KR101595747B1 - 나파모스탯 메실레이트의 제조방법 - Google Patents

나파모스탯 메실레이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

혈액 응고 억제제로 사용되는 나파모스탯 메실레이트를 고순도로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 순도 높은 품질로서 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트를 일정하게 제조할 수 있는 나파모스탯 메실레이트의 제조방법이 개시된다. 상기 나파모스탯 메실레이트의 제조방법은, (a) N,N'-디이소프로필카보디이미드의 존재 하에서, 4-구아니디노벤조산 염산염 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 반응시켜 하기 구조식 1의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 구조식 1의 화합물을, 물(H2O) 및 포화 중조(NaHCO3)가 혼합된 용매에 첨가하여 하기 구조식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제조된 구조식 2의 화합물을 용매에 첨가한 후, 여기에 메탄술폰산을 첨가하여, 하기 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[구조식 1]
Figure 112014003211286-pat00012

[구조식 2]
Figure 112014003211286-pat00013

[구조식 3]
Figure 112014003211286-pat00014

Description

나파모스탯 메실레이트의 제조방법{Method for preparing of nafamostat mesilate}
본 발명은 나파모스탯 메실레이트의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 혈액 응고 억제제로 사용되는 나파모스탯 메실레이트를 고순도로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 순도 높은 품질로서 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트를 일정하게 제조할 수 있는 나파모스탯 메실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
나파모스탯 메실레이트(nafamostat mesilate, 또는 후탄(futhan))는 현재에도 가장 많이 사용되는 혈액 응고 억제제(anticoagulant, 또는, 항응고제) 중의 하나이며, 항트립신, 항플라스민, 항칼리크레인, 항트롬빈의 활성 및 항보체(anticomplement)의 활성을 가지며, 하기 화학식으로 표시될 수 있다.
Figure 112014003211286-pat00001

나파모스탯 메실레이트의 제조방법은, 최초 특허권자인 일본의 도리이 야꾸힝 가부시끼가이샤가 1981년도에 처음 발표하였다(유럽특허 0048433A3호(1981.09.15 출원), 대한민국 특허출원 1981-0003427호(1981.09.15 출원, 특허공개 1983-0007527호)). 대한민국 특허공개 1983-0007527호에 개시된 나파모스탯 메실레이트를 제조 방법에 의하면, 4-구아니디노벤조산 염산염(4-GDA.HCl)을 티오닐클로라이드 용액에 첨가 및 가열 교반하여 생성한 산염화물과, 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트(6-ANL.MsOH)를 반응시켜 제조한 중간 생성물 중 부산물을 여과한 여액에, 탄산수소나트륨을 첨가 및 반응시켜 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 카보네이트를 얻을 수 있고, 이 탄산염을 메탄올에 현탁시킨 후, 메탄술폰산 및 에틸 에테르를 첨가함으로써, 침전된 백색 결정의 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 디메탄술포네이트(또는, 나파모스탯 메실레이트)를 제조할 수 있다.
또한, 대한민국 특허공개 1983-0007527호는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, DCC)를 이용한 나파모스탯 메실레이트의 제조방법도 개시하고 있는데, N,N'-디시클로헥실카보디이미드를 4-구아니디노벤조산 염산염과 반응시킨 후, 여기에 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 커플링(coupling)시킨다. 다음으로 생성 및 침전된 결정을 여과 및 세척한 후, 물에 용해시켜 부산물인 N,N'-디시클로헥실우레아(N,N'-dicyclohexylurea, DCU)를 여과 및 제거하고, 이어서 여액에 탄산수소나트륨을 첨가 및 반응시켜 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 카보네이트를 얻을 수 있으며, 이 탄산염을 메탄올에 현탁시킨 후, 메탄술폴산 및 에틸 에테르를 첨가함으로써, 6-아미디노-2-나프틸 4-구아니디노벤조에이트 디메탄술포네이트(또는, 나파모스탯 메실레이트)를 제조할 수 있다. 아래에, 상기 2 가지 제조방법에 의해 나파모스탯 메실레이트가 제조될 시의 반응물 및 반응 중간 생성물을 흐름에 따라 나타내었다.
Figure 112014003211286-pat00002
하지만, 첫 번째 제조방법의 경우, 부식성이 강한 티오닐클로라이드를 이용하여 산염화물을 제조하고, 또한, 출발 물질들(4-구아니디노벤조산 염산염 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트)의 좋지 못한 용해도에 의해 산염화물이 순수하게 얻어지지 않는 등, 생성물에 불순물이 다량 포함되어 최종 제품의 순도가 낮아지게 된다. 두 번째 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용한 제조방법의 경우에는, N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)의 여과성이 좋지 않아 여과에 오랜 시간이 소요되는데, 부산물인 N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)를 제거하기 위하여, 중간 생성물과 N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)의 혼합물을 물에 용해시켜, 또다시 여과성이 좋지 않은 N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)를 여과한 후, 여과된 수층에 포화 중조를 처리하는 복잡한 단계를 거쳐야만 그 다음 생성물을 제조할 수 있다. 또한, 나파모스탯 성분을 포함하는 중간 생성물들은 물에 대한 안정성이 매우 좋지 않기 때문에, 물에 용해되어 있는 시간이 길어질수록 불순물이 다량 생성되게 된다. 또한, 나파모스탯 메실레이트는 재결정에 의하여 정제할 수 있는 방법이 용해도 문제로 인하여 한계가 있기 때문에, 중간 생성물의 순도가 최대한 높아야만, 최종 생성되는 나파모스탯 메실레이트를 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 고순도의 나파모스탯 메실레이트를 제조하기 위해서는, 중간 생성물들이 제조될 시의 정제가 매우 중요하다. 하지만, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용할 경우, 중간 생성물들의 제조 시 다량의 불순물이 생성 또는 중간 생성물들에 포함되며, 최종적으로는 고순도의 나파모스탯 메실레이트의 제조가 어려워진다. 따라서, 현재, 개별 불순물(또는, 유연물질)이 0.1 % 이하이고, 총 불순물이 0.5 % 이하로 포함되는 고순도, 고품질의 제품을, 간단한 공정으로 손쉽게 제조할 수 있는 방법이 모색되고 있는 실정이다.
한편, 나파모스탯 메실레이트는 여러 종류의 결정이 존재하는 것으로서, 제조 방법 등에 의해 상이한 결정 형태의 나파모스탯 메실레이트를 얻을 수 있다. 대한민국 특허등록 10-0536786호는 이러한 나파모스탯 메실레이트의 결정형(crystal form)을 결정형 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 3 가지로 분류하고 있는데, 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ는 나파모스탯 메실레이트의 용해도가 높은 물(H2O)에서 얻어지는 결정 형태로서, 수율이 낮으며, 물에서 분해되기 때문에 순도가 낮은 나파모스탯 메실레이트가 얻어진다. 또한, 결정형 Ⅲ은 물에 용해시킨 나파모스탯 메실레이트를 20 ℃ 이하에서 다량의 아세톤에 분산시키고, 혼합 용매 상태에서 결정화하여 제조되는 결정 형태로서, 매우 미세한 파우더로 생성되어 여과성이 좋지 않으며, 물에 용해 시 생성되는 부산물이 동시에 석출되어 품질이 저하되고, 결정이 형성되는 조건의 미세한 변화에 민감하게 반응함으로써 재현이 어려워, 25 내지 45 ℃의 온도 등에서는 결정형 Ⅲ 대신 결정형 Ⅰ이 얻어질 수 있는 단점이 있다.
이러한 단점들이 존재함에도, 그것을 개선할 수 있는 결정형 Ⅲ의 제조 방법을 개발하지 못하여, 아직까지 모색되고 있는 실정이다. 통상적으로 결정형이 다수 존재하는 화합물은, 결정형태에 따라 성질이 상이하고, 안정성 또한 다를 수 있다. 특히, 항 혈액 응고제로 사용되는 나파모스탯 메실레이트와 같이, 의약품으로 주로 사용되는 화합물에 있어서는, 일정하고 순도 높은 품질이 요구되므로, 안정적인 제품이 꾸준히 제조 및 제공되어야 한다.
본 발명의 목적은, 불순물을 감소시킴으로써 고순도로 제조가 가능한 나파모스탯 메실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 안정적이고 연속적으로 제조될 수 있도록 재현성을 향상시킬 수 있는 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, (a) N,N'-디이소프로필카보디이미드의 존재 하에서, 4-구아니디노벤조산 염산염 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 반응시켜 하기 구조식 1의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제조된 구조식 1의 화합물을, 물(H2O) 및 포화 중조(NaHCO3)가 혼합된 용매에 첨가하여 하기 구조식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 제조된 구조식 2의 화합물을 용매에 첨가한 후, 여기에 메탄술폰산을 첨가하여, 하기 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 나파모스탯 메실레이트의 제조방법을 제공한다.
[구조식 1]
Figure 112014003211286-pat00003
[구조식 2]
Figure 112014003211286-pat00004
[구조식 3]
Figure 112014003211286-pat00005
본 발명에 따른 나파모스탯 메실레이트의 제조방법은, N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC, N,N'-diisopropylcarbodiimide)를 커플링 시약으로 사용하여 불순물을 정제시키는 공정을 도입함에 따라, 불순물을 감소시키고, 그에 따라, 고순도, 고품질의 나파모스탯 메실레이트를 제조할 수 있다. 또한, 결정형 Ⅲ 형태를 가지는 나파모스탯 메실레이트 이외의 기타 결정형 나파모스탯 메실레이트가 제조되지 않도록, 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol, IPA)과 물(H2O)을 혼합한 용매를 사용함으로써, 재현성이 향상되어 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트가 안정적, 연속적으로 제조될 수 있고, 따라서, 보다 상업적으로 이용 가능하도록 대량 생산 공정을 갖춤으로써, 경제적인 운용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 나파모스탯 메실레이트의 제조방법에 의해 제조된 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트의 X-ray 회절 분석도.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따라 나파모스탯 메실레이트를 제조하기 위해서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 먼저 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC, N,N'-diisopropylcarbodiimide)의 존재 하에서, 4-구아니디노벤조산 염산염(4-guanidino benzoic acid hydrochloride, 4-GDA.HCl) 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트(6-amidino-2-naphthol methanesulfonate, 6-ANL.MsOH)를 반응시켜 구조식 1의 화합물을 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112014003211286-pat00006
상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 양은, 상기 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트 1 당량에 대하여 0.9 내지 1.3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량, 더욱 바람직하게는 1.2 당량으로서, 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 양이 상기 범위를 벗어나면, 반응 수율이 저하되거나, 다량의 출발물질이 반응액에 잔류하게될 우려가 있다.
상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)는 상기 4-구아니디노벤조산 염산염 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 커플링 시키는 것으로서, 상기 4-구아니디노벤조산 염산염과 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트의 반응에 의해 생성되는 물(H2O)과 결합하며(상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드 한 분자당 물 한 분자와 결합), 물과 결합된 상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드는 N,N'-디이소프로필우레아(N,N'-diisopropylurea, DIU)가 된다. 상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드의 양은, 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 1 : 1.2 당량, 바람직하게는 1 : 1.1 당량, 더욱 바람직하게는 1 : 1의 동량으로서, 상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드의 양이 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 1 당량 미만일 경우에는, 반응이 종결되지 않을 우려가 있고, 1.2 당량을 초과할 경우에는, 더 이상의 효과 향상이 없을 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매는, 상기 반응에 사용되는 화합물들 및 반응 생성물을 변형시키지 않는 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 피리딘(pyridine)을 사용할 수 있다. 상기 용매의 사용량은, 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 5 내지 10 배(w/v), 바람직하게는 6 내지 9 배(w/v), 더욱 바람직하게는 7 내지 8배(w/v)로서, 상기 용매의 함량이, 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 5 배(w/v) 미만일 경우(즉, 4-구아니디노벤조산 염산염 1g에 대하여 용매가 5 ml 미만인 경우), 반응 중에는 고체가 생성되기 때문에 교반이 어려워질 우려가 있으며, 10 배(w/v)를 초과할 경우에는, 더 이상의 효과가 없을 수 있다. 한편, 상기 용매는 상기 반응 중 부산물로 생성되는 N,N'-디이소프로필우레아(DIU)를 용해시킴으로써, 상기 구조식 1의 화합물만이 단독으로 제조(또는, 석출)될 수 있다.
또한, 상기 반응은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP)의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 4-디메틸아미노피리딘은 촉매 역할을 하는 것으로서, 그 사용량은, 상기 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트 100 몰(mol)에 대하여 0 내지 2 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2 몰이다. 상기 4-디메틸아미노피리딘이 사용되지 않거나 미량 사용될 경우, 반응은 진행되지만 반응 시간이 과도하게 길어질 수 있으며, 상기 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트 100 몰에 대한 상기 4-디메틸아미노피리딘의 함량이 2 몰을 초과할 경우에는, 더 이상의 향상되는 효과가 없을 수 있다.
상기 반응은 실온(1 내지 35 ℃), 바람직하게는 10 내지 35 ℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 35 ℃의 조건 하에서 8 내지 15 시간, 바람직하게는 10 내지 12 시간 동안 이루어지는 것으로서, 상기 반응온도가 실온보다 낮을 경우에는, 반응이 늦어질 우려가 있으며, 실온보다 높을 경우에는, 별다른 효과의 향상 없이 부반응이 일어날 가능성이 높아진다.
한편, 필요에 따라, 상기 구조식 1 화합물의 순도를 더욱 향상시키기 위하여, 세척액으로 세척할 수도 있다. 상기 세척액은 상기 구조식 1의 화합물을 변형시키지 않거나, 미반응 활성물을 분해시킬 수 있는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올(methanol, MeOH), 피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다. 상기 세척액은 상기 구조식 1의 화합물이 용매와 혼합되어 있거나, 상기 구조식 1의 화합물이 여과된 후에 사용하는 것으로서, 상기 구조식 1의 화합물에 포함된 미반응의 활성화된 물질을 분해시킴과 동시에, 용매의 조성을 변화시켜 상기 구조식 1의 화합물을 분리할 시 순도를 높여주는 역할을 한다. 상기 세척액이 사용될 경우, 그 함량은, 상기 세척액의 함량에 상기 용매의 함량을 더했을 시의 10 내지 30 %(v/v), 바람직하게는 15 내지 30 %(v/v), 더욱 바람직하게는 20 내지 25 %(v/v)로서, 10 %(v/v) 미만으로 사용될 경우, 세척액에 의한 효과가 감소할 우려가 있으며, 30 %(v/v)를 초과할 경우에는, 더 이상의 효과 없이 수율만 감소될 수 있다.
상기 용매와 혼합된 구조식 1의 화합물을 상기 세척액으로 세척할 경우에는, 상기 구조식 1의 화합물이 포함된 용매에 상기 세척액을 첨가한 후, 30 내지 90 분, 바람직하게는 40 내지 80 분, 더욱 바람직하게는 50 내지 70 분 동안 교반시키고 여과하여야 하며, 필요에 따라, 상기 세척액과 동종 혹은 이종의 세척액, 바람직하게는 피리딘 및/또는 아세톤으로 추가 세척할 수 있는 것으로서, 상기 세척하는 정제 과정은 1회 혹은 다회(多回) 진행될 수 있다.
또한, 필요에 따라, 상기 세척 및 여과된 구조식 1의 화합물(불순물을 최소화 할 수 있도록 건조시키지 않은 상태)을 세척액에 첨가 및 교반시키고 여과한 후, 여과된 구조식 1의 화합물을 상기 세척액과 동종 혹은 이종의 세척액, 바람직하게는 피리딘 및/또는 아세톤으로 세척하는 추가 정제 과정을 진행할 수 있다. 한편, 여과되기 전에 사용되는 세척액은, 2종의 세척액(이하, 제1 및 제2 세척액이라고 한다), 바람직하게는 메탄올 및 피리딘으로서, 예를 들면, 상기 구조식 1의 화합물을, 메탄올 등의 제1 세척액에 첨가한 후, 5 내지 20 분, 바람직하게는 5 내지 15 분, 더욱 바람직하게는 8 내지 12 분 동안 교반시키고, 여기에 피리딘 등의 제2 세척액을 첨가한 후, 80 내지 160 분, 바람직하게는 100 내지 140 분, 더욱 바람직하게는 110 내지 130 분간 교반시키고 여과하게 된다.
여기서, 상기 제1 세척액의 함량은, 상기 구조식 1의 화합물(또는, 상기 반응에 의해 제조될 것으로 계산되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 이론적 수치) 함량에 대하여 0.7 내지 1.5 배(w/v), 바람직하게는 0.8 내지 1.3 배(w/v), 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.1 배(w/v)로서, 상기 제1 세척액의 함량이 상기 구조식 1의 화합물 함량에 대하여 0.7 배(w/v) 미만으로 사용될 경우, 교반이 되지 않을 우려가 있으며, 1.5 배(w/v)를 초과할 경우에는, 별다른 장점 없이 수율이 감소할 우려가 있다. 상기 제2 세척액의 함량은, 상기 구조식 1 화합물 함량에 대하여 2 내지 4 배(w/v), 바람직하게는 2.5 내지 3.5 배(w/v), 더욱 바람직하게는 2.8 내지 3.2 배(w/v)로서, 상기 제2 세척액의 함량이, 상기 구조식 1 화합물 함량에 대하여 2 배(w/v) 미만으로 사용될 경우, 수율이 감소할 우려가 있으며, 4 배(w/v)를 초과할 경우에는, 더 이상의 장점 없이 순도가 낮아질 우려가 있다. 따라서, 상기 구조식 1의 화합물, 제1 세척액 및 제2 세척액의 함량비는 1 중량 : 0.7 ~ 1.5 (w/v) : 2 ~ 4 (w/v), 바람직하게는 1 중량 : 0.9 ~ 1.1 (w/v) : 2.5 ~ 3.5 (w/v)이고, 수율 및 순도 등을 감안하면 1 중량 : 1 (w/v) : 3 (w/v)으로 구성되는 것이 더욱 바람직하다.
다음으로, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 구조식 1의 화합물(불순물을 최소화 할 수 있도록 건조시키지 않은 상태)을, 물(H2O) 및 포화 상태의 중조(탄산수소나트륨, NaHCO3)가 혼합된 용매에 첨가하여 구조식 2의 화합물을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112014003211286-pat00007
상기 구조식 1의 화합물을 혼합 용매에 첨가할 시에는, 20 내지 30 ℃, 바람직하게는 23 내지 27 ℃의 온도에서 40 내지 80 분, 바람직하게는 50 내지 70 분 동안 낮은 속도로 서서히 하는 것이 바람직하며, 첨가가 시작된 이후 또는 완료된 이후에 교반시키고, 이어서, 결정형의 상기 구조식 2의 화합물을 여과할 수 있다. 한편, 필요에 따라, 상기 여과된 구조식 2 화합물의 순도를 더욱 향상시키기 위하여, 세척액으로 세척할 수 있다. 상기 세척액은 상기 구조식 2의 화합물을 변형시키지 않는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 피리딘, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 물과 아세톤을 이용하여 순차적으로 세척할 수 있으며, 1회 혹은 다회(多回) 진행될 수 있다.
계속해서, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 구조식 2의 화합물(불순물을 최소화 할 수 있도록 건조시키지 않은 상태)을, 용매에 첨가한 후, 여기에 메탄술폰산(methanesulfonic acid)을 첨가하여 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트 화합물을 제조한다.
[반응식 3]
Figure 112014003211286-pat00008
상기 구조식 2의 화합물은, 실온, 바람직하게는 10 내지 35 ℃, 더욱 바람직하게는 15 내지 35 ℃의 조건 하에서 상기 용매에 첨가하여 분산시키도록 하며, 상기 용매는, 화합물을 변형시키지 않으면 제한 없이 사용할 수 있고, 바람직하게는 통상의 유기용매, 더욱 바람직하게는 메탄올이다. 메탄술폰산까지 첨가된 후에는, 가스가 발생하지 않을 때까지 교반시켜 주는 것이 좋다. 또한, 교반이 완료되면, 10 내지 20 ℃, 바람직하게는 12 내지 18 ℃, 더욱 바람직하게는 14 내지 16 ℃까지 냉각시키고, 이어서, 5 내지 15 분, 바람직하게는 7 내지 13 분, 더욱 바람직하게는 9 내지 11 분 동안 상기 냉각시키는 온도와 동일한 온도에서 교반시키고, 이어서, 결정형의 상기 구조식 3 화합물(나파모스탯 메실레이트)을 여과할 수 있다.
한편, 필요에 따라, 상기 여과된 구조식 3 화합물의 순도를 더욱 향상시키기 위하여, 세척액으로 세척할 수 있다. 상기 세척액은 상기 구조식 3의 화합물을 변형시키지 않는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 메탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올과 아세톤을 이용하여 순차적으로 세척할 수 있으며, 1회 혹은 다회(多回) 진행될 수 있으며, 이어서 상기 구조식 3의 화합물을 건조시킴으로써, 기존에 비해 간소화된 나파모스탯 메실레이트 제조방법으로 순도가 높은 나파모스탯 메실레이트를 제조할 수 있다.
다음으로, 안정적이고 연속적으로 나파모스탯 메실레이트를 제조할 수 있도록, 상기 제조된 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트(불순물을 최소화 할 수 있도록 건조시키지 않은 상태)에, 물(H2O)과 이소프로필 알코올(IPA)을 포함한 용해용 및 분산용 용매를 차례대로 혼합하여 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트를 제조한다.
결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트를 제조하기 위해서는, 나파모스탯 메실레이트와 용매를 혼합한 후, 용해 및 분산시켜 결정을 석출시켜야 하는데, 기존에 사용되던 아세톤은 매우 비극성인 유기 용매로서, 물에 용해된 나파모스탯 메실레이트를 아세톤에 분산시킬 경우, 적가 초기 시점부터 고체로 석출되어 순수한 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트를 얻기 어렵다. 따라서, 본 발명에서는, 아세톤보다 더욱 극성인 용매로서, 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol, IPA)을 사용하는데, 먼저, 냉각시키지 않은 보통 상태의 물과 이소프로필 알코올을 혼합한 용해용 용매에 상기 나파모스탯 메실레이트를 첨가한 후, 여기에, 극성을 조금 더 높여 결정의 석출 시점을 늦추기 위해, 이소프로필 알코올에 소량의 물을 혼합한 후 냉각시킨 분산용 용매를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 나파모스탯 메실레이트 및 용해용 용매의 혼합비는, 나파모스탯 메실레이트 : 물 : 이소프로필 알코올 = 1 중량 : 1.8 ~ 2.2 (w/v) : 2.8 ~ 3.2 (w/v), 바람직하게는 1 중량 : 1.9 ~ 2.1 (w/v): 2.9 ~ 3.1 (w/v), 더욱 바람직하게는 1 중량 : 2 (w/v) : 3 (w/v)이며, 40 내지 60 ℃, 바람직하게는 45 내지 55 ℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 50 ℃의 온도 하에서 용해시킨다.
상기 분산용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올의 혼합비는, 1 (v/v) : 26 ~ 28 (v/v), 바람직하게는 1 (v/v) : 26.5 ~ 27.5 (v/v), 더욱 바람직하게는 1 (v/v) : 27 (v/v)이고, 혼합 후에는 3 내지 12 ℃, 바람직하게는 4 내지 11 ℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 ℃로 냉각시켜야 한다.
상기 나파모스탯 메실레이트 및 용해용 용매의 혼합액에 상기 분산용 용매를 첨가한 후에는, 15 내지 25 분, 바람직하게는 17 내지 22 분, 더욱 바람직하게는 19 내지 21 분간 냉각 및 교반시키는 것이 바람직하며, 생성된 결정을 여과 및 건조시킴으로써 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트가 제조된다.
한편, 상기 나파모스탯 메실레이트 및 용해용 용매의 혼합액에 상기 분산용 용매를 첨가하기 전에, 상기 혼합액 내에 포함된 불용성 물질을 여과시키는 것이 바람직하다. 한편, 필요에 따라, 상기 여과된 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트의 순도를 더욱 향상시키기 위하여, 세척액으로 세척할 수 있다. 상기 세척액은 상기 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트를 변형시키지 않는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 이소프로필 알코올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세톤이며, 이 과정을 1회 혹은 다회(多回) 진행할 수 있다.
한편, 상기 용해용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올의 비율은, 상기 나파모스탯 메실레이트의 물에 대한 용해도를 감안하여 3 (v/v) : 0 ~ 3 (v/v)도 가능하지만, 최종적으로 얻어지는 용매에 포함되는 물과 이소프로필 알코올의 혼합비가 2.8 ~ 3.2 (v/v) : 28 ~ 32 (v/v), 바람직하게는 2.9 ~ 3.1 (v/v) : 29 ~ 31 (v/v), 더욱 바람직하게는 3 (v/v) : 30 (v/v)이 되어야 하기 때문에, 분산용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올은 0 (v/v) : 30 (v/v) 정도의 비율로 사용할 수 밖에 없는 단점이 발생한다. 따라서, 미세한 결정화 조건에 의해, 상기 용해용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올(IPA)의 비율을 1.8 ~ 2.2 (w/v) : 2.8 ~ 3.2 (w/v)로 하고, 분산용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올(IPA)의 비율을 1 (v/v) : 26 ~ 28 (v/v)로 하는 조건 이외에는, 결정형 Ⅲ 형태 뿐만 아니라, 결정형 Ⅰ 또는 Ⅱ 형태가 얻어질 수 있는 등, 동일한 제조를 이룰 수 있는 재현성이 저하되기 때문에, 안정적으로 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트가 제조될 가능성이 낮아진다. 도 1은 본 발명의 나파모스탯 메실레이트의 제조방법에 의해 제조된 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트의 X-ray 회절 분석도로서, 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트 특유의 피크(peak)를 나타내는 것을 알 수 있다.
한편, 최종적으로 얻어지는 용매의 양이, 상기 사용되는 용해용 및 분산용 용매의 양보다 많아질 경우에는, 수율 저하 등이 발생할 우려가 있으며, 나파모스탯 메실레이트의 용해도에 따른 용해용 용매의 양이 거의 최소량이므로, 상기 최종적으로 얻어지는 용매에 포함되는 물과 이소프로필 알코올(IPA)의 비율을 유지하는 이상, 상기 최종적으로 얻어지는 용매의 양이, 상기 사용된 용해용 및 분산용 용매의 양보다 적어질 우려는 낮다.
지금까지 상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 4-구아니디노벤조산 염산염(4-GDA.HCl)과 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트(6-ANL.MsOH)의 커플링 시약으로 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용하면, 반응 후 부산물로 생성되는 N,N'-디이소프로필우레아(N,N'-diisopropylurea, DIU)가, 반응에 사용되는 유기용매에 용해되기 때문에, 상기 구조식 1의 화합물이 단독으로 여과되어 석출될 수 있다. 따라서, 기존에 4-구아니디노벤조산 염산염과 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트의 커플링 시약으로 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용하였을 경우, 부산물로 생성되는 N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)가 유기용매에 용해되지 않아, 석출물과 동시에 여과되어 나오던 것에 비해 여과성이 개선되었다. 뿐만 아니라, 상기 구조식 1의 화합물만이 단독으로 여과되기 때문에, 기존의 나파모스탯 메실레이트의 제조 시에는 불가능하였던 추가적인 정제 과정이 가능하게 되어 화합물의 순도가 높아지게 되었고, 중간 생성물인 상기 구조식 1 화합물의 순도가 높아짐에 따라, 상기 구조식 2의 화합물은 물론, 최종 생성물인 나파모스탯 메실레이트 또한 고순도로 손쉽게 얻을 수 있게 되었다. 또한, 불순물이 제거된 상태에서 상기 구조식 2의 화합물을 제조하기 때문에, 물에서 존재하는 시간을 최소화 할 수 있는 장점도 있다. 또한, 상기 나파모스탯 메실레이트를 기존에 사용되던 유기용매보다 극성인 이소프로필 알코올(IPA)과 함게 사용함으로써, 재현성이 향상되어, 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트를 안정적, 연속적으로 제조할 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 이용한 나파모스탯 메실레이트의 제조
실온에서 25.94 g의 4-구아니디노벤조산 염산염(4-GDA.HCl)을 207.5 ml의 피리딘 용매에 넣은 후, 18.6 ml의 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)를 첨가하여 반응시켰다. 다음으로, 상기 반응으로 이루어진 반응액에, 28.3 g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트(6-ANL.MsOH) 및 122 mg의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가한 후, 상기 반응시킬 때와 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이어서, 교반이 완료된 반응물에 메탄올(MeOH) 69.3 ml를 첨가하여 1 시간 동안 교반시키고 여과한 후, 적당량의 피리딘과 아세톤을 이용하여 순차적으로 세척함으로써, 상기 화학식 1에 따른 화합물을 제조하였다. 다음으로, 상기 화학식 1의 화합물을 건조시키지 않은 상태에서, 48 ml의 메탄올에 10분간 현탁시키고, 여기에 피리딘 144 ml를 첨가하여 2 시간 동안 교반시키고 여과한 후, 소량의 피리딘과 아세톤을 이용하여 다시 순차적으로 세척하는 추가 정제 과정을 진행하였다. 계속해서, 추가 정제 과정에 의해 99 %의 순도로 정제된 상기 화학식 1의 화합물을, 건조시키지 않은 상태에서, 25 ℃의 온도에서 1 시간 동안 233.28 ml의 물(H2O)과 92.73 ml의 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)이 혼합된 용액(용매)에 서서히 첨가하며 교반시켜 결정이 석출되고, 이를 여과한 후에, 물 및 아세톤을 이용하여 순차적으로 세척함으로써, 상기 화학식 2에 따른 화합물(순도: 98.9 %)을 제조하였다. 다음으로, 상기 제조된 화학식 2의 화합물을, 건조시키지 않은 상태에서, 실온의 온도를 유지하며 72.87 ml의 메탄올에 분산시킨 후, 9.3 ml의 메탄술폰산(MsOH)을 서서히 첨가하고, 가스(gas)가 발생하지 않을 때까지 지속적으로 교반시켜 주었다. 이어서, 15 ℃까지 냉각시키고, 10 분 동안 동일한 온도에서 교반하여 생성된 고체를 여과한 후, 메탄올과 아세톤을 이용하여 순차적으로 세척하고, 50 ℃의 온도에서 열풍 건조시킴으로서, 상기 화학식 3에 따른 나파모스탯 메실레이트 30.97 g을 얻었다(순도: 99.1 %, 수율: 62.78 %).
[실시예 2] 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트의 제조
나파모스탯 메실레이트 50.1 g을, 133.6 ml의 물과 150.3 ml의 이소프로필 알코올(IPA)이 혼합된 용해용 용매에 첨가한 후, 45 ℃로 승온하여 용해 및 반응시킨 다음, 반응물에 10.02 g의 활성탄을 넣고, 상기 반응시킬 때와 동일한 온도 하에서 10 분간 교반시킨 후 여과하였다. 다음으로, 16.7 ml의 물 및 1,352.7 ml의 이소프로필 알코올(IPA)이 혼합되어 미리 5 내지 10 ℃로 냉각시킨 분산용 용매에, 상기 여과에 의한 여과액을 5 분에 걸쳐 첨가한 후, 20 분간 냉각 및 교반시켜 생성된 결정을 여과하고, 이어서, 아세톤으로 세척한 후 50 ℃에서 열풍 건조시킴으로서, 결정형 Ⅲ 나파모스탯 메실레이트 42.89 g이 제조되었다(순도: 99.7 %, 수율: 85.6 %).
[비교예] N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용한 나파모스탯 메실레이트의 제조
100 ml의 피리딘에 8.6 g의 4-구아니디노벤조산 염산염 및 9 g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, DCC)를 첨가하여 제조한 혼합물을, 빙냉이 되는 온도 하에서 1 시간 동안 교반시켰다(혼합물 A). 또한, 100 ml의 피리딘에 113 g의 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트를 첨가하여 혼합물을 제조하였다(혼합물 B). 다음으로, 빙냉이 되는 온도 하에서 혼합물 B를 혼합물 A에 1 시간 동안 첨가 및 교반시킨 후, 혼합물 A 및 B가 완전히 혼합된 혼합물을, 빙냉이 되는 온도 하에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 철야 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하여 피리딘 및 아세톤으로 세척하여 상기 화학식 1에 따른 화합물을 제조하였다(순도: 92.3 %). 계속해서, 상기 화학식 1에 따른 화합물을 약 200 ml의 물에 용해시키고, 불용물 N,N'-디시클로헥실우레아(N,N'-dicyclohexylurea, DCU)를 여과한 후, 남은 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 연한 황색의 결정이 침전되었으며, 상기 결정을 물 및 아세톤으로 세척하여 상기 화학식 2에 따른 화합물을 얻었다(순도: 93.5 %). 다음으로, 상기 화학식 2에 따른 화합물을 메탄올 100 ml에 첨가하여 현탁시킨 후, 여기에 17 g의 메탄술폰산을 첨가하여 거품이 발생되는 맑은 용액을 만들고, 여기에 약 200 ml의 에틸에테르를 첨가한 후 침전된 백색의 결정을 여과 및 수집함으로써, N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용한 나파모스탯 메실레이트를 얻었다(순도: 94.2 %).

Claims (7)

  1. (a) N,N'-디이소프로필카보디이미드의 존재 하에서, (ⅰ) 4-구아니디노벤조산 염산염 0.9 내지 1.3 당량 및 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트 1 당량을 (ⅱ) 1 내지 35 ℃의 온도에서 반응시켜 하기 구조식 1의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제조된 구조식 1의 화합물을, (ⅲ) 20 내지 30 ℃의 온도에서 물(H2O) 및 포화 중조(NaHCO3)가 혼합된 용매에 첨가하여 하기 구조식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제조된 구조식 2의 화합물을 (ⅳ) 1 내지 35 ℃의 온도에서 (ⅴ) 유기 용매에 첨가한 후, 여기에 메탄술폰산을 첨가하여, 하기 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
    [구조식 1]
    Figure 112015108849369-pat00009

    [구조식 2]
    Figure 112015108849369-pat00010

    [구조식 3]
    Figure 112015108849369-pat00011
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 구조식 3의 나파모스탯 메실레이트 화합물에, 물과 이소프로필 알코올을 포함한 용해용 및 분산용 용매를 차례대로 혼합하여, 결정형 Ⅲ 형태의 나파모스탯 메실레이트가 제조되는 단계를 더욱 포함하는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 나파모스탯 메실레이트와 용해용 용매를 구성하는 물 및 이소프로필 알코올의 혼합비는 1 중량 : 1.8 ~ 2.2 (w/v) : 2.8 ~ 3.2 (w/v)이고, 상기 분산용 용매를 구성하는 물과 이소프로필 알코올의 혼합비는 1 (v/v) : 26 ~ 28 (v/v)이며, 상기 분산용 용매는 3 내지 12 ℃로 냉각시켜야 하는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계에 사용되는 상기 N,N'-디이소프로필카보디이미드의 양은 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 1 : 1.2 당량이고, 상기 반응에 사용되는 용매는 피리딘으로서, 그 사용량은 상기 4-구아니디노벤조산 염산염의 사용량에 대하여 5 내지 10 배(w/v)이며, 상기 반응에 사용되는 4-디메틸아미노피리딘 촉매의 사용량은 상기 6-아미디노-2-나프톨 메탄술포네이트 100 몰(mol)에 대하여 0 내지 2 몰로 사용되는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계의 반응은 실온에서 8 내지 15 시간 동안 이루어지는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 (a) 단계에서 제조되는 화합물은 메탄올, 피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 세척액으로 세척되고, 상기 (b) 단계에서 제조되는 화합물은 메탄올, 피리딘, 아세톤, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 세척액으로 세척되고, 상기 (c) 단계에서 제조되는 화합물은 메탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 세척액으로 세척되는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 (a), (b) 및 (c) 단계에서 제조되는 각 화합물은, 건조되지 않고 다음 단계로 진행되는 것인 나파모스탯 메실레이트의 제조방법.
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