KR102662895B1 - 고순도 트로픽아미드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부교감 신경 억제제인 트로픽아미드의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게 설명하자면, 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 트로프산을 디시클로헥실카르보디이미드와 함께 커플링 반응하여 트로픽아미드를 합성하고, 이러한 반응을 통해 합성되는 조 생성물을 옥살산으로 정제하여 부산물인 디시클로헥실우레아를 제거함으로써, 고순도의 트로픽아미드를 저렴한 방법으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 부교감 신경 억제제인 트로픽아미드의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게 설명하자면, 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 트로프산을 디시클로헥실카르보디이미드와 함께 커플링 반응하여 트로픽아미드를 합성하고, 이러한 반응을 통해 합성되는 조 생성물을 옥살산으로 정제하여 부산물인 디시클로헥실우레아를 제거함으로써, 고순도의 트로픽아미드를 저렴한 방법으로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
트로픽아미드(tropicamide)는 부교감 신경 억제제로서 안과 분야에서 안저 검사 및 진단용 점안액으로 사용되고 있으며, 화학명은 N-에틸-3-히드록시-2-페닐-N-(피리딘-4-일메틸)프로판아미드[N-Ethyl-3-hydrox-y-2-phenyl-N- (pyridin-4-ylmethyl)propanamide]이고, 다음 [화학식 A]로 표시된다.
[화학식 A]
트로픽아미드는 1955년경 Roche에 의해 처음으로 합성되었고, 미국특허 US 2,726,245호(Dec. 06, 1955)에는 다음 [반응식 A]로 표시되는 제조방법이 기재되어 있다.
[반응식 A]
또한, 비특허문헌 [Life Sci. 1996, 58, 2147-2153]에는 [반응식 B]로 표시되는 제조방법이 기재되어 있다.
[반응식 B]
상기 [반응식 A]와 [반응식 B]의 제조방법은 출발물질은 서로 다르지만, 아미드 결합을 형성하기 위해서 수산기가 아실로 보호된 트로프산(tropic acid)에다 염소기를 도입하고, 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 커플링 반응시킨 후 탈아실화하여 트로픽아미드를 합성한다는 점에서 공통점이 있다.
Life Sci. 1996, 58, 2147-2153
상기 [반응식 A] 및 [반응식 B]와 같은 종래 방법의 경우, 염소기를 도입하기 위해서 유독성 염산가스를 다량 발생시키는 염화티오닐을 사용하거나 고가의 염화옥살릴을 사용해야 하는 부담이 있고, 나아가 수산기의 보호와 탈보호 공정이 추가 되어야 하기 때문에 전체적인 제조단계가 길어지며 제조비용이 상승하는 단점이 있다.
다른 방법으로서 아미드 커플링 시약을 사용하는 방법이 있지만, 대부분의 아미드 커플링 시약은 가격이 너무 높아서 경제적 부담이 너무 크다. 현재 산업적으로 이용 가능한 커플링 시약으로는 디시클로헥실카르보디이미드가 가장 바람직한데, 이 경우에는 반응 부산물로서 상당량의 디시클로헥실우레아가 생성된다.
이러한 디시클로헥실우레아는 통상적인 여과를 통해 어느 정도까지는 제거할 수 있지만 이를 완전히 제거하여 고순도의 트로픽아미드를 수득하는 것은 매우 까다롭다. 즉, 디시클로헥실우레아를 완전히 제거하기 위해서는 에테르나 극성도가 낮은 유기용매를 사용하여 선택적으로 용해시키는 방법을 고려할 수 있지만, 이러한 용매에는 트로픽아미드가 용해되지 않기 때문에 본 발명에는 적용할 수가 없다.
다른 방법으로는 디시클로헥실우레아를 결정화시켜 여과하거나 산으로 처리하는 방법들이 알려져 있지만, 이러한 방법으로도 산업적으로 유용한 결과를 얻을 수가 없다. 마지막으로 컬럼 분리를 이용하면 디시클로헥실우레아를 완전히 제거할 수 있지만, 이러한 방법은 고가의 정제 설비가 필요한 문제가 있다.
본 발명자들이 확인한 바에 따르면, 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링 시약으로 사용하여 제조되는 트로픽아미드에는 6~8% 정도의 디시클로헥실우레아가 포함되어 있다. 그래서 이러한 부산물을 제거하기 위해 여러 가지 유기 용매들을 사용하여 결정화 및 여과를 시도하였지만, 모두 만족할 만한 결과를 얻을 수 없었다.
구체적으로 숙성시간을 연장하여 반복적으로 결정화를 시도하기도 하고, 염산, 초산 등 여러가지 산 용매로 처리해 보기도 하였으나 여전히 트로픽아미드 속에 잔류하는 디시클로헥실우레아를 완전히 제거하는 것은 불가하였다.
이러한 시행착오를 거듭하던 과정에서 본 발명자들은 놀랍게도 옥살산을 이용하면 상기 디시클로헥실우레아를 완전히 제거할 수 있다는 사실을 확인하고 본 발명에 이르게 되었다.
이에 본 발명의 목적은 4-(에틸아미노메틸)피리딘으로부터 트로픽아미드를 제조하는 방법에 있어서, 반응공정을 단축하고, 취급이 어려운 시약을 사용하지 않으며, 나아가 부산물로 생성된 디시클로헥실우레아를 효과적으로 제거하여 고순도의 트로픽아미드를 수득할 수 있는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 고순도 트로픽아미드의 제조방법은, 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 트로프산을 디시클로헥실카르보디이미드와 함께 커플링 반응시키는 A) 단계와, 상기 A) 단계에서 얻어진 반응물을 옥살산으로 정제하여 반응 부산물인 디시클로헥실우레아를 제거하는 B) 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 4-(에틸아미노메틸)피리딘으로부터 트로픽아미드를 제조함에 있어서, 기존의 제조방법에 취급이 어려운 시약을 사용하지 않고 전체적인 반응공정이 간편하게 단축되어 있어서 트로픽아미드의 제조비용을 크게 절감할 수 있는 효과가 있다.
또한 디시클로헥실카르보디이미드를 커플링 시약으로 사용함으로 인해 생성되는 부산물인 디시클로헥실우레아를 간편한 공정으로 완전히 제거함으로써 고순도의 트로픽아미드를 수득할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 [실시예]에 따라 제조된 고순도 트로픽아미드에 대한 고성능 액체 크로마토그래피의 크로마토그램이고,
도 2는 본 발명의 [비교예]에 따라 제조된 트로픽아미드에 대한 고성능 액체 크로마토그래피의 크로마토그램이다.
도 2는 본 발명의 [비교예]에 따라 제조된 트로픽아미드에 대한 고성능 액체 크로마토그래피의 크로마토그램이다.
본 발명에 따른 고순도 트로픽아미드의 제조방법은 하기 [반응식 1]과 같이 표시될 수 있다.
[반응식 1]
먼저 A) 단계 반응으로서 출발물질인 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 트로프산을 유기용매 하에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 함께 커플링 반응시킨다. 이러한 A) 단계 반응이 종결되면, 고체 형태의 디시클로헥실우레아가 부산물로 생성되는데 이러한 부산물은 곧바로 분리, 제거한다.
이때, 상기 유기용매로는 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 아세트니트릴 등을 사용할 수 있으나, 이중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 반응온도는 0~40℃, 바람직하기로는 25℃ 에서 반응시키는 것이 좋다.
상기 반응온도가 0℃ 미만이면 반응시간이 증가하는 문제가 있고, 반대로 40℃를 초과하면 유연물질이 증가하는 문제가 있다. 상기 디시클로헥실카르보디이미드를 투입할 때 발열이 일어나기 때문에 0℃ 근처로 냉각한 상태에서 투입하여 상온에서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 디시클로헥실카르보디이미드는 아미드 결합을 형성하는 기능을 하는 것으로, 그 사용량은 4-(에틸아미노메틸)피리딘에 대하여 중량비로 2~3배량을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 디시클로헥실카르보디이미드의 사용량이 2배량 미만이면 반응이 완결되지 않는 문제가 있고, 반대로 3배량을 초과하면 순도가 저하되어 추가 정제가 필요한 문제가 있다.
다음 B) 단계에서는 여액으로 수득되는 반응물, 즉 조 트로픽아미드에다 옥살산을 투입하고, 유기용매로 세척하여 상기 반응물에 포함되어 있는 디시클로헥실우레아를 제거한 다음, pH를 8~11, 바람직하기로는 9~11로 조정한 후 결정화하여 정제된 트로픽아미드를 수득한다.
상기 옥살산은 옥살산 이수화물의 형태로 투입하는 것이 바람직하고, 그 사용량은 출발물질인 4-(에틸아미노메틸)피리딘에 대하여 중량비로 0.6 내지 1.8배량 사용하는 것이 바람직하다. 만일 상기 옥살산 이수화물의 사용량이 0.6배량 미만이면, 수율이 저하되는 문제가 있고, 반대로 1.8배량을 초과하면 순도가 저하되어 추가 정제가 필요한 문제가 있다.
또한 옥살산은 트로픽아미드와 반응하여 트로픽아미드 옥살산염을 생성하는데 상기 옥살산염은 유기용매에는 용해되지 않고 물에 용해된다. 따라서 상기 옥살산염을 용해하기 위하여 상기 옥살산은 적량의 정제수와 함께 투입하는 것이 바람직하다. 이때 정제수의 사용량은 농도와 상관없이 상기 트로픽아미드 옥살산염을 용해시킬 수 있는 양이면 충분하다.
또한 상기 디시클로헥실우레아를 제거하기 위한 세척용매로는 디클로로메탄, 에틸초산, 톨루엔 등을 사용할 수 있으나, 이중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 디클로로메탄은 물보다 무겁기 때문에 트로픽아미드 옥살산염이 용해되어 있는 수층과 쉽게 분리된다.
이어서 세척이 완료된 수층의 pH를 8~11로 조절하면, 상기 트로픽아미드 옥살산염이 완전히 염기화 되면서 유기용매, 예컨대 티클로로메탄에 용해 될 수 있다. 마지막으로 유기용매층을 수거하여 감압 농축한 후 에틸초산 및 헵탄으로 결정화 하면, 고순도의 트로픽아미드를 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 비교예를 들어보면 다음과 같다. 여기서 본 발명의 실시예는 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이므로, 실시예에 의해서 본 발명의 보호범위가 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
[실시예]
트로프산 158.6g, 디클로로메탄 2.0L, 4-(에틸아미노메틸)피리딘 100.0g을 순서대로 투입하고 교반한 다음, 0℃로 냉각한 상태에서 디시클로헥실카르보디이미드 212.1g 을 투입한 후 상온으로 승온하고 교반하였다. 약 3시간 동안 교반하여 반응을 종결시키고, 감압 여과하여 고체 형태의 디시클로헥실우레아를 제거하였다.
여액에 옥살산 이수화물 97.2g을 정제수와 함께 투입하고 교반하여 수층을 수집한 다음, 상기 수층을 디클로로메탄으로 세척하고 탄산나트륨 수용액을 적가하여 pH 9~10으로 조정 하였다.
다시 디클로로메탄을 투입하고 교반하여 유기층을 취한 다음, 수집한 유기층을 정제수로 세척하고 감압 농축 후 에틸초산과 헵탄을 투입, 결정화하여 고순도 트로픽아미드 135.7g(수율 65%)을 수득하였다.
[비교예]
트로프산 158.6g, 디클로로메탄 2.0L, 4-(에틸아미노메틸)피리딘 100.0g 을 순서대로 투입하고 교반한 다음, 0℃로 냉각한 상태에서 디시클로헥실카르보디이미드 212.1g 을 투입한 후 상온으로 승온하고 교반하였다.
약 3시간 동안 교반하여 반응을 종결시키고 감압 여과하여 생성된 고체를 제거하였다. 여액을 정제수로 세척하고 감압 농축 후 결정화하여 트로픽아미드 141.9g (수율 68%)을 수득하였다.
[부산물 함량 분석]
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 트로픽아미드에 대하여 부산물로 생성되는 디시클로헥실우레아의 함량을 측정하기 위하여 각각 고성능 액체 크로파토그래피의 크로마토그램을 분석하고, 그 결과를 첨부 도 1(실시예) 및 도 2(비교예)에 수록하였다.
상기 고성능 액체 크로마토그래피는 Agilent 1260 Infinity II 모델 및 ZORBAX SB-C8 컬럼(5μm, 250×4.6mm)을 사용하였고, 컬럼 온도는 35 ℃, 주사 용량은 5μ, 파장은 205nm에서 수행하였다.
이동상의 조성은 pH 7.0로 조정한 5mmol 인산이수소칼륨 완충용액/아세토니트릴(53/47, v/v)이고, 유속은 0.7mL/분으로 조절하였다. 트로픽아미드의 체류시간은 약 6.1min이고, 디시클로헥실우레아는 약 13.7min이다.
[비교 및 평가]
첨부 도 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 트로픽아미드에서는 디시클로헥실우레아에 해당하는 피크가 전혀 나타나지 않았다. 그러나, 상기 실시예와 달리 옥살산을 이용한 정제과정을 거치지 않은 비교예의 경우에는 13.704min 위치에서 디시클로헥실우레아에 해당하는 피크(검출량 6.8%)가 확인되었다.
따라서 본 발명에 따르면, 종래 방법에 비해 트로픽아미드의 제조과정을 간편하게 단축시킬 수 있고, 나아가 부산물로 생성되는 디시클로헥실우레아가 완전히 제거된 고순도 트로픽아미드를 수득 할 수 있다.
Claims (6)
- A) 4-(에틸아미노메틸)피리딘과 트로프산을 디시클로헥실카르보디이미드와 함께 커플링 반응시키는 단계와;
B) 상기 A) 단계에서 얻어진 반응물을 옥살산으로 정제하여 반응 부산물인 디시클로헥실우레아를 제거하는 단계;
를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 A) 단계 반응은 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 아세트니트릴 중에서 선택된 어느 하나 이상의 유기용매 하에서 진행하는 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A) 단계에서 상기 디시클로헥실카르보디이미드의 사용량은 상기 4-(에틸아미노메틸)피리딘에 대하여 중량비로 2~3배량인 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 B) 단계에서 상기 옥살산은 옥살산 이수화물로서 그 사용량은 4-(에틸아미노메틸)피리딘에 대하여 중량비로 0.6 내지 1.8배량인 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 B) 단계에서는 상기 옥살산을 정제수와 함께 투입하고, 디클로로메탄, 에틸초산, 톨루엔 중에서 선택된 어느 하나 이상의 유기용매로 세척하여 디시클로헥실우레아를 제거하는 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 B) 단계에서는 세척이 완료된 수층의 pH를 8~11로 조절한 후에 결정화하여 정제된 트로픽아미드를 수득하는 것을 특징으로 하는, 고순도 트로픽아미드의 제조방법.
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