JP2021512117A - 嚢胞性線維症を処置するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、CFTR媒介疾患の新規の処置法が必要である。
化合物Iの化学名は、N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミドである。参照により本明細書に組み込まれるPCT出願番号第PCT/US2017/065425号は、化合物I、化合物Iの製造方法、化合物Iの形態Aの製造方法、及び化合物Iが0.07μMのEC50を有するCFTRモジュレーターであることを開示する。幾つかの実施形態では、化合物Iは、非晶質である。
化合物IIの化学名は、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである。
化合物III−dの化学名は、N−(2−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシ−4−(2−(メチル−d3)プロパン−2−イル−1,1,1,3,3,3−d6)フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドである。
本明細書で使用する場合、「CFTR」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子を意味する。
表1:
本明細書では、第1の固体分散体及び第2の固体分散体を含む医薬組成物が開示され、ここで、当該医薬組成物は、
(a)25mg〜250mgの化合物I:
(b)第1の固体分散体であって、20mg〜150mgの化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、25mg〜200mgの化合物III−d:
化合物(III)
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される医薬組成物(例えば、錠剤)は、化合物IIを含む第1の固体分散体、及び化合物III−dまたは化合物IIIを含む第2の固体分散体を含む。
表2.100mgの化合物II及び150mgの化合物IIIを含む例示的な錠剤
表3:化合物IIIの例示的な錠剤の成分。
表4:50mg及び75mg力価での小型錠剤の成分
(A)粒内部分であって、
(a)10mg〜110mgの化合物Iと、
(b)25mg〜70mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)85mg〜195mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)10mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)40mg〜115mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)55mg〜165mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)95mg〜105mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)35mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)105mg〜115mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)155mg〜165mgの上記微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)45mg〜55mgの化合物Iと、
(b)25mg〜55mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)15mg〜25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)50mg〜60mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)75mg〜85mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)45mg〜55mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)30mg〜40mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)90mg〜100mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)130mg〜145mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)20mg〜30mgの化合物Iと、
(b)30mg〜35mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)15mg〜25mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)45mg〜50mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)65mg〜70mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)20mg〜30mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)35mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)80mg〜90mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)120mg〜130mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
(A)粒内部分であって、
(a)10mg〜15mgの化合物Iと、
(b)25mg〜35mgの第1の固体分散体であって、当該第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び当該第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの第2の固体分散体であって、当該第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、当該第2の固体分散体の総重量に対して0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム、及び当該第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、当該第2の固体分散体と、
(d)10mg〜20mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)40mg〜50mgの微結晶性セルロースと、を含む当該粒内部分と、
(B)粒外部分であって、
(f)60mg〜65mgの微結晶性セルロースと、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む当該粒外部分と、を含む。
本開示の錠剤は、混合物または組成物、例えば、粉末または顆粒を、安定した三次元形状(例えば、錠剤)を形成するような圧力下で押し固めること、または圧縮することによって生成され得る。本明細書で使用する場合、「錠剤」には、コーティングされているか、またはコーティングされていないかを問わない、全ての形状及びサイズの圧縮された医薬品単位剤形が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤を調製する方法は、(a)化合物Iと第1及び第2の固体分散体とを混合して、第1の混合物を形成すること、ならびに(b)当該第1の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することを含む。本明細書で使用する場合、用語「混合」は、混合すること、混ぜること、及び組み合わせることを含む。幾つかの実施形態では、錠剤混合物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、上記方法は、第1の混合物を上記1種以上の賦形剤と混合して、錠剤混合物を形成することを更に含む。第1の混合物を1種以上の賦形剤と混合することは、1つ以上のステップで実行され得る。一実施形態では、第2の混合物を形成するために、1種以上の賦形剤が混合され、第1及び第2の混合物は、圧縮ステップの前に、錠剤混合物を形成するために一緒に混合される。一実施形態では、1種以上の賦形剤は、複数部分に分けて第1の混合物と混合され得、例えば、一部の賦形剤が最初に第1の混合物と混合され、残りの賦形剤が後に続く。幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、上記のように、粒内部分及び粒外部分を含み、当該粒内部分に含まれる1種以上の賦形剤は、第2の混合物を形成するために混合され、当該粒外部分に含まれる1種以上の賦形剤は、第3の混合物を形成するために混合され、第1の混合物は、当該第2の混合物と組み合わされ、組み合わされた第1及び第2の混合物は、錠剤混合物を形成するために当該第3の混合物と組み合わされる。
(a)化合物Iと上記の第1及び第2の固体分散体とを混合して、第1の混合物を形成すること、(b)粒内部分用に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上を混合して、第2の混合物を形成すること;(c)粒外部分用に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの1つ以上を混合して、第3の混合物を形成すること、(d)当該第1、第2、及び第3混合物を混合して、錠剤混合物を形成すること、ならびに(e)当該第1、第2、及び第3混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮すること、を含む。ステップ(a)、(b)、及び(c)は、任意の順序で行われ得ることに注意されたい。
幾つかの実施形態では、1種以上のAPI(例えば、化合物I、化合物II、化合物III−d、及び/または化合物III)及び含まれる薬学的に許容される賦形剤(例えば、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、グリダント、結合剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせ)を含む粉末、を含む固体形態は、乾式造粒プロセスに供され得る。乾式造粒プロセスは、粉末を、更なる処理に好適なサイズを有するより大きい粒子に凝集させる。乾式造粒は、質量変動または含量均一性の要求を満たす錠剤を作製するために、混合物の流動性を改善することができる。
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、フィルムコーティングによってコーティングされ得、任意により、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び/または文字によってラベル付けされ得る。更なる他の実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、フィルムコーティングによってコーティングされ得、ワックスを塗布され得、任意により、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び/または文字によってラベル付けされ得る。好適なフィルムコーティング及びインクは、錠剤の他の成分と適合可能であり、例えば、それらは、錠剤の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物活性を実質的に低減しない。好適な着色剤及びインクは、任意の色のものであり得、水性または溶剤系であり得る。一実施形態では、本明細書において開示される錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、好適なインクを使用したロゴ、他の画像、及び/または文字によってラベル付けされる。
処置方法
(1)タンパク質が翻訳されないことの生物学的妥当性(遺伝子配列によりCFTRタンパク質が完全に存在しないことが予測される)、または
(2)化合物II、化合物III、または化合物II及び化合物IIIの組み合わせへの応答性の欠如を支持するインビトロ試験、ならびに人口基準での臨床的重症度の証拠(大規模患者レジストリにおいて報告されている)。
● 野生型CFTRの<10%であったベースライン塩化物輸送、及び
● アッセイにおけるTEZ、IVA、またはTEZ/IVAの添加後のベースラインと比較して<10%の塩化物輸送の増加。
● 平均汗塩化物>86mmol/L、及び
● 膵機能不全(PI)の有病率>50%
● 変異が応答することの生物学的妥当性(すなわち、変異クラス)
● 人口に基づく臨床重症度の証拠(CFTR2患者レジストリ当たり;2016年2月15日にアクセス)
○ 平均汗塩化物>86mmol/L、及び
○ 膵機能不全の有病率(PI)>50%
● インビトロ試験
○ 野性型CFTRの<10%のベースライン塩化物輸送をもたらす変異を、最小機能変異とみなした
○ 化合物II及び/または化合物IIIの添加後に野性型CFTRの<10%の塩化物輸送をもたらす変異を、無応答とみなした。
表A.CF変異
D443Y;G576A;R668C、
F508C;S1251N、
G576A;R668C、
G970R;M470V、
R74W;D1270N、
R74W;V201M、及び
R74W;V201M;D1270N。
表C:CFTR変異
1.(a)25mg〜150mgの化合物I:
(b)第1の固体分散体であって、20mg〜150mgの化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、25mg〜200mgの化合物III−d:
前記第1の固体分散体が25mg〜75mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mg〜125mgの化合物III−dを含む、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の単一錠剤。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物III−dを含む、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の単一錠剤。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物III−dを含む、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の単一錠剤。
(a) 前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物IIIーd:
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III−d、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態25に記載の医薬組成物。
(b)第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(C)第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III−d:
(a)の化合物I:(b)の化合物II:(c)の化合物III−dの重量比が、1〜4:2:3の範囲である、前記医薬組成物。
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III−d、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態43に記載の医薬組成物。
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)90mg〜95mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III−d:
(d)75mg〜230mgの微結晶性セルロースと、
(e)20mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)75mg〜85mgの前記微結晶性セルロースと、
(e)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)115mg〜120mgの前記微結晶性セルロースと、
(b)3mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(b)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)3mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)35mg〜40mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)105mg〜115mgのラクトース一水和物と、
(f)220mg〜230mgの前記微結晶性セルロースと、
(g)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(h)4mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)40mg〜50mgのラクトース一水和物と、
(f)90mg〜100mgの前記微結晶性セルロースと、
(g)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(h)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)第1の固体分散体であって、20mg〜150mgの化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、25mg〜200mgの化合物III:
前記第1の固体分散体が25mg〜75mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mg〜125mgの化合物IIIを含む、実施形態71〜76のいずれか1項に記載の単一錠剤。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含む、実施形態71〜82のいずれか1項に記載の単一錠剤。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含む、実施形態71〜82のいずれか1項に記載の単一錠剤。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜30重量%の第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III:
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態95に記載の医薬組成物。
(b)第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III:
(a)の化合物I:(b)の化合物II:(c)の化合物III−dの重量比が、2:4:5〜6:1:1の範囲である、前記医薬組成物。
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態112に記載の医薬組成物。
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)90mg〜95mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III:
(d)85mg〜275mgの微結晶性セルロースと、
(e)10mg〜35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)75mg〜85mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)115mg〜120mgの前記微結晶性セルロースと、
(b)3mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜90mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)115mg〜120mgの微結晶性セルロースと、
(b)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)85mg〜95mgの微結晶性セルロースと、
(b)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)270mg〜275mgの微結晶性セルロースと、
(b)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜90mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)5mg〜10mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(b)105mg〜115mgの微結晶性セルロースと、
(c)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)105mg〜115mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(b)85mg〜90mgの微結晶性セルロースと、
(c)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(b)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(b)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(c)12mg〜17mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(d)60mg〜70mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)95mg〜105mgの微結晶性セルロースと、
(c)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(A)前記粒内部分が、
(a)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(b)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(c)10mg〜20mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(d)60mg〜70mgの前記微結晶性セルロースと、を含み、
(B)前記粒外部分が、
(a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)195mg〜205mgの微結晶性セルロースと、
(c)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)200mg〜210mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)270mg〜275mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)12mg〜17mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)160mg〜170mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)10mg〜20mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)260mg〜270mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜15重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜25重量%の化合物IIIまたは化合物III−d:
(d)前記医薬組成物の総重量に対して20重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜2重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して18%〜23重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜12重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して13重量%〜18重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して35重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜10重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して30重量%〜50重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して25重量%〜35重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して22%〜28重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜20重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して45重量%〜55重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の医薬組成物。
(b)前記第1の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態1、41、59、61、71、110、127、129、または155のいずれか1項に記載の単一錠剤を調製する方法。
(b)前記第1の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、(c)前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態61または129に記載の単一錠剤を調製する方法。
1.(a)25mg〜250mgの化合物I:
(b)第1の固体分散体であって、20mg〜150mgの化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、25mg〜200mgの化合物III−d:
前記第1の固体分散体が25mg〜75mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mg〜125mgの化合物III−dを含む、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物III−dを含むか、または(b)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物III−dを含む、実施形態1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態19に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物IIIーd:
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III−d、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態25に記載の医薬組成物。
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態35に記載の医薬組成物。
(b)第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(C)第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III−d:
(a)の化合物I:(b)の化合物II:(c)の化合物III−dの重量比が、1〜4:2:3の範囲である、前記医薬組成物。
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III−d、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態43に記載の医薬組成物。
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態53に記載の医薬組成物。
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)90mg〜95mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III−d:
(d)75mg〜230mgの微結晶性セルロースと、
(e)20mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)190mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(e)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(f)3mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)3mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)35mg〜40mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)105mg〜115mgのラクトース一水和物と、
(f)220mg〜230mgの前記微結晶性セルロースと、
(g)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(h)4mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)40mg〜50mgのラクトース一水和物と、
(f)90mg〜100mgの前記微結晶性セルロースと、
(g)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(h)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)1mg〜5mgのコロイド状二酸化ケイ素と、
(g)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜30mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)135mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態61に記載の単一錠剤。
(b)第1の固体分散体であって、10mg〜150mgの化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、25mg〜200mgの化合物III:
前記第1の固体分散体が25mg〜75mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜175mgの化合物IIIを含むか、または
(b)70mg〜240mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が30mg〜120mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜175mgの化合物IIIを含むか、または
(c)30mg〜120mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜60mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜90mgの化合物IIIを含むか、または
(d)30mg〜120mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜60mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜170mgの化合物IIIを含むか、または
(e)15mg〜55mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が10mg〜50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜90mgの化合物IIIを含む、実施形態71〜76のいずれか1項に記載の医薬組成物。
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(b)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(c)200mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が100mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(d)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(e)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(f)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が100mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(g)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(h)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(i)25mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(j)25mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(k)12.5mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(l)30mg〜70mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜40mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜55mgの化合物IIIを含むか、または
(m)70mg〜130mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が30mg〜70mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜100mgの化合物IIIを含む、実施形態71〜76のいずれか1項に記載の医薬組成物。
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
前記グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素から選択される、実施形態88に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜30重量%の第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜45重量%の第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III:
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態95に記載の医薬組成物。
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態105に記載の医薬組成物。
(b)第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III:
(a)の化合物I:(b)の化合物II:(c)の化合物IIIの重量比が、4:2:3〜6の範囲である、前記医薬組成物。
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態112に記載の医薬組成物。
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、実施形態122に記載の医薬組成物。
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)90mg〜95mgまたは180mg〜190mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III:
(d)85mg〜275mgの微結晶性セルロースと、
(e)10mg〜35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)200mg〜210mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)270mg〜275mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)12mg〜17mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)160mg〜170mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)180mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)10mg〜20mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)260mg〜270mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)200mg〜210mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)85mg〜95mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜6mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)20mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)270mg〜275mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)12mg〜17mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)160mg〜170mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)10mg〜20mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)260mg〜270mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態129に記載の単一錠剤。
(b)25mg〜70mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)85mg〜195mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III:
(d)10mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)95mg〜280mgの微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)35mg〜45mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)260mg〜280mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(b)25mg〜55mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの前記第2の固体分散体と、
(d)15mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)125mg〜145mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)30mg〜40mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)220mg〜245mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(b)30mg〜35mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの前記第2の固体分散体と、
(d)15mg〜25mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)110mg〜120mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)185mg〜190mgの前記第2の固体分散体と、
(d)35mg〜45mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)200mg〜220mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(b)25mg〜35mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜100mgの前記第2の固体分散体と、
(d)10mg〜20mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)100mg〜115mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態148に記載の単一錠剤。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して12重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜15重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜25重量%の化合物IIIまたは化合物III−d:
(d)前記医薬組成物の総重量に対して20重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜2重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して18%〜23重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜12重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して13重量%〜18重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して35重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜10重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して30重量%〜50重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して25重量%〜35重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して22%〜28重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜20重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して45重量%〜55重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、実施形態155に記載の医薬組成物。
(a)前記医薬組成物の総重量に対して12重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜15重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜35重量%の化合物III:
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して1重量%〜10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜3重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、前記医薬組成物。
(b)前記第1の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態1、41、59、61、71、110、127、129、148、または163のいずれか1項に記載の単一錠剤を調製する方法。
(b)前記第1の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、(c)前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、実施形態61または129に記載の単一錠剤を調製する方法。
一般的な実験手順
試薬及び出発物質は、特に明記しない限り、民間の供給元から入手し、精製せずに使用した。プロトン及びカーボンNMRスペクトルは、400MHz及び100MHzの1H及び13C共振周波数でそれぞれ動作するBruker Biospin DRX 400MHz FTNMRスペクトロメーター、または300MHz NMRスペクトロメーターのいずれかで取得した。一次元プロトン及びカーボンスペクトルは、広帯域観察(BBFO)プローブを使用して、20Hz試料回転により、それぞれ、0.1834及び0.9083Hz/Ptデジタル分解能で取得した。全てのプロトン及びカーボンスペクトルは、標準の以前に公開されたパルスシーケンス及びルーチン処理パラメーターを使用して、30℃で温度制御して取得した。
代替ステップF:2−クロロ−N−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−6−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.0当量)を、反応器に添加し、続いてDMF(6.0容量、2.6重量当量)を添加した。混合物を18〜22℃で攪拌した。DBU(0.2当量)を、約45mL/分の速度で反応混合物に加えた。次いで、反応温度を45分かけて98〜102℃に上昇させた。反応混合物を98〜102℃で10時間以上攪拌した。次いで、反応混合物を約1時間かけて−2℃〜2℃に冷却し、単離せずに使用して、2−クロロ−6−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸エチルを作製した。
化合物1の結晶形態Aは、以下の合成の結果として得た。合わせた2−クロロ−N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(108g、207.3mmol)、(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン(塩酸塩)(77.55g、518.2mmol)を、還流冷却器付きの1LのRBフラスコ内で、DMSO(432.0mL)中のK2CO3(143.2g、1.036mol)及び1,2−ジエトキシエタン(108.0mL)と合わせた。得られた懸濁液を120℃で加熱し、温度で一晩攪拌した。次いで、反応物をDCM(1.080L)で希釈し、HCl(2Mの933.0mL、1.866mol)をゆっくり添加した。液相を分離し、水相をDCM(540.0mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(540.0mL)(3×)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させて、琥珀色の溶液を得た。シリカゲル(25g)を添加し、次いで、乾燥剤/シリカゲルを濾過して取り除いた。濾床をDCM(3×50mL)で洗浄した。有機相を合わせ、濃縮して(40℃/40トル)、粗製のN−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(198.6g、160%理論)をオフホワイト固体として得た。固体をMTBE(750mL)で希釈し、60℃(外部温度)で温め、均質懸濁液に混合した。懸濁液を、攪拌しながら30℃に冷却し、固体を濾過により回収し、空気乾燥させて、真空乾燥させて、化合物1(111.1g;90%)を微細白色粉末として得た。
炭酸セシウム(8.23g、25.3mmol)を、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)(17mL)中の2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン酸ベンジル(3.0g、8.4mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(7.23g、25.3mmol)の混合物に添加した。反応物を窒素雰囲気下で80℃にて46時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。上記の生成物の両方を含有する粗生成物である粘性褐色油を、更に精製せずに次のステップに直接使用した。2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン酸(R)−ベンジル、ESI−MS m/z 計算値470.2、実測値471.5(M+1)+。保持時間2.20分。2−(1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン酸((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、ESI−MS m/z 計算値494.5、実測値495.7(M+1)+。保持時間2.01分。
ステップ(A)で得られた粗製の反応混合物を、THF(テトラヒドロフラン)(42mL)中に溶解し、氷水浴中で冷却した。LiAlH4(16.8mLの1M溶液、16.8mmol)を滴加した。添加が完了した後、混合物を更に5分間攪拌した。水(1mL)、15%のNaOH溶液(1mL)、次いで、水(3mL)を添加することで反応をクエンチした。混合物をセライト上で濾過し、固体をTHF及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30〜60%の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを褐色油(2.68g、2ステップで87%)として得た。ESI−MS m/z 計算値366.4、実測値367.3(M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 − 4.60 (m, 1H), 4.52 − 4.42(m, 2H), 4.16 − 4.14 (m, 1H), 3.76 − 3.74 (m, 1H), 3.63 − 3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 − 1.36 (m, 6H) 及び 1.19 (s, 3H) ppm。(DMSOは、ジメチルスルホキシドである)。
(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(2.5g、6.82mmol)をエタノール(70mL)中に溶解し、反応物をN2でフラッシングした。次いで、Pd−C(250mg、5重量%)を添加した。反応物を窒素で再びフラッシングし、次いで、H2(雰囲気)下で攪拌した。2.5時間後、生成物への部分的な変換のみがLCMSによって観察された。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を上記の条件に再び供した。2時間後、LCMSは、生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物(1.82g、79%)を得た。ESI−MS m/z 計算値336.2、実測値337.5(M+1)+。保持時間0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79 − 4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 − 4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70 − 3.67 (m, 1H), 3.55 − 3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) 及び 1.21 (s, 3H) ppm。
DMF(3滴)を、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.87g、7.7mmol)及び塩化チオニル(1.30mL、17.9mmol)の攪拌混合物に加えた。1時間後、透明な溶液が形成された。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、トルエン(3mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエンステップをもう一度繰り返し、残留物を高真空に10分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ジクロロメタン(45mL)中の(R)−2−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(1.8g、5.4mmol)及びトリエチルアミン(2.24mL、16.1mmol)の混合物に加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を1NのHCl溶液、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、生成物(3g、100%)を得た。ESI−MS m/z 計算値560.6、実測値561.7(M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 − 7.40 (m, 2H), 7.34 − 7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51 − 4.48 (m, 1H), 4.39 − 4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58 − 3.51 (m, 2H), 1.48 − 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34 − 1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) 及び 1.14 − 1.12 (m, 2H) ppm。
(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、5.4mmol)を、メタノール(52mL)中に溶解した。水(5.2mL)を添加し、続いてp−TsOH・H2O(p−トルエンスルホン酸水和物)(204mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。酢酸エチル層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、生成物(1.3g、47%、SFCによるee>98%)を得た。ESI−MS m/z 計算値520.5、実測値521.7(M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 − 7.38 (m, 2H), 7.33 − 7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 − 3.54 (m, 2H), 3.48 − 3.33 (m, 2H), 1.48 − 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) 及び 1.14 − 1.11 (m, 2H) ppm。
アニリン(25.6g、0.275mol)及び2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(62.4g、0.288mol)の混合物を140〜150℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥させて、2−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得、これを更に精製せずに次ステップに使用した。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36−7.39 (m, 2H), 7.13−7.17 (m, 3H), 4.17−4.33 (m, 4H), 1.18−1.40 (m, 6H)。
機械的撹拌器を装着した1Lの三つ口フラスコに、2−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル(26.3g、0.100mol)、ポリリン酸(270g)、及び塩化ホスホリル(750g)を加えた。混合物を70℃に加熱し、4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。残留物をNa2CO3水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸エチルエステルを薄茶色固体(15.2g、70%)として得た。粗生成物を更に精製せずに次ステップに使用した。
4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(15g、69mmol)を水酸化ナトリウム溶液(2N、150mL)中で懸濁させ、還流させながら2時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を2NのHClでpH4に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸を淡白色固体(10.5g、92%)として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H)。
クロロギ酸メチル(58mL、750mmol)を、氷水浴中で0℃まで冷却したジクロロメタン(400mL)中の2,4−ジ−tert−ブチル−フェノール(103.2g、500mmol)、Et3N(139mL、1000mmol)、及びDMAP(3.05g、25mmol)の溶液に滴加した。混合物を一晩攪拌しながら室温に温め、次いで、溶離液として10%の酢酸エチル−ヘキサン(約4L)を使用してシリカゲル(約1L)を通して濾過した。合わせた濾液を濃縮して、カルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを黄色油(132g、定量収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。
氷水浴中で冷却した濃硫酸(2mL)中のカルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−フェニルエステルメチルエステル(4.76g、180mmol)の攪拌混合物に、硫酸(2mL)及び硝酸(2mL)の冷却混合物を添加した。反応温度が50℃を超えないように添加をゆっくり行った。反応物を室温に温めながら2時間攪拌させた。次いで、反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜10%の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、カルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−6−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色固体(4.28g)として得、これを次ステップで直接使用した。
カルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル及びカルボン酸 2,4−ジ−tert−ブチル−6−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル(4.2g、14.0mmol)の混合物をMeOH(65mL)中に溶解した後、KOH(2.0g、36mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を、濃HClを添加することで酸性化し(pH2〜3)、水とジエチルエーテルとの間で分配した。エーテル層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜5%の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、2,4−ジ−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノール(1.31g、2ステップで29%)及び2,4−ジ−tert−ブチル−6−ニトロ−フェノールを得た。2,4−ジ−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノール:1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。2,4−ジ−tert−ブチル−6−ニトロ−フェノール:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。
エタノール(75mL)中の2,4−ジ−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノール(1.86g、7.40mmol)及びギ酸アンモニウム(1.86g)の還流溶液に、5重量%パラジウム−活性炭素(900mg)を添加した。反応混合物を還流させながら2時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、5−アミノ−2,4−ジ−tert−ブチル−フェノールを灰色固体(1.66g、定量収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H);HPLC保持時間2.72分、10〜99%のCH3CN、5分実行;ESI−MS 222.4 m/z[M+H]+。
表5の粒内成分:化合物I、80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開番号第WO2015/160787号を参照のこと)、80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびに賦形剤を、篩にかけ、混合した。80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDは、PCT公開番号第WO2015/160787に記載されている、80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDを作製するのと同様に作製した。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分(微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム)と共にビンブレンダーに添加し、更に混合した。最終的な混合物を、表5の量を含有する錠剤に圧縮した。
表5:100mgの化合物I、50mgの化合物II、及び75mgの化合物III−dを含む「錠剤1」。
表6の粒内成分:化合物I、80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開番号第WO2015/160787号を参照のこと)、80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびにクロスカルメロースナトリウムを、篩にかけ、混合した。80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDは、PCT公開番号第WO2015/160787に記載されている、80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDを作製するのと同様に作製した。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分(微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム)と共にビンブレンダーに添加し、更に混合した。最終的な混合物を、表6の量を含有する錠剤に圧縮した。
表6:100mgの化合物I、50mgの化合物II、及び75mgの化合物III−dを含む「錠剤2」。
表7の成分:化合物I、80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開番号第WO2015/160787号を参照のこと)、80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、微結晶性セルロース、ならびにクロスカルメロースナトリウムを、篩にかけ、混合した。80重量%の実質的に非晶質な化合物III−d、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDは、PCT公開番号第WO2015/160787に記載されている、80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含むSDDを作製するのと同様に作製した。篩にかけたステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を更に混合した。最終的な混合物を、表7の量を含有する錠剤に圧縮した。
表7:100mgの化合物I、50mgの化合物II、及び75mgの化合物III−dを含む錠剤「3」。
溶解試験を、USP<711>に従い、USP装置II(パドル)を使用して、50mMの酢酸緩衝液(pH4.5)溶解溶媒中0.5%のCTABで実行した。試料を、オートサンプラーを使用して回収し、10μmのPVDFフィルターを通して逆相HPLC分析用のHPLCバイアルに濾過した。溶解試験の結果を図2A、2B、及び2Cに示す。
雄性ビーグル犬を、少なくとも8時間、一晩絶食させ、投薬の2時間前に食餌を与えた。錠剤を経口投与し、血液試料を、投与前、ならびに投与の0.25、0.5、1、2、4、8、34、48、72、及び96時間後に採取した。血漿中の化合物I、化合物II、及び化合物III−dを定量化した。生物学的利用能を、用量で標準化したAUCにより評価した。データを、図3A、3B、及び3Cに示す。
表8の粒内成分:化合物I、80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開番号第WO2015/160787号を参照のこと)、80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体、ならびに賦形剤を、篩にかけ、混合した(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公開番号第WO2015/160787号を参照のこと)。次いで、ローラーコンパクターを使用して混合物を造粒し、粉砕した。粉砕した物質を、篩にかけた粒外成分(微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウム)と混合した。最終的な混合物を、錠剤に圧縮し、フィルムコーティングして、表8の量を含有する最終的な錠剤を作製した。
表8:100mgの化合物I、50mgの化合物II、及び75mgの化合物IIIを含む「錠剤4」。
溶解試験を、USP<711>に従い、USP装置II(パドル)を使用して、50mMの酢酸緩衝液(pH4.5)溶解溶媒中0.5%のCTABで実行した。試料を、オートサンプラーを使用して回収し、10μmのPVDFフィルターを通して逆相HPLC分析用のHPLCバイアルに濾過した。錠剤4の溶解試験の結果を、図5A、5B、及び5Cに示す。
表9、10、11、12、13、14、15、16、及び17にそれぞれ示す、化合物I、II、及びIII、ならびに賦形剤を含む錠剤5、6、7、8、9、10、11、12、及び13は、錠剤1、2、3、及び4について上記で示すように調製され得る。80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体、ならびに80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体は、PCT公開番号第WO2015/160787号(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる)において示されるように調製され得る。
表9:100mgの化合物I、50mgの化合物II、及び150mgの化合物IIIを含む「錠剤5」。
表18に示す、化合物I、II、及びIII、ならびに賦形剤を含む錠剤14は、錠剤4について上記で示すように調製した。80重量%の実質的に非晶質な化合物II及び20重量%のHPMCを含む固体分散体、ならびに80重量%の実質的に非晶質な化合物III、19.5重量%のHPMCAS、及び0.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体を、PCT公開番号第WO2015/160787号(全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる)において示されるように調製した。
表18:50mgの化合物I、25mgの化合物II、及び37.5mgの化合物IIIを含む「錠剤14」。
錠剤14中の化合物Iの溶解試験を、USP装置IIを使用して、50mMリン酸ナトリウム緩衝液中1.8%のTween20で実行した。試料を回収し、HPLC分析のために10μmのPVDFフィルターを通して濾過した。
F508del−CFTRモジュレーター特性を分析するための膜電位光学測定法
化合物のCFTRモジュレーター特性を決定するために、光学アッセイを使用して膜電位の変化を測定した。このアッセイは、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices,Inc.)を使用して、NIH3T3細胞における機能的F508delの増加に関する情報としての膜電位の変化を測定するために電圧感知蛍光色素を利用した。反応の駆動力は、チャネル活性化と関連し、細胞に電圧感知色素を予め加えた後の単一の液体添加ステップによる化合物処理と同時に発生する塩化物イオン勾配の生成であった。
F508delを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用した。細胞を、5%CO2及び90%湿度で37℃にて、175cm2の培養フラスコ内の2mMのグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、及び25mMのHEPESを補足したダルベッコ改変イーグル培地中で維持した。全ての光学アッセイについて、384ウェルのマトリゲルコーティングされたプレートに細胞を約12,000細胞/ウェルで播種した。補正アッセイ(correction assay)について、細胞を37℃にて18〜24時間培養し、電圧感知色素を加えた。次いで、細胞を活性化し、化合物Iで処理した。18〜24時間後に、細胞内の電圧感知色素からの蛍光を測定して、NIH3T3細胞内の機能的F508del CFTRの増加に関する情報としての膜電位の変化を評価した。
Ussingチャンバー実験を、F508delを発現する分極した気道上皮細胞で実行して、上記の光学アッセイにおいて同定されたF508delモジュレーターを更に特徴付けた。非CF及びCF気道上皮を気管支組織から単離し、当該技術分野において周知の方法を使用して培養し、NIH3T3馴化培地でプレコーティングしたCostar(登録商標)Snapwell(商標)フィルター上に蒔いた。4日後、頂端の培地を除去し、細胞を使用前に>14日間、気液界面で増殖させた。これは、繊毛性(気道上皮に特徴的な形質)である完全に分化した円柱細胞の単層をもたらした。非CFであるヒト気管支上皮(HBE)細胞は、なんらの既知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。CF−HBE細胞は、F508delについてホモ接合である患者(F508del/F508del−HBE)、または他方の対立遺伝子上に異なる疾患を引き起こす変異を有する、F508delについてヘテロ接合である患者から単離した。
基底膜から頂端膜のCl−濃度勾配を以下の通りに設定した。通常のリンガー液を基底膜に使用したが、頂端側のNaClは等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定)と置き換えて、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を生じさせた。化合物Iは、アッセイの18〜24時間前に基底側に添加したか、またはアッセイの間に頂端側に添加した。アッセイの間、フォルスコリン(10μM)を頂端側に添加して、CFTRによって媒介されるCl−輸送を刺激した。塩化物電流を測定して、細胞膜における機能的CFTRの増加を評価した。
表20
化合物Iは、F508del−CFTRタンパク質のプロセシング及び細胞表面への輸送を促進することにより機能し、これにより増強された塩化物輸送をもたらす、強力、効果的、かつ選択的な次世代のCFTR補正物質である。
上記説明は、単に本開示の代表的実施形態を開示及び記載しているにすぎない。当業者であれば、かかる説明及び添付の図面及び特許請求の範囲から、それらの中で様々な変更、改変、及び変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを容易に理解するであろう。
Claims (61)
- 25mg〜75mgまたは80mg〜120mgの化合物Iを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 80mg〜120mg、85mg〜115mg、90mg〜110mg、または95mg〜105mgの化合物Iを含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 25mg、50mg、または100mgの化合物Iを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 75mg〜125mgの化合物Iを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体が、25mg〜75mgの化合物IIを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体が、50mgの化合物IIを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の固体分散体が、25mg〜50mg、25mg〜75mg、50mg〜100mg、75mg〜125mg、または125mg〜175mgの化合物IIIを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の固体分散体が、75mgの化合物IIIを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)50mg〜125mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mg〜75mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜175mgの化合物IIIを含むか、または
(b)70mg〜240mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が30mg〜120mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜170mgの化合物IIIを含むか、または
(c)30mg〜120mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜60mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜90mgの化合物IIIを含むか、または
(d)30mg〜120mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜60mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜170mgの化合物IIIを含むか、または
(e)15mg〜55mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が10mg〜50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜90mgの化合物IIIを含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - (a)75mg〜125mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(b)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(c)200mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が100mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(d)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(e)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(f)100mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が100mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(g)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、または
(h)50mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(i)25mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(j)25mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が50mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が150mgの化合物IIIを含むか、または
(k)12.5mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が25mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が75mgの化合物IIIを含むか、
(l)30mg〜70mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が15mg〜40mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が20mg〜55mgの化合物IIIを含むか、または
(m)70mg〜130mgの化合物Iを含み、
前記第1の固体分散体が30mg〜70mgの化合物IIを含み、
前記第2の固体分散体が50mg〜100mgの化合物IIIを含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1種以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及びグリダントから選択される1種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択され、
前記グリダントが、コロイド状二酸化ケイ素から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。 - 微結晶性セルロース;クロスカルメロースナトリウム;及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、50mg〜250mgの微結晶性セルロース;10mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウム;及び任意により1mg〜10mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、(a)において25mg〜250mgの化合物Iを含み、(b)において前記第1の固体分散体が、20mg〜150mgの化合物IIを含み、前記第2の固体分散体が、25mg〜200mgの化合物IIIを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜30重量%の化合物I:
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜30重量%の第1の固体分散体であって、
前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物II:
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜45重量%の第2の固体分散体であって、
前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜90重量%の化合物III:
- 前記医薬組成物が、(a)において10重量%〜30重量%の化合物I、(b)において8重量%〜30重量%の前記第1の固体分散体、及び(c)において10重量%〜30重量%の前記第2の固体分散体を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記第2または第3の固体分散体のうちの少なくとも1つが噴霧乾燥分散体である、請求項1、18、または20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1及び第2の固体分散体の両方が噴霧乾燥分散体である、請求項1、18、または20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記第2の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1、18、または20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC E15)であり、前記第2の固体分散体中の前記ポリマーが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース Hである、請求項1、18、または20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体が、前記第1の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物IIを含み、前記ポリマーが、前記第1の固体分散体の総重量に対して15重量%〜30重量%の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して70重量%〜85重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含み、前記ポリマーが、前記第2の固体分散体の総重量に対して14.5重量%〜29.5重量%の量の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項18または20に記載の医薬組成物。 - 前記第1の固体分散体が、前記第1の固体分散体の総重量に対して75重量%〜85重量%の化合物IIを含む、請求項18〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の固体分散体が、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II及び前記第1の固体分散体の総重量に対して20重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項18〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して75重量%〜85重量%の化合物IIIを含む、請求項18〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の固体分散体が、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III、前記第2の固体分散体の総重量に対して0.5%のラウリル硫酸ナトリウム、及び前記第2の固体分散体の総重量に対して19.5重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項18〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1種以上の充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される1種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項18〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトール、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、マルトデキストリン、寒天、及びグアーガムから選択され、
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び微結晶性セルロースから選択され、
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びタルクから選択される、請求項30に記載の医薬組成物。 - 化合物Iが実質的に結晶質であり、化合物II及びIIIの各々が独立して実質的に非晶質である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が錠剤または顆粒形態である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 微結晶性セルロース;クロスカルメロースナトリウム;及び任意によりステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項18または20に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜45重量%の微結晶性セルロース;1重量%〜10重量%のクロスカルメロースナトリウム;及び任意により0.5重量%〜3重量%mgのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項18または20に記載の医薬組成物。
- (a)の化合物I:(b)の化合物II:(c)の化合物IIIの重量比が、4:2:3、2:1:3、2:2:3、1:1:3、1:2:3、または1:2:6である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)25mg〜125mgの化合物I
(b)60mg〜65mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)90mg〜95mgまたは180mg〜190mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III:
(d)85mg〜275mgの微結晶性セルロースと、
(e)10mg〜35mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。 - (a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜205mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項37に記載の単一錠剤。 - (a)90mg〜110mgの化合物Iと、
(b)60mg〜65mgの前記第1の固体分散体と、
(c)90mg〜95mgの前記第2の固体分散体と、
(d)25mg〜35mgの前記クロスカルメロースナトリウムと、
(e)195mg〜200mgの前記微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項37に記載の単一錠剤。 - (a)10mg〜110mgの化合物I:
(b)25mg〜70mgの第1の固体分散体であって、前記第1の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物II:
(c)85mg〜195mgの第2の固体分散体であって、前記第2の固体分散体の総重量に対して80重量%の化合物III:
(d)10mg〜45mgのクロスカルメロースナトリウムと、
(e)95mg〜280mgの微結晶性セルロースと、
(f)2mg〜7mgのステアリン酸マグネシウムと、を含む単一錠剤。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して18%〜23重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して8重量%〜12重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して13重量%〜18重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して35重量%〜45重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して5重量%〜10重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して30重量%〜50重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して20%〜25重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜20重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して25重量%〜35重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して22%〜28重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して15重量%〜25重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
(a)前記医薬組成物の総重量に対して15%〜20重量%の化合物Iと、
(b)前記医薬組成物の総重量に対して7重量%〜15重量%の化合物IIと、
(c)前記医薬組成物の総重量に対して10重量%〜15重量%の化合物IIIまたは化合物III−dと、
(d)前記医薬組成物の総重量に対して45重量%〜55重量%の微結晶性セルロースと、
(e)前記医薬組成物の総重量に対して3重量%〜5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、
(f)前記医薬組成物の総重量に対して0.5重量%〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が錠剤である、請求項41〜48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物Iが結晶形態Aである、請求項1〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物または単一錠剤。
- 化合物Iの結晶形態Aが実質的に純粋な形態である、請求項50に記載の医薬組成物または単一錠剤。
- 化合物Iの結晶形態Aが、6.6±0.2、7.6±0.2、9.6±0.2、12.4±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、16.4±0.2、18.2±0.2、及び18.6±0.2から選択される少なくとも3つの2θ値でシグナルを有する粉末X線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項50に記載の医薬組成物または単一錠剤。
- 患者の嚢胞性線維症を処置する方法であって、請求項1〜52のいずれか1項に記載の単一錠剤または医薬組成物のうちの1つ以上を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。
- 前記単一錠剤または医薬組成物のうちの1つ以上が、1日1回または1日2回投与される、請求項53に記載の方法。
- 2つの錠剤が1日1回投与される、請求項54に記載の方法。
- 嚢胞性線維症を有する前記患者が、F508del/最小機能遺伝子型を有する患者、F508del/F508del遺伝子型を有する患者、F508del/ゲート開閉遺伝子型を有する患者、及びF508del/残存機能遺伝子型を有する患者から選択される、請求項53〜55のいずれか1項に記載の方法。
- (a)化合物Iと前記第1及び第2の固体分散体とを混合して、第1の混合物を形成することと、
(b)前記第1の混合物を含む錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、請求項37〜40のいずれか1項に記載の単一錠剤を調製する方法。 - 前記錠剤混合物が、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み、前記方法が、前記第1の混合物を前記1種以上の賦形剤と混合して、前記錠剤混合物を形成することを更に含む、請求項57に記載の方法。
- 前記錠剤をコーティングすることを更に含む、請求項57または58に記載の方法。
- (a)化合物Iと前記第1及び第2の固体分散体とを混合して第1の混合物を形成することと、
(b)前記第1の混合物を前記微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤混合物を形成することと、(c)前記錠剤混合物を錠剤に圧縮することと、を含む、請求項37に記載の単一錠剤を調製する方法。 - 前記錠剤をコーティングすることを更に含む、請求項60に記載の方法。
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