in view of the current state of the prior art, which is easy to operate, easy to handle the final product, high working efficiency, high yield, and safer N— It is an object of the present invention to provide a process for producing tert-butyl (2-promoethyl) strong rubamate. Means for solving the problem
- 2-promethylamine or a salt thereof and a Boc agent are reacted in a water-soluble solvent in the presence of sodium hydroxide, and water and seed crystals as a crystallization solvent are added to the reaction solution.
- This is a process for producing tert-butyl N- (2-bromoethyl) carbamate, characterized by precipitating crystals of tert-butyl N- (2-bromoethyl) carnomate by adding a salt.
- the water-soluble solvent is an alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, butanol), a cyclic ether (eg, tetrahyphene). Drofuran, l, 4-dioxane), ketones (eg acetone), acetonitrile, and their combined forces are also selected.
- the water-soluble solvent is methanol.
- the Boc agent is di-tert-butyl dicarbonate, Boc-ON, Boc-ONH, Boc-OCH (CI) CC1, Boc-N, Boc-CI
- Boc-F and mixtures thereof.
- a particularly preferred Boc agent is ditertbutyl dicarbonate.
- the precipitation of tert-butyl N- (2 promoethyl) carnomate is carried out at a temperature of -15 to 5 ° C.
- the amount of water added to the reaction solution is 1 to 3 times, more preferably 3 times the weight of the Boc agent.
- 2-bromoethylamine or a salt thereof and a Boc agent are reacted in a mixture of an aqueous solvent and water in the presence of sodium hydroxide.
- the production method further includes a step of collecting the collected crystals by filtration, washing with a mixture of a water-soluble solvent and water and drying.
- the recovery of N- (2 bromoethyl) power tert-butyl rubamate from the reaction solution is not performed by extraction, washing and concentration.
- the addition of the reaction solution force by adding N- (2-promoethyl) force tert-butyl rubamate as crystals makes the operation simple.
- water is used as the crystallization solvent, the operation is safe and the yield is high.
- the final product is obtained in a crystalline state, and therefore, handling is easy.
- the solvent used for the reaction and the solvent used for the crystallization can be made common, so that work efficiency is good.
- the method for producing tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate comprises reacting 2-bromoethylamine or a salt thereof with a Boc agent in an aqueous solvent in the presence of sodium hydroxide.
- N- (2-bromoethyl) carnomate to form tert butyl ester, and adding N— (2- It can be divided into two stages: a reaction product recovery stage in which crystals of tert-butyl rubamate are precipitated.
- the first reaction stage will be described first, and then the second reaction product recovery stage will be described.
- any salt can be used as a raw material.
- hydrobromide can be used.
- Bocating agents include di-tert-butyl dicarbonate, Boc ON, Boc ONH, Boc—
- the raw material 2-bromoethylamine or a salt thereof and the Boc's agent are reacted in an aqueous solvent in the presence of sodium hydroxide.
- water-soluble solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, ketones such as acetone, acetonitrile, and mixtures thereof from the viewpoint of cost. It is preferable to use methanol. Further, water may be added to the water-soluble solvent. This is due to the washing of sodium hydroxide.
- the reaction solution can be prepared, for example, by the following procedure: 2 Bromoethylamine or a salt thereof and a water-soluble solvent are charged into a flask, and -30 to After cooling to 25 ° C, preferably —10 to 0 ° C, the Boc agent is added; then –30 to 30 ° C, preferably —20 to 10 ° C, with aqueous sodium hydroxide solution Add dropwise, followed by water if desired.
- it is desirable that the reaction is carried out at ⁇ 30 to 30 ° C., preferably ⁇ 10 to 10 ° C. for 5 to 36 hours from the viewpoint of reaction yield.
- the reaction product is recovered from the reaction solution.
- the reaction product is collected by adding water and seed crystals as a crystallization solvent to the reaction solution to precipitate crystals of tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate.
- the amount of water added to the reaction solution is not particularly limited, but it is preferably 1 to 3 times the weight of the Boc agent, from the viewpoint of precipitation efficiency. If the amount of water added to the reaction solution is less than 1 times the weight of the Boc agent, the filtrate loss becomes too large. Filter The liquid loss is the amount of water added to the reaction solution.
- the precipitation of N- (2 bromoethyl) force tert butyl rubamate crystals is preferably performed at 15 to 5 ° C, more preferably at 5 to 0 ° C. V ,.
- the deposition time is preferably about 1 to 48 hours.
- the precipitated N- (2 bromoethyl) force tert-butyl crystals of rubamate may be recovered, for example, by filtration, washed with the same water-soluble solvent and water mixture used in the reaction, and dried.
- tert-butyl N- (2 bromoethyl) carnomate can be safely produced in a crystalline state that is easy to handle, with simple operation, good work efficiency, and high yield. .
- the method of the comparative example is obtained by extracting tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate by extracting, washing and concentrating the reaction solvent.
- the operation is complicated and the yield is low.
- the obtained tert-butyl N- (2-bromoethyl) strength rubamate is an oily substance, and is difficult to handle.
- the solvent used for the reaction and the solvent used for the extraction are completely different, the work efficiency is extremely poor.
- the method of the embodiment according to the present invention recovers tert-butyl N- (2-bromoethyl) power rubamate by crystal precipitation from the reaction solution, so that the operation is simple and the yield is high. . Further, the resulting tert-butyl N- (2-bromoethyl) carnomate is in a crystalline state and is easy to handle. Furthermore, in the method of the embodiment according to the present invention, since the solvent used for the reaction (methanol Z water) and the solvent used for crystallization (water) are in common, work efficiency is good. However, in the method according to the embodiment of the present invention, the solvent used for crystallization is water. Therefore, safety is extremely high.
- tert-butyl N- (2-promoethyl) power rubamate useful as a reaction intermediate for synthesizing a NO synthase inhibitor is efficiently produced on an industrial scale. be able to.
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Abstract
操作が簡便で最終生成物の取扱いが容易であり、作業効率が良く、収率が高く、しかも安全なＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法を提供する。
２－ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することによりＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの結晶を析出させることを特徴とするＮ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法。
Description
N- (2-ブロモェチル）力ルバミン酸 tert -ブチルの製造方法 技術分野
[0001] 本発明は N—（2—ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert—ブチルの新規な製造方法に 関する。
背景技術
[0002] N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルは 2—ブロモェチルァミン又は その塩と Boc化剤（例えば二炭酸ジー tert—プチル)を反応させて得られる化合物で あり（下記化学反応式参照)、 NO合成酵素阻害剤を合成するための反応中間体とし て有用な化合物である。
[化 1]
[0003] N—（2—ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert—ブチルの製造方法としては例えば以下 のものが従来知られている。
[0004] 即ち、特開 2002— 201178号公報 (特許文献 1)の [0048]実施例 6には 6a)とし て 2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジー tert—ブチルをァセトニトリルと 水の混合物中で水酸ィ匕ナトリウムの存在下に反応させる N— (2—ブロモェチル)力 ルバミン酸 tert—ブチルの製造方法が開示されている。特開 2002— 201178号公 報の方法によれば、反応溶液は酢酸ェチルで抽出され、洗浄、乾燥された後、濃縮 されて油状物としての N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルが得られる
[0005] 米国特許第 6329523B1号公報 (特許文献 2)の第 28欄の実施例 11には 2—プロ モェチルァミン臭化水素酸塩と二炭酸ジ—tert—ブチルをァセトニトリル中でトリェチ ルァミンの存在下に反応させる N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルの
製造方法が開示されている。米国特許第 6329523B1号公報の方法によれば、反 応溶液はエーテルで抽出され、乾燥された後、濃縮されて油状物としての N— (2- ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルが得られる。
[0006] 米国特許第 5741912号公報 (特許文献 3)の第 33欄の実施例 7には A.として 2— ブロモェチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジー tert ブチルをジォキサンと水の混 合物中で水酸ィ匕ナトリウムの存在下に反応させる N— (2—ブロモェチル)力ルバミン 酸 tert -ブチルの製造方法が開示されて!、る。米国特許第 5741912号公報の方法 によれば、反応溶液はエーテルで抽出され、乾燥された後、濃縮されて油状物として の N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルが得られる。
[0007] しかしながら、これらの従来技術の N— (2 ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチ ルの製造方法はいずれも反応溶液力 N—（2—ブロモェチル)力ルバミン酸 tert— ブチルを得るための工程として抽出、洗浄及び濃縮工程を含んでおり、操作が煩雑 である上、収率が低い。また、これらの従来技術の製造方法により得られた N— (2- ブロモェチル)力ルバミン酸 tert ブチルは油状物又は粘性のある液体であり、冷却 すると塊状に固化してしまい、粉末にならないので取扱いが困難である。また、これら の油状物又は粘性のある液体はたとえ冷却下でも分解が進行してしま 、、安定性が 悪い。さらに、これらの方法では反応に用いる溶媒と抽出に用いる溶媒が全く異なる ため、作業効率が悪い。
[0008] これに対し、 V. G. Beylin & O. P. Goel (Organic Preparations and Pro cedures International 第 19卷第 1号第 78頁〜第 80頁（1987) ) (非特許文献 1 )には 2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジー tert—ブチルをジクロ口メタ ンと水の混合物中で水酸ィ匕ナトリウムの存在下で反応させ、反応溶液をジクロ口メタ ンで抽出し、洗浄、乾燥した後、濃縮し、そこに晶析溶媒としてのへキサンを添加して —25〜― 15°Cでー晚撹拌することにより N— (2 ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert ブチルの結晶を析出させる N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの 製造方法が開示されている。
[0009] しかしながら、 V. G. Beylin & O. P. Goelに開示の方法は収率が 71%と極め て低い。また、晶析溶媒としてへキサンを用いるため、作業担当者に神経系傷害を与
えるおそれがある上、静電気爆発を起こすおそれもあり、工業化には適さない。さら に、この方法でも反応に用いる溶媒と晶析に用いる溶媒が全く異なるため、作業効率 が悪い。
[0010] 従って、従来公知の N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルの製造方 法はいずれも操作の煩雑さ、最終生成物の取扱いの困難さ、作業効率の悪さ、収率 の低さ、又は作業の危険さの点で満足の行くものではない。
特許文献 1：特開 2002— 201178号公報 （ [0048] )
特許文献 2 :米国特許第 6329523B1号公報 （第 28欄）
特許文献 3 :米国特許第 5741912号公報 （第 33欄）
非特許文献 1 :V. G. Beylin & O. P. Goel (Organic Preparations and Pr ocedures International 第 19卷第 1号第 78頁〜第 80頁（1987) )
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は力かる従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、操作が簡便で最終 生成物の取扱いが容易であり、作業効率が良ぐ収率が高ぐし力も安全な N— (2- プロモェチル)力ルバミン酸 tert—ブチルの製造方法を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らはかかる目的を達成するため、反応溶液からの N—（2—プロモェチル） 力ルバミン酸 tert—ブチルの効率的な回収方法にっ 、て鋭意研究した結果、晶析 溶媒として水を用いて反応溶液カゝら N— (2—ブロモェチル)力ルバミン酸 tert—ブチ ルを結晶析出により回収することを見出し、遂に本発明を完成するに至った。
[0013] 即ち、本発明は 2—プロモェチルァミン又はその塩と Boc化剤を水溶性溶媒中で水 酸化ナトリウムの存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を 添カ卩することにより N— (2—ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert—ブチルの結晶を析出 させることを特徴とする N—（2—ブロモェチル)力ルバミン酸 tert—ブチルの製造方 法である。
[0014] 本発明の製造方法の好ま 、実施態様にぉ 、ては水溶性溶媒はアルコール (例え ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、環状エーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン、 l, 4—ジォキサン）、ケトン（例えばアセトン）、ァセトニトリル、及びこれら の混合物力もなる群力も選択される。特に好ま 、水溶性溶媒はメタノールである。
[0015] 本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、 Boc化剤は二炭酸ジー tert —ブチル、 Boc— ON, Boc-ONH , Boc— OCH (CI) CC1 , Boc— N , Boc -CI
2 3 3
, Boc— F、及びこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい Boc化剤は 二炭酸ジ tert ブチルである。
[0016] 本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、 N—（2 プロモェチル)カル ノ ミン酸 tert—ブチルの結晶の析出は— 15〜5°Cの温度で行われる。
[0017] 本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、反応溶液に添加する水の量 は Boc化剤の重量の 1倍以上 3倍以下であり、より好ましくは 3倍である。
[0018] 本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、 2—プロモェチルァミン又は その塩と Boc化剤を水溶性溶媒と水の混合物中で水酸ィ匕ナトリウムの存在下に反応 させる。また、製造方法は析出した結晶を濾過して回収し、水溶性溶媒及び水の混 合物で洗浄して乾燥させる工程を更に含む。
発明の効果
[0019] 本発明の製造方法によれば、反応溶液からの N— (2 ブロモェチル)力ルバミン 酸 tert ブチルの回収は抽出、洗浄及び濃縮によるのではなぐ晶析溶媒及び種結 晶を反応溶液に添加して反応溶液力も N— (2—プロモェチル)力ルバミン酸 tert— ブチルを結晶として析出させることにより行われるため、操作が簡便である。また、晶 析溶媒として水を用いるため、作業が安全であり、収率も高い。本発明の製造方法に よれば、最終生成物は結晶状態で得られるため、取扱いが容易である。さらに、本発 明の製造方法によれば、反応に用いる溶媒と晶析に用いる溶媒を共通にすることが できるため、作業効率が良い。
発明の実施するための最良の形態
[0020] 本発明の N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法は 2—ブロ モェチルァミン又はその塩と Boc化剤を水溶性溶媒中で水酸ィ匕ナトリウムの存在下 に反応させて N—（2—ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert ブチルを生成させる反応 段階と、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することにより N— (2-
プロモェチル)力ルバミン酸 tert ブチルの結晶を析出させる反応生成物回収段階 の二つの段階に分けることができる。以下、最初に前半の反応段階について説明し、 次いで後半の反応生成物回収段階について説明する。
[0021] 本発明の製造方法にぉ 、て原材料として用いる 2—ブロモェチルァミンの塩として はいかなる塩も用いることができる力 例えば臭化水素酸塩を用いることができる。ま た、 Boc化剤としては二炭酸ジ— tert ブチル、 Boc ON, Boc ONH , Boc—
2
OCH (Cl) CCl , Boc N , Boc -CI, Boc F、及びこれらの混合物等の従来公
3 3
知のいかなる Boc化剤も用いることができる力 工業的な入手容易性の観点からは二 炭酸ジ tert -ブチルを用 、ることが好まし！/、。
[0022] 本発明の製造方法においては原材料の 2—ブロモェチルァミン又はその塩と Boc ィ匕剤は水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させられる。水溶性溶媒と してはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール、テトラヒドロ フラン、 1, 4 ジォキサン等の環状エーテル、アセトン等のケトン、ァセトニトリル、及 びこれらの混合物を挙げることができる力 費用の観点からはメタノールを用いること が好ましい。また、水溶性溶媒にカ卩えて水を添加してもよい。これは水酸化ナトリウム の洗 、込みのためである。
[0023] 本発明の製造方法にお!、ては反応溶液の調製は例えば以下の手順で行うことが できる： 2 ブロモェチルァミン又はその塩と水溶性溶媒をフラスコに仕込み、—30 〜25°C、好ましくは— 10〜0°Cにまで冷却した後、 Boc化剤を添加する；その後、― 30〜30°C、好ましくは— 20〜10°Cで水酸ィ匕ナトリウム水溶液を滴下し、続いて所望 により水を添加する。また、本発明の製造方法においては反応は— 30〜30°C、好ま しくは— 10〜10°Cで 5〜36時間行わせることが反応収率の観点力も望ましい。
[0024] 反応終了後、反応溶液から反応生成物を回収する。本発明の製造方法において は反応生成物の回収は反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加して N— (2—ブロモェチル)力ルバミン酸 tert ブチルの結晶を析出させることにより行われ る。反応溶液に添加する水の量は特に制限されないが、 Boc化剤の重量の 1倍以上 3倍以下であることが析出効率の観点力 好ま 、。反応溶液に添加する水の量が B oc化剤の重量の 1倍未満であると、濾液ロスが大きくなりすぎるため好ましくない。濾
液ロスは反応溶液に添加する水の量力 ¾oc化剤の重量の 1倍である場合は 10〜12 %であり、 2倍である場合は 3〜4%であり、 3倍である場合は 1〜2%である。 Bocィ匕 剤の重量の 3倍より多い量の水を反応溶液に添加しても濾液ロスはそれ以上小さくな らず、効果に差がない。従って、特に好ましい水の量は Boc化剤の重量の 3倍である 。これらの水は一度に反応溶液に添加することもできる力 一度に添加すると目的物 と溶媒が 2層に分かれてしまい、結晶形が大きくなりすぎるおそれがあるため、複数回 に分けて添加することが望ましい。例えば Boc化剤の重量の 3倍の水を反応溶液に 添加する場合、まず 1倍量の水を添加して結晶の一部を析出させて力も残余の 2倍 量の水を添カ卩して結晶の全量を析出させればよ!、。
[0025] 本発明の製造方法においては N—（2 ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチル の結晶の析出は 15〜5°Cで行うことが好ましぐ 5〜0°Cで行うことが更に好まし V、。析出時間は 1〜48時間程度であることが好まし 、。
[0026] 析出した N— (2 ブロモェチル)力ルバミン酸 tert ブチルの結晶は例えば濾過 により回収し、反応で用いたのと同じ水溶性溶媒と水の混合物で洗浄して乾燥させ ればよい。
[0027] 以上の工程により、 N- (2 ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert ブチルは取扱いが 容易な結晶状態で、簡便な操作で、かつ良好な作業効率及び高収率で安全に製造 することができる。
実施例
[0028] 本発明の製造方法を以下、実施例によって更に具体的に説明する。なお、実施例 の記載は純粋に発明の理解のためにのみ挙げるものであり、本発明はこれらによつ ては何ら限定されるものではない。
[0029] 実施例 1
(反応溶液に添加する水の量を Boc化剤の重量の 3倍にした例）
2 ブロモェチルアミン臭化水素酸塩 575gとメタノール 765gをフラスコに仕込み、 — 5°Cまで冷却した中に二炭酸ジ— tert ブチル 510gを添カ卩した。その後、 29% 水酸ィヒナトリウム水溶液 387gを滴下し、次いで水 102gを加え— 10〜10°Cで 5時間 反応させた。次に、水 510gを添加し 3°C以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、
3°C以下で水 1020gを滴下し 3°C以下で 1時間保持し、析出した結晶を濾取した。得 られた結晶をメタノール Z水で洗浄して乾燥させ、 N— (2—ブロモェチル)カルバミ ン酸 tert—ブチルの結晶 487g (収率 93%、 NMR純度 100%)を得た。
[0030] 実施例 2
(反応溶液に添加する水の量を Boc化剤の重量の 2倍にした例）
2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩 575gとメタノール 765gをフラスコに仕込み、
— 5°Cまで冷却した中に二炭酸ジ— tert—ブチル 510gを添カ卩した。その後、 29% 水酸ィヒナトリウム水溶液 387gを滴下し、次いで水 102gを加え— 10〜10°Cで 5時間 反応させた。次に、水 510gを添加し 3°C以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、 3°C以下で水 510gを滴下し 3°C以下で 1時間保持し、析出した結晶を濾取した。得ら れた結晶をメタノール Z水で洗浄して乾燥させ、 N—（2—ブロモェチル）力ルバミン 酸 tert—ブチルの結晶 477g (収率 91%、 NMR純度 100%)を得た。
[0031] 実施例 3
(反応溶液に添加する水の量を Boc化剤の重量の 1倍にした例）
2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩 575gとメタノール 765gをフラスコに仕込み、
— 5°Cまで冷却した中に二炭酸ジ— tert—ブチル 510gを添カ卩した。その後、 29% 水酸ィヒナトリウム水溶液 387gを滴下し、次いで水 102gを加え— 10〜10°Cで 5時間 反応させた。次に、水 510gを添加し 3°C以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、 3°Cで 1時間保持し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール Z水で洗 浄して乾燥させ、 N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルの結晶 435g ( 収率 83%、 NMR純度 100%)を得た。
[0032] 比較例 1 (特開 2002— 201178号公報の実施例 6の 6aの追試）
2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩 5gを水（30. 5ml)とァセトニトリル（30. 5ml) に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液（30. 5ml)及び二炭酸ジー tert—ブチル 5. 9 gを加え 15時間カゝき混ぜた。反応液を濃縮し残留液に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。抽出液を濃縮して油状物としての N— (2—プロモェチル)力ルバミン酸 t ert—ブチル 5. 0g (収率 82%)を得た (ただし、 NMRによる純度換算収率は 65%)
[0033] 比較例 2 (米国特許第 6329523B1号公報の実施例 11の追試）
2—ブロモェチルアミン臭化水素酸塩 5gをァセトニトリル（87. 4ml)に溶解し、トリエ チルァミン（3. 6ml)と二炭酸ジー tert—ブチル 5. Ogを加えた。反応液を窒素気流 下において 20〜25°Cで 12時間撹拌した後、飽和重曹水（70ml)を添カ卩しエーテル (100ml)にて抽出した。エーテル層を分取し芒硝にて乾燥させた後、エバポレータ 一にて濃縮し油状物としての N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチル 4. 8 g (見掛け収率 94%)を得た (ただし、 NMRによる純度換算収率は 82%)。
[0034] 比較例 3 (米国特許第 5741912号公報の実施例 7の Aの追試）
ジォキサン—水（2 : 1、 49ml)に炭酸ナトリウム（2. 6g)を分散させた中へ、 2—ブロ モェチルァミン臭化水素酸塩 5gを添加し、 0°Cで 15分撹拌した。次に、二炭酸ジ— t ert—ブチル 5. 4gを添加し、 0°Cで 1時間撹拌させた後 20〜25°Cで 12時間反応さ せた。エバポレーターで溶媒を留去した後、水（65ml)を加え、エーテル（80ml)に て抽出した。エーテル層を水で洗浄後芒硝にて乾燥させ、再びエバポレーターにて 濃縮し油状物としての N— (2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチル 4. 8g (見 掛け収率 94%)を得た (ただし、 NMRによる純度換算収率は 68%)。
[0035] 実施例 1〜3と比較例 1〜3を比較すると明らかな通り、比較例の方法は反応溶媒 力もの抽出、洗浄及び濃縮により N— (2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチル を回収しており、操作が煩雑である上、収率も低い。また、得られた N—（2—ブロモ ェチル)力ルバミン酸 tert—ブチルは油状物であるため、取扱いが困難である。さら に、比較例の方法では反応に用いる溶媒と抽出に用いる溶媒が全く異なるため、作 業効率が極めて悪い。
[0036] これに対し、本発明による実施例の方法は反応溶液からの結晶析出により N— (2 ーブロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルを回収するので、操作が簡便である上、 収率も高い。また、得られた N— (2—ブロモェチル）カルノ ミン酸 tert—ブチルは結 晶状態であるため、取扱いが容易である。さらに、本発明による実施例の方法では反 応に用いる溶媒 (メタノール Z水）と晶析に用いる溶媒 (水）がー部共通するため、作 業効率が良い。し力も、本発明による実施例の方法では晶析に用いる溶媒は水であ
るため、安全性が極めて高い。従って、本発明の製造方法によれば NO合成酵素阻 害剤を合成するための反応中間体として有用な N— (2—プロモェチル)力ルバミン 酸 tert—ブチルを工業的規模で効率的に製造することができる。
Claims
[1] 2—プロモェチルァミン又はその塩と Boc化剤を水溶性溶媒中で水酸ィ匕ナトリウム の存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することに より N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの結晶を析出させることを特 徴とする N—（2—ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[2] 水溶性溶媒がアルコール、環状エーテル、ケトン、ァセトニトリル、及びこれらの混 合物からなる群力 選択されることを特徴とする請求項 1記載の N—（2—プロモェチ ル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[3] 水溶性溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、及びこれらの混合物からなる群から選 択されることを特徴とする請求項 2記載の N—（2—ブロモェチル)力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[4] 水溶性溶媒カ^タノールであることを特徴とする請求項 3記載の N— (2—プロモェ チル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[5] Boc化剤が二炭酸ジ— tert ブチル、 Boc— ON, Boc— ONH , Boc— OCH (C
2
1) CC1 , Boc— N , Boc -CI, Boc— F、及びこれらの混合物からなる群から選択さ
3 3
れることを特徴とする請求項 1〜4の 、ずれか一項記載の N—（2 ブロモェチル)力 ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[6] Boc化剤が二炭酸ジー tert ブチルであることを特徴とする請求項 5記載の N— (
2 ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[7] N—（2 ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの結晶の析出を 15〜5°Cの 温度で行わせることを特徴とする請求項 1〜6のいずれか一項記載の N—（2 ブロ モェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[8] 反応溶液に添加する水の量が Boc化剤の重量の 1倍以上 3倍以下であることを特 徴とする請求項 1〜7のいずれか一項記載の N—（2 ブロモェチル）力ルバミン酸 te rt ブチルの製造方法。
[9] 反応溶液に添加する水の量が Boc化剤の重量の 3倍であることを特徴とする請求 項 8記載の N—（2 ブロモェチル）力ルバミン酸 tert ブチルの製造方法。
[10] 2—ブロモェチルァミン又はその塩と Boc化剤を水溶性溶媒と水の混合物中で水 酸化ナトリウムの存在下に反応させることを特徴とする請求項 1〜9のいずれか一項 記載の N—（2—ブロモェチル）カルノミン酸 tert—ブチルの製造方法。
[11] 析出した結晶を濾過して回収し、水溶性溶媒及び水の混合物で洗浄して乾燥させ る工程を更に含むことを特徴とする請求項 1〜： L0の ヽずれか一項記載の N—（2—ブ ロモェチル）力ルバミン酸 tert—ブチルの製造方法。
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