CN104379582A - 包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多组分结晶体系(共晶体)，其用途，及其获得方法。所述多组分结晶体系(共晶体)包含式1化合物(达沙替尼)，和选自4-羟基苯甲酸甲酯，烟酰胺，没食子酸乙酯，没食子酸甲酯，没食子酸丙酯，乙基麦芽酚，香草醛，薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物。

Description

包含达沙替尼和所选择的共晶体形成剂的多组分晶体
也称为BMS-354825的达沙替尼(Dasatinib)公开于WO专利公开No.00/62778和美国专利No.6,596,746中。达沙替尼，化学上讲，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑羧酰胺由以下结构表示：
达沙替尼是Bristol-Myers Squibb生产并以商品名(其包含达沙替尼一水合物作为活性成分)出售的药物。达沙替尼是批准在伊马替尼(imatinib)治疗以后用于具有慢性粒细胞白血病(CML)以及费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的病人的口服双重BCR/ABL和Src族酪氨酸激酶抑制剂。
本发明涉及多组分结晶体系(共晶体)，其包含式1化合物(INN：达沙替尼)：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物。
达沙替尼是非手性化合物，因为它不包含手性中心。第二化合物也称为共晶体形成剂。
在本发明上下文中，4-羟基苯甲酸甲酯、烟酰胺、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、没食子酸丙酯、乙基麦芽酚、香草醛、(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇和薄荷醇是在环境温度下为固体的共晶体形成剂(与其中第二组分在环境温度下为液体的溶剂化物相反)。因此，本发明多组分结晶体系可被认为是共晶体。
此处，术语多组分晶体或者多组分结晶相或结晶组合物与如Viertelhaus等人，Cryst.Growth&Design，2009，9(5)，2220-2228中所定义的术语共晶体同义。然而，本发明共晶体可以以可变的达沙替尼:共晶体形成剂摩尔比存在。
在本发明上下文中，环境温度为室温，优选20-30℃，最优选20-25℃。
优选，在本发明上下文中，薄荷醇优选为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或其对映体(1S,2R,5S)-(+)-薄荷醇。
本发明一个实施方案是形成单结晶相的达沙替尼与4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的多组分结晶体系。本发明进一步涉及包含所述体系的药物制剂。此外，本发明还涉及制备所述多组分体系和/或结晶相的方法。本发明还涉及包含所述多组分体系和/或结晶相和药物可接受载体的组合物，和使用所述多组分体系或结晶相治疗疾病的方法。
已知达沙替尼以接近60种固态形式存在：一水合物、四种无水和非溶剂化形式，其描述于US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2和WO2010/067374中并在其中称为形式N-6、T1H1-7、B和I。此外，无定形形式和52种溶剂化物由WO2007/035874、US2006/0004067A、WO2009/053854A2、US8067423B、WO2010/062715和CN102030745中已知。特别地，专利申请WO 2010/062715包括溶剂异山梨醇二甲醚、N,N’-二甲基乙烯脲和N,N’-二甲基-N,N’-丙烯脲。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物配制剂中。
与果糖和乳糖的共晶体形式(1:1和1:2共晶体)在专利申请WO2010/081443中提到，但既没有给出关于形成的具体信息，也没有提出会证实其存在的任何特性数据。再现所述共晶体的所有尝试失败。
关于药物上有用化合物的新晶体形式的发现提供了改进药物产品的性能特征的机会。它拓宽了配制科学家可用于设计具有改进特性的新给药形式的材料库。活性药物成分如达沙替尼的最重要特性之一是生物利用率，其通常由水溶解度决定。
化合物如达沙替尼可产生具有独特晶体结构和物理特性如熔点、X射线衍射图、红外光谱、拉曼光谱和固态NMR光谱的多种结晶形式。一种结晶形式可产生不同于另一结晶形式的热行为。热行为可在实验室中通过这类技术如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)以及结晶形式中的溶剂含量测量，这用于区别多晶形式。
现有达沙替尼的固体形式仍保留改进物理以及生物特性的空间，因为达沙替尼一水合物的水溶解度是非常弱的。需要提供其它固体形式，尤其是结晶形式，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑羧酰胺。另一目的是提供材料以使生产、配制、稳定性和生物效率最佳化。
一个原因是所述化合物非常复杂的多晶型物形态及其与生产包含达沙替尼且基本不含残留溶剂的单一和纯无水结晶形式有关的困难。
发明概述：
本发明提供包含4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的达沙替尼的新型多组分结晶体系(共晶体)，以及因此包含这些共晶体的药物配制剂。本发明进一步提供其生产方法和使用所述多组分体系或结晶相治疗疾病的表现方法。
达沙替尼与选自4-羟基苯甲酸甲酯、烟酰胺、没食子酸乙酯、没食子酸甲酯、没食子酸丙酯、乙基麦芽酚、薄荷醇、(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇或香草醛的共晶体形成剂的摩尔比通常为7:1-1:1。
发明详述：
本发明涉及多组分结晶体系(共晶体)，其包含：式1化合物(INN：达沙替尼)：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物。
第二化合物4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚或香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇也称为共晶体形成剂。
本发明的发现是达沙替尼能够与4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛一起形成单结晶性(即形成共晶体)。
优选，式1化合物与4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚、薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1。更优选，式1化合物与共晶体形成剂的摩尔比为4:1-2:1，甚至更优选的比为3.5:1-2.5:1。在另一优选实施方案中，摩尔比为3:1。
因此，本发明多组分结晶体系优选基本由达沙替尼(即式1化合物)和4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸丙酯，或者没食子酸甲酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛组成。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为4-羟基苯甲酸甲酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、24.3处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图1中。
在又一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为4-羟基苯甲酸甲酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、13.8、15.3、16.8、21.0、24.3、24.8、26.7处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图1中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为烟酰胺。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.4、5.9、6.9、12.4、13.2、24.4处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图2中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为烟酰胺。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.4、5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、15.1、16.8、17.7、21.2、24.4、24.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图2中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为没食子酸乙酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、12.4、13.2、16.7、21.1、24.42处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图3中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为没食子酸乙酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、21.1、21.8、24.4、24.9、27.8处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图3中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为乙基麦芽酚。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、16.8处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图4中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为乙基麦芽酚。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、14.9、16.8、24.3、24.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图4中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为香草醛。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、12.4、13.2、16.7、24.4处的以下峰；通常显示出所有这些峰。PXRD图显示于图5中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为香草醛。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.9、6.9、11.2、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、17.7、24.1、24.4、24.9、27.8处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图5中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为没食子酸甲酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于6.0、6.8、12.0、13.1、15.5、24.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图6中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为没食子酸甲酯。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于6.0、6.8、12.0、12.3、13.1、13.7、15.5、16.7、18.0、21.8、24.3、24.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图6中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为薄荷醇，优选(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.8、6.8、11.7、13.7、14.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图7中。
在另一优选实施方案中，多组分结晶体系(共晶体)的特征在于共晶体形成剂为薄荷醇，优选(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。该共晶体显示出具有至少一个特性峰的独特PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)，所述特性峰选自位于5.8、6.8、11.7、12.3、13.1、13.7、14.9、16.5、16.7、17.6、21.3、23.9处的以下峰；通常显示所有这些峰。各自的PXRD图显示于图7中。
达沙替尼和4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛以如上所述量的相同固相，作为均匀固相存在，即形成共晶体。
优选的新结晶形式通常显示出特性X射线粉末衍射图。
本发明多组分结晶体系可用于优选在伊马替尼治疗以后治疗慢性粒细胞白血病(CML)，和/或费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。
本发明的另一目的是得到结晶组合物的方法，所述方法包括如下步骤：a)在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式1化合物(INN：达沙替尼)：
b)将4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者乙基麦芽酚或香草醛加入步骤a)的混合物中；
c)任选将步骤b)的组合物浓缩；
d)结晶；
e)任选蒸发至干燥或者将步骤d)的所得悬浮液均衡；和
f)分离所得沉淀物。
优选，步骤a)中的式1化合物与步骤b)的4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1。
步骤b)通常包括以固体形式，或者作为在甲醇中的溶液，或者作为在醇、酮、乙酸酯、任选包含水的溶剂混合物中的溶液提供4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛。
优选，步骤a)中所用溶剂为水溶混性有机溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)或者非质子极性有机溶剂如DMSO、DMF或NMP，或其混合物。
根据步骤a)和/或b)的溶液或悬浮液优选为浓溶液。优选，溶剂为水溶混性有机溶剂，例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)或者非质子极性有机溶剂如DMSO、DMF或NMP，或其混合物。优选，步骤a)和/或步骤b)中所用溶剂为甲醇。
在另一优选实施方案中，在步骤d)和/或e)中加入晶种。
步骤a)中达沙替尼的浓度可以为0.1至约300mg/ml溶剂，优选5-200mg/ml。步骤b)中共晶体形成剂的浓度可以为0.1至约300mg/ml溶剂，优选5-200mg/ml。
该方法优选在15-90℃的温度范围内进行。在一个优选方法中，步骤a)、b)和/或c)在50-70℃的温度下进行。优选，在进行步骤f)以前将悬浮液回火，然后冷却。在一个优选实施方案中，步骤d)和/或e)通过用所需形式的达沙替尼共晶体的晶体(例如1-10重量％)在约20-60℃的温度下接种而实现。在另一优选实施方案中，将来自步骤e)的悬浮液的溶剂完全蒸发。
任选，结晶组合物通过滤出晶体并例如在真空、惰性气流或二者下在环境温度或至多约90℃的高温下干燥而分离。
本文所述多组分晶体显示出良好的动力和热动力稳定性。此外，本发明多组分晶体(共晶体)不倾向于形成溶剂化物或水合物。
多组分结晶体系通常作为具有中值粒度为1-50μm，优选1-10μm的典型粒度分布的细粉得到。该粒度范围确保快速溶解特征，同时保持在配制方法中的有利处理性能。
然而，本发明共晶体系列体系的最重要优点是急剧增强的水溶解度。达沙替尼一水合物的水溶解度在与多组分晶体(共晶体)的溶解性相同的条件并根据相同的协议测定。
达沙替尼一水合物(游离碱)的水溶解度的测定产生0.36微克/毫升(0.36μg/mL)的水溶解度。该值与Fish等人在Journal of PharmaceuticalInnovation，2009(4)165-173中的结果一致。然而，本发明多组分晶体显示出比达沙替尼的一水合物形式的溶解度大至少5倍的水溶解度(表1)。Roy等人在Cryst.Growth&Design，2012(12)，2122-2126中估算无水达沙替尼游离碱与达沙替尼一水合物游离碱的均衡溶解度的比为约2.4；即无水达沙替尼似乎比一水合物多2.4倍溶解。因此，本发明最少可溶的多组分晶体(共晶体)比无水达沙替尼更可溶至少2倍(表1)。
表1：达沙替尼一水合物的水溶解度与新型多组分结晶体系的溶解度(相对于游离药物物质的有效溶解度校准)对比
固态形式/共晶体 在25℃下的水溶解度
达沙替尼游离碱一水合物 0.36μg/mL
达沙替尼游离碱无水形式* ～0.9μg/mL
达沙替尼-4-羟基苯甲酸甲酯共晶体 2.1μg/mL
达沙替尼-烟酰胺共晶体 11μg/mL
达沙替尼-没食子酸乙酯共晶体 13μg/mL
达沙替尼-乙基麦芽酚共晶体 9.4μg/mL
达沙替尼-香草醛共晶体 11μg/mL
达沙替尼-没食子酸甲酯共晶体 42μg/mL
达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体 2.3μg/mL
在2小时均衡时间以后测量。
*基于Roy等人在Cryst.Growth&Design，2012(12)，2122-2126中的估测值。
达沙替尼游离碱的缺点是形成多于60种不同的结晶形式，其包括水合物、几种多形体和具有与药物工业中的生产工艺条件有关的基本所有有机溶剂的许多溶剂化形式。
本发明共晶体可以以与先前已知的其它形式的达沙替尼相同的方式用于药物组合物中。另外，本发明共晶体系列体系可作为中间体或原料制备纯活性成分。
本发明另一方面所述包含本发明多组分结晶体系和任选一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。此外，药物组合物可进一步包含伊马替尼作为活性成分。
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑羧酰胺的本发明固体多组分结晶体系(共晶体)的量取决于配制剂的类型和给药时限期间的所需给药方案。各口服配制剂中的量可以为0.1-200mg，优选20-100mg。
口服配制剂可以为固体配制剂，例如胶囊、片剂、丸剂和药片，或者液体悬浮液配制剂。
本发明结晶组合物可作为粉末(微粉化颗粒)、颗粒、悬浮液直接使用，或者它们可与其它药物可接受成分一起组合于将组分混合并任选将它们精细地分裂，然后填充例如由硬或软明胶组成的胶囊，压缩片剂、丸剂或药片，或者悬浮于悬浮液中。在压缩行程丸剂以后施涂包衣。
药物可接受成分熟知用于各类配制剂，并且可例如为粘合剂如天然或合成聚合物、赋形剂、分解质、润滑剂、表面活性剂、增甜和其它增香剂、包衣材料、防腐剂、染料、增稠剂、辅助剂、抗菌剂和用于各配制剂类型的载体。
粘合剂的实例为黄蓍胶、阿拉伯树胶、淀粉、明胶，和可生物降解聚合物，例如二羧酸、亚烷基二醇、聚亚烷基二醇和/或脂族羟基羧酸的均聚或共聚酯；二羧酸、亚烷基二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚或共聚酰胺；相应聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈和聚碳酸酯。可生物降解聚合物可以为线性、支化或交联的。具体实例为聚羟基乙酸、聚乳酸和聚-d,l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它实例为水溶性聚合物，例如聚氧化烯(聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及其混合聚合物)、聚丙烯酰胺和羟烷基化聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯或酰胺、聚丙烯酸及其酯或酰胺、聚乙烯醇及其酯或醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮，和天然聚合物如脱乙酰壳多糖、角叉菜胶或透明质酸。
赋形剂的实例为磷酸盐如磷酸二钙。
分解质的实例为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠或褐藻酸。
表面活性剂可以为阴离子、阳离子、两性或中性的。表面活性剂的实例为卵磷脂、磷脂、硫酸辛酯、硫酸癸酯、硫酸十二烷基酯、硫酸十四烷基酯、硫酸十六烷基酯和硫酸十八烷基酯、油酸钠或癸酸钠、1-酰基氨基乙烷-2-磺酸如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷酰氨基乙烷-2-磺酸，以及牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸、胆汁酸及其盐，例如胆酸、脱氧胆酸和甘氨胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠、硫酸化蓖麻油和二辛基磺基琥珀酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆甾醇、甘油单-或二硬脂酸酯、甘油单-或二油酸酯和甘油单-或二棕榈酸酯，和聚氧化乙烯硬脂酸酯。
增甜剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜。
增香剂的实例为辣薄荷、鹿蹄草油或水果香如樱桃或橙香。
包衣材料的实例为明胶、蜡、紫虫胶、糖或可生物降解聚合物。
防腐剂的实例为羟苯甲酯或羟苯丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚和硫柳汞。
辅助剂的实例为芳香剂。
增稠剂的实例为合成聚合物、脂肪酸及脂肪酸盐和酯以及脂肪醇。
固体载体的实例为滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。
本发明配制剂还可包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。
本发明多组分结晶体系还可配制成泡腾片剂或粉末，其可在含水环境中分解以提供饮用溶液。
最优选的路线是口服给药。配药可方便地以单位配药形式呈现并通过药物领域中熟知的任何方法制备。
当然，胶囊配药会包含在胶囊内的固体组合物，所述胶囊由明胶或其它常规包封材料构成。可将片剂和粉末涂覆。可将片剂和粉末用肠溶衣涂覆。肠溶涂覆的粉末形式可具有包含邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物及类似材料的包衣，如果需要的话，它们可以与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。包衣片剂可具有在片剂表面上的包衣或者可以为包含具有肠溶衣的粉末或颗粒的片剂。
本发明多组分结晶体系及其配制剂分别也可以与有效用于处理给定条件和/或提供组合治疗的其它治疗试剂组合给药。优选，本发明多组分结晶体系进一步包含伊马替尼作为活性成分。
本发明多组分结晶体系和本发明药物组合物用于有效地治疗与需要抑制BCR/ABL和Src族酪氨酸激酶有关的机能失调。本发明多组分结晶体系和相应的药物组合物用于治疗慢性粒细胞白血病，而且用于治疗晚期前列腺癌。
本发明多组分结晶体系和本发明药物组合物也可用于在哺乳动物中产生Abl酪氨酸激酶抑制效应的治疗方法中，所述方法包括根据该治疗需要给药于哺乳动物。
本发明多组分结晶体系可作为单一组分或者作为与其它固体形式的混合物使用，所述其它固体形式可以为结晶或无定形的。
无论何处指出，室温描述18-23℃的温度；如果没有另外指出，百分数以重量计给出。
缩写：
DMSO 二甲亚砜
HPLC 高压液相色谱
NMR 核磁共振
TG-FTIR 热重分析耦合傅里叶变换红外光谱
r.h. 相对湿度(如果没有另外指出的话，空气)
TGA 热重分析
v/v 体积/体积
PXRD 粉末X射线衍射
仪器
粉末X射线衍射：
测量用Bruker D8 Advance粉末X射线衍射计使用Cu Kα射线以Bragg-Brentano反射几何进行。一般而言，2θ值在±0.1-0.2°的误差内是准确的。对于具有相同结晶形式的不同试样，因为晶体的不同优选取向，相对峰强度可相当地变化。除施加轻微压力外不经让任何专用处理而制备试样以得到平表面。一般而言，使用具有0.1mm深度的硅单晶试样夹持器。管电压和电流分别为40kV和40mA。X射线衍射计装配有LynxEye检测器。使用具有3°窗的可变发散角。步长为0.02°2θ，具有37秒的步长时间。在测量期间将试样以0.5rps旋转。
红外光谱耦合热重分析(TG-FTIR)：
FT红外光谱耦合热重分析是容许在加热时监控给定试样的质量损失，同时通过红外光谱识别挥发性物质的熟知方法。因此，TG-FTIR是识别溶剂化物或水合物的合适方法。
TG-FTIR在与Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22或IFS 28结合的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209上进行。测量用具有微针孔的铝坩埚在氮气气氛下并以10℃/min的加热速率经25-250℃范围进行。
1H-NMR：
1H-NMR光谱记录于Bruker DPX 300分光计上。溶剂：氘化DMSO。溶解度测定：
溶解度测定在25±2℃下在纯水中进行。制备在0.5mL水中具有约10mg共晶体的悬浮液，在溶液相滤出并通过HPLC测试以前均衡2小时。HPLC：
HPLC在装配有UV-vis检测装置的Agilent 1100 HPLC色谱进行。该方法由Mhaske，D.V.和Dhaneshwar，S.R.描述于Chromatographia 2007，66(1/2)，95-102中。所用柱类型为Waters XTerra MS C18，250×4.6mm，5μm(FK-CC14)。如上文所提及的方法为使用具有55/45比的含水乙酸铵/乙酸和甲醇的均衡方法。应用的流速为1.0mL/分钟，注射体积为20微升且检测波长为321nm。
溶剂：对于所有实验，使用标准级溶剂。
以下实施例阐述本发明。
实施例
实施例1：与4-羟基苯甲酸甲酯的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将127.0mg达沙替尼(一水合物形式)和12.8mg4-羟基苯甲酸甲酯(Sigma-Aldrich No.54750)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.5小时。将溶剂在约1.5小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约112mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:4-羟基苯甲酸甲酯摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为无水的非溶剂化固体形式，其显示出具有如表2所示峰位置的图1中的PXRD图。
表2：达沙替尼-4-羟基苯甲酸甲酯共晶体(P013)的D间距值
vs＝非常强，s＝强，m＝中等，w＝弱
实施例2：与烟酰胺的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将127.2mg达沙替尼(一水合物形式)和10.1mg烟酰胺(Fluka No.72345)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.25小时。将溶剂在约2小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约107mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:烟酰胺摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表3所示峰位置的图2中的PXRD图。
表3：达沙替尼-烟酰胺共晶体(P026)的D间距值
实施例3：与没食子酸乙酯的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将127.3mg达沙替尼(一水合物形式)和16.7mg没食子酸乙酯(AldrichNo.48640)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.5小时。将溶剂在约1.5小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约124mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:没食子酸乙酯摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表4所示峰位置的图3的PXRD图。
表4：达沙替尼-没食子酸乙酯共晶体(P169)的D间距值
实施例4：与乙基麦芽酚的共晶体(摩尔比4:1)的制备
将126.9mg达沙替尼(一水合物形式)和12.4mg乙基麦芽酚(SAFC No.W348708)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.5小时。将溶剂在约1.5小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约119mg。H-NMR光谱表明4:1的达沙替尼:乙基麦芽酚摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表5所示峰位置的图4的PXRD图。
表5：达沙替尼-乙基麦芽酚共晶体(P171)的D间距值
实施例5：与香草醛的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将126.9mg达沙替尼(一水合物形式)和13.0mg香草醛(Fluka No.94752)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌1小时。将溶剂在约2.5小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约120mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:香草醛摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表6所示峰位置的图5的PXRD图。
表6：达沙替尼-香草醛共晶体(P173)的D间距值
实施例6：与没食子酸甲酯的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将127.3mg达沙替尼(一水合物形式)和15.5mg没食子酸甲酯(AldrichNo.274194)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.5小时。将溶剂在约1.5小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约123mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:没食子酸甲酯摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表7所示峰位置的图6的PXRD图。
表7：达沙替尼-没食子酸甲酯共晶体(P288)的D间距值
实施例7：与(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的共晶体(摩尔比3:1)的制备
将127.0mg达沙替尼(一水合物形式)和19.7mg的(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇(Sigma-Aldrich No.M278-0)在60℃下溶于10mL甲醇中并在60℃下搅拌0.5小时。将溶剂在约2小时内在60℃下使用干氮气流蒸发并将干试样在60℃下保持1小时。将试样冷却并在室温下储存整夜。收率：约120mg。H-NMR光谱表明3:1的达沙替尼:薄荷醇摩尔比。固体材料进一步通过PXRD和TG-FTIR表征。与FT红外光谱耦合的热重分析显示所得材料既不是溶剂化物，也不是水合物。该结果显示所得共晶体为非溶剂化固体形式，其显示出具有如表8所示峰位置的图7的PXRD图。
表8：达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体(P292)的D间距值
附图简述：
图1：达沙替尼-4-羟基苯甲酸甲酯共晶体的粉末X射线衍射图。
图2：达沙替尼-烟酰胺共晶体的粉末X射线衍射图。
图3：达沙替尼-没食子酸乙酯共晶体的粉末X射线衍射图。
图4：达沙替尼-乙基麦芽酚共晶体的粉末X射线衍射图。
图5：达沙替尼-香草醛共晶体的粉末X射线衍射图。
图6：达沙替尼-没食子酸甲酯共晶体的粉末X射线衍射图。
图7：达沙替尼-(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇共晶体的粉末X射线衍射图。

Claims (19)

1.多组分结晶体系(共晶体)，其包含式1化合物(INN：达沙替尼)：
和选自4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者香草醛，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇的第二化合物。
2.根据权利要求1的多组分结晶体系，其特征在于式1化合物与第二化合物的摩尔比为7:1-1:1。
3.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为4-羟基苯甲酸甲酯，且它具有在6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、24.3°处；尤其是在6.0、6.9、12.0、12.4、13.2、13.8、15.3、16.8、21.0、24.3、24.8、26.7°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
4.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为烟酰胺，且它具有在5.4、5.9、6.9、12.4、13.2、24.4°处；尤其是在5.4、5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、15.1、16.8、17.7、21.2、24.4、24.9°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
5.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸乙酯，且它具有在5.9、6.9、12.4、13.2、16.7、21.1、24.4°处；尤其是在5.9、6.9、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、21.1、21.8、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
6.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为乙基麦芽酚，且它具有在5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、16.8°处；尤其是在5.9、6.9、11.8、12.4、13.2、13.8、14.9、16.8、24.3、24.9°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
7.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为香草醛，且它具有在5.9、6.9、12.4、13.2、16.7、24.4°处；尤其是在5.9、6.9、11.2、12.4、13.2、13.8、16.7、17.2、17.7、24.1、24.4、24.9、27.8°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
8.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为没食子酸甲酯，且它具有在6.0、6.8、12.0、13.1、15.5、24.9°处；尤其是在6.0、6.8、12.0、12.3、13.1、13.7、15.5、16.7、18.0、21.8、24.3、24.9°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
9.根据权利要求1或2的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
10.根据权利要求1、2或9的多组分结晶体系，其特征在于第二化合物为(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，且它具有在5.8、6.8、11.7、13.7、14.9°处；尤其是在5.8、6.8、11.7、12.3、13.1、13.7、14.9、16.5、16.7、17.6、21.3、23.9°处具有至少一个特性峰的PXRD图(以2θ±0.2°2θ(CuKα射线)表示)。
11.根据权利要求1-10中任一项的多组分结晶体系，其用于优选在伊马替尼治疗以后，治疗慢性粒细胞白血病(CML)，和/或费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。
12.得到根据权利要求1-10中任一项的结晶组合物的方法，其包括如下步骤：
a)在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式1化合物(INN：达沙替尼)：
b)将4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者乙基麦芽酚，或者香草醛加入步骤a)的混合物中；
c)任选将步骤b)的组合物浓缩；
d)结晶；
e)任选蒸发至干燥或使步骤d)的所得悬浮液均衡；和
f)分离所得沉淀物。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于步骤a)中的式1化合物与步骤b)的4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛的摩尔比为7:1-1:1。
14.根据权利要求12或13的方法，其特征在于在步骤b)中，4-羟基苯甲酸甲酯，或者烟酰胺，或者没食子酸乙酯，或者没食子酸甲酯，或者没食子酸丙酯，或者乙基麦芽酚，或者薄荷醇，或者(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇，或者香草醛以固体形式，或者作为在甲醇中的溶液，或者作为在醇、酮、乙酸酯、任选包含水的溶剂混合物中的溶液提供。
15.根据权利要求12-14中任一项的方法，其特征在于在步骤b)中加入(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇。
16.根据权利要求12-15中任一项的方法，其特征在于步骤a)中所用溶剂为水溶混性有机溶剂，其优选为醇和/或非质子极性有机溶剂。
17.根据权利要求12-16中任一项的方法，其特征在于在步骤d)和/或e)中加入晶种。
18.包含根据权利要求1-11中任一项的多组分结晶体系和任选一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物。
19.根据权利要求18的药物组合物，其进一步包含伊马替尼作为活性成分。
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