CN112028896A - 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，具体说是阿卡替尼的新晶型及其制备方法，阿卡替尼的四种阿卡替尼的新晶型，均经过PXRD、DSC、HNMR、IR、TGA检测确认，APTI‑I、APTI‑II（阿卡替尼与麦芽醇的共晶物）、APTI‑III（阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物）、APTI‑IV（阿卡替尼与丁二酸的共晶物）的制备操作简单，成本低，易于放大生产，为制剂研发提供新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体说是阿卡替尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿卡替尼（Acalabrutinib，商品名：Calquence）是FDA于2017年10月批准的来自阿斯利康制药的一款用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的新药。阿卡替尼（Acalabrutinib）是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂Ibrutinib，药物选择性更高，副作用更低。
WO2017002095A1公开了Acalabrutinib的8个晶型，文中报道晶型I至晶型V均为游离碱，其中晶型I为无水合物、晶型II为三水合物，流动性较差，粒度不均一，不同的条件下含水量不同，含水量最高可达10%；晶型III为二水合物，晶型不稳定，含水量随条件变化而变化，最高含水量可达8%；晶型IV、晶型V为无水合物，分别由晶型II在低湿度条件下脱水和加热条件下脱水得到；晶型VI与晶型VII为甲醇溶剂合物；晶型VIII为乙酸溶剂合物。晶型I难于从溶液中析出，制备难度大，晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V稳定性较差；晶型VI、晶型VII、晶型VII为溶剂合物，在制剂方面使用优势不明显。
发明内容
为了克服现有的阿卡替尼的晶型所存在的上述不足，本发明提供四种阿卡替尼的新晶型，均经过PXRD、DSC、HNMR、IR、TGA检测确认，APTI-I、APTI-II（阿卡替尼与麦芽醇的共晶物）、APTI-III（阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物）、APTI-IV（阿卡替尼与丁二酸的共晶物）的制备操作简单，成本低，易于放大生产，为制剂研发提供新的选择。
本发明提供的阿卡替尼第一种新晶型APTI-I，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的衍射角2θ为：6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，10.2°±0.2°，10.8°±0.2°，11.6°±0.2°，13.0°±0.2°，14.4°±0.2°，15.0°±0.2°， 16.2°±0.2°，17.5°±0.2°，18.6°±0.2°，19.6°±0.2°，20.6°±0.2°，21.6°±0.2°，22.1°±0.2°，24.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.1°±0.2°，27.7°±0.2°的一处或多处特征峰。
此产物经核磁确认结构为阿卡替尼的游离碱，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
阿卡替尼晶型APTI-I，以无定形固体或晶型III固体为原料，在乙醇、丙酮或丙酮/乙醇/正庚烷的混合溶剂中可以获得阿卡替尼的游离碱晶型APTI-I，改变溶剂种类不利于获得阿卡替尼的游离碱新晶型。
该制备方法具有如下优点：
（1）纯化效果好，产品纯度高；
（2）制备方法简单，易于生产；
（3）使用单一溶剂丙酮、乙醇即可制备，溶剂回收方便，避免因使用混合溶剂导致溶剂回收成本的增加；
阿卡替尼晶型APTI-I制备方法：
方法一：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-50体积的丙酮溶解，在5-80℃下搅拌0.5-48小时至有固体析出，过滤，得到阿卡替尼的晶型APTI-I。
其中所述反应溶剂体积优选3-6体积；反应温度优选为50-60℃；搅拌时间优选为1-3小时。
方法二：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-50体积的乙醇溶解，升温至5-80℃保温0.5小时，降温至0-30℃静置3-10天至有大量固体析出，过滤，得阿卡替尼晶型APTI-I。
其中所述反应溶剂体积优选3-8体积；所述反应温度优选为50-60℃；降温温度优选为15-25℃；静置时间优选为3-7天。
方法三：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-50体积丙酮、1-5体积乙醇溶解，在5-80℃下加入0.5-3体积正庚烷，搅拌至有固体析出，降温至0-30℃，过滤，得阿卡替尼晶型APTI-I。
其中所述反应溶剂丙酮体积优选3-6体积，溶剂乙醇体积优选1-2体积，正庚烷体积优选0.5-1体积；所述反应温度优选为50-60℃；室温温度优选为15-25℃；搅拌时间优选为1-3小时。
本发明的晶型APTI-I相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备阿卡替尼游离碱新晶型的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大；
（3）该晶型稳定性好：APTI-I在50℃ 放置7天晶型没有变化，高温80℃ 8小时晶型没有变化，在25℃，80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的阿卡替尼第二种新晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射的衍射角2θ为：5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，12.9°±0.2°，14.5°±0.2°, 15.1°±0.2°，16.0°±0.2°，16.4°±0.2°，17.8°±0.2°，18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，20.3°±0.2°，20.6°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°， 22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，24.2°±0.2°，24.9°±0.2°，25.8°±0.2°，27.7°±0.2°，28.6°±0.2°的一处或多处特征峰。
此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与麦芽醇的共晶物，核磁显示阿卡替尼与麦芽醇的摩尔比为1：1，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
新晶型APTI-II是阿卡替尼与麦芽醇的共晶物，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丁酮、甲基异丁基酮、丙酮溶剂或其中的任意两种或多种混合溶剂中升温至50-60℃，加入麦芽醇，保温、降温得到共晶物APTI-II。
阿卡替尼晶型APTI-II制备方法：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-10体积的乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丁酮、甲基异丁基酮、丙酮溶剂或其中的任意两种或多种混合溶剂中溶解，在5-80℃下加入0.9-2当量的麦芽醇，搅拌至有固体析出，降至室温过滤，得到阿卡替尼的晶型APTI-II。其中所述反应溶剂体积优选5-8体积，所述反应温度优选为50-60℃，麦芽醇当量优选0.9-1.2当量，室温温度优选为15-25℃。
本发明的新晶型APTI-II相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备阿卡替尼麦芽醇共晶物的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大；
（3）该晶型稳定性好：APTI-II在50℃ 放置7天晶型没有变化，高温80℃ 8小时晶型没有变化，在25℃，80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的阿卡替尼第三种新晶型APTI-III，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射的衍射角2θ为：5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，7.2°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.3°±0.2°，11.3°±0.2°，12.8°±0.2°, 15.1°±0.2°，15.7°±0.2°，16.0°±0.2°，16.3°±0.2°，17.8°±0.2°，18.4°±0.2°，19.2°±0.2°，20.0°±0.2°，20.5°±0.2°，21.1°±0.2°，21.8°±0.2°，22.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，24.8°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，28.3°±0.2°的一处或多处特征峰。
此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物，核磁显示阿卡替尼与乙基麦芽酚的摩尔比为1：1，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
新晶型APTI-III是阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在正丙醇或丙酮溶剂中升温至50-60℃，体系澄清，加入乙基麦芽酚，保温、降温得到。
阿卡替尼晶型APTI-III制备方法：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-50体积的正丙醇（或丙酮）溶解，在5-80℃下加入0.9-2当量的乙基麦芽酚，搅拌至有固体析出，降至室温过滤，得到阿卡替尼的晶型APTI-III。其中所述反应溶剂体积优选5-8体积，所述反应温度优选为50-60℃，乙基麦芽酚当量优选0.9-1.2当量，室温温度优选为15-25℃。
本发明的新晶型APTI-III相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备阿卡替尼乙基麦芽酚共晶物的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大；
（3）该晶型稳定性好：APTI-III在50℃ 放置7天晶型没有变化，高温80℃ 8小时晶型没有变化，在25℃，80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。
本发明提供的阿卡替尼第四种新晶型APTI-IV，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-IV的X射线粉末衍射的衍射角2θ为：5.2°±0.2°，8.9°±0.2°，9.3°±0.2°，10.2°±0.2°，11.5°±0.2°，12.5°±0.2°，13.4°±0.2°，15.2°±0.2°，15.9°±0.2°，16.6°±0.2°,18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.4°±0.2°，23.0°±0.2°，24.2°±0.2°，24.7°±0.2°，25.3°±0.2°，26.0°±0.2°，27.1°±0.2°的一处或多处特征峰。
此产物经核磁确认结构为阿卡替尼与丁二酸的共晶物，核磁显示阿卡替尼与丁二酸的摩尔比为1：0.5，PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
新晶型APTI-IV是阿卡替尼与丁二酸的共晶物，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在乙醇（或丁酮）溶剂中升温至50-60℃，加入丁二酸，保温、降温得到共晶物APTI-IV。
阿卡替尼晶型APTI-IV制备方法：
将阿卡替尼固体（无定形或晶型III）用3-50体积的乙醇（或丁酮）溶解，在5-70℃下加入0.4-1 当量的丁二酸，搅拌至有固体析出，降至室温过滤，得到阿卡替尼的晶型APTI-IV。其中所述反应溶剂体积优选5-8体积，所述反应温度优选为50-60℃，丁二酸当量优选0.5-0.6当量，室温温度优选为15-25℃。
本发明的新晶型APTI-IV相对于现有技术取得了以下有益效果：
（1）提供了一种制备阿卡替尼丁二酸共晶物的制备方法；
（2）该方法操作简便，易于放大；
（3）该晶型稳定性好：APTI-IV在50℃ 放置7天晶型没有变化，高温80℃ 8小时晶型没有变化，在25℃，80%RH 高湿条件下48小时晶型没有变化，显示该晶型具有良好的稳定性，为制剂开发提供了新的选择。
本发明还提供一种组合物，含有阿卡替尼的新晶型APTI-I、APTI-II、APTI-III、APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。
本发明还提供一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，含有有效剂量的阿卡替尼的新晶型APTI-I、APTI-II、APTI-III、APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。
上述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
附图说明
图1为所述的晶型APTI-I的典型实例的PXRD图谱；
图2为所述的晶型APTI-I的DSC图谱；
图3为所述的晶型APTI-I的HNMR图谱；
图4为所述的晶型APTI-I的IR图谱；
图5为所述的晶型APTI-I的TGA图谱；
图6为所述的晶型APTI-II的典型实例的PXRD图谱；
图7为所述的晶型APTI-II的DSC图谱；
图8为所述的晶型APTI-II的HNMR图谱；
图9为所述的晶型APTI-II的IR图谱；
图10为所述的晶型APTI-II的TGA图谱；
图11为所述的晶型APTI-III的典型实例的PXRD图谱；
图12为所述的晶型APTI-III的DSC图谱；
图13为所述的晶型APTI-III的HNMR图谱；
图14为所述的晶型APTI-III的IR图谱；
图15为所述的晶型APTI-III的TGA图谱；
图16为所述的晶型APTI-IV的典型实例的PXRD图谱；
图17为所述的晶型APTI-IV的DSC图谱；
图18为所述的晶型APTI-IV的HNMR图谱；
图19为所述的晶型APTI-IV的IR图谱；
图20为所述的晶型APTI-IV的TGA图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括于本发明中，并且以所附的权利要求书保护范围为准。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：
阿卡替尼的新晶型APTI-I，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，10.2°±0.2°，10.8°±0.2°，11.6°±0.2°，13.0°±0.2°，14.4°±0.2°，15.0°±0.2°， 16.2°±0.2°，17.5°±0.2°，18.6°±0.2°，19.6°±0.2°，20.6°±0.2°，21.6°±0.2°，22.1°±0.2°，24.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.1°±0.2°，27.7°±0.2°的一处或多处特征峰。制备方法如下：
取阿卡替尼16.0g于15-30℃溶解于64mL的丙酮中，升温至50-60℃，保温搅拌2小时，降温至室温，保温搅拌2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I 9.5g，纯度为99.3%。
实施例2：
阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法：
取阿卡替尼0.3g加入2.4 mL的乙醇中，升温至50-60℃并保温0.5小时，降至室温，静置析晶3-5天，过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I 0.16g。
实施例3：
阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法：
取阿卡替尼0.3g加入0.9 mL的丙酮，加入0.3mL乙醇，升温至50-60℃，滴加0.3mL正庚烷，保温0.5小时，降至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I 0.16g，纯度为99.7%。
实施例4：
阿卡替尼的新晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，12.9°±0.2°，14.5°±0.2°, 15.1°±0.2°，16.0°±0.2°，16.4°±0.2°，17.8°±0.2°，18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，20.3°±0.2°，20.6°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，24.2°±0.2°，24.9°±0.2°，25.8°±0.2°，27.7°±0.2°，28.6°±0.2°的一处或多处特征峰。
制备方法如下：
取阿卡替尼10.0g，加入60mL丙酮，升温至50-60℃至体系澄清，加入1.1当量麦芽醇，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-II 10.3g。
实施例5：
阿卡替尼的新晶型APTI-II的另一制备方法：
取阿卡替尼0.3g，加入2.4mL优选溶剂，升温至50-60℃至体系澄清，加入1.1当量麦芽醇，于50-60℃保温1h小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时，抽滤，滤饼用所用优选溶剂淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-II，优选溶剂及得到阿卡替尼晶型APTI-II的重量如下表1所示：
实施例6：
阿卡替尼的第三种新晶型APTI-III，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射的衍射角2θ为：5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，7.2°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.3°±0.2°，11.3°±0.2°，12.8°±0.2°, 15.1°±0.2°，15.7°±0.2°，16.0°±0.2°，16.3°±0.2°，17.8°±0.2°，18.4°±0.2°，19.2°±0.2°，20.0°±0.2°，20.5°±0.2°，21.1°±0.2°，21.8°±0.2°，22.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，24.8°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，28.3°±0.2°的一处或多处特征峰。
制备方法如下：
取阿卡替尼10.0g，加入60mL丙酮，升温至50-60℃至体系澄清，加入1.1当量乙基麦芽酚，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-III 10.1g。
实施例7：
阿卡替尼的第三种新晶型APTI-III的另一制备方法如下：
取阿卡替尼0.3g，加入2.4mL正丙醇，升温至50-60℃至体系澄清，加入1.1当量乙基麦芽酚，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用正丙醇淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-III 0.23g。
实施例8：
阿卡替尼的第四种新晶型APTI-IV，使用Cu-Kα辐射，所述晶型APTI-IV的X射线粉末衍射的衍射角2θ为：5.2°±0.2°，8.9°±0.2°，9.3°±0.2°，10.2°±0.2°，11.5°±0.2°，12.5°±0.2°，13.4°±0.2°，15.2°±0.2°，15.9°±0.2°，16.6°±0.2°, 18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.4°±0.2°，23.0°±0.2°，24.2°±0.2°，24.7°±0.2°，25.3°±0.2°，26.0°±0.2°，27.1°±0.2°的一处或多处特征峰。
制备方法如下：
取阿卡替尼12.5g，加入100mL乙醇，升温至50-60℃至体系澄清，加入0.6当量丁二酸，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-IV 11.6g。
实施例9：
阿卡替尼的第四种新晶型APTI-IV的另一制备方法如下：
取阿卡替尼0.3g，加入2.4mL丁酮，升温至50-60℃至体系澄清，加入0.6当量丁二酸，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用丁酮淋洗后于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-IV 0.23g。
对比例1：改变溶剂制备APTI-I
取阿卡替尼0.3g，加入1.5mL所选溶剂，升温至50-60℃至体系澄清，于50-60℃保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时，抽滤，滤饼用所选溶剂淋洗后于40℃真空干燥后得到。所选溶剂及结果如下表2所示：
对比例2：改变溶剂制备APTI-I
取阿卡替尼0.3g，加入1.5mL所选良溶剂，升温至50-60℃至体系澄清，于50-60℃滴加0.3mL所选不良溶剂，保温1小时，降温至室温，于室温保温搅拌1小时，降温至0-10℃保温0.5小时。所选溶剂及结果如下表3所示：
Claims (13)
1.阿卡替尼的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，10.2°±0.2°，10.8°±0.2°，11.6°±0.2°，13.0°±0.2°，14.4°±0.2°，15.0°±0.2°， 16.2°±0.2°，17.5°±0.2°，18.6°±0.2°，19.6°±0.2°，20.6°±0.2°，21.6°±0.2°，22.1°±0.2°，24.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.1°±0.2°，27.7°±0.2°的一处或多处特征峰。
2.根据权利要求1所述的阿卡替尼的新晶型APTI-I的制备方法，其特征在于，以无定形固体或晶型III 固体为原料，在乙醇、丙酮或丙酮/乙醇/正庚烷的溶剂中获得阿卡替尼的游离碱晶型APTI-I。
3.阿卡替尼的新晶型APTI-II，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为： 5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.4°±0.2°，11.3°±0.2°，12.9°±0.2°，14.5°±0.2°, 15.1°±0.2°，16.0°±0.2°，16.4°±0.2°，17.8°±0.2°，18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.1°±0.2°，20.3°±0.2°，20.6°±0.2°，21.1°±0.2°，21.9°±0.2°，22.4°±0.2°，23.5°±0.2°，24.2°±0.2°，24.9°±0.2°，25.8°±0.2°，27.7°±0.2°，28.6°±0.2°的一处或多处特征峰。
4.根据权利要求3所述的阿卡替尼的新晶型APTI-II，其特征在于，新晶型APTI-II为阿卡替尼与麦芽醇的共晶物。
5.根据权利要求4所述的阿卡替尼的新晶型APTI-II的制备方法，其特征在于，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丁酮、甲基异丁基酮、丙酮溶剂或其中的任意两种或多种混合溶剂中升温至50-60℃，加入麦芽醇，保温、降温得到新晶型APTI-II。
6.阿卡替尼的新晶型APTI-III，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.0°±0.2°，5.7°±0.2°，7.2°±0.2°，9.1°±0.2°，10.1°±0.2°，10.3°±0.2°，11.3°±0.2°，12.8°±0.2°, 15.1°±0.2°，15.7°±0.2°，16.0°±0.2°，16.3°±0.2°，17.8°±0.2°，18.4°±0.2°，19.2°±0.2°，20.0°±0.2°，20.5°±0.2°，21.1°±0.2°，21.8°±0.2°，22.4°±0.2°，23.4°±0.2°，24.1°±0.2°，24.8°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，28.3°±0.2°的一处或多处特征峰。
7.根据权利要求6所述的阿卡替尼的新晶型APTI-III，其特征在于，新晶型APTI-III为阿卡替尼与乙基麦芽酚的共晶物。
8.根据权利要求7所述的阿卡替尼的新晶型APTI-III的制备方法，其特征在于，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在正丙醇或丙酮溶剂中升温至50-60℃，加入乙基麦芽酚，保温、降温得到新晶型APTI-III。
9.阿卡替尼的新晶型APTI-IV，其特征在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：5.2°±0.2°，8.9°±0.2°，9.3°±0.2°，10.2°±0.2°，11.5°±0.2°，12.5°±0.2°，13.4°±0.2°，15.2°±0.2°，15.9°±0.2°，16.6°±0.2°, 18.3°±0.2°，18.7°±0.2°，19.4°±0.2°，23.0°±0.2°，24.2°±0.2°，24.7°±0.2°，25.3°±0.2°，26.0°±0.2°，27.1°±0.2°的一处或多处特征峰。
10.根据权利要求6所述的阿卡替尼的新晶型APTI-IV，其特征在于，新晶型APTI-IV为阿卡替尼与丁二酸的共晶物。
11.根据权利要求7所述的阿卡替尼的新晶型APTI-IV的制备方法，其特征在于，以阿卡替尼的无定形固体或晶型III为原料，在乙醇、丁酮溶剂中升温至50-60℃，加入丁二酸，保温、降温得到新晶型APTI-IV。
12.一种组合物，其特征在于，含有阿卡替尼的新晶型APTI-I、APTI-II、APTI-III、APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。
13.一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的阿卡替尼的新晶型APTI-I、APTI-II、APTI-III、APTI-IV中的一种或两种或三种或四种。
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|---|---|
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| WO (1) | WO2022078122A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022078122A1 (zh) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 |
| CN114605416A (zh) * | 2020-12-08 | 2022-06-10 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼晶型i的制备方法 |
Citations (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104379582A (zh) * | 2012-06-15 | 2015-02-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体 |
| WO2017002095A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Acerta Pharma B.V. | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1 -(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
| CN107522701A (zh) * | 2017-09-01 | 2017-12-29 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法 |
| CN108137605A (zh) * | 2016-10-05 | 2018-06-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 |
| WO2019041026A1 (en) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Apotex Inc. | NEW CRYSTALLINE FORMS OF ACALABRUTINIB |
| WO2019159097A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline polymorphic forms of acalabrutinib |
| CN110312723A (zh) * | 2017-02-20 | 2019-10-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | Acp-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途 |
| EP3587421A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-01 | Sandoz AG | Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
| WO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
| CN110650960A (zh) * | 2018-04-26 | 2020-01-03 | 苏州科睿思制药有限公司 | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2020053795A2 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates |
| WO2020065667A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Cipla Limited | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| US20200199130A1 (en) * | 2017-06-13 | 2020-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of acalabrutinib and process for preparation thereof |
| WO2020141562A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel crystalline forms and process for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide |
| CN111527089A (zh) * | 2018-01-05 | 2020-08-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2020198429A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Assia Chemical Industries Ltd | Solid state forms of acalabrutinib |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112028896A (zh) * | 2020-10-14 | 2020-12-04 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 |
-
2020
- 2020-10-14 CN CN202011096217.9A patent/CN112028896A/zh active Pending
-
2021
- 2021-09-09 WO PCT/CN2021/117369 patent/WO2022078122A1/zh active Application Filing
Patent Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104379582A (zh) * | 2012-06-15 | 2015-02-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体 |
| WO2017002095A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Acerta Pharma B.V. | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1 -(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
| CN108137605A (zh) * | 2016-10-05 | 2018-06-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 |
| US20190382405A1 (en) * | 2016-10-05 | 2019-12-19 | Solipharma Llc | Crystal form of acp-196, preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof |
| CN110312723A (zh) * | 2017-02-20 | 2019-10-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | Acp-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途 |
| US20200199130A1 (en) * | 2017-06-13 | 2020-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of acalabrutinib and process for preparation thereof |
| WO2019041026A1 (en) * | 2017-08-29 | 2019-03-07 | Apotex Inc. | NEW CRYSTALLINE FORMS OF ACALABRUTINIB |
| CN107522701A (zh) * | 2017-09-01 | 2017-12-29 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法 |
| CN111527089A (zh) * | 2018-01-05 | 2020-08-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2019159097A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline polymorphic forms of acalabrutinib |
| CN110650960A (zh) * | 2018-04-26 | 2020-01-03 | 苏州科睿思制药有限公司 | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 |
| WO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
| EP3587421A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-01 | Sandoz AG | Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
| WO2020053795A2 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates |
| WO2020065667A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Cipla Limited | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| WO2020141562A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel crystalline forms and process for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide |
| WO2020198429A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Assia Chemical Industries Ltd | Solid state forms of acalabrutinib |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吕扬 等: "《晶型药物》", 31 October 2009, 人民卫生出版社 * |
| 吴正红 等编: "《药剂学》", 30 April 2020, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022078122A1 (zh) * | 2020-10-14 | 2022-04-21 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 |
| CN114605416A (zh) * | 2020-12-08 | 2022-06-10 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼晶型i的制备方法 |
| CN114605416B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-12-01 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 阿卡替尼晶型i的制备方法 |
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