TW201831471A - 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及化合物及其用於治療囊腫纖化症之用途、其生產方法、包含其的藥物組成物及藉由給予本發明的化合物來治療囊腫纖化症之方法。

Description

囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 【相關申請的交叉引用】
本申請要求於2017年2月24日提交的美國臨時專利申請案號62/463,019和於2017年11月8日提交的美國臨時專利申請案號62/583,237之優先權，出於所有目的兩者藉由引用結合在此。
本發明涉及化合物，其係囊腫纖化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白的調節劑，並且可用於治療由CFTR介導並且調節的疾病和病症。本發明還涉及含有本發明化合物之組成物、其製備方法以及使用其之治療方法。
ABC運輸蛋白係調控各種藥理學藥劑(例如藥物、異生物質、陰離子等，其結合且使用細胞三磷酸腺苷(ATP)以獲得其特定活性)的運輸的同源膜運輸蛋白家族。發現該等運輸蛋白中的一些抵禦抵抗化學治療劑的惡性癌細胞，從而用作多藥物抗性蛋白(例如MDR1-P糖蛋白或多藥物抗性蛋白MRP 1)。迄今為止，已鑒別出48種ABC運輸蛋白(基於其序列一致性及功能分成7個家族)。
ABC運輸蛋白藉由調控身體內的各種重要生理學作用來提供針對有害環境化合物的保護，且由此代表治療與運輸蛋白缺陷、細胞藥物外運有關的疾病及調節ABC運輸蛋白活性可為有益的其他疾病的重要潛在藥物靶。
cAMP/ATP介導的陰離子通道CFTR係通常與疾病有關的ABC運輸蛋白家族的一個成員，其在各種細胞類型(包含吸收性及分泌性上皮細胞)中表現，並在其表現處調控陰離子跨膜通量以及其他離子通道及蛋白質的活性。上皮細胞中的CFTR活性對在維持貫穿身體(包含呼吸及消化組織)的電解質運輸至關重要(Quinton,P.M.,1990.Cystic fibrosis：a disease in electrolyte transport.[囊腫纖化症：電解質轉運疾病]FASEB J.4,2709-2717)。
已鑒別編碼CFTR的基因並進行了測序(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification of the cystic fibrosis gene：genetic analysis.[囊腫纖化症基因鑒定：遺傳分析]Science[科學]245,1073-1080)。CFTR包括約1480個胺基酸，該等胺基酸編碼由串聯重複的跨膜結構域(每個結構域含有六個跨膜螺旋)及核苷酸結合結構域構成的蛋白質。跨膜結構域對藉由具有多個調控通道活性及細胞運輸的磷酸化位點的較大極性調控(R)-結構域連接。
囊腫纖化症(CF)係由該基因中誘導CFTR突變的缺陷引起的。囊腫纖化症係人類中的最常見致命遺傳性疾病，且影響約0.04%的白人(Bobadilla,J.L.,Macek,M.,Jr,Fine,J.P.,Farrell,P.M.,2002.Cystic fibrosis：a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening.[囊腫纖化症：CFTR突變的全球分析-與發病率數據和應用篩查的關聯性]Hum.Mutat.[人類突變]19,575-606.doi：10.1002/humu.10041)，舉例而言，在美國，每2500個嬰兒中約有一個嬰兒受到影響，且多達1000萬人攜帶具有缺陷性基因的單一拷貝且並無明顯疾病效應；另外，具有單一基因拷貝的受試者對霍亂及源自腹瀉的脫水展現出了增加的抗性。此效應可闡釋該群體內CF基因的相對較高頻率。
相比之下，具有CF相關基因雙拷貝的個體遭受CF的致虛弱及致命效應，包含慢性肺感染。
在囊腫纖化症患者中，內源性呼吸上皮CFTR的突變導致氯化物及碳酸氫鹽不能滲透至肺及其他組織中的上皮細胞中，由此使得頂端陰離子分泌有所減少且離子及流體運輸遭到破壞。陰離子運輸的這一降低導致黏液及病原體在肺中的累積有所增強，從而觸發最終在CF患者中引起死亡的微生物感染。
除呼吸疾病外，CF患者還患有胃腸道問題及胰臟功能不全，若不予以治療，則可引起死亡。此外，患有囊腫纖化症的女性受試者生育力會有所降低，而患有囊腫纖化症的男性則不育。
已經由CF染色體的CFTR基因的序列分析鑒別出各種引起疾病的突變(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification of the cystic fibrosis gene：genetic analysis.[囊腫纖化症基因鑒定：遺傳分析]Science[科學]245,1073-1080)。F508delCFTR係最常見的CF突變 (存在於約90%的CF患者中的至少1個等位基因中)且出現在大約70%的囊腫纖化症病例中，其含有苯丙胺酸508的單一胺基酸缺失。此缺失會阻止初生蛋白正確折疊，該初生蛋白繼而不能離開內質網(ER)並輸送至質膜，且然後迅速降解。因此，存在於膜中的通道數遠低於在表現野生型CFTR的細胞中的通道數。除運輸受損外，該突變還導致通道門控缺陷。實際上，即使藉由低溫(27℃)拯救使F508delCFTR到達細胞質膜(此時其可用作cAMP激活的氯離子通道發揮作用)，但與WT-CFTR相比，其活性顯著降低(Pasyk,E.A.,Foskett,J.K.,1995.Mutant(F508delCTFR)Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells.[當保留在哺乳動物細胞內質網中時，囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白Cl-通道具有功能性]J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]270,12347-12350)。
還鑒別出改變通道調控或通道傳導性的具有較低發生率的其他突變。在通道調節突變體的情況下，突變的蛋白質適當地被運輸並定位於質膜但是不能被激活抑或不能作為氯離子通道發揮作用(例如位於核苷酸結合結構域內的錯義突變)，該等突變的實例係G551D、G178R和G1349D。影響氯離子傳導的突變具有被正確地運輸到細胞膜但產生減少的氯離子流的CFTR蛋白質(例如位於膜跨越結構域內的錯義突變)，該等突變的實例係R117H和R334W。
除了囊腫纖化症之外，CFTR活性調節可能對CFTR突變不直接引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、乾眼病和休格倫氏症候群有益。
COPD特徵在於由於黏液分泌過多、毛細支氣管炎和肺氣腫 引起的進行性和不可逆性氣流受限。在COPD中常見的黏液分泌過多和黏膜纖毛清除受損的潛在治療可以在於使用突變型或野生型CFTR的激活劑。具體而言，跨越CFTR的陰離子分泌增加可促進流體輸送到氣道表面液體中以水合黏液並且優化纖周流體黏度。所得的增強的黏膜纖毛清除將幫助減少與COPD有關的症狀。
乾眼病的特徵在於淚液產生減少及異常淚膜脂質、蛋白質及黏蛋白特徵。許多因素可引起乾眼病，其中一些包含年齡、關節炎、Lasik眼手術、化學/熱損傷、藥劑、過敏及諸如囊腫纖化症及休格倫氏症候群等疾病。經由CFTR增加陰離子分泌可增強自環繞眼睛的角膜內皮細胞及分泌腺的流體運輸，且最終改良角膜水合，由此幫助緩和乾眼病相關症狀。休格倫氏症候群係自體免疫疾病，其中免疫系統侵蝕整個機體內產生水分的腺體，包含眼睛、口腔、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。隨之而來的症狀包含乾眼、口腔疾病和陰道疾病以及肺病。休格倫氏症候群還與類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化和多發性肌炎/皮肌炎有關。據信，該疾病的病因在於缺陷性蛋白質運輸，其治療選擇有限。因此，調節CFTR活性可幫助水合各種器官且幫助改良相關症狀。
除CF外，已展示，由508delCFTR誘導的缺陷性蛋白質運輸係各種其他疾病(尤其是內質網(ER)的功能缺陷可阻止CFTR蛋白質離開細胞和/或降解錯誤折疊的蛋白質的疾病)的潛在基礎(Morello,J.-P.,Bouvier,M.,Petaja-Repo,U.E.,Bichet,D.G.,2000.Pharmacological chaperones：a new twist on receptor folding.[藥物分子伴侶：受體折疊的新情況]Trends Pharmacol.Sci.[藥理科學趨勢]21,466-469.doi：10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry,B.S.,2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation.[蛋白聚集的神經退行性障礙]Neurochem.Int.[國際神經化學]43,1-7.doi：10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang,W.,Fujii,N.,Naren,A.P.,2012.Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas.[靶向CFTR用於治療囊腫纖化症和腸毒素誘導的分泌性腹瀉的最新發展和新前景]Future Med.Chem.[未來醫藥化學]4,329-345.doi：10.4155/fmc.12.1)。
諸多遺傳性疾病與等效於在CF中使用CFTR所觀察到的缺陷的缺陷性ER處理有關，例如1型糖鎖異常(glycanosis)CDG、遺傳性肺氣腫(α-1-抗胰蛋白酶(PiZ變體))、先天甲狀腺機能亢進症、成骨不全(類型I、II或IV前膠原)、遺傳性低纖維原血症(纖維蛋白原)、ACT缺陷(α-1-抗胰凝乳蛋白酶)、尿崩症(DI)、神經生理性DI(加壓激素N2-受體)、腎源性DI(水通道蛋白II)、夏-馬-圖三氏綜合症(Charcot-Marie Tooth syndrome)(周邊髓磷脂蛋白22)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神經退化疾病(例如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))(APP和早老素)、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痹、匹克症、若干多穀醯胺酸神經病症(例如亨廷頓病)、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮症、齒狀紅核蒼白球肌萎縮症和肌強直性營養不良以及海綿樣腦病(例如遺傳性克-亞二氏症(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease))(朊病毒蛋白加工缺陷)、Fabry氏病(Fabry disease)(溶酶體α-半乳糖苷酶A)、格斯特曼-施特勞斯納綜合症(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、乾眼病和休格倫氏症候群。
除了上調CFTR的活性之外，藉由CFTR調節劑造成的陰離子分泌減少會有益於分泌性腹瀉的治療，其中由於促分泌素活化的氯化物轉運，上皮水轉運顯著增加。該機制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不論病因如何，在所有腹瀉中都看到過量氯離子運輸，且會引起脫水、酸中毒、生長受損和死亡。急性腹瀉和慢性腹瀉仍為全世界的重大醫學問題，且是營養不良的重要因素，其會在5歲以下的兒童中引起死亡(五百萬例死亡/年)。此外，在患有慢性炎性腸病(IBD)和/或獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)的患者中，腹瀉係危險病症。
因此，需要能夠調節CFTR的新穎化合物。具體地，本發明揭露了可用作CFTR調節劑以用於囊腫纖化症的治療的化合物。本發明還提供了製備該等化合物之方法、包含該等化合物的藥物組成物和藉由給予本發明化合物來治療囊腫纖化症之方法。
在一個方面中，本發明提供了具有式(I)之化合物 其中A1選自由以下各項組成之群組 R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基(oxo)、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、 NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中該苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R4選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R4(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R10、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基) 視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5C和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5C和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5C和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或R5C和R5D與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情 況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A和R5B(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R6A、R6B、R6C、和R6D各自是氫；在每次出現時，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R7(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R7(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、側氧基、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I； 在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R9獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R9(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R13、OR13、SR13、C(O)R13、NHR13、N(R13)2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R9(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R14、OR14、C(O)R14、OC(O)R14、C(O)OR14、SO2R14、NHR14、N(R14)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R10獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R10(C1-C6烷基、C2-C6烯基、 和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R10(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R11獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R11(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R11(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R12獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R12(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R12(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R13獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R13(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R13(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且在每次出現時，R14獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R14(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、4員-12員雜環基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基或2-氰基-3-氟苯基；其條件係當R3係環己基時，R2C不是OCH3；其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl；並且 其條件係當R3係苯基時，R13不是C(O)CH3。
一個方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受 的鹽，其中R4係氫；並且A1係。另一方面涉及具有式(I)之 化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫；並且A1係。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫； A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；並且，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫；A1係 ；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；並且R1係氫。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫； A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；R1係氫；並且R5A、R5B、R6A、和R6B係氫。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其 藥學上可接受的鹽，其中R4係氫；A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；R1係氫；R5A、R5B、R6A、和R6B係氫；並且R3係喹啉基；其中該R3喹啉基視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A1係 ；R1係氫；R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；R3係5員-11員雜芳基；其中該R3(5員-11員雜芳基)視情況被一個或多個R9取代；R4係氫；R5A和R5B各自獨立地是氫；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；並且，在每次出現時，R9獨立地是C1-C6烷基。
另一方面涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 6-溴-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2R,4R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-苯甲醯基-5,7-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-氯-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-乙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6,8-二溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 8-環戊基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；6-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-氯-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-[4-(丙烷-2-基)苯-1-磺醯基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；5-氯-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-氯-N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (2S)-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(7S)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯(benzodioxole)-7-甲醯胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-溴-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；7-溴-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯 胺；7-氯-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4,7-二甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲 醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯 并哌喃-4-甲醯胺；5-溴-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(吡唑[1,5-a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； (3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；及其 藥學上可接受的鹽。
一個方面涉及8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。一個方面涉及(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面涉及包括本發明的化合物和藥物載體的藥物組成物。可根據本發明方法通常作為治療方案的一部分給予這類組成物以用於治療或預防與囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白活性相關的病症和障礙。在一個具體的方面中，藥物組成物可另外包括適合與本發明化合物組合使用的其他治療活性成分。在一個更具體的方面中，其他治療活性成分係用於治療囊腫纖化症的藥劑。
另外，可用在本文所揭露藥物組成物和治療方法中的本發明化合物在製備以及使用時呈藥學上可接受的形式。
本發明的又一方面涉及治療或預防哺乳動物中與囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白活性相關的病症和障礙的方法。更具體地，該方法可用於治療或預防與囊腫纖化症、休格倫氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺臟疾病或慢性阻塞性氣道疾病相關的病症和障礙。因此，本發明的化合物和組成物可用作用於治療或預防囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白調節的疾病之藥物。
本文進一步描述了化合物，包含該等化合物的組成物，製備該等化合物之方法，以及藉由給予該等化合物治療或預防病症和障礙之方法。
在一個具體的方面中，提供本發明化合物以用於在囊腫纖化症的治療中使用。在具體的方面中，提供本發明化合物以用於在由I、II、III、IV、V、和/或VI類突變引起的囊腫纖化症的治療中使用。
本發明還提供了包含本發明化合物和用於在藥物中使用的適宜藥物載體的藥物組成物。在一個具體的方面中，藥物組成物可用於在囊腫纖化症的治療中使用。
以下段落描述了本發明的該等目的和其他目的。不應認為該等目的會縮小本發明的範圍。
本文闡述具有式(I)之化合物 其中A1、R3、和R4在上文發明概述以及下文具體實施方式中定義。另外，還包括含有這類化合物的組成物以及使用這類化合物和組成物治療病症和障礙的方法。
本文所包含的化合物可含有一個或多個在本文中的任一取代基或式中出現一次以上的變數。每次出現時變數的定義獨立於另一次出現時的定義。此外，僅當取代基的組合產生穩定化合物時才可允許此類組合。穩定化合物係可自反應混合物分離的化合物。
【定義】
應注意，除非上下文另外明確指示，否則本描述書及隨附申請專利範圍中所用的單數形式“一/一個/種(a/an)”和“該”皆包含複數個指示物。因此，舉例而言，在提及“化合物”時其包含單一化合物以及一種或多種相同或不同化合物，在提及“藥學上可接受的載體”時其意指單一藥學上可接受的載體以及一種或多種藥學上可接受的載體等。
如在本說明書和隨附申請專利範圍中所使用的，下列術語具有所示含義，除非規定與此相反：如本文所用的術語“烯基”意指含有從2至10個碳並含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語“C2-C6烯基”意指含有2-6個碳原子的烯基。C2-C6烯基的非限制性實例包括丁-1,3-二烯、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。
本文所用的術語“烷氧基”意指經由氧原子附接到母體分子部分的如本文所定義的烷基基團。本文所用的術語“C1-C6烷氧基”意指經由氧原子附接到母體分子部分的如本文所定義的C1-C6烷基基團。本文所用的術語“C1-C3烷氧基”意指經由氧原子附接到母體分子部分的如本文所定義的C1-C3烷基基團。烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、和己氧基。
本文所用的術語“C1-C6硫代烷基”意指經由硫原子附接到母體分子部分的如本文所定義的C1-C6烷基基團。
本文所用的術語“烷基”意指飽和直鏈或具支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中的碳原子數係由首碼“Cx-Cy”指示，其中x係取代基中的碳原子的最小數值且y係最大數值。因此，舉例而言，“C1-C6烷基”意指含有1至6個碳原子的烷基取代基且“C1-C3烷基”意指含有1至3個碳原子的烷基取代基。烷基的代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1,2,2-三甲基丙基。除非另外指示，本文所用的術語“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”、和“C1-C3烷基”係未取代的。
術語“伸烷基(alkylene或alkylenyl)”意指衍生自例如1個至10個碳原子的或1個至6個碳原子的(C1-C6伸烷基)或1個至4個碳原子的或1個至3個碳原子的(C1-C3伸烷基)或2個至6個碳原子(C2-C6伸烷基)的直連或支鏈飽和的烴鏈的二價基團。C1-C6伸烷基的實例包括但不限於-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如在此使用的術語“炔基”意指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。如在此使用的術語“C2-C6炔基”意指含有從2個至6個碳原子的並且含有至少一個碳-碳三鍵的直連或支鏈烴基。C2-C6炔基的代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如在此使用的術語“C3-C11環烷基”意指含有3個至11個碳原子、零個雜原子、和零個雙鍵的烴環基團。該C3-C11環烷基基團可以是單環(單環的)或具有兩個或更多個環(多環的或二環的)。單環的環烷基基團典型地含有從3個至8個碳環原子(C3-C8單環的環烷基)，並且甚至更典型地含有3個至6個碳環原子(C3-C6單環的環烷基)。單環的環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。多環的環烷基基團含有兩個或更多個環，並且二環的環烷基含有兩個環。在某些實施方式中，該多環的環烷基基團含有2個或3個環。在多環的和二環的環烷基基團內的環可以是橋接的、稠合的、或螺取向、或其組合。在螺環環烷基中，一個原子被兩個不同環所共有。螺環環烷基的實例包括螺[2.5]辛烷基(octanyl)和螺[4.5]癸烷基(decanyl)。在橋接的環烷基中，該等環共用至少兩個不相鄰的原子。橋接的環烷基的實例包括但不限於二環[1.1.1]戊炔基(pentanyl)、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.2]壬基、二環[3.3.1]壬基、和二環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7]壬基(八氫-2,5-甲醇戊烯基(methanopentalenyl)或正金剛烷基)、三環[3.3.1.13,7]癸基(金剛烷基)、和三環[4.3.1.13,8]十一烷基(高金剛烷基(homoadamantyl))。在稠環的環烷基中，該等環共用一 個共同的鍵。稠環的環烷基的實例包括但不限於萘烷(十氫萘基)、二環[3.1.0]己烷基、和二環[2.2.0]辛基。
如在此使用的術語“C3-C7環烷基”意指含有3個至7個碳原子、零個雜原子、和零個雙鍵的烴環基團。除非另外指示，C3-C7環烷基基團可以是單環(單環的)或具有兩個環(二環的)。
如在此使用的術語“C4-C7環烯基”意指含有4個至7個碳原子、零個雜原子、和一個或多個雙鍵的非芳香族烴環基團。C4-C7環烯基基團可以是單環(單環的)或具有兩個或更多個環(多環的或二環的)。單環的環烯基的實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、和環庚基。
如在此使用的術語“C4-C11環烯基”意指含有4個至11個碳原子、零個雜原子、和一個或多個雙鍵的非芳香族烴環基團。C4-C11環烯基基團可以是單環(單環的)或具有兩個或更多個環(多環的或二環的)。單環的環烯基的實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛烯基、和環辛二烯基。二環的環烯基的實例包括二環[2.2.1]庚-2-烯基。
如在此使用的術語“C4-C8單環的環烯基”意指環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚二烯基、環辛烯基、和環辛二烯基。
如在此使用的術語“C4-C7單環的環烯基”意指環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、和環庚基。
如在此使用的術語“鹵基”或“鹵素”意指Cl、Br、I、和F。
如在此使用的術語“鹵代烷基”意指如在此定義的烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C6鹵代烷基”意指如在此定義的C1-C6烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C3鹵代烷基”意指如在此定義的C1-C3烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實例包括但不限於氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。
如在此使用的術語“鹵代烷氧基”意指如在此定義的烷氧基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C6鹵代烷氧基”意指如在此定義的C1-C6烷氧基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C3鹵代烷氧基”意指如在此定義的C1-C3烷氧基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。
如在此使用的術語“4員-12員雜環基”意指4個至12個碳環原子的烴環基團，其中至少一個碳原子被獨立地選自下組的一個或多個雜原子代替，該組由以下組成：O、N、和S。該4員-12員雜環的環可以是單環(單環的)或具有兩個或更多個環(二環的或多環的)。在某些實施方式中，該單環的雜環係四員、五員員、六員員、七員員、或八員員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自下組的一個或多個雜原子代替，該組由以下組成：O、N、和S。在某些實施方式中，該單環的雜環係4員-7員烴環，其中至少一個碳環原子被一個或多個雜原子代替。四員單環的雜環含有零個或一個雙鍵、以及選自下組的一個雜原子，該組由以下組成：O、N、 和S。五員單環的雜環含有零個或一個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。五員單環的雜環的實例包括將以下包含於環中的那些：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S和1個N；1個S、和2個N；1個O和1個N；或1個O和2個N。5員單環的雜環基的非限制性實例包含1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑啶基。六員單環的雜環含有零個、一個或兩個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個、或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。六員單環的雜環的實例包括將以下包含於環中的那些：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O、和1個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個S和1個O；1個S和2個O；1個O和1個N；以及1個O和2個N。六員單環的雜環的實例包括二氫哌喃基、1,4-二基、1,3-二基、1,4-二噻基、六氫嘧啶、啉基、1,4-二氫吡啶基、哌基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫噻喃基、硫啉基、噻基、和三噻基。七員和八員單環的雜環含有零個、一個、兩個、或三個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個、或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。單環的雜環的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吖丙啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氫哌喃基、1,3-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異唑啉基、異唑啶基、啉基、氧雜氮雜環庚烷基、二唑啉基、二唑吡啶基、唑啉基、唑啶基、氧雜環丁烷基、哌基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑吡啶基、噻 唑啉基、噻唑啶基、硫啉基、噻喃基和三噻基。多環的雜環基團含有兩個或更多個環，並且二環的雜環含有兩個環。在某些實施方式中，該多環的雜環基團含有2個或3個環。在多環的和二環的雜環基團內的環可以是橋接的、稠合的、或螺取向、或其組合。在螺環雜環中，一個原子被兩個不同環所共有。螺環雜環的非限制性實例包括6-氧雜螺[2.5]辛烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.5]辛基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.4]辛基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、5-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜螺[3.5]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、6-氮雜螺[3.4]辛基、7-氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸基。在稠環的雜環中，該等環共用一個共同的鍵。稠合的二環雜環的實例係4員-6員單環的雜環稠合至苯基基團、或4員-6員單環的雜環稠合至C3-C6單環的環烷基、或4員-6員單環的雜環稠合至C4-C7單環的環烯基、或4員-6員單環的雜環稠合至4員-7員單環的雜環。稠合的二環的雜環的實例包括但不限於1,2-二氫酞嗪基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、異苯并二氫哌喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英基、異吲哚啉基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、六氫-1H-環戊[c]呋喃基、3-氧雜二環[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、吲哚啉基、十氫吡咯并[3,4-b]氮雜卓基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫 -1H-吡啶并[1,2-a]吡-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]-1(5H)-基、六氫吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氫環戊[c]吡咯-3a(1H)-基、六氫-1H-唑並[3,4-a]吡基、八氫吡咯并[3,4-b][1,4]基、八氫咪唑并[1,5-a]吡基、八氫吡咯并[1,2-a]吡基、八氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、和八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基。在橋接的雜環中，該等環共用至少兩個不相鄰的原子。此類橋接的雜環的實例包括但不限於8-氧雜二環[3.2.1]辛烷基、7-氧雜二環[2.2.1]庚烷基、氮雜二環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧戊烯(epoxypentalene)、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、六氫-1H-1,4-甲橋環五[c]呋喃(hexahydro-1H-1,4-methanocyclopenta[c]furan)、氮雜-金剛烷(1-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)、和氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。雜環中的氮和硫雜原子可以視情況被氧化(例如1,1-二氧化四氫噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧化硫代啉基)並且氮原子可以視情況被季銨化(quarternized)。多環的雜環的非限制性實例包括6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯[4,5-f]苯并呋喃基。
如在此使用的術語“4員-7員雜環基”意指4個至7個碳環原子的烴環基團，其中至少一個碳原子被獨立地選自下組的一個或多個雜原子代替，該組由以下組成：O、N、和S。四元單環的雜環含有零個或一個雙鍵、以及選自下組的一個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。五員單環的雜環含有零個或一個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。五員單環的雜環的實例包括將以下包含於環中的那些：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S和1個N；1個S、和2個N；1個O和1個N；或1個O和2個N。5員單環的雜環基的非限制性 實例包含1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑啶基。六員單環的雜環含有零個、一個或兩個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個、或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。六員單環的雜環的實例包括將以下包含於環中的那些：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O、和1個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個S和1個O；1個S和2個O；1個O和1個N；以及1個O和2個N。六員單環的雜環的實例包括二氫哌喃基、1,4-二基、1,3-二基、1,4-二噻基、六氫嘧啶、啉基、1,4-二氫吡啶基、哌基、哌啶基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫噻喃基、硫啉基、噻基、和三噻基。七員和八員單環的雜環含有零個、一個、兩個、或三個雙鍵，以及選自下組的一個、兩個、或三個雜原子，該組由以下組成：O、N、和S。
如在此使用的術語“5員-11員雜芳基”意指單環的雜芳基和二環的雜芳基。該“5員-6員雜芳基”係五員或六員環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可以含有選自O或S的一個雜原子；或一個、兩個、三個、或四個氮原子和視情況的一個氧或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵和一個、兩個、三個或四個氮原子。5員-6員單環的雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、1,3-唑基、嗒酮基、吡啶酮基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三基。雙環雜芳基由以下組成：單環雜芳基與苯基稠合、或單環雜芳基與C3-C6單環環烷基稠合、或單環雜芳基與C4-C7單環環烯基稠合、或單環雜芳基與單環雜芳基稠 合、或單環雜芳基與4員-7員單環雜環稠合。二環的雜芳基基團的代表性實例包括但不限於4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑[1,5-a]吡-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-a]吡啶基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。雜芳基環中的氮原子可以視情況被氧化，並且可以視情況被烷基化。
如在此使用的術語“6員-10員芳基”意指含有6個至10個碳原子、零個雜原子、以及一個或多個芳香族環的烴環基團。該6員-10員芳基基團可以是單環(單環的)或具有兩個環(二環的)。雙環芳基係萘基、或與單環環烷基稠合的苯基、或與單環環烯基稠合的苯基。6員-10員芳基基團的代表性實例包括但不限於苯基、茚基、四氫萘基、二氫茚基(茚滿基)、萘基等等。
除非另外指示，該等芳基、環烷基、環烯基、雜環、和雜芳基(包括示例性的環)視情況被取代；並且藉由環系統中含有的任何可取代的原子附接至母體分子部分上。
如本文使用的術語“雜原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的術語“側氧基”意指=O基團。
術語“放射性標記”係指本發明的化合物，其中至少一個原子係放射性原子或放射性同位素，其中該放射性原子或同位素自發地發射γ 射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。這類放射性原子的實例包含(但不限於)3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
當非氫基團代替一個部分的任何可取代原子的氫基時，該部分被描述為“被取代的”。因此，舉例而言，經取代雜環部分係至少一個非氫基團代替雜環上的氫基團的雜環部分。應認識到，若某一部分上有一個或多個取代，則每個非氫基團可相同或不同(除非另有說明)。
若某一部分闡述為“視情況經取代”，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。如果一個部分被描述為視情況被至多具體數目的非氫基團取代，則該部分可以是(1)未被取代的；抑或(2)被至多該具體數目的非氫基團取代的或被至多該部分上的可取代位置的最大數目取代的，取其更少者。因此，舉例而言，若某一部分闡述為視情況經最多3個非氫基團取代的雜芳基，則具有少在3個可取代位置的任一雜芳基視情況經最多僅與該雜芳基所具有的可取代位置一樣多的非氫基團取代。為進行闡釋，四唑基(其僅具有一個可取代位置)視情況經最多一個非氫基團取代。用於進一步說明，如果胺基氮被描述為視情況被至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況被至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況被至多僅僅1個非氫基團取代。
術語“治療(treat、treating和treatment)”係指減輕或消除疾病和/或其伴隨症狀的方法。在某些實施方式中，“治療”係指改善受試者不能感受到的至少一個物理參數。在又另一個實施方式中，“治療”係指在物理方面調節疾病或障礙(例如穩定可感受到的症狀)、在生理學方面調節疾病或障礙(例如穩定物理參數)或二者皆有。在另一個實施方式中，“治療”係指減緩疾病或障礙的進展。
術語“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)係指預防疾病和/或其伴隨症狀發作或使受試者免於獲得疾病的方法。如本文中所使用，“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作並且降低受試者獲得或發生疾病或障礙的風險。
短語“治療有效量”係指一定量的化合物或其藥學上可接受的鹽，當單獨地或與另一治療劑結合給予用於治療具體受試者或受試者群體時，該量足以在一定程度上預防被治療的病症或障礙的一個或多個症狀的發展或將其減輕。“治療有效量”可根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的受試者的年齡、體重、健康等情況而變化。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可以實驗方式在實驗室或臨床環境中確定，或可為根據美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等國外機構的導則所治療的具體疾病及受試者所需的量。
術語“受試者”在本文中定義為係指動物，例如哺乳動物，包括但不限於靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在一個實施方式中，受試者係人。術語“人類”、“患者”和“受試者”在本文中可互換使用。
術語“一個或多個”係指一個至八個。在一個實施方式中，其係指一個至八個。在一個實施方式中，其係指一個至七個。在一個實施方式中，其係指一個至六個。在一個實施方式中，其係指一個至五個。在一個實施方式中，其係指一個至四個。在一個實施方式中，其係指一個至三個。在另一個實施方式中，其係指一個至三個。在另外的實施方式中， 其係指一個至兩個。在又其他實施方式中，其係指兩個。在又其他另外的實施方式中，其係指一個。
如本文中所使用，“I類突變”係指干擾蛋白質合成的突變。其使得在mRNA中引入翻譯終止的過早信號(終止密碼子)。截短的CFTR蛋白不穩定且迅速降解，由此淨效應為在頂端膜處無蛋白質。具體地，I類突變係指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)或c.579+1G>T(711+1G>T)突變。更具體地，一種或多種I類突變係指G542X；或W1282X突變。
如本文中所使用，“II類突變”係指影響蛋白質成熟的突變。這類突變使得產生不能正確折疊和/或運輸至頂端膜上的其功能位點的CFTR蛋白。具體地，II類突變係指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys(N1303K)突變。更具體地，II類突變係指F508del或N1303K突變。
如本文中所使用，“III類突變”係指改變CFTR通道的調控的突變。突變的CFTR蛋白適當地被運輸並定位於質膜但不能被激活，或者它不能作為氯離子通道發揮作用。具體地，一種或多種III類突變係指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更具體地，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。
如本文中所使用，“IV類突變”係指影響氯離子傳導性的突變。CFTR蛋白正確運輸至細胞膜，但生成減小的氯離子流或“門控缺陷”(大部分為位元在跨膜結構域內的錯義突變)。具體地，IV類突變係 指p.Arg117His(R117H)、R347P或p.Arg334Trp(R334W)突變。
如本文中所使用，“V類突變”係指減小正常功能CFTR在頂端膜處的含量或產生“傳導缺陷”(例如部分異常剪接突變或無效運輸錯義突變)的突變。具體地，V類突變係指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突變。
如本文中所使用，“VI類突變”係指降低所存在CFTR的穩定性或影響其他通道的調控從而使得CFTR蛋白產生固有不穩定性的突變。實際上，儘管具有功能性，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且藉由細胞機制迅速去除及降解。具體地，VI類突變係指拯救性F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突變。更具體地，VI突類變係指拯救性F508del突變。
化合物
在此描述本發明的化合物。
變數基團的具體值如下所述。若適當，這類值可與上文或下文所定義的其他值、定義、申請專利範圍或實施方式中的任一者一起使用。
式(I)
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， A1選自由以下各項組成之群組 R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7 環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中該苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R4選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R4(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R10、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11 員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5C和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5C和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5C和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或 R5C和R5D與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A和R5B(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R6A、R6B、R6C、和R6D各自獨立地是氫；在每次出現時，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R7(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R7(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、側氧基、 OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R9獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R9(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R13、OR13、SR13、C(O)R13、NHR13、N(R13)2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R9(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R14、OR14、C(O)R14、OC(O)R14、C(O)OR14、SO2R14、NHR14、N(R14)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R10獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、 C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R10(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R10(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R11獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R11(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R11(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R12獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R12(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R12(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I； 在每次出現時，R13獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R13(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R13(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且在每次出現時，R14獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R14(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、4員-12員雜環基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基或2-氰基-3-氟苯基；其條件係當R3係環己基時，R2C不是OCH3；其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl；並且 其條件係當R3係苯基時，R13不是C(O)CH3。
在式(I)之一個實施方式中，A1選自由以下各項組成之群組
在式(I)之另一個實施方式中，A1選自由以下各項組成之群組
在式(I)之另一個實施方式中，A1係。在式(I)之另一 個實施方式中，A1係。在式(I)之另一個實施方式中，A1係 。在式(I)之另一個實施方式中，A1係。
在式(I)之一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基。在式(I)之另一個實施方式中，R1係氫。在式(I)之另一個實施方式中，R1係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R1係CH3。在式(I)之另一個實施方式中，R1係CH2CH3。在式(I)之另一個實施方式中，R1係6員-10員芳基。在式(I)之另一個實施方式中，R1係苯基。
在式(I)之一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或者在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、 NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D各自獨立地是氫。在式(I)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(I)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(I)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(I)之另一個實施方式中，在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地是氫；其中該4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代。
在式(I)之一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、 F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代。在式(I)之另一個實施方式中，R3係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R3係6員-10員芳基；其中R3(6員-10員芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(I)之另一個實施方式中，R3係苯基或萘基；其中R3(苯基或萘基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R3係苯基；其中R3(苯基)係未經取代的。在式(I)之另一個實施方式中，R3係萘基；其中R3(萘基)係未經取代的。在式(I)之另一個實施方式中，R3係5員-11員雜芳基；其中R3(5員-11員雜芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(I)之另一個實施方式中，R3係吲唑基或喹啉基；其中R3(吲唑基或喹啉基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基係未經取代的。在式(I)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基被一個CH3取代。
在式(I)之一個實施方式中，R4選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R4(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R10、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、 NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R4係氫。
在式(I)之一個實施方式中，R6A、R6B、R6C、和R6D各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：4員-12員雜環基和C1-C6硫代烷基。
在式(I)之一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、 CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5C和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5C和R5D(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5C和R5D(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基；並且R5C和R5D各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，R5C和R5D與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中 R5A和R5B(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(I)之另一個實施方式中，R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地是氫。在式(I)之另一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地是氫。在式(I)之另一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地是甲基。在式(I)之另一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成環己基。
在式(I)之一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CH3。 在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CF3。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是苯基。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丙基。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丁基。在式(I)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環戊基。
另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中A1選自由以下各項組成之群組： R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br；或 在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地是氫；其中4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代；R4係氫；R5A、R5B、R5C、和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、和C1-C6烷基；其中R5A、R5B、R5C、和R5D(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：4員-12員雜環基、和C1-C6硫代烷基；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基；並且R5C和R5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；並且在每次出現時，R9獨立地是C1-C6烷基；其中每個R9(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2； 其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基；並且其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl。
另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中A1係；R1係氫；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、和OR8；R3係5員-11員雜芳基；其中R3(5員-11員雜芳基)被一個或多個R9取代，R4係氫；R5A和R5B各自獨立地是氫；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；並且 在每次出現時，R9獨立地是C1-C6烷基；其條件係R3不是噻吩基；其條件係，R2A、R2B、R2C、和R2D中的至少一個不是氫；並且其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學 上可接受的鹽，其中R4係氫；並且A1係。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫；並且A1係 。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可 接受的鹽，其中R4係氫；A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；並且，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學 上可接受的鹽，其中R4係氫；A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8 和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；並且R1係氫。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫；A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；R1係氫；並且R5A、R5B、R6A、和R6B係氫。另一個實施方式涉及具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4係氫； A1係；其中R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；R1係氫；R5A、R5B、R6A、和R6B係氫；並且R3係喹啉基；其中該R3喹啉基視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。另一個實施方式涉及具有式(I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A1係；R1係氫；R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R8和OR8；R3係5員-11員雜芳基；其中該R3(5員-11員雜芳基)視情況被一個或多個R9取代；R4係氫；R5A和R5B各自獨立地是氫；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基和C3-C11環烷基；並且，在每次出現時，R9獨立地是C1-C6 烷基。
示例性具有式(I)之化合物包括但不限於：6-溴-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2R,4R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-苯甲醯基-5,7-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-氯-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-乙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6,8-二溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環戊基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；6-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-氯-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-[4-(丙烷-2-基)苯-1-磺醯基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；5-氯-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-氯-N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(2S)-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (7S)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-溴-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；7-溴-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-氯-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4,7-二甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； (3S)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-溴-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺； 7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(吡唑[1,5-a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并 呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； (3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及選自下組的化合物，該組由以下組成：N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及選自下組的化合物，該組由以下組成：6-溴-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2R,4R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-苯甲醯基-5,7-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-氯-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-乙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6,8-二溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯 胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環戊基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；6-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-氯-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基-N-[4-(丙烷-2-基)苯-1-磺醯基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；5-氯-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； 5-氯-N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2S)-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(7S)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-溴-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；7-溴-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲 醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-氯-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4,7-二甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； 7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-溴-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫 -2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(吡唑[1,5-a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃 -4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
式(II)
一個實施方式涉及具有式(II)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷 基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中該苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、 CN、NO2、F、Cl、Br和I；R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A和R5B(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C3-C7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R7(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R7(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、 和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、側氧基、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R9獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R9(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R13、OR13、SR13、C(O)R13、NHR13、N(R13)2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R9(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R14、OR14、C(O)R14、OC(O)R14、C(O)OR14、SO2R14、NHR14、N(R14)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I； 在每次出現時，R11獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R11(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R11(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R12獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R12(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R12(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R13獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R13(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R13(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下 組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且在每次出現時，R14獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R14(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、4員-12員雜環基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基或2-氰基-3-氟苯基；其條件係當R3係環己基時，R2C不是OCH3；其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl；並且其條件係當R3係苯基時，R13不是C(O)CH3。
在式(II)之一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、 OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之另一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基。在式(II)之另一個實施方式中，R1係氫。在式(II)之另一個實施方式中，R1係C1-C6烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R1係CH3。在式(II)之另一個實施方式中，R1係CH2CH3。在式(II)之另一個實施方式中，R1係6員-10員芳基。在式(II)之另一個實施方式中，R1係苯基。
在式(II)之一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或者在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之一個實施方式中，R2A、R2B、 R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D各自獨立地是氫。在式(II)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(II)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(II)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(II)之另一個實施方式中，在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地是氫；其中該4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代。
在式(II)之一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之另 一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代。在式(II)之另一個實施方式中，R3係C1-C6烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R3係6員-10員芳基；其中R3(6員-10員芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(II)之另一個實施方式中，R3係苯基或萘基；其中R3(苯基或萘基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R3係苯基；其中R3(苯基)係未經取代的。在式(II)之另一個實施方式中，R3係萘基；其中R3(萘基)係未經取代的。在式(II)之另一個實施方式中，R3係5員-11員雜芳基；其中R3(5員-11員雜芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(II)之另一個實施方式中，R3係吲唑基或喹啉基；其中R3(吲唑基或喹啉基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基係未經取代的。在式(II)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基被一個CH3取代。
在式(II)之一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、4員-12員雜環基、C1-C6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R5A和R5B(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11 環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中C3-C7單環的環烷基和4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C(O)OH、NH2、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之另一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：4員-12員雜環基和C1-C6硫代烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地是氫。在式(II)之另一個實施方式中，R5A和R5B各自獨立地是甲基。在式(II)之另一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基。在式(II)之另一個實施方式中，R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成環己基。
在式(II)之一個實施方式中，R6A和R6B各自獨立地是氫。
在式(II)之一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代 基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CH3。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CF3。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是苯基。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丙基。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丁基。在式(II)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環戊基。
另一個實施方式涉及具有式(II)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成4員-7員雜環基；並 且剩餘的獨立地是氫；其中4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代；R5A和R5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-C6烷基；其中R5A和R5B(C1-C6烷基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：4員-12員雜環基和C1-C6硫代烷基；或R5A和R5B與其所附接的碳原子一起形成C3-C7單環的環烷基；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；並且在每次出現時，R9獨立地是C1-C6烷基；其中每個R9(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基；並且其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl。
示例性具有式(II)之化合物包括但不限於： 6-溴-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2R,4R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-苯甲醯基-5,7-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-乙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6,8-二溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環戊基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯 胺；6-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-氯-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2S)-N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌 喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丙基-5-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4R)-8-環丁基-N-(1H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲 醯胺；(4R)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4S)-5-環丁基-8-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
式(III)
一個實施方式涉及具有式(III)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷 基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中該苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、 CN、NO2、F、Cl、Br和I；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R7獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R7(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R7(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、側氧基、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R9獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R9(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R13、OR13、SR13、C(O)R13、NHR13、N(R13)2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R9(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R14、OR14、C(O)R14、OC(O)R14、C(O)OR14、SO2R14、NHR14、N(R14)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R11獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R11(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R11(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R12獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中每個R12(C1-C6烷基和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R12(6員-10員芳基、C3-C11環烷基、4員-12員雜環基、C4-C11環烯基、和5員-6員雜芳基)視情況被獨 立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R13獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R13(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R13(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；並且在每次出現時，R14獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R14(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5員-6員雜芳基、4員-12員雜環基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基；其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基或2-氰基-3-氟苯基； 其條件係當R3係環己基時，R2C不是OCH3；其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl；並且其條件係當R3係苯基時，R13不是C(O)CH3。
在式(III)之一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R1(C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、和C1-C6烷氧基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R7、OR7、SR7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R1(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)之另一個實施方式中，R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基。在式(III)之另一個實施方式中，R1係氫。在式(III)之另一個實施方式中，R1係C1-C6烷基。在式(III)之另一個實施方式中，R1係CH3。在式(III)之另一個實施方式中，R1係CH2CH3。在式(III)之另一個實施方式中，R1係6員-10員芳基。在式(III)之另一個實施方式中，R1係苯基。
在式(III)之一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、 NO2、F、Cl、Br和I；或者在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中苯基、5員-6員雜芳基、C3-C7環烷基、C4-C7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R8、OR8、C(O)R8、OC(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)之一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫、並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D各自獨立地是氫。在式(III)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(III)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(III)之另一個實施方式中，R2A、R2B、R2C、和R2D中的三者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br。在式(III)之另一個實施方式中，在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成稠合的4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地是氫；其中該4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代。
在式(III)之一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群 組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中R3(C2-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C1-C6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R9、OR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)之另一個實施方式中，R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代。在式(III)之另一個實施方式中，R3係C1-C6烷基。在式(III)之另一個實施方式中，R3係6員-10員芳基；其中R3(6員-10員芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(III)之另一個實施方式中，R3係苯基或萘基；其中R3(苯基或萘基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(III)之另一個實施方式中，R3係苯基；其中R3(苯基)係未經取代的。在式(III)之另一個實施方式中，R3係萘基；其中R3(萘基)係未經取代的。在式(III)之另一個實施方式中，R3係5員-11員雜芳基；其中R3(5員-11員雜芳基)視情況被一個或多個R9取代。在式(III)之另一個實施方式中，R3係吲唑基或喹啉基；其中R3(吲唑基或喹啉基)視情況被一個或多個R9取代；並且R9係C1-C6烷基。在式(III)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基係未經取代的。在式(III)之另一個實施方式中，R3係喹啉基；其中該喹啉基被一個CH3取代。
在式(III)之一個實施方式中，R6A和R6B各自獨立地是氫。
在式(III)之一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基；其中每個R8(C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R11、OR11、C(O)OR11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；其中每個R8(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、和4員-12員雜環基)視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CH3。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是CF3。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是苯基。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丙基。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環丁基。在式(III)之另一個實施方式中，在每次出現時，R8獨立地是環戊基。
另一個實施方式涉及具有式(III)之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、和6員-10員芳基；R2A、R2B、R2C、和R2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R8、OR8、C(O)R8、CN、Cl、和Br；或在相鄰碳上的R2A、R2B、R2C、和R2D中的兩個形成4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地是氫；其中4員-7員雜環基視情況被一個或多個F取代；R3選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基；其中R3(6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、和4員-12員雜環基)視情況被一個或多個R9取代；R6A和R6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R8獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、6員-10員芳基、和C3-C11環烷基；其中每個R8(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；並且在每次出現時，R9獨立地是C1-C6烷基；其中每個R9(C1-C6烷基)視情況被一個或多個F取代；其條件係R3不是C1-烷基或噻吩基； 其條件係當R2A、R2B、R2C、和R2D各自是氫時，R1不是氫；其條件係當R3係咪唑基時，R9不是CH2CH(CH3)2；其條件係當R2B係Cl時，R3不是2,4-二甲基-5-噻唑基；並且其條件係當R3係3-吡啶基時，R2C不是Cl。
示例性具有式(III)之化合物包括但不限於：N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-氯-N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-氯-N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(7S)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺； 4-溴-7-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基-N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4,7-二甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-氯-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-溴-4-甲氧基-N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺； 7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(吡唑[1,5-a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1- 苯并呋喃-3-甲醯胺；(3R)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
藉由使用高等化學研發公司(Advanced Chemical Development,Inc.)的命名法2016.1.1(提交版本N30E41，Build 86668，2016年5月25日)或Struct=Name naming algorithm(結構=名稱命名演算法)(作為CHEMDRAW® ULTRA v.12.0.2.1076或專業版15.0.0.106的一部分)來命名本發明化合物。
本發明化合物可以立體異構物形式存在，其中存在不對稱或手性中心。根據手性碳原子周圍的取代基的組態，該等立體異構物係“R”或“S”。本文中使用的術語“R”和“S”係如在IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC 1974中的部分E，基礎立體化學建議]，於：Pure Appl.Chem.[純粹與應用化學]1976,45：13-30中，定義的組態。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物，並且該等物質具體包含在本發明範圍內。立體異構物包含鏡像異構物和非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。本發明化合物的個別立體異構物可以合成方式自含有不對稱或手性中心的市售起始材料製得或藉由製備外消旋混合物且隨後實施熟習該項技術者熟知的拆分方法製得。該等拆分方法示例為：(1)將鏡像異構物的混合物與手性助劑附接，藉由重結晶或層析法分離得到的非鏡像異構物的混合物，並視情況從 輔助劑中釋放光學純的產物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry[沃格爾的實用有機化學教科書]”，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格蘭，或(2)在手性層析柱上直接分離光學鏡像異構物的混合物或(3)分餾重結晶方法。
本發明的化合物可以順式或反式異構物存在，其中環上的取代基可以按相對於彼此在環的相同側(順式)或相對於彼此在環的相對側(反式)的方式附接。例如，環丁烷可以以順式或反式組態存在，並且可以單一異構物或順式和反式異構物的混合物存在。本發明化合物的個別順式或反式異構物可以合成方式使用選擇性有機轉化自市售起始材料製得，或藉由純化順式和反式異構物的混合物以單一異構形式製得。這類方法係熟習該項技術者熟知的，並且可以包括藉由重結晶或層析法分離異構物。
應當理解，本發明的化合物可以具有互變異構形式以及幾何異構物，並且該等形式也構成本發明的一方面。
本揭露包括所有藥學上可接受的同位素標記的具有式(I)之化合物，其中一個或多個原子由具有相同原子數但具有與在自然界中佔優勢的原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子代替。適合納入本發明化合物中的同位素實例包含：氫的同位素(例如2H和3H)、碳的同位素(例如11C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和125I)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(例如15O、17O和18O)、磷的同位素(例如32P)和硫的同位素(例如35S)。某些同位素標記的具有(I)之化合物(例如納入放射性同位素的那些)可用在藥物和/或底物組織分佈研究中。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即 14C)因易於納入且容易探測而尤其可用在此目的。較重同位素(例如氘，即2H)的取代因具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如，體內半衰期延長或劑量需要量減少，且因此在某些情況下可較佳。使用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O和13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢測底物受體佔據情況。經同位素標記的具有式(I)之化合物通常可藉由熟習該項技術者熟知的常規技術來製備，或可藉由與闡述在隨附實例中的那些類似的方法使用適當經同位素標記的試劑代替先前採用的未標記試劑來製備。
因此，本描述書內的式圖可僅代表可能的互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式中的一者。應理解，本發明涵蓋任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內利用的任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式。
具有式(I)之化合物可以按藥學上可接受的鹽的形式使用。短語“藥學上可接受的鹽”係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比率相稱的那些鹽。
藥學上可接受的鹽已經描述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences[藥物科學雜誌]，1977,66：1-19中。
具有式(I)之化合物可以含有鹼性或酸性官能度或兩者，並且希望時，可以藉由使用適合的酸或鹼而被轉化為藥學上可接受的鹽。可以在最終分離和純化本發明的化合物過程中原位製備該等鹽。
酸加成鹽的實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸 鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫化羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可以用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，如但不限於甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如但不限於癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包含無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)和有機酸(例如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸)。
可以在最終分離和純化本發明的化合物過程中原位製備鹼加成鹽，藉由含羧酸部分與適合的鹼(如但不限於藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應，或與氨水或有機一級、二級或三級胺反應進行。藥學上可接受的鹽包括但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，例如但不限於鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽等，以及無毒季銨及胺陽離子，包含銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽的有機胺的實例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌等。
如本文使用的術語“藥學上可接受的前藥”或“前藥”係指具有可裂解基團的本發明的化合物的衍生物。這類衍生物在活體內藉由溶劑分解或在生理學條件下變成藥學活性的本發明化合物。本發明化合物之前藥在合理醫學判斷範圍內適用在接觸人類及較低級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及類似反應，其與合理益處/風險比相稱且有效用在其預期用途。
本發明考慮了藉由合成手段形成或藉由前藥的體內生物轉化形成的具有式(I)之化合物。
本文所闡述的化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式(包含水合形式，例如半水合物)存在。通常，出於本發明的目的，與藥學上可接受的溶劑(尤其是如水和乙醇)形成的溶劑化形式相當於非溶劑化形式。
藥物組成物
在用作藥物時，本發明化合物通常以藥物組成物形式給予。這樣的組成物可以按製藥領域熟知的方式製備，並且包含治療有效量的具有(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。短語“藥物組成物”係指適於給予用於醫學或獸醫學用途的組成物。
如本文中使用的術語“藥學上可接受的載體”意指任何類型的無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或配製助劑。
使用方法
可以使用任何量和任何給予途徑將化合物和組成物給予受試者，用於治療或預防囊腫纖化症、胰功能不全、休格倫氏症候群(SS)、 慢性阻塞性肺臟疾病(COLD)、或慢性阻塞性氣道疾病(COAD)。
術語“給予”係指使化合物與受試者接觸的方法。因此，可以藉由注射(即靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內、胃腸外或腹膜內)給予化合物。同樣，可藉由吸入(例如經鼻內)給予本文所闡述的化合物。另外，該等化合物可以透皮地、局部地、和經由植入給予。在某些實施方式中，可經口遞送化合物及其組成物。還可以經直腸、經頰、陰道內、經眼或藉由吹入遞送該化合物。取決於障礙或病症的性質，可以使用化合物及其組成物預防性地、急性地和慢性地治療CFTR調節的障礙和病症。通常，該等方法的每種方法中的宿主或受試者係人類，但其他哺乳動物也可受益於給予如上文所陳述的化合物或其組成物。
本發明化合物可用作CFTR調節劑。因此，該等化合物和組成物特別可用於治療其中涉及CFTR活性亢進或無活性的疾病、障礙或病症或減輕其嚴重性或進展。因此，本發明提供了用於治療受試者中的囊腫纖化症、胰功能不全、休格倫氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺臟疾病(COLD)、或慢性阻塞性氣道疾病(COAD)的方法，其中該方法包括向所述受試者給予治療有效量的如上所述的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或其較佳的實施方式，其中有或沒有藥學上可接受的載體。具體地，該方法係用於治療或預防囊腫纖化症。在更具體的實施方式中，囊腫纖化症係由I、II、III、IV、V和/或VI類突變引起的。
在具體的實施方式中，本發明提供用於在藥物中使用的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或包含本發明化合物的藥物組成物。在具體的實施方式中，本發明提供用於在囊腫纖化症、胰臟功能不全、休格倫氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺臟疾病(COLD)或慢性阻塞性氣道疾病 (COAD)的治療中使用的本發明化合物、或其藥學上可接受的鹽、或包含本發明化合物的藥物組成物。在更具體的實施方式中，本發明提供用於在囊腫纖化症的治療中使用的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組成物。在更具體的實施方式中，囊腫纖化症係由I、II、III、IV、V和/或VI類突變引起的。
一個實施方式針對根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中之用途。該藥物視情況可包含一種或多種另外的治療劑。在一些實施方式中，該藥物用於治療囊腫纖化症、胰功能不全、休格倫氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺臟疾病(COLD)或慢性阻塞性氣道疾病(COAD)。在具體的實施方式中，該藥物用於在囊腫纖化症的治療中使用。在更具體的實施方式中，囊腫纖化症係由I、II、III、IV、V和/或VI類突變引起的。
本發明還針對根據式(I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療囊腫纖化症、休格倫氏症候群、胰功能不全、慢性阻塞性肺臟疾病、和慢性阻塞性氣道疾病的藥物中之用途。該藥物視情況可包含一種或多種另外的治療劑。在一個具體的實施方式中，本發明針對根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備用於治療囊腫纖化症的藥物之用途。在更具體的實施方式中，囊腫纖化症係由I、II、III、IV、V和/或VI類突變引起的。
在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑之藥物組成物。在另一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑之藥物組成物，其中該另外的治療劑係選自由CFTR調節劑及 CFTR放大劑組成之群組。在另一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑的藥物組成物，其中該另外的治療劑係CFTR調節劑。
在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑的藥物組成物。在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、增效劑、和一種或多種另外的矯正劑的藥物組成物。在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物及其他治療劑的藥物組成物。在具體的實施方式中，其他治療劑係囊腫纖化症治療劑。在一個實施方式中，本發明提供治療受試者的囊腫纖化症之方法，該方法包括給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑。在另一個實施方式中，本發明提供治療受試者的囊腫纖化症之方法，該方法包括給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑，其中該另外的治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR放大劑組成之群組。在一個實施方式中，本發明提供治療受試者的囊腫纖化症的方法，該方法包括給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑，其中該另外的治療劑係CFTR調節劑。在一個實施方式中，本發明提供治療受試者的囊腫纖化症之方法，其包括給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及其他治療劑。在具體的實施方式中，其他治療劑係囊腫纖化症治療劑。在一個實施方式中，本發明提供治療受試者的囊腫纖化症之方法，其包括給予治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。在具體的實施方式中，該另外的一種或多種治療劑係一種增效劑、以及一種或多種另外的矯正劑。在另一個實施方式中，所述另外的治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR放大劑組成之群組。在另 一個實施方式中，其他治療劑係CFTR調節劑。在更具體的實施方式中，囊腫纖化症係由I、II、III、IV、V和/或VI類突變引起的。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可作為唯一的活性劑給予，或者可與其他治療劑(包括其他化合物或其藥學上可接受的鹽)共給予，所述其他治療劑顯示出相同或相似的治療活性並且確定對於這種組合給予係安全和有效的。可將本發明化合物共給予受試者。術語“共給予”意指以單一藥物組成物或以單獨藥物組成物形式將兩種或更多種不同治療劑給予受試者。因此，共給予涉及同時給予包括兩種或更多種治療劑的單一藥物組成物或同時或在不同時間向同一受試者給予兩種或更多種不同組成物。
可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種另外的治療劑以治療CFTR介導的疾病，其中治療劑的實例包含但不限於抗生素(例如胺基糖苷、黏菌素(colistin)、氨曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰藥(例如高滲鹽水、乙醯基半胱胺酸、阿爾法鏈道酶及地紐福索(denufosol))、胰酶補充物(例如胰液素及胰脂肪酶)、上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增效劑、CFTR矯正劑)及CFTR放大劑。在一個實施方式中，CFTR介導的疾病係囊腫纖化症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、乾眼病、胰功能不全、或休格倫氏症候群。在一個實施方式中，CFTR介導的疾病係囊腫纖化症。
在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一或兩種CFTR調節劑及一種CFTR放大劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種增效劑、一種或多種 矯正劑及一種CFTR放大劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種CFTR調節劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種CFTR調節劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與兩種CFTR調節劑。在一個實施方式中，可共給予本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與三種CFTR調節劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種增效劑及一種或多種矯正劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種增效劑及兩種矯正劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種增效劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種矯正劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與一種矯正劑。在一個實施方式中，可共給予本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與兩種矯正劑。
CFTR增效劑的實例包括但不限於伊伐卡托(Ivacaftor)(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、GLPG2451、GLPG3067、GLPG1837、PTI-808、N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、和3-胺基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。增效劑的實例還揭露在以下公開中：WO 2005120497、WO 2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO 2008147952、WO 2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO 2013038386、WO 2013038390、WO 2014180562、WO 2015018823、WO 2014/180562、WO 2015018823、WO 2016193812 和WO 2017208115。
在一個實施方式中，增效劑係選自由以下組成之群組依伐卡托(Ivacaftor)(VX-770，N-(2,4-二-三級丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺)；GLPG1837；GLP-2451；PTI-808；CTP-656；NVS-QBW251；FD1860293 GLPG3067；2-(2-氟苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-(2-羥基苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺2-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5,7-二氫-4H-噻吩并 [2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(1-(羥基甲基)環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-三級丁基-N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺； 2-(2-羥基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺；4-溴-N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-(2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[(2-羥基-4-甲基-戊醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(2- 乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-[[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；[5-[(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)胺基甲醯基]吡唑-1-基]磷酸二氫甲酯；[3-[(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)胺基甲醯基]吡唑-1-基]磷酸二氫甲酯；N-(3-胺基甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(1,4-二-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]胺基]-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；3-胺基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺； 3-胺基-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-[(1-羥基環丙基)甲基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-[2-(環丙基胺基)-2-側氧基乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(氮雜環丁烷-1-基)甲酮；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮；3-胺基-N-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮；(3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮； 外消旋-3-胺基-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫-2H-哌喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；3-胺基-N-(2-羥基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮；3-胺基-N-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-[2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[(2S)-2-羥丙基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-[2-側氧基-2-(丙烷-2-基胺基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基] 磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺；(3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-基)[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-[2-羥基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；3-胺基-N-(3-三級丁氧基-2-羥丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺；[3-胺基-5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基][3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；{3-胺基-5-[(3-氟苯基)磺醯基]吡啶-2-基}[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮；以及3-胺基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}吡啶-2-甲醯胺。
矯正劑的非限制性實例包括魯瑪卡托(Lumacaftor)(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙基甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2851、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、GLPG3221、PTI-801、VX-152、VX-440、VX-445、VX-659、FDL169、FDL304、FD2052160、和FD2035659。矯正劑的實例還揭露在以下中：WO 2016069757、WO 2016069891、WO 2017009804、WO 2017060874、WO 2017060873、WO 2017187321和美國專利申請案號15/723896、15/726075以及PCT專利申請案號PCT/IB2017/058179。
在一個實施方式中，所述一種或多種矯正劑可以選自由以下各項組成之群組魯瑪卡托(VX-809)；1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)；PTI-801；VX-983；GLPG2665；GLPG2851；GLPG2222；GLPG2737； GLPG3221；VX-152；VX-440；VX-659；VX-445；FDL169 FDL304；FD2052160；FD2035659；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰 基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]環己烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]環己烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-7-(苄基氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]環己烷甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸；外消旋-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；外消旋-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；外消旋-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基] 羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-環丁基-4-[4-(啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-甲酸；3-環丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-甲酸；5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]吡-2-甲酸；6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸；反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]吡啶-3-甲酸； 反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；乙基反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸酯；順式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環丙烷-1-甲酸；反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H,5H-茚並[5,6-d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氫-2H,5H-茚並[5,6-d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并 [2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸；以及反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-羰基]胺基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-2-基]環己烷-1-甲酸。
在一個實施方式中，另外的治療劑係CFTR放大劑。CFTR放大劑會增強已知CFTR調節劑(例如增效劑及矯正劑)的效應。CFTR放大劑的實例係PTI130和PTI-428。放大劑的實例還揭露於國際專利公開號：WO 2015138909和WO 2015138934中。
在一個實施方式中，另外的治療劑係CFTR穩定劑。CFTR穩定劑增強已經用矯正劑、矯正劑/增效劑或其他一種或多種CFTR調節劑組合處理的矯正的CFTR的穩定性。CFTR穩定劑的實例係cavosonstat(N91115)。穩定劑的實例還揭露在國際專利申請案號：WO 2012048181中。
在一個實施方式中，另一治療劑係直接藉由阻斷通道或間接藉由調節使得ENaC活性增加的蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)來減小上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)的活性的藥劑。這類藥劑的示例性實例包含卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、埃羅蒂奇(Aerolytic)、阿米洛利(amiloride) 及VX-371。降低上皮細胞鈉通道阻斷劑(ENaC)活性的另外的藥劑可以在例如以下中找到：國際專利申請案號WO 2009074575和WO 2013043720；和美國專利案號US 8999976。
在一個實施方式中，ENaC抑制劑係VX-371。
在一個實施方式中，ENaC抑制劑係SPX-101(S18)。
在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種另外的治療劑的藥物組成物。在具體的實施方式中，該等另外的治療劑選自由以下各項組成之群組：CFTR調節劑和CFTR放大劑。在另外的實施方式中，該等另外的治療劑係CFTR調節劑。在一個實施方式中，本發明提供包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、增效劑、和一種或多種另外的矯正劑的藥物組成物。
本發明還針對包括本發明的一種或多種化合物和/或鹽及視情況一種或多種另外的治療劑的套組(kit)。
本發明還針對本發明的化合物、鹽、組成物和/或套組在有或沒有一種或多種另外的治療劑的情況下的使用方法，例如調節囊腫纖化症跨膜傳導調節因子(CFTR)蛋白質，並治療藉由調節囊腫纖化症跨膜傳導調節因子(CFTR)蛋白質可治療的疾病(包括囊腫纖化症、休格倫氏症候群、胰功能不全、慢性阻塞性肺臟疾病、和慢性阻塞性氣道疾病)。
化學合成程序
概述
本發明化合物可自容易獲得的起始材料使用下列一般方法 及程序來製備。應當認識到的是，在給出典型的或較佳的過程條件(即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)之處，除非另做說明，其他過程條件也可以使用。最適宜的反應條件可隨所用具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習該項技術者藉由常規最優化程序來確定。
另外，如熟習該項技術者所瞭解，可能需要常規保護基團以防止某些官能團發生不期望的反應。用於具體官能團的適宜保護基團以及用於保護及去保護的適宜條件在業內已眾所周知(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition[有機合成中的保護基第三版]；Greene,T W及Wuts,P G M編輯；紐約：威利國際科學出版公司(Wiley-Interscience：New York)，1991)。
詳細呈現下列方法以製備上文所定義的本發明化合物及對比實例。本發明化合物可由有機合成技術人員自已知或市售起始材料及試劑製備。
除非另有說明，否則所有試劑均為商業級且未經進一步純化即以接受狀態使用。使用市售無水溶劑在惰性氛圍下實施反應。除非另外指定，否則在所有其他情形下均使用試劑級溶劑。在矽膠60(35-70μm)上進行柱層析法。使用預塗覆的矽膠F-254板(厚度為0.25mm)實施薄層層析法。在Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300MHz)、Agilent 400MHz NMR光譜儀或500MHz光譜儀上記錄1H NMR光譜。1H NMR光譜的化學位移(δ)係相對於作為內標的四甲基矽烷(δ 0.00)或適當殘餘溶劑峰(即CHCl3(δ 7.27))以百萬分率(ppm)來報告。以以下形式給出多重性：單重峰(s)、雙重峰(d)、雙重峰的雙重峰的雙重峰(ddd)、雙重峰的雙重峰的雙重峰的雙重峰(dddd)、四重峰的雙重峰的雙重峰(ddq)、 三重峰的雙重峰的雙重峰(ddt)、四重峰的雙重峰(dq)、雙重峰的三重峰的雙重峰(dtd)、七重峰(hept)、三重峰(t)、雙重峰的雙重峰的三重峰(tdd)、四重峰的三重峰(tq)、四重峰(q)、雙重峰的四重峰(qd)、三重峰的四重峰(qt)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)。在Waters platform LC/MS光譜儀上或使用耦聯至Waters Mass檢測器3100光譜儀的Waters Acquity H-Class UPLC獲得電灑MS光譜。使用以下柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID x 50mm L；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID x 30mm L；或Waters Xterra® MS 5μm C18,100 x 4.6mm。該等方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1% TFA或0.1% NH3)或CH3OH/H2O梯度(H2O含有0.05% TFA)。用Biotage® Initiator進行微波加熱。
在具有UV檢測的Agilent HP1100系統上分離外消旋混合物。所用柱：Chiralpak® IA(10 x 250mm，5μm)。所用溶劑：iPrOH及tBME。在具有UV檢測的Agilent HP1100系統上測量鏡像異構物純度。使用的柱：Chiralpak® IA(4.6 x 250mm，5μm)。所用溶劑：iPrOH及tBME。
反相純化方法
製備型LC/MS方法TFA6
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘15% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度15%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘 100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-15% A、9.1分鐘-10分鐘15% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法TFA7
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘25% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度25%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-25% A、9.1分鐘-10分鐘25% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法TFA8
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈 (A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘35% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度35%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-35% A、9.1分鐘-10分鐘35% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法TFA10
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為30mL/分鐘(0-0.2分鐘5% A、0.2分鐘-3.0分鐘線性梯度5%-100% A、4.1分鐘-4.5分鐘100%-5% A、4.5-5.0分鐘5% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法AA6
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)在水中的0.1%乙酸銨(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘15% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度15%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-15% A、9.1分鐘-10分鐘15% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法AA7
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)在水中的0.1%乙酸銨(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘25% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度25%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-25% A、9.1分鐘-10分鐘25% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
製備型LC/MS方法AA8
將樣品藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(50mm×21.2mm)上進行純化。使用乙腈(A)在水中的0.1%乙酸銨(B)的梯度，流速為40mL/分鐘(0-0.5分鐘35% A、0.5分鐘-8.0分鐘線性梯度35%-100% A、8.0分鐘-9.0分鐘100% A、7.0分鐘-8.9分鐘100% A、9.0分鐘-9.1分鐘線性梯度100%-35% A、9.1分鐘-10分鐘35% A)。使用定製的純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305和306泵；Gilson 806測壓模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C介面盒；Gilson FC204級分收集器；Agilent G1968D有源分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統藉由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行編寫的自定義應用程序的組合進行控制。
在某些情況下，根據相對於現有類似物的洗提順序和/或活性，最終化合物的立體化學係任意指定的。
實驗部分中所用的縮寫的列表：
本發明化合物的合成製備
方案
結合以下合成方案和方法可以更好地理解本揭露的化合物，所述合成方案和方法說明可以製備化合物的手段。本揭露的化合物可以藉由各種合成程序來製備。
如方案1中所示，具有式(12)之化合物和具有式(7)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R6A、R6B、R5A、和R5B係如在此所定義的)可以從具有式(1)之化合物來製備。可以將具有式(1)之酮用碘化鋅(II)處理，隨後用三甲基矽烷甲腈處理以提供具有式(2)之中間體。在升溫至環境溫度之前，典型地在低溫在溶劑(如但不限於二氯甲烷)中進行該添加。可以將具有式(2)之化合物用在水性鹽酸/乙酸混合物中的二氯化錫(II)水合物處理以提供具有式(3)之羧酸。該反應典型地在升高的溫度(如約130℃)進行。
具有式(3)之羧酸可以與具有式(4)之磺醯胺(其中R3係如在此所定義的)偶合以提供具有式(5)之化合物。已知從羧酸和磺醯胺的混合物產生具有式(5)之化合物的條件的實例包括但不限於添加偶合劑，如但不限於：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)或相應的鹽酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-唑啶基)膦醯氯(BOPCl)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸鹽N-氧化物或2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽或1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HBTU)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P®)。偶合劑可以固體、溶液或以與固體支援樹脂結合的試劑添加。除偶合劑外，輔助偶合劑可以促進偶合反應。通常用於偶合反應的輔助偶合劑包括但不限於：4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、 1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)和1-羥基苯并三唑(HOBT)。反應可以視情況在鹼如但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下進行。偶合反應可以在溶劑中進行，該等溶劑如但不限於：四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、和乙酸乙酯。該反應可以在環境溫度或升高的溫度進行。加熱可以常規或微波輻射完成。
具有式(7)之化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)可以從具有式(5)之化合物，藉由將前者用鹼(如三級丁醇鉀)，接著是具有式(6)之化合物(其中R1係如在此所定義的)處理來製備。該等添加典型地在溶劑(如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中在低溫進行，如對於添加三級丁醇鉀係約-60℃，且對於添加具有式(6)之化合物係約0℃。
可以將具有式(3)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、R2D中的一個或多個係氫)用在二硫化碳中的溴處理以提供具有式(4)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、R2D中的一個或多個係溴)。典型地在環境溫度下進行該反應。
使用以上描述的偶合條件的實例，可以將具有式(8)之羧酸與具有式(4)之磺醯胺(其中R3係如在此所定義的)偶合以提供具有式(9)之化合物。可以將具有式(9)之化合物與具有式(10)之硼酸(或硼酸酯等價物)或具有式(11)之鹵化鋅(其中R8係如在此所定義的，並且X係I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯)反應以提供具有式(12)之化合物，其係具有式(I)之化合物的代表。例如，在熟習該項技術者已知的並且在文獻中廣泛可得的鈴木偶合條件下，具有式(12)之化合物可以藉由將具有式(9)之化合物(其中X係I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯)與具有式(10)之硼酸化合物(其中R8係如在此所定義的)(或硼酸酯等價物)反應來製備。該反應典型地 需要使用鹼和催化劑。鹼的實例包括但不限於碳酸鉀、三級丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸銫、和氟化銫。催化劑的實例包括但不限於四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)、和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。該反應可以在溶劑(如但不限於水、二、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃等等、或其混合物)中進行。該反應可以在環境溫度或升高的溫度、以及視情況在微波烘箱中進行。在熟習該項技術者已知的並且在文獻中廣泛可得的根岸(Negishi)偶合條件下，具有式(12)之化合物也可以從具有式(9)之化合物(其中X係I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯)與具有式(11)之有機鋅化合物(其中R8係如在此所定義的)反應來製備。該反應典型地需要使用鈀或鎳催化劑。催化劑的實例包括但不限於二氯[4,5-二氯-1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI-IPentCl)、四(三苯基膦)鎳(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、和乙酸鈀(II)。該反應可以在溶劑(如但不限於水、二、1-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、乙醇、四氫呋喃等等、或其混合物)中進行。該反應可以在環境溫度或升高的溫度、以及視情況在微波烘箱中進行。
方案2
如方案2中所示，具有式(12)之化合物可以從具有式(1)之化合物，以可替代的順序來製備。在氮下，可以將具有式(1)之酮和甲苯磺醯基甲基異氰化物的混合物用鹼(如但不限於三級丁醇鉀)處理以提供具有式(13)之腈。在升溫至環境溫度之前，該添加典型地在低溫在溶劑(如但不限於1,2-二甲氧基乙烷)中進行。具有式(14)之化合物可以藉由將具有式(13)之化合物與氫氧化鈉反應來製備。該反應典型地在環境溫度在溶劑(如但不限於乙醇)中進行。在鹼(如氫化鈉)的存在下，在溶劑(如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中，可以將具有式(14)之化合物與具有式(15)之醯氯(其中R3係如在此所定義的)反應以提供具有式(5)之化合物。如先前在方案1中描述，具有式(7)之化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)可以從具有式(5)之化合物，藉由將前者用鹼(如三級丁醇鉀)，接著是具有式(6)之化合物(其中R1係如在此所定義的)處理來製備。該等添加典型地在溶劑(如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中在低溫進行，如對於添加三級丁醇鉀係約-60℃，且對於添加具有式(6)之化合物係約0℃。
可以將具有式(14)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、R2D中的一個或多個係氫)用在二硫化碳中的溴處理以提供具有式(16)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、R2D中的一個或多個係溴)。典型地在環境溫度下進行該反應。在鹼(如氫化鈉)的存在下，在溶劑(如但不限於N,N-二甲 基甲醯胺)中，可以將具有式(16)之化合物與具有式(15)之醯氯(其中R3係如在此所定義的)反應以提供具有式(9)之化合物。如在方案1中描述，可以將具有式(9)之化合物與具有式(10)之硼酸或具有式(11)之鹵化鋅(其中R8係如在此所定義的，並且X係I、Br、Cl或三氟甲磺酸酯)反應以提供具有式(12)之化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)。
如在方案3中描述，具有式(21)之化合物可以從具有式(17)之化合物來製備。具有式(17)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、和R2D係如在此所定義的)可以在四氟硼酸二乙醚複合物的存在下與重氮乙酸乙酯反應，隨後與硫酸反應以提供具有式(18)之化合物。該反應典型地在環境溫度在溶劑(如但不限於二氯甲烷)中進行。可以用鎂處理具有式(18)之化合物以提供具有式(19)之化合物。該反應典型地在環境溫度在溶劑(如但不限於甲醇)中進行。具有式(20)之化合物可以藉由用水性氫氧化鈉處理具有式(19)之化合物來製備。該反應典型地在環境溫度在溶劑(如但不限於四氫呋喃、甲醇、或其混合物)中進行。
在方案1中描述的偶合條件下，可以將具有式(20)之羧酸與具有式(4)之磺醯胺(其中R3係如在此所定義的)偶合以提供具有式(21)之化合物(其係具有式(I)之化合物代表)。
方案4
具有式(24)之化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)的合成顯示在方案4中。藉由將具有式(19)之化合物與具有式(6)之化合物(其中R1係如在此所定義的)的混合物用鹼(如氫化鈉或三級丁醇鉀)處理，具有式(22)之化合物(其中R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R6A、R6B、R5A、和R5B係如在此描述的)可以從具有式(19)之化合物來製備。該等添加典型地在溶劑(如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中在低溫(如約0℃)進行。具有式(23)之化合物可以藉由用水性氫氧化鈉處理具有式(22)之化合物來製備。該反應典型地在環境溫度在溶劑(如但不限於四氫呋喃、甲醇、或其混合物)中進行。
在方案1中描述的偶合條件下，可以將具有式(23)之羧酸與具有式(4)之磺醯胺(其中R3係如在此所定義的)偶合以提供具有式(24)之化合物(其係具有式(I)之化合物代表)。
如方案5中所示，具有式(18)之化合物可以以方案3中描述的合成的可替代方案來製備。在鹼(如但不限於碳酸鉀)的存在下，可以將具有式(25)之化合物(其中R2A、R2B、R2C、和R2D係如在此描述的)與乙基2-溴乙酸酯反應以提供具有式(26)之化合物。該反應典型地在環境溫度在氮氣氛下在溶劑(如但不限於丙酮)中進行。可以將草酸二乙酯與 四氫呋喃中的氫化鈉和乙醇的混合物反應，隨後與具有式(26)化合物的反應以提供具有式(27)之化合物。該反應典型地在升高的溫度(如在回流)進行。可以藉由將具有式(27)之化合物與濃硫酸反應來製備具有式(28)之化合物。在緩慢地升溫至約15℃之前，該添加典型地在低溫(如約-15℃)進行。可以藉由將具有式(28)之化合物與在二甲亞碸和水的混合物中的氯化鈉反應來製備具有式(18)之化合物。該反應典型地在氮下在升高的溫度(如160℃)進行。
【實例】 實例1 6-溴- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將6-溴-4-苯基-色原烷(chroman)-4-甲酸(33.7mg，0.1mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.67M和0.37M，300μL，0.20mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.11mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.33M，300μL，0.10mmol 1.0當量)中的漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.64-8.57(m,1H),8.28(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.24-8.16(m,1H),8.09-8.02(m,1H),7.68-7.56(m,3H),7.28-7.14(m,4H),6.93-6.82(m, 3H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),3.90-3.74(m,2H),2.80(ddd,J=14.3,6.1,3.1Hz,1H),2.26(ddd,J=14.3,8.6,3.8Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 521.8(M+H)+。
實例2 (2 R,4 R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將(2R,4R)-2-乙基硫烷基甲基-4-苯基-色原烷-4-甲酸(32.8mg，0.1mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.67M和0.37M，300μL，0.20mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.11mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.33M，300μL，0.10mmol 1.0當量)中的漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.60(d,J=8.3Hz,1H),8.26(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.66-7.52(m,3H),7.24-7.09(m,3H),7.09-7.01(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.75(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),6.71-6.62(m,2H),3.94-3.86(m,1H),2.80(dd,J=13.9,2.0Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.49-2.45(m,2H),2.06(dd,J=13.8,11.5Hz,1H),1.17(t,J=7.3Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 517.9(M+H)+。
實例3 6-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將6-甲氧基-2,2-二甲基-4-苯基-色原烷-4-甲酸(31.2mg，0.1mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.67M和0.37M，300μL，0.20mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.11mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.33M，300μL，0.10mmol，1.0當量)中的漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.63-8.56(m,1H),8.31(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.26-8.18(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.69-7.55(m,3H),7.19-7.05(m,3H),6.95-6.86(m,2H),6.73(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),6.25(t,J=2.4Hz,1H),3.46(s,3H),2.89(d,J=14.5Hz,1H),2.25(d,J=14.5Hz,1H),1.01(s,3H),0.92(s,3H)。MS(APCI+)m/z 502.0(M+H)+。
實例4 6-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將6-甲氧基-4-苯基-色原烷-4-甲酸(28.4mg，0.1mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.67M和0.37M，300μL，0.20mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.11mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.33M，300μL，0.10mmol 1.0當量)中的漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.59(d,J=8.5Hz,1H),8.28(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.25-8.15(m,1H),8.13-7.97(m,1H),7.68-7.54(m,3H),7.26-7.13(m,3H),6.93-6.84(m,2H),6.72(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),6.40-6.32(m,1H),3.84-3.67(m,2H),3.45(s,3H),2.86-2.73(m,1H),2.28-2.10(m,1H)。MS(APCI+)m/z 473.9(M+H)+。
實例5 6-苯甲醯基-5,7-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將6-苯甲醯基-5,7-二甲基-色原烷-4-甲酸(31.0mg，0.1mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.67M和0.37M，300μL，0.20mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.11mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.33M，300μL，0.10mmol，1.0當量)中的 漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.31-8.24(m,1H),8.20-8.13(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.69-7.54(m,4H),7.54-7.48(m,2H),7.48-7.40(m,2H),6.49(s,1H),3.98(dt,J=11.1,3.7Hz,1H),3.77(dd,J=6.7,3.2Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.87(s,3H),1.28(s,3H)。MS(APCI+)m/z 499.9(M+H)+。
實例6 N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將3-苯基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-甲酸(19.1mg，0.08mmol，1.0當量)稱重至4mL小瓶中。添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲基胺基吡啶於CH2Cl2(分別是0.40M和0.22M，400μL，0.16mmol 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.09mmol 4-二甲基胺基吡啶，2.0當量1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.1當量4-二甲基胺基吡啶)中的儲備溶液。經由移液管添加萘-1-磺醯胺於CH2Cl2(0.20M，400μL，0.08mmol 1.0當量)中的漿液，並將該反應在環境溫度攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在乙腈中重構。將該材料經由製備型反相HPLC MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.50-8.41(m,1H),8.33-8.25(m,2H),8.10(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.74-7.61(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.37-7.22(m,3H),7.16(td,J=7.8,1.4Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.89-6.81(m,1H),6.76(d,J=8.1 Hz,1H),4.99(d,J=9.5Hz,1H),4.36(d,J=9.6Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 430.0(M+H)+。
實例7 8-氯- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例7A 8-氯色原烷-4-甲腈
在50mL圓底燒瓶中，將8-氯色原烷-4-酮(0.891g，4.88mmol)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(1.209g，6.19mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(24mL)以給出無色溶液。在氮下，將該反應用冰/丙酮/乾冰冷卻至-8℃(內部溫度)。經約一小時分批添加固體三級丁醇鉀(1.259g，11.22mmol)，保持內部溫度<-5℃。允許該反應緩慢地升溫至室溫過夜。將溶劑在真空中去除，並將粗材料用水(30mL)淬滅。將水層用二乙醚(4 x 50mL)萃取，並將有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並過濾。將溶劑在真空中去除，並將粗油使用具有1%-40%乙酸乙酯/己烷的40g矽膠筒層析分離以給出8-氯色原烷-4-甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.34(ddt,J=7.9,1.6,0.8Hz,1H),7.23(ddd,J=7.8,1.6,1.0Hz,1H),6.91(td,J=7.8,1.0Hz,1H),4.47(dddd,J=11.9,6.1,4.6,1.0Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.09-4.02(m,1H),2.38(tdt,J=5.3,4.3,0.9Hz,2H)。
實例7B 8-氯色原烷-4-甲酸
將實例7A(0.376g，1.942mmol)溶解於乙醇(6.47mL)中。添加氫氧化鈉(0.777g，19.42mmol)於6mL水中的溶液，並將所得混合物在80℃加熱16小時。將該反應在冰浴中冷卻，並用水性6M HCl(5mL)酸化。減少溶劑體積，並將所得沈澱物過濾並用水洗滌以給出8-氯色原烷-4-甲酸。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.31(ddd,J=7.9,1.6,0.6Hz,1H),7.22(ddd,J=7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.86(t,J=7.7Hz,1H),4.44(dtd,J=11.2,4.1,1.1Hz,1H),4.38(td,J=11.0,2.6Hz,1H),3.87(dd,J=6.0,3.8Hz,1H),2.44-2.36(m,1H),2.20(dddd,J=14.3,10.5,6.0,4.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 213(M+H)+。
實例7C 8-氯- N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將實例7B(50mg，0.235mmol)與在二氯甲烷(2.5mL)中的N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(90mg，0.470mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(31.6mg，0.259mmol)的混合物合併。在30分鐘之後，添加萘-1-磺醯胺(48.7mg，0.235mmol)。在2小時之後，將該反應用1.0mL的2N水性HCl淬滅。將有機物去除，並將粗材料藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(30mm×150mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-0.5分鐘10% A、0.5分鐘-7.0分鐘線性梯度10%-95% A、7.0分鐘-10.0分鐘95% A、10.0分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-10% A)以給出8-氯-N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.53(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.33-8.24(m,2H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.69 -7.62(m,3H),7.37(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.78(ddd,J=7.6,1.8,0.8Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.69(td,J=11.1,2.7Hz,1H),3.61(t,J=5.2Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.03(tdd,J=12.7,5.9,3.7Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 402(M+H)+。
實例8 3-乙基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例8A 4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將4-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[b]呋喃-3-甲酸(CAS# 56671-28-4)(4g，22.20mmol)於乙醇(200mL)中的溶液用濃H2SO4(4滴)處理。將該混合物加熱至回流過夜，冷卻至室溫，用過量NaHCO3(固體，約2g)處理，在室溫攪拌15分鐘，並濃縮以去除大多數的乙醇。將該殘餘物在乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)之間分配。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.86(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),2.56-2.52(m,2H),2.17(p,J=6.4Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 209(M+H)+。
實例8B 4-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例8A(4.41g，21.18mmol)於CCl4(85mL)中的 溶液用6滴水處理，並加熱至回流。將該混合物用N-溴代琥珀醯亞胺(3.77g，21.18mmol)和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.174g，1.059mmol)處理，加熱至回流持續2小時，冷卻，並在水(50mL)和CH2Cl2(約50mL)之間分配。將各層分離並將水層用CH2Cl2(30mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離，用在庚烷中15%至100% CH2Cl2的梯度洗提以提供該標題化合物(被2個次要化合物污染，其中將該標題化合物的苯環被溴化)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 10.07(s,1H),8.11(s,1H),7.25(t,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),6.80(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
實例8C 4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例8B(2g，9.70mmol)和甲基碘(1.819mL，29.1mmol)於乙腈(20mL)中的溶液用碳酸銫(6.32g，19.40mmol)處理，並在室溫攪拌30分鐘。將混合物用甲基三級丁基醚(約100mL)稀釋，並過濾以去除固體。將濾液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離，用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(s,1H),7.28(t,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.97(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 221(M+H)+。
實例8D 4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例8C(1.58g，7.17mmol)於甲醇(20mL)中的溶液經20分鐘用鎂屑分批次處理(0.523g，21.52mmol)。將該混合物在室溫攪拌3.5小時，用更多鎂屑(3轉(3 turnings))處理，並在室溫攪拌1小時。將該混合物在甲基三級丁基醚(100mL)和0.5M水性HCl(100mL)之間分配。將各層分離，並將水層用甲基三級丁基醚(30mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18-7.13(m,1H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=8.3Hz,1H),4.75-4.68(m,2H),4.31(dd,J=8.7,7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.74(s,3H)。
實例8E 3-乙基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
在N2下在0℃，將實例8D(0.1g，0.480mmol)和乙基碘(0.388mL，4.80mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液用氫化鈉於礦物油(0.038g，0.961mmol)中的60%分散液一次全部處理。將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。將該混合物在甲基三級丁基醚(約30mL)和1M水性HCl(約15mL)之間分配。將各層分離，並將甲基三級丁基醚層用0.1M水性HCl(約15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.5mL)中，用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1.5mL)處理並在室溫攪拌15分鐘。將該混合物在1M水性NaOH(15mL)和甲基三級丁基醚(30mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層丟棄。將水層用3M水性HCl酸化並用甲基三級丁基 醚萃取。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中15%至100%的200：1：1乙酸乙酯：HCOOH：H2O的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),5.03(d,J=9.4Hz,1H),4.39(d,J=9.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.20 2.12(m,1H),2.09 2.02(m,1H),0.86(t,J=7.5Hz,3H)。
實例8F 3-乙基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例8E(9mg，0.040mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(15.53mg，0.081mmol)和4-二甲基胺基吡啶(5.44mg，0.045mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液用萘-1-磺醯胺(9.23mg，0.045mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用N2流濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺(約1mL)稀釋，並藉由反相HPLC(Waters XBridgeTM RP18柱，5μm，30×100mm，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%至40%(經15分鐘)乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 11.93(s,1H),8.54-8.49(m,1H),8.32-8.28(m,2H),8.13-8.08(m,1H),7.73-7.64(m,3H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),6.39(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),4.50(d,J=9.5Hz,1H),4.25(d,J=9.5Hz,1H),3.46(s,3H),1.88(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),1.75(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),0.49(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 412(M+H)+。
實例9 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例9A 5-甲氧基色原烷-4-甲腈
在50mL圓底燒瓶中，將5-甲氧基色原烷-4-酮(0.998g，5.60mmol)(CAS# 863309-86-8)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(1.422g，7.28mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(24mL)中以給出無色溶液。在氮下，用冰/丙酮/乾冰將該反應冷卻至-8℃(內部溫度)。經約一小時分批添加固體三級丁醇鉀(1.446g，12.88mmol)，保持內部溫度<-5℃。允許該反應緩慢地升溫至室溫過夜。將溶劑在真空中去除，並將粗材料用水(30mL)淬滅。將水層用乙醚(4 x 50mL)萃取。將溶劑在真空中去除，並將粗油使用具有1%-40%乙酸乙酯/己烷的40g矽膠筒層析分離以給出5-甲氧基色原烷-4-甲腈。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20(t,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),4.39(dtd,J=11.6,3.4,1.5Hz,1H),4.26(td,J=11.6,2.2Hz,1H),4.04(dt,J=6.0,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.33(ddt,J=14.2,3.3,2.3Hz,1H),2.23(dddd,J=14.2,11.8,5.9,3.6Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 190(M+H)+。
實例9B 5-甲氧基色原烷-4-甲酸
將實例9A(0.491g，2.59mmol)溶解於乙醇(8.65mL)中。添加氫氧化鈉(1.038g，25.9mmol)於水(8mL)中的溶液，並將所得混合物在80℃加熱16小時。該反應在90℃進一步加熱過夜，在冰浴中冷卻並用6M水性HCl(5mL)酸化。減少溶劑體積，並將所得沈澱物 過濾並用水洗滌以給出5-甲氧基色原烷-4-甲酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.47(s,1H),7.18(t,J=8.3Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.51(d,J=8.3Hz,1H),4.29(dt,J=11.4,4.0Hz,1H),4.21(td,J=11.3,2.2Hz,1H),3.93(s,4H),2.37(dq,J=14.1,2.9Hz,1H),2.11-2.00(m,1H)。MS(APCI+)m/z 209(M+H)+。
實例9C 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例9B(200mg，0.961mmol)與在二氯甲烷(2.5mL)中的N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(368mg，1.921mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(129mg，1.057mmol)的混合物合併。在30分鐘之後，添加萘-1-磺醯胺(199mg，0.961mmol)。該反應在室溫攪拌4小時，用2.0mL的1N水性HCl淬滅，並藉由具有二氯甲烷的水性/有機萃取管。將溶劑在真空中去除。將粗材料藉由反相製備型HPLC在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(30mm×150mm)上純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-0.5分鐘10% A、0.5分鐘-7.0分鐘線性梯度10%-95% A、7.0分鐘-10.0分鐘95% A、10.0分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-10% A)以給出5-甲氧基-N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.60(s,1H),8.51(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.43-8.32(m,1H),8.13(dt,J=8.2,1.1Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.64-7.49(m,3H),7.19(t,J=8.3Hz,1H),6.51(d,J=8.3Hz,2H),4.12(dddd,J=11.3,4.2,3.1,1.5Hz,1H),3.89(ddd,J=12.0,11.3,2.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.71(dt,J=5.5,2.1Hz,1H),2.22(dq,J=14.1,2.6Hz,1H),1.77 (dddd,J=14.0,12.1,5.7,4.0Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 402(M+H)+。
實例10 4-乙基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
向實例9C(50mg，0.126mmol)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮(0.029mL)和碘乙烷(0.022mL，0.277mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中的冷卻的(冰浴)溶液中逐滴添加1M雙(三甲基甲矽基)胺基鋰(0.377mL，0.377mmol)於四氫呋喃中的溶液。在去除冰浴之前，將該反應混合物攪拌冷卻五分鐘，並在室溫繼續攪拌40分鐘。添加另外的碘乙烷(0.022mL，0.277mmol)，並添加另外的在四氫呋喃中的1M雙(三甲基甲矽基)胺基鋰(0.377mL，0.377mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。添加另外的碘乙烷(0.022mL，0.277mmol)，隨後逐滴添加在四氫呋喃(0.377mL，0.377mmol)中的1M雙(三甲基甲矽基)胺基鋰。將該反應混合物攪拌另外的4小時，並在60℃加熱4小時。將該反應用1M水性HCl(1mL)淬滅，並藉由具有二氯甲烷的水性/有機萃取管。將有機物用硫酸鈉乾燥，過濾，並將粗材料藉由反相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(30mm×150mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-0.5分鐘10% A、0.5分鐘-7.0分鐘線性梯度10%-95% A、7.0分鐘-10.0分鐘95% A、10.0分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-10% A)以給出4-乙基-5-甲氧基-N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.99(s,1H),8.55(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),8.39-8.30(m,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.56(dd,J=8.3,1.1 Hz,1H),6.39(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),4.07(ddd,J=11.3,6.1,3.4Hz,1H),3.90(ddd,J=11.5,9.1,2.9Hz,1H),3.35(s,3H),2.11(ddd,J=14.3,6.0,2.8Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.94-1.84(m,2H),0.56(t,J=7.5Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例11 8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例11A 5-甲氧基色原烷-4-甲酸
向5-甲氧基色原烷-4-酮[CAS# 863309-86-8](2.7g，15.15mmol)和碘化鋅(II)(0.193g，0.606mmol)於二氯甲烷(25mL)中的溶液中(在冰浴中冷卻)緩慢地添加三甲基矽烷甲腈(5.69mL，45.5mmol)。將該混合物在環境溫度攪拌3小時。LC/MS在0.90分鐘顯示新的峰，並且在室溫起始材料峰0.57分鐘幾乎消失。將溶劑在壓力下去除並將殘餘物經由40g矽膠筒層析法(用在庚烷中的乙酸乙酯，在0-40%梯度洗提)進行純化以給出中間體5-甲氧基-4-((三甲基甲矽基)氧基)色原烷-4-甲腈(3.2g)。將該中間體溶解於乙酸(40mL)和水性6M HCl(6mL)中，並添加二氯化錫(II)水合物(12.58g，60.6mmol)。將該混合物在130℃下加熱過夜。LC/MS指示轉化結束。將該混合物濃縮至其體積的一半並用二氯甲烷(60mL x 3)萃取。將合併的萃取物用水、飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物經由80g筒層析法(用在庚烷中乙酸乙酯/甲醇洗提，洗提液為5%-80%)進行純化以提供5-甲氧基色原烷-4-甲酸。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.25(s, 1H),7.09(t,J=8.2Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.41(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),4.14(dddd,J=11.1,4.5,3.6,1.0Hz,1H),3.98(ddd,J=11.0,10.2,2.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.64(dd,J=6.6,3.9Hz,1H),2.14-2.02(m,2H)。
實例11B 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲酸
在0℃，向在二硫化碳(2.5mL)中的實例11A(200mg，0.961mmol)中逐滴添加在0.5mL二硫化碳中的溴(0.054mL，1.06mmol)。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，並且LC/MS指示轉化完全並且還檢測到約5%二溴化合物。將溶劑去除，並將殘餘物經由在12g矽膠筒層析法(用在庚烷中在0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.40(d,J=8.7Hz,1H),6.39(d,J=8.8Hz,1H),4.38(dtd,J=11.3,3.9,1.1Hz,1H),4.24(td,J=11.1,2.5Hz,1H),3.91-3.86(m,1H),3.83(s,3H),2.31(dtd,J=14.3,3.8,2.6Hz,1H),2.18(dtd,J=14.1,6.8,3.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 286.9(M+H)+。
實例11C 8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(5mL)中的8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(60mg，0.209mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(80mg，0.418mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(28.1mg，0.230mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘，並添加萘-1-磺醯胺(43.3mg，0.209 mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS在0.93分鐘顯示新的產物峰，並且起始材料峰在0.73分鐘消失。將該混合物藉由HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 9.41(s,1H),8.49(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),8.39-8.30(m,1H),8.12(dt,J=8.3,1.1Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.64-7.49(m,3H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),4.25(dddd,J=11.3,4.3,3.0,1.5Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.72(dt,J=5.5,2.0Hz,1H),2.22(dq,J=14.1,2.6Hz,1H),1.80-1.73(m,1H)。MS(ESI+)m/z 477.9(M+H)+。
實例12 6,8-二溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在實例11的合成中，作為副產物獲得實例12。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.12(s,1H),8.47(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.33(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.71-7.50(m,4H),4.34-4.22(m,1H),4.00-3.85(m,4H),3.71(dt,J=5.3,1.8Hz,1H),2.27(dq,J=14.2,2.3Hz,1H),1.76(dd,J=5.4,4.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 555.8(M+H)+。
實例13 8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例11(31mg，0.07mmol，1.0當量)溶解於四氫呋喃(0.5mL)中。添加在四氫呋喃(0.5mL)中的二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI IPentCl，23.4mg，0.03mmol，0.10當量)，並將該小瓶用N2沖洗。添加溴化環丁基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中，0.52mL，0.26mmol，4.0當量)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該材料經由反相製備型HPLC/MS方法TFA8直接進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.66(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),8.32-8.21(m,2H),8.17-8.10(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.76-7.62(m,2H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.23(d,J=8.5Hz,1H),3.99-3.89(m,1H),3.67-3.59(m,2H),3.51-3.37(m,1H),2.89(s,3H),2.18-1.64(m,8H)。MS(APCI+)m/z 452.0(M+H)+。
實例14 8-環戊基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例11(31mg，0.07mmol，1.0當量)溶解於四氫呋喃(0.5mL)中。添加溶解於四氫呋喃(0.5mL)中的二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI IPentCl、23.4mg，0.03mmol、0.10當量)，並將小瓶用N2沖洗。添加溴化環戊基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中，0.52mL，0.26mmol，4.0當量)，並將該反應在室 溫攪拌過夜。將該材料經由反相製備型HPLC/MS方法TFA8直接進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.69(d,J=8.7Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.79(t,J=7.9Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),4.08-3.90(m,1H),3.64(s,2H),3.09-2.97(m,1H),2.94(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,3H),1.71-1.62(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.40-1.35(m,2H)。MS(APCI+)m/z 466.0(M+H)+。
實例15 3-乙基-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例15A 7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
在室溫經30分鐘將2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(CAS # 148-53-8)(3.10g，20.4mmol)於CH2Cl2(40mL)中的溶液逐滴用四氟硼酸-二乙醚複合物(0.560mL，4.08mmol)處理，隨後用重氮乙酸乙酯(8.58mL，82mmol)於CH2Cl2(30mL)中的溶液處理(在添加期間發生氣體逸出)。將該混合物在室溫再攪拌10分鐘，並在旋轉蒸發儀上使用室溫水浴濃縮以去除溶劑。用濃H2SO4(約3mL)處理殘餘物，開始時逐滴處理(放熱放氣)。將該混合物攪拌25分鐘，並用甲基三級丁基醚(約150mL)稀釋。將該混合物冷卻至0℃並傾倒進冷水(150mL)中。將各層分離並且將水層用甲基三級丁基醚(75mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用飽和水性NaHCO3溶液(30mL)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中5% 至30%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.25(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
實例15B 7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例15A(乙基7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸酯)(1.8g，8.17mmol)於甲醇(30mL)中的溶液經30分鐘的時間分批用鎂屑(0.596g，24.52mmol)處理。將該混合物在室溫攪拌2天。將該混合物在甲基三級丁基醚(150mL)和水性1M HCl(50mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用10%至50%的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.99(dt,J=7.4,1.0Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),4.98(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),4.72(t,J=9.5Hz,1H),4.36(dd,J=9.8,6.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)。
實例15C 3-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
在N2下在0℃，將實例15B(甲基7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯)(140mg，0.672mmol)和乙基碘(543μl，6.72mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液用在四氫呋喃(1009μl，1.009mmol)中的1M三級丁醇鉀逐滴處理。將該混合物在0℃攪拌15分鐘， 並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用水性0.2M HCl(約15mL)和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.98(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),6.85(t,J=7.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),5.09(d,J=9.3Hz,1H),4.42(d,J=9.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),2.12(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.94-1.84(m,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。
實例15D 3-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例15C(甲基3-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯)(0.103g，0.436mmol)於四氫呋喃(3mL)中的溶液用甲醇(3mL)稀釋，用1M水性NaOH(2mL)處理，在室溫攪拌15分鐘，加熱至45℃持續20分鐘，冷卻，並在水性1M HCl(15mL)和甲基三級丁基醚(50mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.01(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.87(t,J=7.8Hz,1H),6.81(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),5.09(d,J=9.4Hz,1H),4.43(d,J=9.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.16(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.93(dq,J=14.9,7.5Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。
實例15E 3-乙基-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例15D(3-乙基-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(32mg，0.144mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(55.2mg，0.288mmol)和4-二甲基胺基吡啶(19.35mg，0.158mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(32.8mg，0.158mmol)。將該混合物攪拌1小時，用CH2Cl2(2mL)稀釋，用甲基三級丁基醚(約30mL)進一步稀釋，用水性1M HCl(約15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮至乾燥。將殘餘物用N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.36(s,1H),8.61(d,J=8.5Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),8.09(d,J=7.5Hz,1H),7.75-7.64(m,3H),7.03(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),6.82(dd,.J=8.1,1.2Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.72(d,J=9.4Hz,1H),4.22(d,J=9.4Hz,1H),3.69(s,3H),2.19(dq,J=14.6,7.3Hz,1H),1.73(dq,J=14.7,7.3Hz,1H),0.45(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 382(M+H)+。
實例16 2-甲基- N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(CAS：93885-44-0，80mg，0.45mmol)和1,1′-羰基二咪唑(CAS：530-62-1，120mg，0.74mmol)在無水四氫呋喃(2mL)中合併，並將該混合物在50℃加熱並攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，並添加2-甲基苯磺醯胺(CAS：88-19-7，80mg，0.47mmol)和DBU(2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a] 氮雜卓，CAS：6674-22-2，76μL，0.51mmol)。將所得混合物在室溫攪拌24小時。該反應混合物用水稀釋，並將該混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於乙腈中並過濾。將該粗材料藉由反相HPLC(Waters Sunfire C18 150 x 19mm，內徑10um，流速20mL/分鐘，在0.1%甲酸中5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、80%(16分鐘-23.5分鐘)的乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.55(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.16(dd,J=7.5,15.1Hz,2H),6.89-6.84(m,2H),3.43(d,J=16.1Hz,1H),3.06(d,J=16.2Hz,1H),2.50-2.49(m,3H obs),1.54(s,3H)。MS(ESI)m/z 332(M+H)+。
實例17 N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸，並用2-甲基苯-1-磺醯氯取代萘-1-磺醯胺。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.95(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.88-7.69(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.17-7.07(m,1H),6.93-6.78(m,2H),5.24-5.13(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.59(s,3H)。MS(APCI+)m/z 318.1(M+H)+。
實例18 6-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用6-甲基-4-苯基色原烷-4-甲酸取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.62-8.54(m,1H),8.30(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.26-8.19(m,1H),8.10-8.03(m,1H),7.69-7.56(m,3H),7.26-7.13(m,3H),6.93-6.82(m,3H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),6.47(d,J=2.1Hz,1H),3.87-3.76(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.91(s,3H)。MS(APCI+)m/z 458.0(M+H)+。
實例19 6-氯- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用6-氯-4-苯基色原烷-4-甲酸取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.64-8.56(m,1H),8.28(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.24-8.16(m,1H),8.09-8.01(m,1H),7.68-7.55(m,3H),7.27-7.14(m,3H),7.08(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),6.76-6.68(m,2H),3.90-3.74(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.32-2.20(m,1H)。MS(APCI+)m/z 477.9(M+H)+。
實例20 4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例20A 4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例8D(甲基4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯) (0.51g，2.449mmol)於四氫呋喃(6mL)和甲醇(6mL)中的溶液用1M水性NaOH(5mL，5.00mmol)處理並在室溫攪拌過夜。將該混合物濃縮以去除大多數的四氫呋喃和甲醇。將殘餘物在水性1M HCl(15mL)和甲基三級丁基醚(50mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.19(d,J=13.2Hz,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H),4.94(dd,J=9.3,5.3Hz,1H),4.70(dd,J=9.9,9.5Hz,1H),4.35(dd,J=9.9,5.3Hz,1H),3.90(s,3H)。
實例20B 4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例20A(4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(25mg，0.129mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49.4mg，0.257mmol)和4-二甲基胺基吡啶(17.30mg，0.142mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(29.4mg，0.142mmol)。將該混合物在室溫攪拌3小時，用N2流濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.72(s,1H),8.65(d,J=8.5Hz,1H),8.33-8.27(m,2H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.81(ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.04(t,J=8.2Hz,1H),6.35-6.32(m,2H),4.62(t,J=9.3Hz,1H),4.29(dd,J=9.5,6.0Hz,1H),4.21(dd,J=8.9,6.0Hz,1H),3.25(s,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 384(M+H)+。
實例21 7-溴- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例21A 2-(2-溴苯氧基)乙酸乙基酯
將2-溴苯酚(6.13mL，57.8mmol)於丙酮(30mL)中的溶液用溴乙酸乙酯(9.01mL，81mmol)處理並加熱至回流持續2小時。將該混合物冷卻並過濾以去除固體。將該固體用乙酸乙酯洗滌。將合併的濾液濃縮，並在真空下在約50℃乾燥1小時以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.24(ddd,J=8.2,7.5,1.6Hz,1H),6.88(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.82(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
實例21B 2-(2-溴苯氧基)-3-側氧基琥珀酸二乙基酯
將在礦物油(2.427g，60.7mmol)中的氫化鈉的60%分散液於二乙醚(無水，150mL)中的懸浮液用乙醇(3.37mL，57.8mmol)經5分鐘逐滴處理，用草酸二乙酯(9.16mL，67.0mmol)處理，加熱至回流，用實例21A(乙基2-(2-溴苯氧基)乙酸酯)(14.98g，57.8mmol)於二乙醚(無水，30mL)中的溶液逐滴處理，並加熱至回流再持續2小時。將該混合物冷卻，並傾倒至水性2M HCl(100mL)和冰(100g)的渦旋混合物中。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。
實例21C 7-溴苯并呋喃-2,3-二甲酸二乙基酯
將含有濃H2SO4(180mL)的燒瓶冷卻至-15℃，並用實例21B(2-(2-溴苯氧基)-3-側氧基琥珀酸二乙基酯)(20.76g，57.8mmol)逐滴處理。允許該混合物經約5小時緩慢地升溫至15℃。將該混合物緩慢地傾倒至1L冰水和甲基三級丁基醚(300mL)的攪拌的混合物中。在添加期間添加更多冰以使水層的最終體積為1.5L。分離甲基三級丁基醚層並將水層用甲基三級丁基醚(300mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離，用在庚烷中10%至20%乙酸乙酯的梯度洗提以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.88(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),4.47(dq,J=9.3,7.1Hz,4H),1.46-1.41(m,6H)。
實例21D 7-溴苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例21C(7-溴苯并呋喃-2,3-二甲酸二乙基酯)(9.4g，27.6mmol)於二甲亞碸(65mL)中的溶液用氯化鈉(3.22g，55.1mmol)處理，用水(0.993mL，55.1mmol)處理，在N2下加熱至160℃持續8小時並允許在室溫攪拌過夜。將該混合物在冰浴中冷卻，並添加至150g的冰中。將該混合物用水(100mL)稀釋並用甲基三級丁基醚萃取四次，每次萃取使用約100mL。將合併的甲基三級丁基醚萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離，用在庚烷中 5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.30(s,1H),8.01(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.53(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
實例21E 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例21D(7-溴苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(2.58g，9.59mmol)於甲醇(30mL)中的溶液經30分鐘的時間分批用鎂屑(0.699g，28.8mmol)處理。在室溫攪拌約1小時之後，該等鎂開始反應。在室溫將該反應攪拌大約30分鐘，同時用冰浴間歇的冷卻以保持反應的溫度在約室溫。將該混合物在0℃儲存過夜。將該混合物在甲基三級丁基醚(200mL)和水性1M HCl(約100mL)之間分配。將各層分離並將水層用另外的甲基三級丁基醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至20%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.31(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),6.77(t,J=7.7Hz,1H),5.01(dd,J=9.4,6.8Hz,1H),4.76(t,J=9.6Hz,1H),4.43(dd,J=9.8,6.8Hz,1H),3.78(s,3H)。
實例21F 7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例21E(甲基7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯)(85mg，0.331mmol)於四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液用1M 水性NaOH(1500μl，1.500mmol)處理，並在室溫攪拌30分鐘。將該混合物在甲基三級丁基醚(50mL)和水性0.2M HCl(約25mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(ddd,J=7.3,5.4,0.9Hz,2H),6.80(t,J=7.8Hz,1H),5.01(dd,J=9.5,6.5Hz,1H),4.77(t,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=9.8,6.6Hz,1H)。
實例21G 7-溴- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例21F(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(25mg，0.103mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(39.4mg，0.206mmol)和4-二甲基胺基吡啶(13.82mg，0.113mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(23.45mg，0.113mmol)。將該混合物在室溫攪拌25分鐘，用氮流濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(約1mL)中，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.02(s,1H),8.66(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.84(ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.71(ddd,J=8.1,6.9,1.0Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.11(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),6.55-6.52(m,1H),4.63-4.57(m,2H),4.45(t,J=7.4Hz,1H)。LC/MS(APCI+)m/z 432,434(M+H)+。
實例22 7-溴-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例22A 7-溴-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
在N2下在0℃，將實例21E(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)(250mg，0.972mmol)和乙基碘(393μl，4.86mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液用在四氫呋喃(1459μl，1.459mmol)中的1M三級丁醇鉀逐滴處理，在0℃攪拌15分鐘，並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性0.5M HCl(約20mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用水洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供不純的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),5.13(d,J=9.4Hz,1H),4.46(d,J=9.4Hz,1H),3.76(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.96-1.85(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)).
實例22B 7-溴-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例22A(7-溴-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)(0.277g，0.972mmol)於四氫呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液用1M水性NaOH(2mL)處理，在室溫攪拌30分鐘，並在甲基三級丁基醚(約30mL)和飽和水性NaHCO3溶液(約30mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層丟棄。將NaHCO3層用水性6M HCl酸化並用甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)， 過濾，並濃縮以提供該標題化合物，該化合物含有雜質。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),6.80(t,J=7.8Hz,1H),5.12(d,J=9.5Hz,1H),4.46(d,J=9.5Hz,1H),2.16(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.94(dq,J=14.8,7.5Hz,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
實例22C 7-溴-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例22B(7-溴-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(34mg，0.125mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(48.1mg，0.251mmol)和4-二甲基胺基吡啶(16.85mg，0.138mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(28.6mg，0.138mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用甲基三級丁基醚(約30mL)稀釋，用水性1M HCl(15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中50%至100%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.58(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),8.02(d,J=7.1Hz,1H),7.68-7.55(m,3H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),6.73(t,J=7.7Hz,1H),4.80(d,J=9.3Hz,1H),4.29(d,J=9.3Hz,1H),2.16-2.01(m,1H),1.78-1.65(m,1H),0.43(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 460.462(M+H)+。
實例23 3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例23A 3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
在N2下在0℃，將甲基2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯(CAS # 39891-56-0)(76mg，0.427mmol)和乙基碘(345μl，4.27mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液用在四氫呋喃(640μl，0.640mmol)中的1M三級丁醇鉀逐滴處理。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(ddd,J=7.6,1.4,0.5Hz,1H),7.18(ddd,J=8.1,7.5,1.4Hz,1H),6.90(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.80(ddd,J=8.1,0.9,0.5Hz,1H),5.04(d,J=9.3Hz,1H),4.36(d,J=9.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.93-1.85(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)。
實例23B 3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例23A(3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)(53mg，0.257mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1mL，1mmol)處理，在室溫攪拌30分鐘，用水性1M HCl(約3mL)酸化並用甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.41-7.37(m,1H),7.22- 7.17(m,1H),6.91(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.03(d,J=9.3Hz,1H),4.36(d,J=9.3Hz,1H),2.18(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),1.93(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
實例23C 3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(25mg，0.130mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)(49.9mg，0.260mmol)和4-二甲基胺基吡啶(17.48mg，0.143mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液用萘-1-磺醯胺(29.7mg，0.143mmol)處理，在室溫攪拌過夜，用N2流濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺(約1mL)稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.43(bs,1H),8.62(d,J=8.7Hz,1H),8.31-8.27(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.74(ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.46(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),7.12(td,J=8.0,1.4Hz,1H),6.83(td,J=7.5,0.9Hz,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),4.71(d,J=9.4Hz,1H),4.23(d,J=9.4Hz,1H),2.20(dq,J=14.6,7.3Hz,1H),1.76(dq,J=14.7,7.3Hz,1H),0.45(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 382(M+H)+。
實例24 N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(5mL)中的色原烷-4-甲酸(30mg，0.168 mmol)[20426-80-6]、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(64.6mg，0.337mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(22.63mg，0.185mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘，並添加萘-1-磺醯胺(34.9mg，0.168mmol)。將該混合物攪拌另外的4小時，並添加二氯甲烷(20mL)。將該混合物用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，並濃縮。經由HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化提供該標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.52(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.33-8.28(m,1H),8.18-8.13(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.68-7.60(m,3H),7.25(dddd,J=8.2,7.1,1.8,0.5Hz,1H),6.91-6.80(m,3H),4.01(dddd,J=11.5,4.7,3.6,1.1Hz,1H),3.68(ddd,J=11.4,10.5,2.7Hz,1H),3.57(t,J=5.2Hz,1H),2.17(dtd,J=14.1,4.6,2.7Hz,1H),2.07-2.00(m,1H)。MS(ESI+)m/z 368(M+H)+。
實例25 7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例25A 乙基7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸酯
在室溫經30分鐘將2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(3.10g，20.4mmol)於CH2Cl2(40mL)中的溶液逐滴用四氟硼酸-二乙醚複合物(0.560mL，4.08mmol)處理，隨後用重氮乙酸乙酯(8.58mL，82mmol)於 CH2Cl2(30mL)中的溶液處理(在添加期間發生氣體逸出)。將該混合物在室溫再攪拌10分鐘，並在旋轉蒸發儀上使用室溫水浴濃縮。用濃H2SO4(約3mL)處理殘餘物，開始時逐滴處理(放熱放氣)。將該混合物攪拌25分鐘，用甲基三級丁基醚(約150mL)稀釋，冷卻至0℃並傾倒進冷水(150mL)中。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(75mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用飽和水性NaHCO3溶液(30mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至30%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.25(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
實例25B 7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例25A(7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(1.8g，8.17mmol)於甲醇(30mL)中的溶液經30分鐘的時間分批用鎂屑(0.596g，24.52mmol)處理。將該混合物在室溫攪拌2天，並在甲基三級丁基醚(150mL)和水性1M HCl(50mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用10%至50%的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.99(dt,J=7.4,1.0Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),4.98(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),4.72(t,J=9.5Hz,1H),4.36(dd,J=9.8,6.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)。
實例25C 7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例25B(7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)(0.29g，1.393mmol)於四氫呋喃(4mL)中的溶液用甲醇(4mL)稀釋，用1M水性NaOH(3mL)處理，在室溫攪拌15分鐘，並在水性1M HCl(15mL)和甲基三級丁基醚(50mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.02(dt,J=7.4,1.0Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),4.97(dd,J=9.4,6.5Hz,1H),4.72(t,J=9.6Hz,1H),4.39(dd,J=9.7,6.5Hz,1H),3.87(s,3H)。
實例25D 7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例25C(7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(33mg，0.170mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(65.2mg，0.340mmol)和4-二甲基胺基吡啶(22.84mg，0.187mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(38.7mg，0.187mmol)。將該混合物攪拌1小時，用CH2Cl2(2mL)稀釋，用甲基三級丁基醚(約30mL)進一步稀釋，用水性1M HCl(約15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.94(s, 1H),8.67(d,J=8.6Hz,1H),8.30 8.25(m,2H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.84(ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.71(ddd,J=8.0,7.0,1.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,7.6Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.53(t,J=7.8Hz,1H),4.55 4.47(m,2H),4.32(dd,J=8.4,6.6Hz,1H),3.66(s,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 384(M+H)+。
實例26 2-甲基- N-[4-(丙烷-2-基)苯-1-磺醯基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
如實例16中描述的製備該標題化合物，用4-異丙基苯磺醯胺取代2-甲基苯磺醯胺(CAS：6335-39-3)。將該粗材料藉由反相HPLC(Waters Sunfire C18 150 x 19mm，內徑10um，流速20mL/分鐘，水中10mM碳酸銨裡的5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、80%(16分鐘-23.5分鐘)的乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.19(s broad,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),7.05(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),6.77(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),3.46(d,J=16.1Hz,1H),2.94-2.87(m,2H),1.43(s,3H),1.20(d,J=7.0Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
實例27 5-氯- N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
使用在實例16中描述的條件製備該標題化合物，用5-氯 -2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(CAS：93670-12-3)取代2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸。將該粗材料藉由反相HPLC(Waters Sunfire C18 150 x 19mm，內徑10um，流速20mL/分鐘，在0.1%甲酸中5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、80%(16分鐘-23.5分鐘)的乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.73-12.73(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.19(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.38(dd,J=5.3,9.2Hz,1H),2.64(s,3H)。MS(ESI-)m/z 350(M-H)-。
實例28 5-氯- N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
使用在實例16中描述的條件製備該標題化合物，用5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(CAS：93670-12-3)取代2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸，並用1-丙烷磺醯胺(CAS：24243-71-8)取代2-甲基苯磺醯胺。將該粗材料藉由反相HPLC(Waters Sunfire C18 150 x 19mm，內徑10um，流速20mL/分鐘，在0.1%甲酸中5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、80%(16分鐘-23.5分鐘)的乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.18-12.13(broad s,1H),7.40(d,J=1.8Hz,1H),7.24(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.81(dd,J=5.3,9.3Hz,1H),4.67(dd,J=9.4,9.4Hz,1H),4.39(dd,J=5.4,9.4Hz,1H),3.35(t,J=8.1Hz,3H),1.75-1.62(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI-)m/z 302(M-H)-。
實例29 N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
在二氯甲烷(2mL)中製備2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(CAS：39891-55-9，52mg，0.32mmol)、4-二甲基胺基吡啶(CAS：1122-58-3，39mg，0.32mmol)和2-甲基苯磺醯胺(CAS：88-19-7，60mg，0.35mmol)的溶液。添加N-乙基-N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(CAS：25952-53-8，67mg，0.35mmol)。該反應在室溫攪拌18小時，並將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水性1N HCl洗滌。將水性相用二氯甲烷萃取(兩次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物吸收於乙腈中，過濾，並將該粗材料藉由反相HPLC(Waters Sunfire C18 150 x 19mm，內徑10um，流速20mL/分鐘，在0.1%甲酸中5%-20%(0至1分鐘)、20%(1分鐘至3.5分鐘)、20%-80%(3.5分鐘至16分鐘)、80%(16分鐘-23.5分鐘)的乙腈的梯度)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.81-12.77(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.48-7.38(m,3H),7.20(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.94-6.89(m,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.41(dd,J=5.6,9.1Hz,1H),2.69(s,3H)。MS(ESI+)m/z 318(M+H)+。
實例30 N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用色原烷-4-甲酸取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸，並用2-甲基苯-1-磺醯氯取代萘-1- 磺醯胺。MS(APCI+)m/z 332.2(M+H)+。
實例31 (2 S)- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用(2S)-4-苯基-2-(吡咯啶-1-基甲基)色原烷-4-甲酸取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸。MS(APCI+)m/z 527.0(M+H)+。
實例32 (7 S)-2,2-二氟-7-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺 實例32A 2,2-二氟-2 H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-醇
向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(10g，42.2mmol)、2-二-三級丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基(2.028g，4.22mmol)和氫氧化鉀(4.74g，84mmol)的混合物中添加脫氣的水(10mL)。將該反應混合物用氮流鼓泡5分鐘。向該反應混合物中添加在二(10mL)中的三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.773g，0.844mmol)的脫氣溶液。將合併的反應混合物用氮鼓泡5分鐘-7分鐘。該反應小瓶蓋上蓋子，並在100℃攪拌過夜(16小時)。該反應混合物冷卻至環境溫度，並在乙酸乙酯和水性1N HCl溶液之間分配。將有機級分合併，並用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，保持浴溫在25 ℃或低於25℃。將殘餘物使用220g矽膠筒藉由快速層析法(用25%-75%二氯甲烷/庚烷洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.51(s,1H),6.50(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.7,1.4Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 173.1(M-H)-。
實例32B 2,2-二氟-6-碘-2 H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-醇
經5分鐘分兩部分，向實例32A(6.0215g，34.6mmol)於1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(14.00mL，67.6mmol)中的冷(-10℃)溶液中添加N-碘代琥珀醯亞胺(7.78g，34.6mmol)。將該反應物在相同溫度下攪拌另外的5分鐘，去除冰浴，並將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用三級丁基甲基醚萃取兩次。將合併的萃取物用飽和水性Na2S2O3溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。將所得粗殘餘物使用220g矽膠筒藉由快速層析法(用25%-75%二氯甲烷/己烷洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 5.27(s,1H),6.84(s,1H),7.34(s,1H)。MS(ESI-)m/z 299.0(M-H)-。
實例32C 2-{[(2,2-二氟-6-碘-2 H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]甲基}丙-2-烯酸乙基酯
在室溫，向實例32B(4.6625g，15.54mmol)於乙腈(42mL)中的攪拌的溶液中添加碳酸銫(7.60g，23.31mmol)，並將所得懸浮液攪拌5分鐘。將乙基2-(溴甲基)丙烯酸酯(2.5mL，18.11mmol)一 次性添加至該反應混合物中。將該反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，並用水稀釋。將所得沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌。將固體在真空烘箱中在70℃乾燥3小時以提供該標題化合物，將其直接用於下個步驟而未經進一步純化。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(t,J=7.1Hz,3H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),4.78(t,J=1.8Hz,2H),6.23(td,J=1.9,1.1Hz,1H),6.50(q,J=1.5Hz,1H),6.76(s,1H),7.49(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z 412.0(M+H)+。
實例32D 2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲酸乙基酯
經2分鐘向三丁基胺(7.92mL，33.2mmol)在乙腈(84mL)中的溶液中滴加甲酸(0.643mL，16.62mmol)，並且將反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。將實例32C(6.2263g，15.11mmol)添加到反應混合物中，並將該混合物用氮鼓泡5分鐘。向反應混合物中添加乙酸鈀(II)(0.339g，1.511mmol)，繼續鼓泡2分鐘-3分鐘，然後蓋上反應燒瓶。將反應混合物在60℃攪拌17小時。過濾反應混合物，並將收集的固體用三級丁基甲基醚洗滌。然後將固體在三級丁基甲基醚和鹽水之間分配。將合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物使用120g矽膠筒經由快速層析法，並用0-10%三級丁基甲基醚/庚烷洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.62(s,3H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),4.31(d,J=9.1Hz,1H),5.11(d,J=9.1Hz,1H),6.59(s,1H),7.05(s,1H)。LC/MS(ESI+)m/z 286.3(M+H)+。
實例32E 2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲酸
向實例32D(2.6849g，9.38mmol)於四氫呋喃(36mL)中的溶液中添加三甲基矽酸鉀(1.444g，11.26mmol)，並將所得混合物在50℃攪拌70分鐘。將反應混合物用水稀釋並且用三級丁基甲基醚洗滌。將水層用濃HCl溶液酸化，並且將混合物用二氯甲烷萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並然後在真空中濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 1.67(s,3H),4.32(d,J=9.2Hz,1H),5.11(d,J=9.2Hz,1H),6.60(s,1H),7.07(s,1H)。MS(ESI-)m/z 256.9(M-H)-。
實例32F (7 S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲酸
將實例32E(2.18g)藉由製備型超臨界流體層析法使用CHIRALPAK® AD-H柱(21 x 250mm，5微米)進行層析分離，樣品濃度為在甲醇中100mg/mL，並且具有甲醇的共溶劑，以提供該標題化合物。[α]D 23.5+1.64°(c=1，CH3OH)，% ee=99.2%；保留時間=1.158分鐘；藉由X射線分析確認立體化學。
實例32G (7 R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲酸
在如實例32F中描述的分離期間，分離作為第二洗提液的該標題化合物。[α]D 23.7-2.43°(c=1，CH3OH)，% ee=94.7%；保留時間=2.72分鐘；藉由X射線分析確認立體化學。
實例32H (7 S)-2,2-二氟-7-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用實例32F取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸。MS(APCI+)m/z 447.9(M+H)+。
實例33 (7 R)-2,2-二氟-7-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺
如實例1中描述的製備並純化該標題化合物，用實例32G取代6-溴-4-苯基-色原烷-4-甲酸。MS(APCI+)m/z 447.8(M+H)+。
實例34 N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例34A 2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯(CAS # 39891-56-0)(67mg，0.376mmol)於四氫呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1M水性NaOH(1mL，1.000mmol)處理，在室溫攪拌30分鐘，並在甲基三級丁基醚(50mL)和水性1M HCl(10mL)之間分配。將甲基三 級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.91(t,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),4.92(dd,J=9.3,6.4Hz,1H),4.67(t,J=9.5Hz,1H),4.37(dd,J=9.6,6.4Hz,1H)。
實例34B N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例34A(2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(25mg，0.152mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(58.4mg，0.305mmol)和4-二甲基胺基吡啶(20.47mg，0.168mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液用萘-1-磺醯胺(34.7mg，0.168mmol)處理。將該混合物在室溫攪拌25分鐘，用氮流濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.97(s,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.29-8.25(m,2H),8.10(d,J=8.1Hz,1H),7.84(ddd,J=8.4,6.9,1.2Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.59(td,J=7.5,0.8Hz,1H),4.54-4.47(m,2H),4.32(t,J=7.5Hz,1H)。LC/MS(APCI+)m/z 354(M+H)+。
實例35 (4 S)-8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
使用具有ChiralPak ADC的柱的儀器Aurora-2，以及5%-50%甲醇，10分鐘，150巴的方法將實例11C經由手性SFC進行分離。在5.698分鐘的第一洗提液係該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 9.47(s,1H),8.49(d,J=7.4Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.94(t,J=11.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(d,J=6.6Hz,1H),2.23(d,J=13.7Hz,1H),1.87-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 475.8(M+H)+。
實例36 (4 R)-8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在描述在實例35中的SFC分離期間，作為在6.77分鐘的第二洗提液分離該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.43(s,1H),8.51(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),8.36(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.67-7.52(m,3H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.95(td,J=11.9,2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),2.23(dq,J=14.1,2.8Hz,1H),1.77(tt,J=14.0,4.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
實例37 4-溴-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例37A 4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將6-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(CAS # 20035-41-0)(1g，4.33mmol)於CH2Cl2(8mL)中的室溫溶液用四氟硼酸-二乙醚複合物(0.059mL，0.433mmol)處理，並用重氮乙酸乙酯(0.910mL，8.66mmol)於CH2Cl2(8mL)中的溶液經15分鐘逐滴處理。將該混合物在室溫再攪拌10分鐘，並在旋轉蒸發儀上使用室溫水浴濃縮。用濃H2SO4(約0.5mL)處理殘餘物，開始時逐滴處理(放熱放氣)。將該混合物攪拌10分鐘，用甲基三級丁基醚(約50mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3溶液洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.99(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 299,301(M+H)+。
實例37B 4-溴-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例37A(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(174mg，0.582mmol)於甲醇(2mL)中的溶液用鎂屑(42.4mg，1.745mmol)處理，在室溫攪拌1小時，並在甲基三級丁基醚(50mL)和水性1M HCl(10mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至20%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),4.81-4.78(m,2H),4.32-4.28(m, 1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
實例37C 4-溴-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例37B(4-溴-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(0.12g，0.398mmol)於四氫呋喃(3mL)中的溶液用甲醇(3mL)稀釋，用1M水性NaOH(2mL)處理，在室溫攪拌20分鐘，並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.00(d,J=8.6Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),4.87(dd,J=9.4,4.9Hz,1H),4.81(t,J=9.5Hz,1H),4.32(dd,J=9.7,4.9Hz,1H),3.86(s,3H)。
實例37D 4-溴-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例37C(4-溴-7-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(20mg，0.073mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(28.1mg，0.146mmol)和4-二甲基胺基吡啶(9.84mg，0.081mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(16.70mg，0.081mmol)。將該混合物攪拌過夜，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%(經15分鐘)的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.92(s,1H),8.65(d,J=8.3Hz,1H),8.33-8.27(m,2H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.77 (ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),6.77(s,2H),4.76-4.67(m,1H),4.31-4.23(m,2H),3.68(s,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 462,464(M+H)+。
實例38 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺 實例38A 5-甲氧基螺[色原烷-2,1'-環己]-4-酮
將在N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的5-羥基螺[色原烷-2,1'-環己]-4-酮(1.0g，4.31mmol)[CAS# 81107-97-3]和碳酸鉀(1.190g，8.61mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘，並添加碘甲烷(0.402mL，6.46mmol)。該反應攪拌4小時，並且LC/MS指示該反應完全。將該混合物過濾，並將濾餅用二氯甲烷洗滌(20mL x 3)。將合併的濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由層析法(用在庚烷中0-50%梯度的乙酸乙酯洗提)進行純化以提供該標題化合物。(TFA/APCI+)m/z 247.24(M+1)+。
實例38B 5-甲氧基- N-(萘-1-基磺醯基)螺[色原烷-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺
向在二氯甲烷(10mL)中的實例38A(1.0g，4.06mmol)和碘化鋅(II)(0.039g，0.122mmol)的混合物(在冰浴中冷卻)中緩慢地添加三甲基矽烷甲腈(1.016mL，8.12mmol)。該反應混合物在環境 溫度攪拌過夜。LC/MS指示起始材料已經消失。將溶劑去除並將殘餘物溶解於乙酸(40mL)與水性6M HCl(4mL)中。添加氯化錫(II)水合物(2612mg，11.58mmol)。將該混合物在100℃回流過夜。LC/MS顯示起始材料峰在室溫在1.05分鐘消失，並且在0.71分鐘顯示新峰。將該混合物濃縮並將殘餘物用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在壓力下濃縮。將殘餘物經由層析法(用在庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(5：1)洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15(t,J=8.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),6.50-6.39(m,1H),5.49(s,1H),5.19(s,1H),3.81(s,3H),3.64(t,J=8.0Hz,1H),2.25-2.08(m,2H),1.88-1.66(m,3H),1.59-1.21(m,7H)。MS(ESI+)m/z 276(M+H)+。
實例38C 5-甲氧基- N-(萘-1-基磺醯基)螺[色原烷-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例38B(60mg，0.218mmol)和氫化鈉(34.9mg，0.872mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(49.4mg，0.218mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS在0.93分鐘顯示新的產物峰，並且起始材料峰在0.73分鐘消失。將該反應混合物經由HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.54(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),8.44 -8.36(m,1H),8.26(s,1H),8.13(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.65-7.57(m,3H),7.18(td,J=8.2,0.7Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),6.28(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),3.53(t,J=8.3Hz,1H),3.15(s,3H),1.93(dd,J=8.2,1.7Hz,2H),1.64-1.49(m,6H),1.35(ddp,J=13.1,8.6,4.9Hz,2H),1.25(ddt,J=10.6,7.3,3.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
實例39 7-溴-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例39A 3-溴-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛
將3-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(CAS # 29866-51-1)(2g，8.16mmol)於甲苯(40mL)中的溶液經15分鐘用氯化鋁(1.088g，8.16mmol)分批次處理，在室溫攪拌15分鐘，加熱至80℃持續10分鐘，並冷卻。該混合物由甲苯溶劑層和稠油組成。將反應的甲苯層傾析出。將甲苯層用1M水性HCl(100mL)處理並用CH2Cl2萃取(2 x 50mL)。將CH2Cl2層合併，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將反應的稠油部分用水(100mL)處理，並劇烈地攪，得到固體。將該混合物在水性1M HCl和CH2Cl2之間分配。將各層分離，並將水層進一步用CH2Cl2萃取。將合併的CH2Cl2層乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將兩個粗產物合併以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.61(s,1H),10.28(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),6.35(d,J=8.9Hz,1H),3.90(s,3H)。
實例39B 7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例39A(3-溴-2-羥基-6-甲氧基苯甲醛)(0.94g，4.07mmol)於CH2Cl2(8mL)中的室溫溶液用四氟硼酸-二乙醚複合物(0.056mL，0.407mmol)處理，用重氮乙酸乙酯(0.856mL，8.14mmol)於CH2Cl2(8mL)中的溶液逐滴處理，在室溫攪拌10分鐘並濃縮至約2mL體積。添加濃H2SO4並將該混合物在室溫攪拌10分鐘。將該混合物用CH2Cl2(約10mL)和甲基三級丁基醚(約50mL)稀釋，並用水(約30mL)處理。將各層分離，並將有機層用飽和水性NaHCO3溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至30%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.18(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.95(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。
實例39C 7-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例39B(乙基7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸酯)(0.3g，1.003mmol)於甲醇(5mL)中的溶液用鎂屑(0.073g，3.01mmol)處理，在室溫攪拌90分鐘，並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性1M HCl(約15mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.28(dd,J=8.8,0.6Hz,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),4.83-4.79(m,2H),4.40-4.35(m,1H),4.21(qd,J=7.1,4.1Hz,2H),3.80(s,3H),1.26 (t,J=7.1Hz,3H)。
實例39D 7-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例39C(7-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(87mg，0.289mmol)於四氫呋喃(3mL)中的溶液用甲醇(3mL)稀釋，用1M水性NaOH(2mL)處理，在室溫攪拌20分鐘，並在甲基三級丁基醚(約50mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.34-7.30(m,1H),6.39(d,J=8.8Hz,1H),4.98(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),4.80(t,J=9.7Hz,1H),4.43(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
實例39E 7-溴-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例39D(7-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(26.5mg，0.097mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(37.2mg，0.194mmol)和4-二甲基胺基吡啶(13.04mg，0.107mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(22.12mg，0.107mmol)。將該混合物攪拌4小時，用N2流濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.63(d,J=8.5Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.28(dd,J=7.4,1.1Hz, 1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.80(ddd,J=8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.34(d,J=8.9Hz,1H),4.73(t,J=9.4Hz,1H),4.38(dd,J=9.6,5.9Hz,1H),4.31(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),3.24(s,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 462,464(M+H)+。
實例40 4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例40A 4-甲氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯以及4-甲氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將在二甲亞碸(0.2mL)中的實例8D(4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)(50mg，0.240mmol)、三甲基(三氟甲基)矽烷(0.071mL，0.480mmol)，氟化銀(I)(7.62mg，0.060mmol)和(二乙醯氧基碘)苯(155mg，0.480mmol)的混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物在水和CH2Cl2之間分配。將CH2Cl2層乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供呈同分異構物的9：2混合物的該標題化合物。主要同分異構物(4-甲氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.40(d,J=8.7Hz,1H),6.47(d,J=8.7Hz,1H),4.87-4.83(m,2H),4.33(dd,J=9.2,7.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H)； 次要同分異構物(4-甲氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.44(d,J=8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H),4.90-4.84(m,1H),4.77(t,J=9.4Hz,1H),4.45(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H)。
實例40B 4-甲氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸以及4-甲氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例40A(16.3mg，0.059mmol)於四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液用1M水性NaOH(約1.5mL)處理，在室溫攪拌15分鐘，並在水性1M HCl(10mL)和甲基三級丁基醚(約50mL)之間分配。將甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供呈同分異構物的混合物(以4：1比率)的該標題化合物。主要同分異構物(4-甲氧基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.51(d,J=8.7Hz,1H),4.99(dd,J=9.4,5.6Hz,1H),4.86(t,J=9.7Hz,1H),4.36(dd,J=10.0,5.5Hz,1H),3.91(s,3H)；次要同分異構物(4-甲氧基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.47(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),4.94(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),4.79(t,J=9.5Hz,1H),4.47(dd,J=9.5,5.1Hz,1H),3.95(s,3H)。
實例40C 4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯 胺和4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例40B(13.5mg，0.051mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.74mg，0.103mmol)和4-二甲基胺基吡啶(6.92mg，0.057mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(11.74mg，0.057mmol)。將該混合物攪拌過夜，用N2流濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]直接純化以提供呈同分異構物的4：1混合物的該標題化合物。主要組分(4-甲氧基-N-(萘-1-基磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺)：1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.88(s,1H),8.64(d,J=8.6Hz,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.28(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),7.81(ddd,J=8.6,7.0,1.3Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),4.82(t,J=9.2Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.29(s,3H)。LC/MS(APCI+)m/z 452(M+H)+。
實例41 8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺 實例41A 8-溴-5-甲氧基螺[色原烷-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺
向在冰浴中的在CS2(5mL)中的實例38(200mg，0.726mmol)中緩慢地添加在CS2(1mL)中的溴(0.037mL，0.726mmol)。 將該混合物在室溫攪拌30分鐘，並且LC/MS指示轉化完全。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物經由層析法(用在庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),6.38(d,J=8.7Hz,1H),5.42(s,1H),5.14(s,1H),3.80(s,3H),3.67(t,J=8.3Hz,1H),2.20-2.08(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.58(m,4H),1.53-1.41(m,2H),1.36-1.28(m,2H)。MS(ESI+)m/z 354(M+H)+。
實例41B 5-甲氧基- N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中的實例41A(100mg，0.282mmol)和氫化鈉(45.2mg，1.129mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(70.4mg，0.311mmol)，並繼續攪拌過夜。LC/MS顯示在0.82分鐘的新的產物峰，並且起始材料在0.43分鐘消失。將該混合物溶解於二氯甲烷(20mL)中，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物在25g矽膠筒上，用在庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.53(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),8.43-8.35(m,1H),8.32-8.18(m,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.96(dt,J=7.8,2.7Hz,1H),7.69-7.56(m,3H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),3.56(t,J=8.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.00(s,2H),1.94-1.91(m,1H),1.67-1.56(m,4H),1.39(td,J=8.4,4.1Hz,2H),1.28-1.11(m,3H)。MS(ESI+)m/z 546(M+H)+。
實例42 8-溴-5-甲氧基- N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例42A 5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺
向5-甲氧基色原烷-4-酮(1g，5.61mmol)和碘化鋅(II)(0.054g，0.168mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液(在冰浴中冷卻)緩慢地添加三甲基矽烷甲腈(1.114g，11.22mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。添加碘化鋅(II)(0.039g，0.122mmol)和另外的三甲基矽烷甲腈(1.016mL，8.12mmol)，並將該混合物攪拌30分鐘。該反應混合物通過注射器式過濾器過濾並將濾液濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(10mL)和濃HCl(1mL)中，隨後添加氯化錫(II)水合物(4.66g，22.45mmol)。將該混合物在90℃回流過夜。將該混合物濃縮並將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中並用鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。經由層析法，用在庚烷中0-80%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化提供兩個級分。第一級分係5-甲氧基色原烷-4-甲酸，MS(APCI+)m/z 208(M+H)+。第二級分係5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15(t,J=8.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.51(s,1H),4.29(dddd,J=11.2,4.3,2.8,1.5Hz,1H),4.22-4.16(m,1H),3.86(s,3H),3.78(dt,J=5.8,2.0Hz,1H),2.41(dq,J=13.9,2.5Hz,1H),1.96(dddd,J=13.9,12.3,6.0,4.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 208(M+H)+。
實例42B 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺
向在CS2(10mL)中的實例42A(210mg，1.013mmol)的混合物中(在冰浴中冷卻)緩慢地添加在CS2(0.5mL)中的二溴(0.052mL，1.013mmol)。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(30mL)中。將該混合物用飽和水性NaS2O3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由HPLC，用TFA方法，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.43(d,J=8.7Hz,1H),6.42(d,J=8.8Hz,1H),5.98(s,1H),5.56(s,1H),4.46(dddd,J=11.2,4.2,2.8,1.5Hz,1H),4.29(ddd,J=12.3,11.2,2.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(dt,J=6.0,2.0Hz,1H),2.44(dq,J=14.1,2.5Hz,1H),1.97(dddd,J=14.0,12.4,5.9,4.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 286(M+H)+。
實例42C 8-溴-5-甲氧基- N-(喹啉-8-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例42B(40mg，0.140mmol)和氫化鈉(22.37mg，0.559mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加喹啉-8-磺醯氯(47.7mg，0.210mmol)。將該混合物攪拌過夜。添加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物使用25g矽膠筒，用在 庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.76(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),8.61(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),8.27(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.30(s,1H),6.38(d,J=8.8Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.76(d,J=2.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.22(dq,J=13.9,2.7Hz,1H),1.88-1.76(m,1H)。MS(ESI+)m/z 479.1(M+H)+。
實例43 7-氯- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例43A 7-氯苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將HBF4．OEt2(四氟硼酸二乙醚複合物)添加至在CH2Cl2(60mL)中的3-氯-2-羥基苯甲醛(6g，38.3mmol)中。將重氮乙酸乙酯(80mL，61.3mmol)於CH2Cl2(30mL)中的溶液引入反應混合物，允許N2氣放出(約3分鐘-6分鐘添加時間)，並不允許該反應達到約38°C。一旦氣體逸出停止，藉由旋轉蒸發器濃縮該反應混合物並將濃H2SO4(0.3mL至0.5mL)添加至將該混合物，伴隨攪拌。在5分鐘至10分鐘之後，將該混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，並將H2SO4用固體NaHCO3淬滅。將該混合物藉由矽膠(100g)過濾並藉由旋轉蒸發儀蒸發濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.30(s,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.23(m,2H),4.42(dd,J=14.2,7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 225(M+H)+。
實例43B 7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例43A(2.5g，11.13mmol)於甲醇(20mL)中的溶液經30分鐘的時間用Mg(0.811g，33.4mmol)分批次處理。將該混合物在室溫攪拌，並藉由LC/MS監測直至反應完全。將該混合物在三級丁基甲基醚(200mL)和水性1M HCl(約100mL)之間分配。將各層分離並將水層用另外的三級丁基甲基醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮並藉由層析法經矽膠用(石油醚：乙酸乙酯=10：1)洗提直接純化以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.36-7.25(m,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.12-4.93(m,1H),4.79(d,J=9.7Hz,1H),4.40(s,1H),4.24(dd,J=7.1,3.3Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
實例43C 7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例43B(1.6g，7.06mmol)於四氫呋喃(30mL)和甲醇(30mL)中的溶液用1M水性NaOH(35.3mL，35.3mmol)處理並將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該混合物在三級丁基甲基醚(500mL)和水性0.2M HCl(約200mL)之間分配。將三級丁基甲基醚層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.86(t,J=7.8Hz,1H),5.02(dd,J=9.4,6.5Hz,1H),4.78(t,J=9.6Hz,1H),4.45(dd,J=9.7,6.6Hz,1H)。
實例43D 7-氯- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、EDAC(1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽，77mg，0.40mmol)和4-二甲基胺基吡啶(27mg，0.22mmol)於無水二氯甲烷(500μL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(50mg，0.24mmol)。將該溶液在室溫攪拌過夜。添加TFA(20μL)，並將反應混合物直接放置在二氧化矽上用於層析法(5%至20%的甲基三級丁基醚/CH2Cl2)以給出不純的標題化合物，將其藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱(30×100mm)，流速40mL/分鐘，於0.1%水性TFA 20%至60%的乙腈的梯度]再純化以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.67(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),8.30-8.25(m,2H),8.12-8.08(m,1H),7.84(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.60(dd,J=8.0,7.5Hz,1H),4.64-4.58(m,2H),4.45-4.40(m,1H)。MS(ESI)m/z 388(M+H)+。
實例44 7-氯-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例44A 7-氯-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
向實例43B(600mg，2.65mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的溶液(冷卻至0℃)中逐滴添加在四氫呋喃中的1M三級丁醇鉀(3.97mL，3.97mmol)。溶液變暗並在-60℃攪拌另外的5分鐘，在這 之後，將丙酮-乾冰浴替換為在0℃冰浴，並添加碘乙烷(2.139mL，26.5mmol)。所得溶液轉變為澄清，並經30分鐘溫至室溫。添加水性1N鹽酸，並將該混合物用二乙醚萃取(2×30mL)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮，並藉由層析法經矽膠用(石油醚：乙酸乙酯=10：1)洗提直接純化以提供該標題化合物。MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
實例44B 7-氯-3-乙基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例44A(523mg，2.053mmol)於四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液用1M水性NaOH(10.27mL，10.27mmol)處理，並在室溫攪拌，並藉由LC/MS監測直至反應完全。將該混合物在三級丁基甲基醚(300mL)和水性0.2M HCl(150mL)之間分配。將三級丁基甲基醚層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.27(d,J=7.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.85(t,J=7.8Hz,1H),5.11(d,J=9.5Hz,1H),4.45(d,J=9.5Hz,1H),2.15(m,1H),1.93(m,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。
實例44C 7-氯-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例44B的酸(47mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(81mg，0.42mmol)和4-二甲基胺基吡啶(28mg，0.23mmol)於無水二氯甲烷(500μL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(52mg，0.25mmol)。將該溶液在室溫攪拌過夜。該反應溶液濃 縮，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱(30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1%水性TFA中20%至70%的乙腈的梯度]進行純化以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.59(d,J=8.6Hz,1H),8.32-8.25(m,2H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.63(m,3H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,7.5Hz,1H),4.81(d,J=9.6Hz,1H),4.37(d,J=9.6Hz,1H),2.17(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.78(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),0.45(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
實例45 N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例45A 2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙酸乙基酯
在氮下在環境溫度，向2-(三氟甲基)苯酚(15.00g，93mmol)於丙酮(150mL)中的攪拌的溶液中添加K2CO3(14.07g，102mmol)和乙基2-溴乙酸酯(10.30mL，93mmol)。該反應混合物加熱至回流，並在氮下攪拌16小時。在冷卻至環境溫度之後，將反應混合物過濾以去除不溶的材料。將濾液在減壓下濃縮以給出粗標題化合物。
實例45B 2-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)琥珀酸二乙基酯
將NaH(2.482g，62.0mmol)於四氫呋喃(100mL)中的懸浮液用乙醇(3.25mL，56.4mmol)經5分鐘逐滴處理，用草酸二乙 酯(8.86mL，64.9mmol)處理，加熱至回流，用乙基2-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙酸酯(實例45A，14.00g，56.4mmol)於四氫呋喃(無水，20mL)中的溶液逐滴處理，並加熱至回流再持續2小時。將該混合物冷卻，並傾倒至水性2M HCl(200mL)和冰(200g)的渦旋混合物中。將各層分離並將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供粗標題化合物，將其用於下個步驟而未經進一步純化。
實例45C 3-乙基2-甲基7-(三氟甲基)苯并呋喃-2,3-二甲酸酯
在丙酮/乾冰浴中將含有濃H2SO4(50mL，938mmol)的燒瓶冷卻至-15℃，並用二乙基2-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)琥珀酸酯(實例45B，19.00g，54.6mmol)逐滴處理/分批次處理。允許該混合物緩慢地升溫至15℃，並攪拌約16小時。將該混合物緩慢地傾倒至400mL冰水和乙酸乙酯(600mL)的攪拌的混合物中。在添加期間添加另外的冰。將水層用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。MS(ESI)m/z 331.2(M+H)+。
實例45D 7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將7-(三氟甲基)苯并呋喃-2,3-二甲酸二乙基酯(實例45C，5g，13.47mmol)於二甲亞碸(60mL)中的溶液用氯化鈉(1.575g，26.9mmol)處理，用水(0.485mL，26.9mmol)處理，在N2下加熱至 160℃持續5小時，並允許在室溫攪拌過夜。將該混合物在冰浴中冷卻並添加至150g的冰中。將該混合物用水(100mL)稀釋，並用乙酸乙酯萃取(4次，每次萃取約100mL)。將合併的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮。在80g矽膠柱(用在庚烷中5%(15分鐘)、5%至15%(經25分鐘)乙酸乙酯洗提)進行層析法以提供該標題化合物。MS(ESI)m/z 259.1(M+H)+。
實例45E 7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將7-(三氟甲基)苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(實例45D，2.000g，7.75mmol)於甲醇(24mL)中的溶液用鎂(0.941g，38.7mmol)經30分鐘的時間分批次處理。將該混合物在15℃攪拌。在攪拌約3小時之後，將該混合物用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，用NaCl溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出該標題化合物。MS(ESI)m/z 247.1(M+H)+。
實例45F 7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
向7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯(實例45E，1.6g，5.53mmol)於1,4-二(比率：1.000，體積：10mL)和水(比率：1.000，體積：10mL)中的攪拌的溶液添加NaOH(0.443g，11.07mmol)。將所得反應混合物在25℃攪拌3小時。用水性3M鹽酸溶液將有機物酸化至pH=1至2，並將標題化合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。將合併的有機層穿過疏水玻璃料，並將濾液在減壓下濃縮。將粗固 體用在己烷中5%乙酸乙酯洗滌(10mL x 2)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),5.07(dd,J=9.5,6.6Hz,1H),4.83(t,J=9.7Hz,1H),4.42(dd,J=9.8,6.6Hz,1H)。
實例45G N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例45F(49mg，0.21mmol)、EDAC(1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽，81mg，0.42mmol)和4-二甲基胺基吡啶(28mg，0.23mmol)於無水二氯甲烷(500μL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(52mg，0.25mmol)。將該溶液在室溫攪拌過夜。添加TFA(20μL)，並將反應混合物直接放置在二氧化矽上用於層析法(5%至20%甲基三級丁基醚/CH2Cl2)以給出粗材料，將其藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱(30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1%水性TFA中20%至70%的乙腈的梯度]再純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70-8.66(m,1H),8.31-8.26(m,2H),8.12-8.09(m,1H),7.86(ddd,J=8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.72(ddd,J=8.2,6.9,1.1Hz,1H),7.67(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),4.72-4.66(m,2H),4.46-4.40(m,1H)。MS(ESI)m/z 439(M+NH4)+。
實例46 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例46A 5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-酮
在環境溫度，向在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的5-羥基-2,2-二甲基色原烷-4-酮[CAS# 4236-32-2](2.5g，13.01mmol)和碳酸鉀(3.60g，26.0mmol)的混合物中添加碘甲烷(1.215mL，19.51mmol)。該反應混合物攪拌過夜，並且LC/MS顯示反應完全。將該混合物過濾，並將濾餅用二氯甲烷洗滌(10mL x 3)。將合併的濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由層析法(用在庚烷中0-50%梯度的乙酸乙酯洗提)進行純化以提供該標題化合物。MS(APCI+)m/z 207.1(M+1)+。
實例46B 5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲醯胺
向實例46A(2.25g，10.91mmol)和碘化鋅(II)(0.139g，0.436mmol)於二氯甲烷(25mL)中的溶液中(在冰浴中冷卻)緩慢地添加三甲基矽烷甲腈(4.09mL，32.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS在97分鐘顯示新的峰，並且起始材料峰在0.71分鐘幾乎消失。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物經由層析法(在庚烷中在0-60%的乙酸乙酯的梯度洗提)進行純化以得到粗材料，將其溶解於乙酸乙酯(30mL)和水性6M HCl(3mL)中。添加氯化錫(II)水合物(9.06g，43.6mmol)。將該混合物在90℃加熱並攪拌過夜，並冷卻至環境溫度。將溶劑在壓力下去除，並添加二氯甲烷(30mL)。將該混合物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。在40g矽膠筒上經由層析法，用在庚烷 中0-80%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 7.26(s,1H),7.05(td,J=8.2,0.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.46(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.35(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.54(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),2.00(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),1.83(dd,J=13.4,10.1Hz,1H),1.33(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI+)m/z 236.1(M+H)+。
實例46C 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲醯胺
向在CS2(10mL)中的5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲醯胺(300mg，1.28mmol)的混合物中(在冰浴中冷卻)緩慢地添加在CS2(1mL)中的溴(0.072mL，1.4mmol)。在添加之後，LC/MS在0.93分鐘顯示新的產物峰，並且起始材料在0.73分鐘消失。添加Na2S2O3(10mL，15%)。將該混合物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以提供該標題化合物。MS(APCI+)m/z 341.12(M+1)+。
實例46D 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例46C(100mg， 0.318mmol)和氫化鈉(50.9mg，1.273mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。緩慢地添加喹啉-5-磺醯氯(94mg，0.414mmol)。在繼續攪拌過夜之後，LC/MS指示反應完全。添加水(10mL)和二氯甲烷(30mL)，並將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由25g矽膠筒，用在庚烷中在0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.69(s,1H),9.11(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.06(dt,J=8.7,1.3Hz,1H),8.38(ddd,J=8.8,7.4,1.1Hz,2H),8.00-7.92(m,1H),7.85(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.27(d,J=8.9Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),2.76(s,3H),2.08(s,1H),1.58(dd,J=13.5,10.5Hz,1H),1.25(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)+。
實例47 5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例46D中描述的製備並純化該標題化合物，用實例46B取代實例46C，並用喹啉-8-磺醯氯[CAS# 18704-37-5]取代喹啉-5-磺醯氯。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.28(s,1H),9.07(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),8.49(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.35(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.26(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.74-7.60(m,2H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.18(dd,J=12.7,8.2Hz,2H),3.63(dd,J=9.4,7.3Hz,1H),2.94(s,3H),1.86(dd,J=13.5,7.3Hz,1H),1.34(dd,J=13.5,9.5Hz,1H),0.96(s,3H),0.89(s,3H)。MS(ESI+)m/z 427.2(M+H)+。
實例48 5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例46D中描述的製備並純化該標題化合物，用實例46B取代實例46C。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.63(s,1H),9.20-9.00(m,2H),8.38(td,J=7.9,7.4,1.2Hz,2H),7.96(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),6.99(t,J=8.2Hz,1H),6.35-6.20(m,2H),3.63-3.57(m,1H),2.77(s,3H),2.01(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),1.54(dd,J=13.4,10.5Hz,1H),1.19(s,3H),1.08(s,3H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例49 5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例46B(50mg，0.213mmol)和氫化鈉(34.0mg，0.850mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(72.3mg，0.319mmol)，並將該混合物繼續攪拌過夜。LC/MS在0.79分鐘顯示新的產物峰。添加水(10mL)和二氯甲烷(20mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由25g矽膠筒，用在庚烷中在0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.51(s,1H),8.70(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),8.30(td,J=7.5,1.1Hz,2H),8.20-8.11(m,1H),7.82(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H), 7.76-7.66(m,2H),6.97(t,J=8.2Hz,1H),6.26(ddd,J=18.1,8.3,1.0Hz,2H),3.64(dd,J=10.3,7.1Hz,1H),2.74(s,3H),1.99(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),1.53(dd,J=13.4,10.3Hz,1H),1.14(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI+)m/z 426.1(M+H)+。
實例50 8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例50A 8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的實例46C(120mg，0.382mmol)和氰基銅(103mg，1.146mmol)的混合物在120℃加熱過夜。LC/MS指示轉化完全。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)中。將該混合物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。經由層析法，在24g矽膠筒上，用0-10%甲醇/乙酸乙酯的梯度洗提進行純化提供該標題化合物。
實例50B 8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例50A(50mg，0.192mmol)和氫化鈉(30.7mg，0.768mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(65.3mg，0.288mmol)，並將該混合物攪拌過夜。添加水(10mL)和二氯甲烷(20mL)。將有機層用鹽水 洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由25g矽膠筒，用在庚烷中在0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.67(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),8.36-8.27(m,2H),8.16(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.81(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),3.64(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),2.83(s,3H),2.10(dd,J=13.6,7.2Hz,1H),1.63(dd,J=13.7,10.0Hz,1H),1.20(s,3H),1.13(s,3H)。MS(ESI+)m/z 451.0(M+H)+。
實例51 8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例52(50mg，0.099mmol)、氯化亞銅(I)(147mg，1.487mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)的混合物密封在高壓管中，在150℃回流過夜。LC/MS指示轉化完全。添加二氯甲烷(2mL)並將該混合物載入在24g矽膠筒上。用在乙酸乙酯中的甲醇的0-10%梯度進行層析法以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.57(s,1H),8.68(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),8.30(ddd,J=8.8,7.3,1.1Hz,2H),8.16(dt,J=8.1,0.8Hz,1H),7.82(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.79-7.63(m,2H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),6.28(d,J=8.9Hz,1H),3.67(dd,J=10.2,7.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.05(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.57(dd,J=13.6,10.3Hz,1H),1.20(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
實例52 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的實例46C(175mg，0.557mmol)和氫化鈉(89mg，2.228mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(189mg，0.836mmol)，並將該混合物攪拌過夜。添加水(15mL)和二氯甲烷(30mL)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物使用25g矽膠筒，用在庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.57(s,1H),8.68(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),8.36-8.23(m,2H),8.20-8.08(m,1H),7.81(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.29(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),6.25(d,J=8.9Hz,1H),3.66(dd,J=10.5,7.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.05(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.56(dd,J=13.5,10.3Hz,1H),1.20(s,3H),1.08(s,3H)。MS(ESI+)m/z 504(M+H)+。
實例53 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例53A 5-甲氧基-8-(三氟甲基)色原烷-4-酮
將在二甲亞碸(10mL)中的5-甲氧基色原烷-4-酮[CAS# 863309-86-8](896mg，5.03mmol)、三甲基(三氟甲基)矽烷(1430mg， 10.06mmol)、氟化銀(I)(159mg，1.257mmol)和PhI(OAc)2((二乙醯氧基碘)苯，3239mg，10.06mmol)的混合物在45℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至環境溫度，並將二氯甲烷(50mL)添加至該反應混合物中。將該混合物用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由層析法，用在庚烷中0-60%乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.66(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=8.9Hz,1H),4.56(t,J=6.4Hz,2H),3.96(s,3H),2.86-2.77(m,2H)。MS(ESI+)m/z 247(M+H).第二級分係該標題化合物，5-甲氧基-8-(三氟甲基)色原烷-4-酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.67(dd,J=8.9,0.7Hz,1H),6.57(d,J=8.9Hz,1H),4.60(dd,J=6.9,6.1Hz,2H),3.96(s,3H),2.92-2.76(m,2H)。MS(ESI+)m/z 247(M+H)+。
實例53B 5-甲氧基-8-(三氟甲基)色原烷-4-甲腈
在50mL圓底燒瓶中將實例53A(0.586g，2.380mmol)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(0.604g，3.09mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(24mL)中。在氮下，將該混合物用冰/丙酮/乾冰冷卻至-8℃(內部溫度)。分批添加固體三級丁醇鉀(0.614g，5.47mmol)，保持內部溫度<-5℃持續約30分鐘。允許該反應緩慢地升溫至室溫並攪拌過夜。將溶劑在真空下去除，並將粗殘餘物用水(30mL)淬滅。將水層用乙醚(4 x 50mL)萃取。將合併的萃取物在真空下去除，並將殘餘物使用40g矽膠筒層析分離，用在己烷中在0-50%乙酸乙酯的梯度洗提以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(d,J=8.7Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,1H),4.56-4.46(m,1H),4.38-4.24(m,1H),4.04(dt,J=5.8, 2.0Hz,1H),3.96(d,J=0.6Hz,3H),2.36(dq,J=14.3,2.6Hz,1H),2.31-2.18(m,1H)。MS(APCI+)m/z 258(M+H)+。
實例53C 5-甲氧基-8-(三氟甲基)色原烷-4-甲醯胺
將在乙醇(6mL)中的實例53B(200mg，0.778mmol)和氫氧化鈉(311mg，7.78mmol)的混合物在90℃攪拌過夜。LC/MS指示轉化完全。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)中。將該混合物用水性1M HCl和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由12g筒層析法，用在庚烷中0-70%乙酸乙酯/甲醇(9：1)梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48(d,J=8.7Hz,1H),6.50(d,J=8.7Hz,1H),5.90(s,1H),5.56(s,1H),4.42(dddd,J=11.3,4.2,2.8,1.5Hz,1H),4.28(ddd,J=12.3,11.2,2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(dt,J=6.1,1.9Hz,1H),2.41(dq,J=14.1,2.6Hz,1H),2.06-1.93(m,1H)。MS(ESI+)m/z 276(M+H)+。
實例53D 5-甲氧基- N-(萘-1-基磺醯基)-8-(三氟甲基)色原烷-4-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的實例53C(170mg，0.618mmol)和氫化鈉(99mg，2.471mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。緩慢地添加萘-1-磺醯氯(210mg，0.927mmol)，並將該混合物攪拌過夜。LC/MS在0.79分鐘顯示新的產物峰，並且起始材料仍然存在。將水(10mL)和二氯甲烷(30mL)添加至該混合物中。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由25g矽膠筒，用在 庚烷中0-60%的乙酸乙酯/甲醇(9：1)的梯度洗提進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.77(s,1H),8.68(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),8.31(dt,J=8.3,1.1Hz,1H),8.26(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),7.83(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.77-7.64(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.25-7.00(m,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),4.09(dt,J=11.0,4.1Hz,1H),3.80-3.69(m,2H),3.00(s,3H),2.17-2.05(m,1H),1.85(dtd,J=14.4,4.6,2.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 466.2(M+H)+。
實例54 8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例54A 8-溴-5-甲氧基- N-(喹啉-5-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將實例11B(100mg，0.35mmol，1.0當量)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(132.3mg，0.70mmol，2.0當量)和4-二甲基胺基吡啶(46.81mg，0.38mmol，1.1當量)溶解於二氯甲烷(1mL)中。將該溶液添加至含有5-喹啉-1-磺醯胺(124.9mg，0.060mmol，1.2當量)的小瓶中，並將該混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑在N2下去除，並將殘餘物在1：1 v/v二甲亞碸/甲醇中重構，並經由製備型反相HPLC/MS方法7進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.10(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),9.06(ddd,J=8.8,1.6,0.9Hz,1H),8.39(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),8.36(dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.97(dd,J=8.5,7.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.30(d,J=8.9Hz,1H),4.11(dt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.82-3.77(m,1H),3.71-3.63(m,1H),2.96(s,3H),2.14-2.03(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。MS(APCI+)m/z 476.9(M+H)+。
實例54B 8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例54A(130mg，0.27mmol，1.0當量)溶解於四氫呋喃(1mL)中。添加二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI IPentCl、23.4mg，0.03mmol、0.10當量)，並將該小瓶用N2沖洗。添加溴化環丁基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中，1.63mL，0.82mmol，3.0當量)，並將該反應在室溫攪拌過夜。將該材料經由反相製備型HPLC/MS方法TFA 7直接進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.13-9.05(m,2H),8.39(dt,J=8.4,1.1Hz,1H),8.35(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.96(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.64(dd,J=7.1,4.3Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.92(s,3H),2.17-2.07(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.80-1.66(m,2H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例55 (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4- 甲醯胺
將實例13的外消旋化合物(50mg，0.11mmol)經由手性SFC進行分離，使用儀器：Aurora-2和柱：ChiralPak AD-H，並且柱大小：21 x 250mm，5微米；濃度：15mg/mL，在甲醇中；共溶劑：甲醇。在2.64分鐘的第一洗提液係該標題化合物；ee%>99。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.61(s,1H),8.69(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),8.34-8.22(m,2H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.80(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.23(d,J=8.5Hz,1H),3.94(dt,J=11.1,4.0Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.56-3.40(m,1H),2.93(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.05-1.66(m,6H)。MS(ESI+)m/z 452.0(M+H)+。藉由X射線分析確認立體化學。
實例56 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在實例55中描述的手性分離期間分離該標題化合物。其係在4.75分鐘的第二洗提液；ee%>99。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.60(s,1H),8.69(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),8.36-8.23(m,2H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.81(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.23(d,J=8.5Hz,1H),3.94(dt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.67(ddd,J=16.3,8.9,3.4Hz,2H),3.52-3.40(m,1H),2.92(s,3H),2.19-2.04(m,2H),2.04-1.66(m,6H)。MS(ESI+)m/z 451.9(M+H)+。
實例57 (4 S)-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
5-甲氧基-N-(萘-1-基磺醯基)-8-(三氟甲基)色原烷-4-甲醯胺(實例53，76mg，0.163mmol)經由手性SFC進行分離，使用儀器：Aurora-2和柱：ChiralPak AD-H，柱大小21 x 250mm，5微米並且濃度：15mg/mL，在甲醇中；共溶劑：甲醇。第一洗提液係標題化合物，ee%>99。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.74(s,1H),8.70(d,J=8.6Hz,1H),8.23(dd,J=10.9,7.7Hz,2H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.78(ddd,J=8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.67(dt,J=17.7,7.7Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),4.08(dt,J=11.0,3.9Hz,1H),3.74(td,J=10.8,2.6Hz,1H),3.67(dd,J=6.8,3.7Hz,1H),3.08(s,3H),2.06(dddd,J=14.3,10.5,6.9,3.6Hz,1H),1.95-1.83(m,1H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例58 (4 R)-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
從如實例57中描述的手性分離，獲得作為第二洗提液的該標題化合物，ee%>99。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.76(s,1H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),8.34-8.20(m,2H),8.13(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.80(ddd,J=8.5,6.8,1.4Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.42(d,J=8.8Hz,1H),4.08(dt,J=10.9,4.0Hz,1H),3.84-3.67(m,2H),3.05(s,3H),2.08(dddd,J=14.1,10.4,6.9,3.5Hz,1H),1.87(ddt, J=12.3,4.1,2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例59 (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將來自實例54的外消旋材料(34.0mg)藉由手性製備型SFC層析法(使用CHIRALPAK AD-H，柱大小21 x 250mm，5微米，序列編號：ADHSAMA003-810291，使用在甲醇中12mg/mL的濃度，流速為52g/分鐘CO2，並且在220nm進行UV監測)進行分離以提供(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺，為第一洗提液，保留時間為約2.05分鐘。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.14-8.98(m,2H),8.44-8.24(m,2H),7.94(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.84(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.63(dd,J=7.0,4.1Hz,1H),3.53-3.40(m,1H),2.94(s,3H),2.18-1.61(m,8H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。藉由X射線分析確認立體化學。
實例60 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在如實例59中描述的分離期間，分離作為第二洗提液的該標題化合物，保留時間大約2.60分鐘。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.12-9.04(m,2H),8.418.32(m,2H),7.95(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H), 6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.99(ddd,J=11.0,5.3,3.5Hz,1H),3.78-3.73(m,1H),3.64(dd,J=7.1,4.2Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),2.92(s,3H),2.17-1.98(m,3H),1.96-1.66(m,5H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。藉由X射線分析確認立體化學。
實例61 3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例61A 3-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
向粗7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯(實例45E，0.880g，3.57mmol)和碘乙烷(5.78mL，71.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中的溶液中(用丙酮-乾冰浴冷卻至-60℃)添加2-甲基丙-2-醇鉀鹽(5.36mL，5.36mmol)的溶液。在5分鐘之後，將該溶液替換為在0℃的冰浴。所得溶液轉變為澄清，並放置經4小時升溫至室溫。添加水性1N鹽酸，並將該混合物用二乙醚萃取(2×50mL)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗標題化合物甲基3-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯。
實例61B 3-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
向3-乙基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯(實例61A，950mg，1.386mmol)於1,4-二(10mL)和水(10mL)中的攪拌的溶液添加NaOH(554mg，13.86mmol)。將所得反應混合物 在25℃攪拌3小時。將有機物用水性3M鹽酸溶液酸化至pH=1至2，並用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。將合併的有機層穿過疏水玻璃料，並將濾液在減壓下濃縮以提供粗材料。將固體用矽膠層析法，使用在己烷中10%-20%乙酸乙酯進行純化。將該粗固體用在石油中的5%乙酸乙酯洗滌(2 x 5mL)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),5.17(d,J=9.5Hz,1H),4.51(d,J=9.5Hz,1H),2.19(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),1.96(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
實例61C 3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例61B(53mg，0.20mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)和4-二甲基胺基吡啶(28mg，0.23mmol)於無水二氯甲烷(500μL)中的溶液中添加萘-1-磺醯胺(51mg，0.25mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜，濃縮並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD柱(30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1%水性TFA中20%至70%的乙腈的梯度]進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.59(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),8.09(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.76-7.63(m,4H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),4.86(d,J=9.6Hz,1H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),2.15(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.79(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),0.44(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z 467(M+NH4)+。
實例62 4,7-二甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例62A 4,7-二甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將2-羥基-3,6-二甲氧基苯甲醛(CAS # 64466-51-9)(0.25g，1.372mmol)於CH2Cl2(2mL)中的室溫溶液用四氟硼酸-二乙醚複合物(0.019mL，0.137mmol)處理，用重氮乙酸乙酯(0.289mL，2.74mmol)於CH2Cl2(2mL)中的溶液逐滴處理，在室溫攪拌10分鐘，濃縮至約4mL體積，用濃H2SO4(0.658mL，12.35mmol)處理，在室溫劇烈地攪拌10分鐘，用CH2Cl2(約2mL)稀釋，用甲基三級丁基醚(約10mL)進一步稀釋，冷卻至0℃，並在冷水(約30mL)和甲基三級丁基醚(約30mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約25mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至30%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.16(s,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 251(M+H)+。
實例62B 4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯以及4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例62A(乙基4,7-二甲氧基苯并呋喃-3-甲酸酯)(25mg，0.100mmol)於甲醇(3mL)中的溶液用鎂屑(約12mg)處理，在室溫攪拌約100分鐘，再用鎂屑(約50mg)處理，在室溫攪拌3小時，用甲基三級丁基醚(約15mL)稀釋，用水性1M HCl(約20mL)處理，攪拌5分鐘並用另外的甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約25mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供分別為大約2：1比率的乙基酯和甲基酯的混合物的該標題化合物。主要乙基酯的NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),4.78(dd,J=1.4,8.3Hz,2H),4.38-4.29(m,1H),4.26-4.14(m,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 253(M+H)+和m/z 239(M+H)+。
實例62C 4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例62B(4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯和4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯)於四氫呋喃(約1.5mL)和甲醇(約1.5mL)中的溶液用1M水性NaOH(約1mL)處理，在室溫攪拌20分鐘並在甲基三級丁基醚(約30mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約20mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.40(d,J=8.8Hz,1H),5.09(dd,J=5.4,9.4Hz,1H),4.76(dd,J=9.4,10.0Hz,1H),4.41(dd,J=5.3,9.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)。
實例62D 4,7-二甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例62C(4,7-二甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(21mg，0.094mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(35.9mg，0.187mmol)、4-二甲基胺基吡啶(12.59mg，0.103mmol)和萘-1-磺醯胺(21.35mg，0.103mmol)的溶液用CH2Cl2(0.3mL)處理。將該混合物在室溫攪拌過夜，用N2流濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(約1mL)中，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.70(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.28(dd,J=1.3,7.4Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),6.23(d,J=8.8Hz,1H),4.63(t,J=9.1Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),3.63(s,3H),3.20(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例63 7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例63A 7-氯-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例39B(乙基7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸酯)(42mg，0.140mmol)、氯化亞銅(I)(278mg，2.81mmol)、和二甲基乙醯胺(0.5mL)的混合物在120℃加熱1小時，在150℃加熱3小時，冷卻 至室溫，並在甲基三級丁基醚(約30mL)和水性1M HCl(約15mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約15mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.18(s,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.96(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
實例63B 7-氯-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯以及7-氯-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸甲基酯
將實例63A(7-氯-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(23mg，0.090mmol)於甲醇(3mL)中的溶液用鎂屑(約12mg)處理，在室溫攪拌約100分鐘，再用4份鎂屑(約50mg)處理，在室溫攪拌3小時，用甲基三級丁基醚(約15mL)稀釋，用水性1M HCl(約20mL)處理，攪拌5分鐘，並用另外的甲基三級丁基醚(50mL)萃取。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約25mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供分別為大約2：1比率的同分異構物的混合物的該標題化合物。主要同分異構物(7-氯-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)的NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=8.8Hz,1H),4.83-4.80(m,2H),4.35(t,J=8.1Hz,1H),4.21(qd,J=4.5,7.1Hz,2H),3.80(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
實例63C 7-氯-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將在四氫呋喃(約1.5mL)和甲醇(約1.5mL)中的實例63B的混合物用1M水性NaOH(約1mL)處理，在室溫攪拌20分鐘並在甲基三級丁基醚(約30mL)和水性1M HCl(約10mL)之間分配。將各層分離並將水層用甲基三級丁基醚(約20mL)萃取。將合併的甲基三級丁基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),5.03(dd,J=5.3,9.4Hz,1H),4.81(t,J=9.7Hz,1H),4.42(dd,J=5.4,10.0Hz,1H),3.89(s,3H)。)。
實例63D 7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例63C(7-氯-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(25mg，0.109mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(41.9mg，0.219mmol)、4-二甲基胺基吡啶(14.69mg，0.120mmol)和萘-1-磺醯胺(24.93mg，0.120mmol)的混合物中添加CH2Cl2(0.3mL)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，用N2流濃縮，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(約1mL)中，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]直接純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.6 Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=8.9Hz,1H),4.74(t,J=8.5Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.24(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例64 8-環丙基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在四氫呋喃(5mL)中的8-溴-5-甲氧基-N-(萘-1-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺(實例11C，20mg，0.042mmol)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(PEPPSI IPentCl，3.61mg，4.20μmol)。添加溴化環丙基鋅(II)(0.420mL，0.210mmol)，並將該反應在室溫攪拌過夜。將該樣品直接注射進製備型HPLC/MS上，並使用TFA方法8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.66(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),8.37-8.21(m,2H),8.19-8.07(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.76-7.63(m,2H),6.56(d,J=8.5Hz,1H),6.16(d,J=8.5Hz,1H),3.99(dt,J=11.2,3.9Hz,1H),3.76-3.74(m,1H),3.66(dd,J=7.1,4.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.10-1.93(m,1H),1.89-1.72(m,2H),0.83-0.63(m,2H),0.49-0.33(m,2H)。MS(APCI+)m/z 438.0(M+H)+。
實例65 (3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在四氫呋喃(0.5mL)中的實例39(80 mg，0.173mmol)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(Pd PEPPSI IPentCl，14.13mg，0.017mmol)。添加溴化環丁基鋅(II)(1.5mL，0.750mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。將該材料直接注射進製備型HPLC MS，並經由製備型反相層析法TFA方法8進行純化以提供呈外消旋的該標題化合物。將該外消旋材料藉由手性製備型SFC層析法(使用CHIRALPAK AD-H，柱大小21 x 250mm，5微米，序列編號：ADHSAMA003-810291，使用在甲醇中4.7mg/mL的濃度，流速為48g/分鐘CO2，並且在220nm進行UV監測)進行分離以提供(3S)-7-環丁基-4-甲氧基-N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.62(d,J=8.7Hz,1H),8.30-8.21(m,2H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.78(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.30(d,J=8.4Hz,1H),4.64-4.53(m,1H),4.26-4.16(m,2H),3.34(p,J=8.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.15-1.79(m,5H),1.77-1.64(m,1H)。MS(APCI+)m/z 438.0(M+H)+。
實例66 (3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
在實例65中描述的手性分離期間，分離作為第二鏡像異構物的實例66。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.35-8.21(m,2H),8.18-8.11(m,1H),7.81(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.77-7.63(m,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),4.61(t,J=8.7Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),3.43-3.29(m, 1H),3.24(s,3H),2.18-1.80(m,5H),1.79-1.65(m,1H)。MS(APCI+)m/z 438.0(M+H)+。
實例67 (3 R)-7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例63的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中30%甲醇洗提，使用80mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，為從柱中洗提的第一峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=8.9Hz,1H),4.74(t,J=8.5Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.24(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例68 (3 S)-7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例63的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中30%甲醇洗提，使用80mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，為從柱中洗提的第二峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.63(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=8.9Hz,1H),4.74(t,J=8.5Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),3.24(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例69 (4 S)-8-溴-5-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例69A 1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯胺
在室溫，將正丁基鋰(2.5M，在四氫呋喃中，0.758mL，1.895mmol)和n-Bu2Mg(二-正丁基鎂，1.0M，在庚烷中，5.69mL，5.69mmol)填充至充滿氮的三頸燒瓶中。該反應混合物變為白色渾濁。在-25℃，將7-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.000g，4.74mmol)於四氫呋喃(15mL)中的溶液逐滴添加至n-Bu3MgLi(三-正丁基鋰鎂複合物)溶液中，並將該混合物在-10℃攪拌1小時。LC/MS指示反應基質的消耗。在-10°C，將所得混合物添加至SO2Cl2(0.959mL，11.85mmol)於甲苯(10mL)中的溶液中，並將該混合物在-10℃攪拌20分鐘。LC/MS指示反應完全。使用旋轉蒸發器將有機溶劑去除。在室溫將氫氧化銨(15mL)添加至粗固體中，並將該混合物攪拌15分鐘。該反應混合物藉由旋轉蒸發儀蒸發濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗標題產物。將該粗材料藉由Combi-快速層析法(H2O(0.01% TFA)(A)/甲醇(B)，在10分鐘-20分鐘梯度為從20%-50%的B)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.27(s,1H),8.05(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.92(s,2H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),4.37(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 212.1(M+H)+。
實例69B 8-溴-5-甲氧基- N-((1-甲基-1 H-吲唑-7-基)磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的實例11B(8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲酸，45mg，0.157mmol)和N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(60.1mg，0.313mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(21.06mg，0.172mmol)的混合物在環境溫度攪拌30分鐘。添加1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯胺(實例69A，36.4mg，0.172mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS指示轉化完成。將溶劑去除，並將殘餘物經由HTP(具有Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A))進行純化以提供該標題化合物。MS(APCI+)m/z 482.3(M+1)+。
實例69C (4 S)-8-溴-5-甲氧基- N-(1-甲基吲唑-7-基)磺醯基-色原烷-4-甲醯胺
實例69B(54mg)經由手性SFC進行分離，使用儀器：Aurora-2，柱：ChiralPak AD-H，柱大小：21 x 250mm ID，5微米，以及濃度：在甲醇中10mg/m；共溶劑：甲醇。在4.83分鐘第一洗提液係該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.75(s,1H),8.29(s,1H),8.12(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),8.02(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),6.31(d,J=8.8Hz,1H),4.42(s,3H),4.16(dt,J=11.1,3.9Hz,1H),3.90(td,J=10.7,2.6Hz,1H),3.74(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.14 (s,3H)。MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
實例70 (4 R)-8-溴-5-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在實例69描述的手性分離期間，作為在6.87分鐘的第二洗提液分離該標題化合物，ee%>99。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.76(s,1H),8.29(s,1H),8.12(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.02(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.39-7.22(m,2H),6.31(d,J=8.9Hz,1H),4.42(s,3H),4.23-4.10(m,1H),3.90(td,J=10.7,2.6Hz,1H),3.74(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.14(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.94(dtd,J=14.4,4.6,2.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
實例71 (4 S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例46(195mg，0.386mmol)經由手性SFC進行分離，使用儀器：Aurora-2，柱：Chiralpak IC，柱大小：21 x 250mm，5微米；濃度：在甲醇中20mg/mL；共溶劑：甲醇。在1.73分鐘第一洗提液係該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.67(s,1H),9.17-9.03(m,2H),8.45-8.33(m,2H),8.02-7.79(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.27(d,J=8.9Hz,1H),3.65(dd,J=10.4,7.1Hz,1H),2.77(s,3H),2.07(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.58(dd,J=13.5,10.5Hz,1H),1.25(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 507(M+H)+。
實例72 (4 R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在實例71中描述的手性分離期間，作為在2.8分鐘的第二洗提液分離該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.67(s,1H),9.23-8.98(m,2H),8.47-8.27(m,2H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),6.27(d,J=8.9Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),2.77(s,3H),2.07(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),1.58(dd,J=13.5,10.5Hz,1H),1.25(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 507(M+H)+。
實例73 (3 R)-7-溴-4-甲氧基- N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例39的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中40%甲醇洗提，使用80mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，作為從柱中洗提的第一峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),4.73(t,J=9.4Hz,1H),4.38(dd,J=5.9,9.7Hz,1H),4.31(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),3.24(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 462,464(M+H)+。藉由X射線分析確認立體化學。
實例74 (3 S)-7-溴-4-甲氧基- N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例39的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中40%甲醇洗提，使用80mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，作為從柱中洗提的第二峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.65-8.62(m,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,7.4Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.5Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),4.73(t,J=9.4Hz,1H),4.38(dd,J=5.9,9.7Hz,1H),4.31(dd,J=5.9,9.1Hz,1H),3.24(s,3H)。LC/MS(ESI+)m/z 462,464(M+H)+。藉由X射線分析確認立體化學。
實例75 8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例75A 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮
向5-甲氧基色原烷-4-酮(30g，168mmol)於乙酸(30mL)中的溶液中添加溴化鈉(17.32g，168mmol)和過氧化氫(51.6mL，505mmol)。將混合物在25℃攪拌18小時。將該混合物過濾。將固體用乙醇(25mL)研磨並過濾以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=9.2Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.59(br t,J=6.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.82(br t,J=6.4Hz,2H)。
實例75B 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
向500mL圓底燒瓶中添加8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮(實例75A，19.8g，75mmol)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(15g，75mmol)，隨後添加二甲氧基乙烷(250mL)和甲醇(3.3mL)。在氮下，將該反應混合物在冰浴中冷卻至0℃。經0.5小時緩慢地添加三級丁醇鉀(127mL，1M，在四氫呋喃中)。允許該反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將溶劑在真空中去除，並將粗殘餘物用水(100mL)淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物使用150g矽膠筒層析分離(用在庚烷中乙酸乙酯(0至30%)洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),4.56(dtd,J=11.6,3.3,1.5Hz,1H),4.33(td,J=11.8,2.1Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.91(s,3H),2.36(ddt,J=14.3,3.2,2.2Hz,1H),2.23(dddd,J=14.4,12.1,5.8,3.6Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 284.9(M+NH4)+。
實例75C 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
將實例75B(11g，41.0mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.42g，4.18mmol)於四氫呋喃(205mL)(藉由氮流通過該懸浮液鼓泡來脫氣)中的溶液用溴化環丁基鋅(123mL，61.5mmol，0.5M，在四氫呋喃中)處理，並將該反應在氮下在室溫攪拌過夜。該反應用飽和水性氯化銨淬滅，並將有機層用飽和水性氯化銨和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用220g矽膠筒層析分離(用 0-20%乙酸乙酯/庚烷柱洗提)以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.40(dtd,J=11.5,3.4,1.5Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.01(dt,J=5.9,1.9Hz,1H),3.88(d,J=0.7Hz,3H),3.66-3.55(m,1H),2.36-2.24(m,3H),2.24-2.12(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.90-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 244(M+H)+。
實例75D 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺
向在乙醇(127mL)中的實例75C(9.3g，38.2mmol)中添加在122mL的水中的氫氧化鈉(15.29g，382mmol)的混合物，並將所得混合物在83℃加熱16小時。該反應在冰浴中冷卻並用6M水性HCl(66mL)酸化至pH約2。將所得沈澱物過濾並用水洗滌，並在烘箱中乾燥以提供該標題化合物。
實例75E 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸
將在乙醇(10mL)中的實例75D(500mg，1.913mmol)和氫氧化鈉(765mg，19.13mmol)的混合物在120℃回流12小時。將溶劑濃縮至體積的一半，並伴隨攪拌將混合物緩慢地傾倒進1N水性HCl(30mL)中。將該混合物用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。將合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以提供該標題化合物，將其直接用於下個步驟而無需純化。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.26(dtd,J=11.1,3.8,1.2Hz,1H), 4.15(td,J=11.2,2.3Hz,1H),3.87(d,J=3.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.62(p,J=8.7Hz,1H),2.28(dddd,J=15.1,11.7,5.4,2.3Hz,3H),2.13-1.91(m,4H),1.85-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。
實例75F 8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的實例75E(100mg，0.381mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(146mg，0.762mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(93mg，0.762mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加2-甲基喹啉-5-磺醯胺(93mg，0.419mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物經由HPLC(用TFA方法，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以產生8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺的外消旋體。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 9.72(s,1H),8.62(dd,J=8.9,0.9Hz,1H),8.42(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.26(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,pm12.66(s,1H),8.95(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.31-8.16(m,2H),7.86(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.98(ddd,J=10.9,4.9,3.4Hz,1H),3.72(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.62(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.99(s,3H),2.72(s,3H),2.18-2.05 (m,2H),2.00(dddd,J=14.6,11.1,7.5,3.7Hz,1H),1.95-1.81(m,3H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例76 (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例76A 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮
向5-甲氧基色原烷-4-酮(30g，168mmol)於乙酸(30mL)中的溶液中添加溴化鈉(17.32g，168mmol)和過氧化氫(51.6mL，505mmol)。將混合物在25℃攪拌18小時。將該混合物過濾。將固體用乙醇(25mL)研磨並過濾以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=9.2Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.59(br t,J=6.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.82(br t,J=6.4Hz,2H)。
實例76B 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
向500mL圓底燒瓶中添加8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮(實例76A，19.8g，75mmol)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(15g，75mmol)，隨後添加二甲氧基乙烷(250mL)和甲醇(3.3mL)。在氮下，將該反應混合物在冰浴中冷卻至0℃。經0.5小時緩慢地添加三級丁醇鉀(127mL，1M，在四氫呋喃中)。允許該反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將溶劑在真空中去除，並將粗殘餘物用水(100mL)淬滅。將水層用乙酸乙 酯萃取(3 x 100mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物使用150g矽膠筒層析分離(用在庚烷中乙酸乙酯(0至30%)洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),4.56(dtd,J=11.6,3.3,1.5Hz,1H),4.33(td,J=11.8,2.1Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.91(s,3H),2.36(ddt,J=14.3,3.2,2.2Hz,1H),2.23(dddd,J=14.4,12.1,5.8,3.6Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 284.9(M+NH4)+。
實例76C 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
將實例76B(11g，41.0mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.42g，4.18mmol)於四氫呋喃(205mL)(藉由氮流通過該懸浮液鼓泡來脫氣)中的溶液用溴化環丁基鋅(123mL，61.5mmol，0.5M，在四氫呋喃中)處理，並將該反應在氮下在室溫攪拌過夜。該反應用飽和水性氯化銨淬滅，並將有機層用飽和水性氯化銨和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用220g矽膠筒層析分離，用0-20%乙酸乙酯/庚烷柱洗提以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.40(dtd,J=11.5,3.4,1.5Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.01(dt,J=5.9,1.9Hz,1H),3.88(d,J=0.7Hz,3H),3.66-3.55(m,1H),2.36-2.24(m,3H),2.24-2.12(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.90-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 244(M+H)+。
實例76D 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺
向在乙醇(127mL)中的實例76C(9.3g，38.2mmol)中添加在122mL的水中的氫氧化鈉(15.29g，382mmol)的混合物，並將所得混合物在83℃加熱16小時。該反應在冰浴中冷卻並用6M水性HCl(66mL)酸化至pH約2。將所得沈澱物過濾並用水洗滌，並在烘箱中乾燥以提供該標題化合物。
實例76E 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸
將在乙醇(10mL)中的實例76D(500mg，1.913mmol)和氫氧化鈉(765mg，19.13mmol)的混合物在120℃回流12小時。將溶劑濃縮至體積的一半，並伴隨攪拌將混合物緩慢地傾倒進1N水性HCl(30mL)中。將該混合物用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。將合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以提供該標題化合物，將其直接用於下個步驟而無需純化。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.26(dtd,J=11.1,3.8,1.2Hz,1H),4.15(td,J=11.2,2.3Hz,1H),3.87(d,J=3.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.62(p,J=8.7Hz,1H),2.28(dddd,J=15.1,11.7,5.4,2.3Hz,3H),2.13-1.91(m,4H),1.85-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。
實例76F 8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的實例76E(100mg，0.381mmol)、 N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(146mg，0.762mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(93mg，0.762mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加2-甲基喹啉-5-磺醯胺(93mg，0.419mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物經由HPLC(用TFA方法，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以產生8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺的外消旋體。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 9.72(s,1H),8.62(dd,J=8.9,0.9Hz,1H),8.42(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.26(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,pm 12.66(s,1H),8.95(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.31-8.16(m,2H),7.86(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.98(ddd,J=10.9,4.9,3.4Hz,1H),3.72(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.62(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.99(s,3H),2.72(s,3H),2.18-2.05(m,2H),2.00(dddd,J=14.6,11.1,7.5,3.7Hz,1H),1.95-1.81(m,3H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例76G (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將來自實例76F的外消旋材料(45mg，0.096mmol)藉由手性製備型SFC層析法進行分離，使用ChiralPak IC柱，大小21 x 250 mm，5微米，序列編號：IC0SALK014-812151，使用在甲醇中15mg/mL的濃度，流速為49g/分鐘CO2，並且在220nm進行UV監測。洗提的第一化合物係該標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.66(s,1H),8.95(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.31-8.16(m,2H),7.86(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.98(ddd,J=10.9,4.9,3.4Hz,1H),3.72(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.62(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.99(s,3H),2.72(s,3H),2.18-2.05(m,2H),2.00(dddd,J=14.6,11.1,7.5,3.7Hz,1H),1.95-1.81(m,3H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例77 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例77A 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮
向5-甲氧基色原烷-4-酮(30g，168mmol)於乙酸(30mL)中的溶液中添加溴化鈉(17.32g，168mmol)和過氧化氫(51.6mL，505mmol)。將混合物在25℃攪拌18小時。將該混合物過濾。將固體用乙醇(25mL)研磨並過濾以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=9.2Hz,1H),6.46(d,J=8.8Hz,1H),4.59(br t,J=6.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.82(br t,J=6.4Hz,2H)。
實例77B 8-溴-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
向500mL圓底燒瓶中添加8-溴-5-甲氧基色原烷-4-酮(實例77A，19.8g，75mmol)和甲苯磺醯基甲基異氰化物(15g，75mmol)，隨後添加二甲氧基乙烷(250mL)和甲醇(3.3mL)。在氮下，將該反應混合物在冰浴中冷卻至0℃。經0.5小時緩慢地添加三級丁醇鉀(127mL，1M，在四氫呋喃中)。允許該反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將溶劑在真空中去除，並將粗殘餘物用水(100mL)淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗殘餘物。將殘餘物使用150g矽膠筒層析分離(用在庚烷中乙酸乙酯(0至30%)洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=8.8Hz,1H),4.56(dtd,J=11.6,3.3,1.5Hz,1H),4.33(td,J=11.8,2.1Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.91(s,3H),2.36(ddt,J=14.3,3.2,2.2Hz,1H),2.23(dddd,J=14.4,12.1,5.8,3.6Hz,1H)。MS(DCI+)m/z 284.9(M+NH4)+。
實例77C 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲腈
將實例77B(11g，41.0mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.42g，4.18mmol)於四氫呋喃(205mL)(藉由氮流通過該懸浮液鼓泡來脫氣)中的溶液用溴化環丁基鋅(123mL，61.5mmol，0.5M，在四氫呋喃中)處理，並將該反應在氮下在室溫攪拌過夜。該反應用飽和水性氯化銨淬滅，並將有機層用飽和水性氯化銨和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物使用220g矽膠筒層析分離(用0-20%乙酸乙酯/庚烷柱洗提)以給出該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.40(dtd, J=11.5,3.4,1.5Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.01(dt,J=5.9,1.9Hz,1H),3.88(d,J=0.7Hz,3H),3.66-3.55(m,1H),2.36-2.24(m,3H),2.24-2.12(m,1H),2.12-1.94(m,3H),1.90-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 244(M+H)+。
實例77D 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺
向在乙醇(127mL)中的實例77C(9.3g，38.2mmol)中添加在122mL的水中的氫氧化鈉(15.29g，382mmol)的混合物，並將所得混合物在83℃加熱16小時。該反應在冰浴中冷卻並用6M水性HCl(66mL)酸化至pH約2。將所得沈澱物過濾並用水洗滌，並在烘箱中乾燥以提供該標題化合物。
實例77E 8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸
將在乙醇(10mL)中的實例77D(500mg，1.913mmol)和氫氧化鈉(765mg，19.13mmol)的混合物在120℃回流12小時。將溶劑濃縮至體積的一半，並伴隨攪拌將混合物緩慢地傾倒進1N水性HCl(30mL)中。將該混合物用二氯甲烷萃取(30mL x 3)。將合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮以提供該標題化合物，將其直接用於下個步驟而無需純化。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=8.3Hz,1H),4.26(dtd,J=11.1,3.8,1.2Hz,1H),4.15(td,J=11.2,2.3Hz,1H),3.87(d,J=3.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.62(p,J=8.7Hz,1H),2.28(dddd,J=15.1,11.7,5.4,2.3Hz,3H),2.13-1.91 (m,4H),1.85-1.74(m,1H)。MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。
實例77F 8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的實例77E(100mg，0.381mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(146mg，0.762mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(93mg，0.762mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加2-甲基喹啉-5-磺醯胺(93mg，0.419mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物經由HPLC(用TFA方法，在Phenomenex® Luna® C8(2)5um 100Å AXIATM柱(30mm×75mm)上，使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-1.0分鐘5% A、1.0分鐘-8.5分鐘線性梯度5%-100% A、8.5分鐘-11.5分鐘100% A、11.5分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-5% A)進行純化以產生8-環丁基-5-甲氧基-N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺的外消旋體。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 9.72(s,1H),8.62(dd,J=8.9,0.9Hz,1H),8.42(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),8.26(dt,J=8.5,1.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,pm 12.66(s,1H),8.95(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),8.31-8.16(m,2H),7.86(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.98(ddd,J=10.9,4.9,3.4Hz,1H),3.72(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.62(dd,J=7.0,4.0Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.99(s,3H),2.72(s,3H),2.18-2.05(m,2H),2.00(dddd,J=14.6,11.1,7.5,3.7Hz,1H),1.95-1.81(m,3H),1.81-1.66(m,2H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例77G (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將來自實例77F的外消旋材料(45mg，0.096mmol)藉由手性製備型SFC層析法進行分離，使用ChiralPak IC柱，大小21 x 250mm，5微米，序列編號：IC0SALK014-812151，使用在甲醇中15mg/mL的濃度，流速為49g/分鐘CO2，並且在220nm進行UV監測。該標題化合物係洗提的第二化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.67(s,1H),8.95(d,J=8.8Hz,1H),8.29-8.20(m,2H),7.90-7.82(m,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=8.5Hz,1H),3.98(ddd,J=10.9,5.0,3.4Hz,1H),3.72(td,J=10.6,2.5Hz,1H),3.63(dd,J=7.0,4.1Hz,1H),3.47(s,1H),2.99(s,3H),2.72(s,3H),2.13(dddd,J=12.3,7.2,4.4,2.2Hz,2H),1.99(dtd,J=14.3,7.3,3.8Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.81-1.64(m,2H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例78 5-溴-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例78A 2-乙醯氧基-2-(2-溴-5-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙基酯
將2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙醇(CAS # 75534-35-9)(0.586mL，2.73mmol)和乙醛酸乙酯(0.482mL，2.478mmol)的混合物在室溫攪拌1小時，用吡啶(2.005mL，24.78mmol)稀釋，用4-二甲基胺基吡啶(0.030g，0.248mmol)處理，冷卻至0℃，並乙醯氯(0.529mL， 7.44mmol)逐滴處理。將該反應在0℃攪拌幾分鐘，並然後溫至室溫。在升溫時發生放熱。將該混合物攪拌1小時，用三級丁基甲基醚(100mL)稀釋，冷卻至0℃並用冷1M水性HCl(50mL)洗滌。將水層用三級丁基甲基醚(50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中10%至20%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=3.0Hz,1H),6.66(dd,J=3.1,8.7Hz,1H),5.96(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.97(dt,J=7.0,9.6Hz,1H),3.89(dt,J=7.1,9.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.05(t,J=7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
實例78B 5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯
將實例78A(2-乙醯氧基-2-(2-溴-5-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙基酯)(0.68g，1.812mmol)於CH2Cl2(18mL)中的溶液在N2下冷卻至-20℃，用氯化鋁(0.242g，1.812mmol)處理，在-20℃攪拌1小時，用另外的氯化鋁(0.242g，1.812mmol)處理，攪拌3小時，用三級丁基甲基醚(約100mL)稀釋，並用冷1M水性HCl(50mL)洗滌。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.45(d,J=8.7Hz,1H),6.64(d,J=8.7Hz,1H),5.27(s,1H),4.24(qd,J=2.6,7.2Hz,2H),4.04-4.02(m,1H),4.01(d,J=4.5Hz,1H),3.77(s,3H),2.87-2.73(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例78C 5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸
將實例78B(5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(138mg，0.438mmol)於四氫呋喃(3mL)中的溶液用甲醇(3mL)稀釋，用1M水性NaOH(2mL)處理，在室溫攪拌15分鐘，在60℃攪拌30分鐘，冷卻並在三級丁基甲基醚(30mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.52(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),5.09(s,1H),3.98-3.84(m,2H),3.74(s,3H),2.74-2.59(m,2H)。
實例78D 5-溴-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例78C(5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸)(25mg，0.087mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用乙二醯氯(38.1μl，0.435mmol)處理，用催化量的N,N-二甲基甲醯胺處理，在室溫攪拌1小時並用氮流濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2Cl2(0.5mL)中，並將萘-1-磺醯胺(23.46mg，0.113mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.064mg，8.71μmol)和三乙胺(24.27μl，0.174mmol)的0℃溶液添加至CH2Cl2(0.5mL)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物在三級丁基甲基醚(30mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾， 濃縮，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]進行純化以得到該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.90(s,1H),8.67(dd,J=1.1,8.7Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,1H),8.27(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.4,6.9,8.6Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),5.07(s,1H),3.75(ddd,J=3.7,5.5,11.6Hz,1H),3.53(ddd,J=4.4,8.9,11.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.62-2.46(m,2H)。MS(ESI+)m/z 476,478(M+H)+。
實例79 5-環丁基-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例79A 5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸
在N2下，將實例78B(乙基5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸酯)(50mg，0.159mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(11.61mg，0.016mmol)於四氫呋喃(0.3mL)中的溶液用在四氫呋喃(952μl，0.476mmol)中的0.5M溴化環丁基鋅處理，在室溫攪拌2小時，並在三級丁基甲基醚(50mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至10%三級丁基甲基醚的梯度洗提)以提供不純的 乙基5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸酯。將該材料溶解於四氫呋喃(1.5mL)中，用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1.5mL)處理，在室溫攪拌10分鐘，加熱至55℃持續20分鐘，冷卻並在1M水性HCl(10mL)和三級丁基甲基醚(75mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-40%的乙腈的梯度]進行純化以得該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),5.43(s,1H),4.17(ddd,J=4.0,10.1,11.7Hz,1H),4.08(ddd,J=3.0,6.1,11.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.58-3.49(m,1H),2.78(ddd,J=6.1,10.2,16.5Hz,1H),2.61(dt,J=3.5,16.9Hz,1H),2.36-2.26(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.89-1.78(m,1H)。MS(APCI+)m/z 263(M+H)+。
實例79B 5-環丁基-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例79A(5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸)(21mg，0.080mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用乙二醯氯(35.0μl，0.400mmol)處理，用催化量的N,N-二甲基甲醯胺處理，在室溫攪拌30分鐘並用氮流濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2Cl2(0.5mL)中，用萘-1-磺醯胺(21.57mg，0.104mmol)處理，用三乙胺(22.32μl，0.160mmol)處理，用催化量的4-二甲基胺基吡啶(2mg)處理，並在室溫攪拌1小時。將該混合物用N2流濃縮，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的 乙腈的梯度]進行純化以得到該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.79(s,1H),8.69(dd,J=1.0,8.7Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.26(dd,J=1.3,7.4Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),7.80(ddd,J=1.3,6.8,8.5Hz,1H),7.71(ddd,J=1.1,6.9,8.1Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,1H),5.06(s,1H),3.70(ddd,J=3.4,5.6,11.3Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.90(s,3H),2.56-2.47(m,1H),2.40(dt,J=3.7,16.9Hz,1H),2.24-2.13(m,2H),2.01-1.85(m,3H),1.76-1.67(m,1H)。MS(APCI+)m/z 452(M+H)+。
實例80 7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例80A 7-環丁基-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯
將實例39B(7-溴-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(115mg，0.384mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(28.1mg，0.038mmol)於四氫呋喃(1mL)中的溶液用在四氫呋喃(2307μl，1.153mmol)中的0.5M溴化環丁基鋅處理，在室溫攪拌1小時，並在三級丁基甲基醚(75mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將該混合物通過矽藻土過濾並將各層分離。將水層用三級丁基甲基醚(50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並在矽膠上層析分離，用在庚烷中5%三級丁基甲基醚洗提以提供 該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(s,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.73(d,J=8.2Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.92-3.82(m,1H),2.45-2.36(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.15-2.02(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 275(M+H)+。
實例80B 7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸
將實例80A(7-環丁基-4-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙基酯)(81.4mg，0.297mmol)於甲醇(3mL)中的溶液用過量鎂屑(43.3mg，1.780mmol)處理，在室溫攪拌6小時，並在三級丁基甲基醚(50mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供2：1比率的甲基7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯和乙基7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸酯。將該混合物溶解於四氫呋喃(2mL)中，用甲醇(2mL)稀釋，用1M水性NaOH(2mL)處理，並在室溫攪拌15分鐘。將該混合物在三級丁基甲基醚(75mL)和1M水性HCl(5mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),4.97(dd,J=5.4,9.4Hz,1H),4.68(t,J=9.6Hz,1H),4.35(dd,J=5.3,9.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.60-3.50(m,1H),2.32-2.22(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。MS(APCI+)m/z 249(M+H)+。
實例80C 7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例80B(7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸)(60mg，0.242mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(93mg，0.483mmol)和4-二甲基胺基吡啶(4-二甲基胺基吡啶)(32.5mg，0.266mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中添加喹啉-5-磺醯胺(55.4mg，0.266mmol)。將該混合物攪拌2小時，並在乙酸乙酯(75mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中25%至100%[200：1：1乙酸乙酯：HCOOH：H2O]的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.80(s,1H),9.09(dd,J=1.6,4.2Hz,1H),9.04(ddd,J=1.0,1.5,8.7Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),7.94(dd,J=7.5,8.4Hz,1H),7.82(dd,J=4.2,8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.21(s,3H),2.16-1.95(m,4H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.68(m,1H)。MS(APCI+)m/z 439(M+H)+。
實例81 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例81A 5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯
在N2下，將實例78B(乙基5-溴-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸酯)(100mg，0.317mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(23.22mg，0.032mmol)於四氫呋喃(0.3mL)中的溶液用在四氫呋喃(1904μl，0.952mmol)中的0.5M溴化環丁基鋅處理，在室溫攪拌4.5小時，並在三級丁基甲基醚(75mL)和1M水性HCl(25mL)之間分配。存在乳劑，並藉由將該混合物通過矽藻土過濾去除該乳劑。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離，用在庚烷中5%三級丁基甲基醚洗提提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),5.29(s,1H),4.31-4.17(m,2H),4.04(ddd,J=4.1,9.1,11.4Hz,1H),3.98(ddd,J=3.9,5.6,11.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.59-3.50(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.64(dt,J=4.1,16.7Hz,1H),2.30(tddd,J=2.6,3.5,8.1,9.1Hz,2H),2.21-2.12(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.87-1.79(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例81B 5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸
將實例81A(5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(18.7mg，0.064mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1.5mL)處理，加熱至60℃持續30分鐘，冷卻並在三級丁基甲基醚(50mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR (501MHz,CDCl3)δ ppm 7.20(d,J=8.5Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),5.43(s,1H),4.17(ddd,J=4.0,10.3,11.7Hz,1H),4.09(ddd,J=2.9,6.1,11.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.53(p,J=8.5Hz,1H),2.78(ddd,J=6.2,10.3,16.5Hz,1H),2.61(dt,J=3.4,16.9Hz,1H),2.35-2.28(m,2H),2.19-1.97(m,3H),1.86-1.79(m,1H)。
實例81C 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例81B(5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸)(16mg，0.061mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用乙二醯氯(26.7μl，0.305mmol)處理，用催化量的N,N-二甲基甲醯胺處理，在室溫攪拌30分鐘並用氮流濃縮至乾燥持續45分鐘。將殘餘物溶解於CH2Cl2(0.5mL)中，用喹啉-5-磺醯胺(16.51mg，0.079mmol)處理，用三乙胺(17.00μl，0.122mmol)處理，用催化量的4-二甲基胺基吡啶處理，並在室溫攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯(75mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中15%至50%[200：1：1乙酸乙酯：HCOOH：H2O]的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.91(s,1H),9.11-9.05(m,2H),8.38-8.31(m,2H),7.93(dd,J=7.6,8.2Hz,1H),7.83(dd,J=4.2,8.7Hz,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),5.04(s,1H),3.73-3.66(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.97(s,3H),2.58-2.46(m,1H),2.40(dt,J=3.7,16.7Hz,1H),2.24-2.14(m,2H),2.03-1.86(m,3H),1.77-1.67(m,1H)。MS(ESI+)m/z 453 (M+H)+。
實例82 (3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例80的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中30%甲醇洗提，使用70mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，作為從柱中洗提的第一峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.80(s,1H),9.09(dd,J=1.6,4.2Hz,1H),9.04(ddd,J=1.0,1.5,8.7Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),7.94(dd,J=7.5,8.4Hz,1H),7.82(dd,J=4.2,8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.21(s,3H),2.16-1.95(m,4H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.68(m,1H)。LC/MS(APCI+)m/z 439(M+H)+。
實例83 (3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
將實例80的鏡像異構物藉由超臨界流體層析法(SFC)(使用21 x 250mm Whelk-O(S,S)手性柱，用液體CO2中30%甲醇洗提，使用70mL/分鐘的流速)進行分離以提供該標題化合物，作為從柱中洗提的第二峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.80(s,1H),9.09(dd,J=1.6,4.2Hz,1H),9.04(ddd,J=1.0,1.5,8.7Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),7.94(dd,J=7.5,8.4Hz,1H),7.82(dd,J=4.2,8.8Hz,1H),6.96(d,J= 8.4Hz,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.21(s,3H),2.16-1.95(m,4H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.68(m,1H)。MS(APCI+)m/z 439(M+H)+。
實例84 5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例84A 5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基異色原烷-1-甲酸乙基酯
將實例81A(5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(19.3mg，0.066mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中的溶液用過量的在礦物油(25mg)中的氫化鈉的60%分散液和過量碘甲烷(5滴)處理，在室溫攪拌1小時，用N,N-二甲基甲醯胺(1mL)稀釋，在室溫攪拌1小時，加熱至60℃持續75分鐘，然後允許在室溫攪拌過夜。將該混合物在三級丁基甲基醚(7mL)和1M水性HCl(15mL)之間分配。將三級丁基甲基醚層用水(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供乙基5-環丁基-8-甲氧基異色原烷-1-甲酸酯和乙基5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基異色原烷-1-甲酸酯的混合物。將該混合物溶解於四氫呋喃(1.5mL)中，用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1.5mL)處理，加熱至60℃持續45分鐘，冷卻，並在三級丁基甲基醚(50mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至15%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供 該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.12(dd,J=0.9,8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),4.18(qd,J=2.7,7.1Hz,2H),4.04-3.94(m,2H),3.73(s,3H),3.60-3.50(m,1H),2.70(ddd,J=5.7,8.2,16.5Hz,1H),2.62(dt,J=4.1,16.5Hz,1H),2.38-2.25(m,2H),2.22-1.94(m,3H),1.89-1.78(m,1H),1.68(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。
實例84B 5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基異色原烷-1-甲酸
將在乙二醇(2mL)中的實例84A(5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(10mg，0.033mmol)的混合物用45%水性KOH(1mL)處理，加熱至160℃持續45分鐘，冷卻至室溫並在三級丁基甲基醚(50mL)和1M水性HCl(25mL)之間分配。將各層分離，並將三級丁基甲基醚層用0.2M水性HCl(15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.07-3.95(m,2H),3.78(s,3H),3.59-3.50(m,1H),2.72(ddd,J=5.5,8.6,16.5Hz,1H),2.63(dt,J=3.9,16.4Hz,1H),2.37-2.27(m,2H),2.20-1.95(m,3H),1.88-1.79(m,1H),1.71(s,3H)。
實例84C 5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例84B(5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基異色原烷-1-甲酸)(10mg，0.036mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中的溶液冷卻至0℃，用過 量乙二醯氯(31.7μl，0.362mmol)處理，用催化性N,N-二甲基甲醯胺處理，在室溫攪拌45分鐘，並用N2流濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(0.5mL)中，用萘-1-磺醯胺(15.00mg，0.072mmol)處理，用三乙胺(10.09μl，0.072mmol)處理，用催化量的4-二甲基胺基吡啶處理並在室溫攪拌過夜。將該混合物在乙酸乙酯(30mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中15%至50%[200：1：1乙酸乙酯：HCOOH：H2O]的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.78(s,1H),8.52(d,J=8.6Hz,1H),8.33-8.27(m,2H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.73-7.58(m,3H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),3.78-3.27(m,3H),2.91(s,3H),2.63-1.71(m,8H),1.41(s,3H)。MS(APCI+)m/z 466(M+H)+。
實例85 8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
在二氯甲烷(2mL)中的8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(實例75E，100mg，0.381mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(146mg，0.762mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(93mg，0.762mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘，隨後添加1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯胺(89mg，0.419mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑去除並將殘餘物藉由反相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(30mm×150mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘 (0-0.5分鐘10% A、0.5分鐘-7.0分鐘線性梯度10%-95% A、7.0分鐘-10.0分鐘95% A、10.0分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-10% A)以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.07-6.94(m,3H),6.67(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.09(dt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.88(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.71(dd,J=6.8,3.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.51(q,J=8.9Hz,1H),3.19(d,J=4.6Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),3.00(ddd,J=17.2,7.9,5.4Hz,1H),2.20-2.12(m,2H),2.07-1.70(m,8H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例86 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
如實例13中描述的製備並分離該標題化合物，用實例72取代實例11。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.13-9.05(m,2H),8.39(ddd,J=8.9,7.4,1.1Hz,2H),7.98(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.23(d,J=8.4Hz,1H),3.61(dd,J=10.4,7.3Hz,1H),3.42(q,J=8.9Hz,1H),2.76(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.73-1.68(m,1H),1.48(dd,J=13.3,10.5Hz,1H),1.19(s,3H),1.05(s,3H)。MS(APCI+)m/z 481.0(M+H)+。
實例87 7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例87A 2-溴- N-甲基-6-硝基苯胺
將1-溴-2-氟-3-硝基苯(10.00g，45.5mmol)溶解於甲胺(68.2mL，136mmol)於四氫呋喃(2M)中的溶液中。在密封的燒瓶中將該混合物加熱至60℃持續18小時。該反應混合物在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，相繼用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供該標題化合物。MS(ESI+)m/z 231.1(M+H)+。
實例87B 7-溴-1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑
將鐵(10.15g，182mmol)於2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺(7.00g，30.3mmol)和氯化銨(9.72g，182mmol)於異丙醇(60mL)和甲酸(60mL，1564mmol)中的溶液中的懸浮液在90℃在N2下攪拌16小時。將該混合物用CH2Cl2(200mL)稀釋並過濾。將該濾液濃縮至乾燥並將所得殘餘物在CH2Cl2(100mL)和飽和水性NaHCO3(100mL)之間分配。將水層用CH2Cl2萃取(3 x 100mL)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。將該粗材料藉由矽膠層析法(在CH2Cl2中10%甲醇)進行純化以提供該標題化合物。MS(ESI+)m/z 211.1(M+H)+。
實例87C 1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-7-磺醯氟
將20mL微波小瓶用DABSO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷雙(二氧化硫)加合物，569mg，2.369mmol)、PdCl2(AmPhos)2(雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基)二氯鈀(II)，84mg，0.118mmol)和7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(500mg，2.369mmol)填充。添加N-環己基-N-甲基環己胺(1.531mL，7.11mmol)於無水異丙醇(11mL)中的溶液。將該小瓶用Teflon(聚四氟乙烯)帽密封，用N2噴霧5分鐘並在110℃經受微波條件2.5小時。在冷卻至之後，添加N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1121mg，3.55mmol)並將反應混合物攪拌2小時直至反應完成。將該反應混合物用H2O(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出粗產物。將粗產物藉由矽膠層析法(在石油中50%-80%乙酸乙酯)進行純化以提供該標題化合物。MS(ESI+)m/z 215.1(M+H)+。
實例87D 1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-7-磺醯胺
將在圓底燒瓶中的氫氧化銨(65mL，1669mmol)冷卻至0℃，並將1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺醯氟(1.250g，5.84mmol)添加至該溶液中。將該混合物在0℃攪拌5小時，並在室溫攪拌16小時。在0℃，將該混合物添加逐滴至1N水性HCl溶液，調節pH在4-5內。將該酸性溶液藉由combi-快速層析法(流動相：在H2O(0.04% TFA)(A)中的5%甲醇(B)，時間：15分鐘-20分鐘)進行純化。將該混合物濃縮以提供1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.75(s,1H),7.98(s,2H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),4.19(s,3H)。MS(ESI+)m/z 212.1 (M+H)+。
實例87E 7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向4mL小瓶中稱重7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(實例80B，26.7mg，0.11mmol)。添加在二氯甲烷(0.5mL)中的1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺醯胺(25.0mg，0.12mmol)。添加在二氯甲烷(0.5mL)中的N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(40.9mg，0.22mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(14.5mg，0.12mmol)，並將該反應在室溫攪拌2小時。該反應混合物在氮流下濃縮，溶解於甲醇中，並使用製備型反相HPLC/MS方法TFA8進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.45(s,1H),8.05(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.93(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.39(d,J=8.4Hz,1H),4.69(t,J=9.6Hz,1H),4.44(dd,J=9.3,6.1Hz,1H),4.34(dd,J=9.8,6.1Hz,1H),4.20(s,3H),3.45-3.35(m,4H),2.20-2.09(m,2H),2.10-1.97(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。MS(APCI+)m/z 442.0(M+H)+。
實例88 7-環丁基-4-甲氧基- N-(吡唑[1,5- a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 實例88A 甲基4-胺磺醯基吡唑[1,5- a]吡啶-3-甲酸酯
將正丁基鋰(0.251g，3.92mmol，2.5M，在四氫呋喃中)和二丁基鎂(1.629g，11.76mmol，1.0M，在庚烷中)填充至充滿氮的三頸燒瓶在室溫。在-25℃，將甲基4-溴吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(2.000g，7.84mmol)於四氫呋喃(25mL)中的溶液逐滴添加至三丁基鋰鎂複合物(n-Bu3MgLi)溶液中，並將該混合物在-10℃攪拌1小時。在-10℃，將該所得混合物添加至二氯亞碸(1.587mL，19.60mmol)於甲苯(20mL)中的溶液中並將該混合物在-10℃攪拌20分鐘。將該有機溶劑旋轉蒸發儀蒸發濃縮以給出粗固體。在室溫，將氫氧化銨(15mL，7.84mmol)添加至該粗固體中並將該混合物攪拌15分鐘。在完成之後，將該反應混合物濃縮以給出粗標題產物。將該粗材料藉由矽膠層析法(在石油中25%-40%乙酸乙酯)進行純化以給出粗(75%純度)產物。然後將該材料藉由製備型HPLC(在Gilson 281(PHG013)上，具有Boston pHlex ODS柱(21.2 x 250mm，10μm)，使用乙腈(B)和在水中0.05%三氟乙酸(A)的梯度，在10分鐘內為35%-55% B，在15分鐘停止，流速為25mL/分鐘)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.70(dd,J=6.8,1.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.25(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),7.08(t,J=7.1Hz,1H),6.60(s,2H),3.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 256.1(M+H)+。
實例88B 吡唑[1,5- a]吡啶-4-磺醯胺
將4-胺磺醯基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.535g， 1.258mmol)在H2SO4(12.33g，62.9mmol)中在90℃加熱10小時。在冷卻之後，將反應混合物用4N水性NaOH中和至pH=5。將該混合物用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，並用鹽水洗滌(30mL)。將有機相經Na2SO4(5g)乾燥，過濾，並濃縮以給出粗產物。將殘餘物藉由Combi-快速層析法(H2O(0.01% TFA)(A)/甲醇(B)，在10分鐘-25分鐘梯度從5%-25%的B)進行純化，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.92(d,J=7.2,1H),8.18(s,1H),7.74(s,2H),7.70(d,J=6.8,1H),7.03(t,J=7.0,1H),6.99(s,1H)。MS(ESI+)m/z 198.7(M+H)+。
實例88C 7-環丁基-4-甲氧基- N-(吡唑[1,5- a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
如實例87E中描述的製備並分離實例88C，用吡唑[1,5-a]吡啶-4-磺醯胺(實例88B)取代1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.97(dt,J=7.1,1.1Hz,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),7.08(t,J=7.1Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),4.62(t,J=8.9Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.33(s,3H),2.18-1.95(m,4H),1.95-1.79(m,1H),1.79-1.67(m,1H)。MS(APCI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例89 7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(2mL)中的7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(實例80B，75mg，0.302mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(116mg，0.604mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(40.6mg，0.332mmol)。添加1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯胺(70.5mg，0.332mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。該反應在氮流下乾燥，溶解於甲醇中並使用製備型反相HPLC/MS方法TFA8進行純化以產生該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.10 6.97(m,3H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,1H),4.64(t,J=9.5Hz,1H),4.42(dd,J=9.3,5.5Hz,1H),4.35 4.24(m,1H),3.69(s,3H),3.42(p,J=8.7Hz,1H),3.24 3.08(m,2H),3.08 2.85(m,2H),2.16(dtd,J=10.7,8.2,2.5Hz,2H),2.11 1.98(m,2H),1.98 1.85(m,1H),1.85 1.67(m,3H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例90 7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(2mL)中的7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(75mg，0.302mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(116mg，0.604mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(40.6mg，0.332mmol)。添加1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯胺(70.5mg，0.332mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。將該反應在氮流下乾燥，溶解於甲醇中，並使用製備型反相HPLC/MS方法TFA8進行純化以產生該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),7.06 (d,J=8.4Hz,1H),6.53(dd,J=8.2,7.2Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=9.6Hz,1H),4.38(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),4.24(dd,J=9.8,5.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.41(q,J=8.8Hz,1H),3.34(t,J=5.6Hz,2H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.25 2.11(m,2H),2.11 1.97(m,2H),1.97 1.85(m,1H),1.85 1.67(m,3H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例91 (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例91A 7-甲氧基- N-((2-甲基喹啉-5-基)磺醯基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(實例75E，100mg，0.381mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(146mg，0.762mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(93mg，0.762mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘，隨後添加1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯胺(89mg，0.419mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由反相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(30mm×150mm)上進行純化。使用乙腈(A)和在水中的0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為50mL/分鐘(0-0.5分鐘10% A、0.5分鐘-7.0分鐘線性梯度10%-95% A、7.0分鐘-10.0分鐘95% A、10.0分鐘-12.0分鐘線性梯度95%-10% A)以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.07-6.94 (m,3H),6.67(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.09(dt,J=11.0,4.0Hz,1H),3.88(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.71(dd,J=6.8,3.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.51(q,J=8.9Hz,1H),3.19(d,J=4.6Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),3.00(ddd,J=17.2,7.9,5.4Hz,1H),2.20-2.12(m,2H),2.07-1.70(m,8H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例91B (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將來自實例91A的外消旋8-環丁基-5-甲氧基-N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)色原烷-4-甲醯胺(71.5mg，0.157mmol)經受手性分離，經由SFC，柱：Whelk-O(S,S)，柱大小：21 x 250mm，5微米，濃度：在甲醇中15mg/mL，共溶劑：甲醇。在5.62分鐘的第一級分係該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.11(s,1H),7.08-6.95(m,3H),6.69(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.42(d,J=8.4Hz,1H),6.14(d,J=2.6Hz,1H),4.09(dt,J=11.0,3.9Hz,1H),3.88(td,J=10.6,2.5Hz,1H),3.73(dd,J=7.0,3.9Hz,1H),3.57(s,3H),3.56-3.45(m,1H),3.19(tq,J=7.4,4.6,3.5Hz,2H),3.14-2.95(m,2H),2.22-2.11(m,2H),2.10-1.67(m,8H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例92 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
實例92係在6.58分鐘的第二級分，來自實例91B中描述的 手性分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.11(s,1H),7.10-6.92(m,3H),6.67(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.09(dt,J=11.0,3.9Hz,1H),3.88(td,J=10.7,2.5Hz,1H),3.71(dt,J=7.0,3.6Hz,1H),3.57(s,3H),3.55-3.47(m,1H),3.22-3.16(m,2H),3.14-2.95(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.07-1.70(m,8H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例93 8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例93A 8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲酸乙基酯
向在乙醇(5mL)中的來自實例11B(1.0g，3.17mmol)的8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲酸的混合物中緩慢地添加10滴濃H2SO4。將該混合物在85℃攪拌過夜。將溶劑在壓力下去除，並添加二氯甲烷(20mL)。將該混合物用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物經由層析法(用0-60%梯度的在庚烷中的乙酸乙酯/甲醇(9：1)洗提)進行純化以提供該標題化合物。MS(APCI+)m/z 344.9(M+H)+。
實例93B 8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲酸乙基酯
將在四氫呋喃(3mL)中的實例93A(750mg，2.185mmol) 和Pd(dppf)([1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷複合，238mg)的混合物藉由使氮流穿過該懸浮液來鼓泡脫氣。添加溴化環丁基鋅(II)(876mg，4.37mmol)(0.5M，在四氫呋喃中，12mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物經由層析法(用0-50%梯度的在庚烷中的乙酸乙酯/甲醇(9：1)洗提)進行純化以提供該標題化合物。MS(APCI+)m/z 319.4(M+H)+。
實例93C
向在甲醇(6mL)中的來自實例93B(580mg，1.822mmol)的乙基8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲酸酯中添加6N水性LiOH(2mL)。將該混合物在45℃攪拌過夜。藉由添加2N水性HCl將該混合物調節至pH約2。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，並用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08-6.98(m,1H),6.40(d,J=8.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.81-3.73(m,1H),3.60(s,3H),2.34-2.20(m,2H),2.16-1.91(m,5H),1.83-1.74(m,1H),1.40(s,3H),1.22(s,3H)。MS(ESI+)m/z 291(M+H)+。
實例93D 8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(2mL)中的來自實例93C的8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基色原烷-4-甲酸(100mg，0.344mmol)和N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺(107mg，0.689mmol)和N,N- 二甲基吡啶-4-胺(84mg，0.689mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘，隨後添加1,2,3,4-四氫異喹啉-5-磺醯胺(80mg，0.379mmol)。將混合物在50℃攪拌3小時。將溶劑在壓力下去除，並將殘餘物溶解於甲醇(3mL)中並過濾。藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]進行純化提供該標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.00(s,1H),7.08(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.72(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),3.69(dd,J=10.6,7.2Hz,1H),3.44(s,3H),3.22(d,J=5.6Hz,2H),3.10-2.99(m,2H),2.17(qt,J=9.6,3.9Hz,2H),2.10-1.81(m,6H),1.77-1.66(m,1H),1.60(dd,J=13.2,10.6Hz,1H),1.31(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例94 (3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(2mL)中的7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸(80mg，0.323mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(124mg，0.646mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(43.4mg，0.355mmol)。添加1-甲基-1H-吲唑-7-磺醯胺(實例69A，75mg，0.355mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。該反應在氮流下濃縮，溶解於甲醇中，並使用製備型反相HPLC/MS方法TFA8進行純化以產生該標題化合物的外消旋體。將該材料藉由手性製備型SFC層析法(使用WHELK-O(S,S)，柱大小21 x 250mm，序列編 號43170,5微米，使用在3：1甲醇/二氯甲烷中25mg/mL的濃度，流速為49g/分鐘CO2，並且在220nm進行UV監測)進行純化以提供呈第一洗提同分異構物的該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.31(s,1H),8.19 8.12(m,1H),8.07(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),4.69(t,J=9.5Hz,1H),4.43 4.38(m,4H),4.30(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),3.44 3.33(m,1H),3.32(s,3H),2.19 2.08(m,2H),2.08 1.96(m,2H),1.94 1.80(m,1H),1.80 1.67(m,1H)。MS(APCI+)m/z 442.0(M+H)+。
實例95 (3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
從在實例94中描述的製備型SFC分離，分離作為第二鏡像異構物的實例95。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.31(s,1H),8.19 8.12(m,1H),8.06(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),4.69(t,J=9.5Hz,1H),4.43 4.38(m,4H),4.29(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),3.38(p,J=8.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.19 1.95(m,4H),1.94 1.80(m,1H),1.79 1.67(m,1H)。MS(APCI+)m/z 442.0(M+H)+。
實例96 (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
使來自實例93D的8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基 -N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)色原烷-4-甲醯胺(93mg，0.192mmol)經由SFC經受手性分離，使用柱：Whelk-O(S,S)，柱大小：21 x 250mm，5微米，濃度：在二氯甲烷/甲醇中14.25mg/mL，共溶劑：甲醇，CO2流速：56，共溶劑流速：24mL/分鐘，總流速：80mL/分鐘。在5.41分鐘的第一級分係(4S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基-N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)色原烷-4-甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.97(s,1H),7.08(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.00(t,J=7.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),6.15(s,1H),3.68(dd,J=10.4,7.2Hz,1H),3.48(dd,J=9.6,7.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.21(td,J=5.6,2.5Hz,2H),3.15-2.96(m,2H),2.24-2.10(m,2H),2.09-1.69(m,7H),1.61(dd,J=13.2,10.6Hz,1H),1.30(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例97 (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
該標題化合物係來自實例96D中描述的手性分離的、在6.84分鐘的第二洗提同分異構物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(s,1H),7.08(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),6.16(s,1H),3.69(dd,J=10.5,7.2Hz,1H),3.48(dd,J=9.6,7.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.26-3.18(m,2H),3.14-2.96(m,2H),2.18(tdd,J=8.2,4.5,2.4Hz,2H),2.07-1.68(m,7H),1.61(dd,J=13.2,10.6Hz,1H),1.31(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例98 (3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
使實例90(57mg)經受手性製備型SFC層析法(使用WHELK-O(S,S)，柱大小21 x 250mm，序列編號43170，5微米，使用在甲醇中14.25mg/mL的濃度，流速為56g/分鐘CO2，並在220nm進行UV監測)以提供作為第一洗提同分異構物的該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.42(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.12(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),6.53(dd,J=8.1,7.2Hz,1H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),4.64(dd,J=9.9,9.3Hz,1H),4.38(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),4.22(dd,J=9.8,5.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.47 3.36(m,1H),3.33(t,J=5.6Hz,2H),2.73(t,J=6.3Hz,2H),2.21 2.11(m,2H),2.11 1.98(m,2H),1.97 1.85(m,1H),1.84 1.72(m,3H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例99 (3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
從在實例98中描述的製備型SFC分離，分離作為第二鏡像異構物的實例99。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.41(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.2,7.2Hz,1H),6.45(d,J=8.5Hz,1H),4.63(dd,J=9.9,9.2Hz,1H),4.38(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),4.20(dd,J=9.7,5.8Hz, 1H),3.64(s,3H),3.42(p,J=8.8Hz,1H),3.32(t,J=5.6Hz,2H),2.73(t,J=6.3Hz,2H),2.21 2.10(m,2H),2.10 1.99(m,2H),1.97 1.84(m,1H),1.84 1.71(m,3H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例100 (3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
使實例89(84mg)經受手性製備型SFC層析法(使用WHELK-O(S,S)，柱大小21 x 250mm，序列編號43170，5微米，使用在甲醇中30mg/mL的濃度，流速為64g/分鐘CO2，並在220nm進行UV監測)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.15 6.94(m,3H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=9.6Hz,1H),4.42(dd,J=9.2,5.4Hz,1H),4.33 4.22(m,1H),3.69(s,3H),3.48 3.35(m,1H),3.17(dp,J=11.4,5.8Hz,2H),3.08 2.85(m,2H),2.25 1.65(m,8H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例101 (3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
從在實例100中描述的製備型SFC分離，分離作為第二鏡像異構物的實例101。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 7.10 6.96(m,3H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,1H),4.64(t,J=9.5Hz,1H),4.42(dd,J=9.2,5.4Hz,1H),4.29 4.24(m,1H),3.69(s,3H),3.47 3.35(m,1H),3.24 3.11(m,2H),3.06 2.90(m,2H),2.22 1.98(m,4H),1.99 1.84(m,1H),1.84 1.72(m,3H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例102 8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例102A 二(1 H-吲哚-4-基)1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸鹽
將4-溴-1H-吲哚(6.00g，30.6mmol)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸酯(4.41g，18.36mmol)、和PdCl2(AmPhos)2(雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基)二氯鈀(II)，1.084g，1.530mmol)添加至異丙醇(140mL)中。將TEA(三乙胺，12.80mL，92mmol)添加至該溶液中。在氮下，將該反應混合物用N2噴霧5分鐘，並在80℃攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，將該混合物過濾並濃縮以給出該粗標題化合物。MS(ESI+)m/z 182.2(M+H)+。
實例102B 1 H-吲哚-4-磺醯胺
向粗亞磺酸鹽(實例102A，11.04g，61.3mmol)於2-丙醇(IPA)(比率：1.000，體積：80mL)和水(比率：2.500，體積：200mL)中的溶液中添加乙酸鈉三水合物(10.00g，73.5mmol)和(胺基氧基)磺酸(8.31g，73.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混 合物在減壓下濃縮，過濾，並將固體藉由Combi-快速層析法(使用反相矽膠柱，RP-C18，40-60μm，60Å)，(H2O(0.01% TFA)(A)/甲醇(B)，在10分鐘-20分鐘梯度為從20%-50%的B)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,2H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.86(s,1H)。MS(ESI+)m/z 219.1(M+Na)+。
實例102C 8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(4mL)中的來自實例75E的8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(120mg，0.457mmol)和N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(175mg，0.915mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(112mg，0.915mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加1H-吲哚-4-磺醯胺(91mg，0.457mmol)。將混合物在40℃攪拌2小時。將該粗產物藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%乙腈的梯度]進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.19(s,1H),11.66(t,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.86(m,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),3.95(ddd,J=10.9,5.1,3.4Hz,1H),3.69(ddd,J=11.8,8.7,3.3Hz,2H),3.47(s,1H),3.13(s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.82(m,4H),1.80-1.61(m,2H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例103 (4 S)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例103A 二(1 H-吲哚-4-基)1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸鹽
將4-溴-1H-吲哚(6.00g，30.6mmol)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸酯(4.41g，18.36mmol)、和PdCl2(AmPhos)2(雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基)二氯鈀(II)，1.084g，1.530mmol)添加至異丙醇(140mL)中。將TEA(三乙胺，12.80mL，92mmol)添加至該溶液中。在氮下，將該反應混合物用N2噴霧5分鐘，並在80℃攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，將該混合物過濾並濃縮以給出該粗標題化合物。MS(ESI+)m/z 182.2(M+H)+。
實例103B 1 H-吲哚-4-磺醯胺
向粗亞磺酸鹽(實例103A，11.04g，61.3mmol)於2-丙醇(IPA)(比率：1.000，體積：80mL)和水(比率：2.500，體積：200mL)中的溶液中添加乙酸鈉三水合物(10.00g，73.5mmol)和(胺基氧基)磺酸(8.31g，73.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮，過濾，並將固體藉由Combi-快速層析法(使用反相矽膠柱，RP-C18，40-60μm，60Å)，(H2O(0.01% TFA)(A)/甲醇(B)，在10分鐘-20分鐘梯度為從20%-50%的B)進行純化以提供該標 題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,2H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.86(s,1H)。MS(ESI+)m/z 219.1(M+Na)+。
實例103C 8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(4mL)中的來自實例75E的8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(120mg，0.457mmol)和N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(175mg，0.915mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(112mg，0.915mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加1H-吲哚-4-磺醯胺(91mg，0.457mmol)。將混合物在40℃攪拌2小時。將該粗產物藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%乙腈的梯度]進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.19(s,1H),11.66(t,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.86(m,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),3.95(ddd,J=10.9,5.1,3.4Hz,1H),3.69(ddd,J=11.8,8.7,3.3Hz,2H),3.47(s,1H),3.13(s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.82(m,4H),1.80-1.61(m,2H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例103D (4 S)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并 哌喃-4-甲醯胺
將來自實例103C的外消旋N-((1H-吲哚-4-基)磺醯基)-8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺(90mg，0.204mmol)經由手性SFC分離。分離方法：柱：ChiralCel OJ-H，柱大小：21 x 250mm，5微米；濃度：在甲醇中10mg/mL，CO2流速：49mL/分鐘，共溶劑(甲醇)流速：21mL/分鐘，總流速：70。在2.21分鐘的第一級分係該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(s,1H),11.65(s,1H),7.72(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.63(t,J=2.8Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.90(ddd,J=2.9,1.9,0.9Hz,1H),6.28(d,J=8.4Hz,1H),3.94(ddd,J=10.8,5.0,3.4Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),3.14(s,3H),2.13(dddd,J=12.3,8.4,5.7,2.2Hz,2H),2.03-1.80(m,4H),1.80-1.67(m,2H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例104 (4 R)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例104A 二(1 H-吲哚-4-基)1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸鹽
將4-溴-1H-吲哚(6.00g，30.6mmol)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸酯(4.41g，18.36mmol)、和PdCl2(AmPhos)2(雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦基)二氯鈀(II)，1.084g，1.530 mmol)添加至異丙醇(140mL)中。將TEA(三乙胺，12.80mL，92mmol)添加至該溶液中。在氮下，將該反應混合物用N2噴霧5分鐘，並在80℃攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，將該混合物過濾並濃縮以給出該粗標題化合物。MS(ESI+)m/z 182.2(M+H)+。
實例104B 1 H-吲哚-4-磺醯胺
向粗亞磺酸鹽(實例104A，11.04g，61.3mmol)於2-丙醇(IPA)(比率：1.000，體積：80mL)和水(比率：2.500，體積：200mL)中的溶液中添加乙酸鈉三水合物(10.00g，73.5mmol)和(胺基氧基)磺酸(8.31g，73.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮，過濾，並將固體藉由Combi-快速層析法(使用反相矽膠柱，RP-C18，40-60μm，60Å)，(H2O(0.01% TFA)(A)/甲醇(B)，在10分鐘-20分鐘梯度為從20%-50%的B)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.53(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,2H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.86(s,1H)。MS(ESI+)m/z 219.1(M+Na)+。
實例104C 8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將在二氯甲烷(4mL)中的來自實例75E的8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲酸(120mg，0.457mmol)和N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸(175mg，0.915mmol)和N,N-二甲 基吡啶-4-胺(112mg，0.915mmol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。添加1H-吲哚-4-磺醯胺(91mg，0.457mmol)。將混合物在40℃攪拌2小時。將該粗產物藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%乙腈的梯度]進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.19(s,1H),11.66(t,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.64(t,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.92-6.86(m,1H),6.29(d,J=8.4Hz,1H),3.95(ddd,J=10.9,5.1,3.4Hz,1H),3.69(ddd,J=11.8,8.7,3.3Hz,2H),3.47(s,1H),3.13(s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.82(m,4H),1.80-1.61(m,2H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例104D (4 R)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將來自實例104C的外消旋N-((1H-吲哚-4-基)磺醯基)-8-環丁基-5-甲氧基色原烷-4-甲醯胺(90mg，0.204mmol)經由手性SFC分離。分離方法：柱：ChiralCel OJ-H，柱大小：21 x 250mm，5微米；濃度：在甲醇中10mg/mL，CO2流速：49mL/分鐘，共溶劑(甲醇)流速：21mL/分鐘，總流速：70。該標題化合物係第二級分，具有2.72分鐘的保留時間。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(s,1H),11.66(t,J=2.3Hz,1H),7.73(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),7.64(t,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.91(ddd,J=2.9,1.9,0.9Hz,1H),6.28(d,J=8.5Hz,1H),3.95(ddd,J =10.9,5.0,3.4Hz,1H),3.69(ddd,J=14.0,8.7,3.3Hz,2H),3.53-3.43(m,1H),3.13(s,3H),2.17-2.08(m,2H),2.03-1.82(m,4H),1.82-1.67(m,2H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例105 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例105A 8-甲氧基色原烷-4-甲腈
在25mL圓底燒瓶中，將8-甲氧基色原烷-4-酮(0.320g，1.796mmol)(CAS # 20351-79-5)和TOSMIC(甲苯磺醯基甲基異氰化物，0.365g，1.870mmol)溶解於二甲氧基乙烷(6mL)中。在氮下，在冰/丙酮浴中將溶液冷卻至-30℃。經30分鐘緩慢地添加在四氫呋喃中的三級丁醇鉀(1M，2.96mL，2.96mmol)，保持溫度低於-15℃。允許該反應升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應用水(10mL)淬滅，並且全部溶解。將水層用甲基三級丁基醚萃取(2 x 100mL)。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗材料，將其使用40g矽膠筒，用在庚烷中乙酸乙酯(0至100%，經40分鐘)層析分離以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.92(d,J=5.8Hz,2H),6.88-6.80(m,1H),4.43(ddd,J=11.2,6.6,4.4Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.05(t,J=6.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.36(tdd,J=5.8,4.1,1.6Hz,2H)。
實例105B 8-甲氧基色原烷-4-甲酸
將8-甲氧基色原烷-4-甲腈(1.44g，7.61mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加氫氧化鈉(1.68g，42.0mmol)於10mL的水中的溶液，並將所得混合物在100℃加熱。在16小時之後，將乙醇在真空中蒸發。添加水(30mL)，並將該混合物用20mL乙酸乙酯萃取。將水層在冰浴中冷卻，並過濾。將濾液用6M水性HCl(1.5mL)酸化至pH約4。將所得沈澱物過濾。將濾液用1N水性HCl(15mL)酸化至pH約2，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機層在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法(在12g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經8分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(s,1H),6.85-6.74(m,3H),4.24-4.16(m,1H),4.11(ddd,J=10.9,9.5,2.9Hz,1H),3.73(t,J=5.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.15(dtd,J=14.1,5.0,2.9Hz,1H),2.01(dddd,J=13.8,9.7,6.1,3.7Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 209(M+H)+。
實例105C 5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
在室溫，向8-甲氧基色原烷-4-甲酸(500mg，2.401mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加在2mL二氯甲烷中的NBS(N-溴代琥珀醯亞胺，440mg，2.472mmol)。將該混合物攪拌1小時。將溶劑在真空中去除，並添加水(2mL)。將該混合物用二氯甲烷萃取，並將有機層在真空中濃縮。將混合物藉由層析法(在24g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經10分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.73(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.27(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.86 (td,J=11.2,3.4Hz,1H),3.72(m,1H),3.70(s,3H),2.18-2.04(m,2H)。MS(APCI+)m/z 241(M-CO2)+。
實例105D 5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
向4mL小瓶中添加在四氫呋喃(四氫呋喃，1.5mL)中的5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(70mg，0.244mmol)。添加PEPPSI IPentCl(二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II))(21.01mg，0.024mmol)。添加溴化環丁基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中)(1.463mL，0.731mmol)。該反應混合物在50℃攪拌過夜。添加飽和水性NH4Cl和5mL甲基三級丁基醚。將水層用5mL甲基三級丁基醚萃取並乾燥。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。
實例105E 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(4mL)中的粗5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(110mg，0.419mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(161mg，0.839mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(56.4mg，0.461mmol)。添加喹啉-5-磺醯胺(96mg，0.461mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在二甲亞碸/CH3OH中重構，並經由製備型反相HPLC方法TFA7進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.19 9.08(m,2H),8.43 8.31(m,2H),7.96(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d, J=8.4Hz,1H),4.10(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.68(d,J=2.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.62 3.49(m,1H),2.44(p,J=8.7Hz,1H),2.15 1.91(m,3H),1.66(p,J=9.7Hz,1H),1.44(p,J=9.5Hz,1H),1.38 1.26(m,1H),1.11 0.93(m,1H),0.93 0.77(m,1H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例106 (4 R)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 實例106A 8-甲氧基色原烷-4-甲腈
在25mL圓底燒瓶中，將8-甲氧基色原烷-4-酮(0.320g，1.796mmol)(CAS # 20351-79-5)和TOSMIC(甲苯磺醯基甲基異氰化物，0.365g，1.870mmol)溶解於二甲氧基乙烷(6mL)中。在氮下，在冰/丙酮浴中將溶液冷卻至-30℃。經30分鐘緩慢地添加在四氫呋喃中的三級丁醇鉀(1M，2.96mL，2.96mmol)，保持溫度低於-15℃。允許該反應升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應用水(10mL)淬滅，並且全部溶解。將水層用甲基三級丁基醚萃取(2 x 100mL)。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗材料，將其使用40g矽膠筒，用在庚烷中乙酸乙酯(0至100%，經40分鐘)層析分離以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.92(d,J=5.8Hz,2H),6.88-6.80(m,1H),4.43(ddd,J=11.2,6.6,4.4Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.05(t,J=6.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.36(tdd,J=5.8,4.1,1.6Hz,2H)。
實例106B 8-甲氧基色原烷-4-甲酸
將8-甲氧基色原烷-4-甲腈(1.44g，7.61mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加氫氧化鈉(1.68g，42.0mmol)於10mL的水中的溶液，並將所得混合物在100℃加熱。在16小時之後，將乙醇在真空中蒸發。添加水(30mL)，並將該混合物用20mL乙酸乙酯萃取。將水層在冰浴中冷卻，並過濾。將濾液用6M水性HCl(1.5mL)酸化至pH約4。將所得沈澱物過濾。將濾液用1N水性HCl(15mL)酸化至pH約2，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機層在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法(在12g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經8分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(s,1H),6.85-6.74(m,3H),4.24-4.16(m,1H),4.11(ddd,J=10.9,9.5,2.9Hz,1H),3.73(t,J=5.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.15(dtd,J=14.1,5.0,2.9Hz,1H),2.01(dddd,J=13.8,9.7,6.1,3.7Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 209(M+H)+。
實例106C 5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
在室溫，向8-甲氧基色原烷-4-甲酸(500mg，2.401mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加在2mL二氯甲烷中的NBS(N-溴代琥珀醯亞胺，440mg，2.472mmol)。將該混合物攪拌1小時。將溶劑在真空中去除，並添加水(2mL)。將該混合物用二氯甲烷萃取，並將有機層在真空中濃縮。將混合物藉由層析法(在24g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經10分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.73(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.27(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.86(td,J=11.2,3.4Hz,1H),3.72(m,1H),3.70(s,3H),2.18-2.04(m,2H)。MS(APCI+)m/z 241(M-CO2)+。
實例106D 5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
向4mL小瓶中添加在四氫呋喃(四氫呋喃，1.5mL)中的5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(70mg，0.244mmol)。添加PEPPSI IPentCl(二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II))(21.01mg，0.024mmol)。添加溴化環丁基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中)(1.463mL，0.731mmol)。該反應混合物在50℃攪拌過夜。添加飽和水性NH4Cl和5mL甲基三級丁基醚。將水層用5mL甲基三級丁基醚萃取並乾燥。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。
實例106E 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(4mL)中的粗5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(110mg，0.419mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(161mg，0.839mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(56.4mg，0.461mmol)。添加喹啉-5-磺醯胺(96mg，0.461mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在二甲亞碸/CH3OH中重構，並經由製備型反相HPLC方法TFA7進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1 (v/v))δ ppm 9.19 9.08(m,2H),8.43 8.31(m,2H),7.96(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),4.10(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.68(d,J=2.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.62 3.49(m,1H),2.44(p,J=8.7Hz,1H),2.15 1.91(m,3H),1.66(p,J=9.7Hz,1H),1.44(p,J=9.5Hz,1H),1.38 1.26(m,1H),1.11 0.93(m,1H),0.93 0.77(m,1H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例106F (4 R)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺
將實例106E(84mg)藉由手性製備型SFC層析法(使用ChiralPak IC，柱大小21 x 250mm，序列編號IC00SALK014-812151，5微米，使用在甲醇中7.5mg/mL的濃度，流速為49g/分鐘CO2，並在220nm進行UV監測)進行純化以提供呈第一洗提同分異構物的該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.13(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),9.09(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.38 8.26(m,2H),7.92(t,J=7.9Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),4.15 4.03(m,1H),3.68 3.53(m,5H),2.52 2.42(m,1H),2.12 1.90(m,3H),1.65(p,J=9.7Hz,1H),1.49(p,J=9.5Hz,1H),1.41 1.28(m,1H),1.13 0.84(m,2H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例107 (4 S)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 8-甲氧基色原烷-4-甲腈 實例107A 8-甲氧基色原烷-4-甲腈
在25mL圓底燒瓶中，將8-甲氧基色原烷-4-酮(0.320g，1.796mmol)(CAS # 20351-79-5)和TOSMIC(甲苯磺醯基甲基 異氰化物，0.365g，1.870mmol)溶解於二甲氧基乙烷(6mL)中。在氮下，在冰/丙酮浴中將溶液冷卻至-30℃。經30分鐘緩慢地添加在四氫呋喃中的三級丁醇鉀(1M，2.96mL，2.96mmol)，保持溫度低於-15℃。允許該反應升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應用水(10mL)淬滅，並且全部溶解。將水層用甲基三級丁基醚萃取(2 x 100mL)。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出粗材料，將其使用40g矽膠筒，用在庚烷中乙酸乙酯(0至100%，經40分鐘)層析分離以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.92(d,J=5.8Hz,2H),6.88-6.80(m,1H),4.43(ddd,J=11.2,6.6,4.4Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.05(t,J=6.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.36(tdd,J=5.8,4.1,1.6Hz,2H)。
實例107B 8-甲氧基色原烷-4-甲酸
將8-甲氧基色原烷-4-甲腈(1.44g，7.61mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加氫氧化鈉(1.68g，42.0mmol)於10mL的水中的溶液，並將所得混合物在100℃加熱。在16小時之後，將乙醇在真空中蒸發。添加水(30mL)，並將該混合物用20mL乙酸乙酯萃取。將水層在冰浴中冷卻，並過濾。將濾液用6M水性HCl(1.5mL)酸化至pH約4。 將所得沈澱物過濾。將濾液用1N水性HCl(15mL)酸化至pH約2，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機層在真空中濃縮。將粗殘餘物藉由層析法(在12g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經8分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(s,1H),6.85-6.74(m,3H),4.24-4.16(m,1H),4.11(ddd,J=10.9,9.5,2.9Hz,1H),3.73(t,J=5.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.15(dtd,J=14.1,5.0,2.9Hz,1H),2.01(dddd,J=13.8,9.7,6.1,3.7Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 209(M+H)+。
實例107C 5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
在室溫，向8-甲氧基色原烷-4-甲酸(500mg，2.401mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加在2mL二氯甲烷中的NBS(N-溴代琥珀醯亞胺，440mg，2.472mmol)。將該混合物攪拌1小時。將溶劑在真空中去除，並添加水(2mL)。將該混合物用二氯甲烷萃取，並將有機層在真空中濃縮。將混合物藉由層析法(在24g矽膠筒上用0-100%乙酸乙酯/庚烷的梯度，經10分鐘的時間洗提)進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.73(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.27(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.86(td,J=11.2,3.4Hz,1H),3.72(m,1H),3.70(s,3H),2.18-2.04(m,2H)。MS(APCI+)m/z 241(M-CO2)+。
實例107D 5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸
向4mL小瓶中添加在四氫呋喃(四氫呋喃，1.5mL)中的5-溴-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(70mg，0.244mmol)。添加PEPPSI IPentCl(二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II))(21.01mg，0.024mmol)。添加溴化環丁基鋅(II)(0.5M，在四氫呋喃中)(1.463mL，0.731mmol)。該反應混合物在50℃攪拌過夜。添加飽和水性NH4Cl和5mL甲基三級丁基醚。將水層用5mL甲基三級丁基醚萃取並乾燥。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。
實例107E 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-基磺醯基)色原烷-4-甲醯胺
向4mL小瓶中添加在二氯甲烷(4mL)中的粗5-環丁基-8-甲氧基色原烷-4-甲酸(110mg，0.419mmol)、N 1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3,N 3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(161mg，0.839mmol)、和N,N-二甲基吡啶-4-胺(56.4mg，0.461mmol)。添加喹啉-5-磺醯胺(96mg，0.461mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。將溶劑在氮流下去除，並將殘餘物在二甲亞碸/CH3OH中重構，並經由製備型反相HPLC方法TFA7進行純化以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.19 9.08(m,2H),8.43 8.31(m,2H),7.96(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=8.4Hz,1H),4.10(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.68(d,J=2.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.62 3.49(m,1H),2.44(p,J=8.7Hz,1H),2.15 1.91(m,3H),1.66(p,J=9.7Hz,1H),1.44(p,J=9.5Hz,1H),1.38 1.26(m,1H),1.11 0.93(m,1H),0.93 0.77(m,1H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例107F (4 S)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺 8-甲氧基色原烷-4-甲腈
將實例107E(84mg)藉由手性製備型SFC層析法(使用ChiralPak IC，柱大小21 x 250mm，序列編號IC00SALK014-812151，5微米，使用在甲醇中7.5mg/mL的濃度，流速為49g/分鐘CO2，並在220nm進行UV監測)進行純化以提供呈第二洗提鏡像異構物的該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 9.13(dt,J=8.9,1.2Hz,1H),9.09(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.39 8.30(m,2H),7.93(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),4.09(dt,J=11.0,3.4Hz,1H),3.69 3.55(m,5H),2.53 2.43(m,1H),2.13 1.91(m,3H),1.65(p,J=9.7Hz,1H),1.48(p,J=9.6Hz,1H),1.41 1.29(m,1H),1.13 0.98(m,1H),0.98 0.85(m,1H)。MS(APCI+)m/z 453.0(M+H)+。
實例108 8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例108A 乙基2-乙醯氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸酯
在N2下，將在甲苯(0.750mL，3.85mmol)中的2-(2-甲氧基苯基)乙醇(CAS # 7417-18-7)(0.818mL，5.78mmol)和50%乙醛 酸乙酯的混合物在室溫攪拌1小時。將該混合物用吡啶(3.12mL，38.5mmol)稀釋，用4-二甲基胺基吡啶(0.047g，0.385mmol)處理，冷卻至0℃並用乙醯氯(0.822mL，11.56mmol)逐滴處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用三級丁基甲基醚(50mL)稀釋，並將固體藉由過濾去除。將三級丁基甲基醚層用飽和水性NaHCO3溶液洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將濾液溶解於三級丁基甲基醚(100mL)中，冷卻至0℃，用冷1M水性HCl(50mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中10%至20%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.20(td,J=1.7,7.8Hz,1H),7.16(dd,J=1.8,7.4Hz,1H),6.88(td,J=1.1,7.4Hz,1H),6.84(dd,J=1.0,8.2Hz,1H),5.98(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.93(dt,J=7.4,9.5Hz,1H),3.86(dt,J=7.4,9.5Hz,1H),3.81(s,3H),2.97(t,J=7.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例108B 5-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯
將實例108A(2-乙醯氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙基酯)(0.65g，2.194mmol)於CH2Cl2(22mL)中的溶液在N2下冷卻至-20℃，用氯化鋁(0.292g，2.194mmol)處理，在-20℃攪拌1小時，用氯化鋁(0.292g，2.194mmol)再次處理，攪拌3小時，並在三級丁基甲基醚(80mL)和1M水性HCl(25mL)之間分配。將三級丁基甲基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至100%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.30(s,1H),4.34-4.21(m,3H),4.01(dt,J=5.2,11.7Hz,1H),3.83(s,3H),2.84-2.69(m,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
實例108C 8-溴-5-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯
將實例108B(5-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(85.4mg，0.361mmol)於乙腈(1mL)中的溶液用N-溴代琥珀醯亞胺(64.3mg，0.361mmol)處理並在室溫攪拌過夜。將該混合物濃縮並將殘餘物溶解於CH2Cl2(約1mL)中，並用庚烷(約3mL)稀釋，這導致固體的沈澱。將該固體藉由過濾去除，並將濾液濃縮，並在矽膠上層析分離(用在庚烷中5%至10%乙酸乙酯的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),5.29(s,1H),4.33-4.20(m,2H),4.07(ddd,J=2.8,5.9,11.6Hz,1H),3.92(ddd,J=4.8,9.9,11.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.82-2.68(m,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
實例108D 8-溴-5-甲氧基異色原烷-1-甲酸
將實例108C(8-溴-5-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(84mg，0.267mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M水性NaOH(1mL)處理，在室溫攪拌15分鐘，在60℃攪拌20分鐘，冷卻並在三級丁基甲基醚(30mL)和1M水性HCl(5mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(20mL)萃取。將合併 的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),5.38(s,1H),4.12(ddd,J=2.8,6.2,11.6Hz,1H),3.95(ddd,J=4.6,10.2,11.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.80(ddd,J=6.2,10.2,16.4Hz,1H),2.72(ddd,J=2.7,4.6,17.3Hz,1H)。
實例108E 8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例108D(8-溴-5-甲氧基異-色原烷-1-甲酸)(22mg，0.077mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的溶液在室溫用乙二醯氯(33.5μl，0.383mmol)處理，用催化量的N,N-二甲基甲醯胺處理，在室溫攪拌1小時，並用氮流濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於CH2Cl2(0.5mL)中並添加至萘-1-磺醯胺(20.65mg，0.100mmol)、三乙胺(21.36μl，0.153mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.936mg，7.66μmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的0℃溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物在三級丁基甲基醚(30mL)和1M水性HCl(10mL)之間分配。將各層分離並將水層用三級丁基甲基醚(20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，並藉由反相HPLC[Waters XBridgeTM RP18柱(5μm，30×100mm)，流速40mL/分鐘，在0.1% TFA中5%-95%的乙腈的梯度]進行純化以得到該標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(d,J=8.3Hz,1H),8.31-8.25(m,2H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),6.79(d,J=8.9Hz,1H),5.04(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.50-3.35(m,1H),2.53-2.41(m,2H)。MS(ESI+)m/z 476,478(M+H)+。
實例109 N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
如實例87中描述的製備該標題化合物，用萘-1-磺醯胺取代1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺醯胺，並用7-(三氟甲氧基)異色原烷-1-甲酸取代7-環丁基-4-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ ppm 8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.28-8.20(m,2H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.72-7.60(m,3H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.16(s,1H),3.88-3.83(m,1H),3.79-3.73(m,1H),2.74-2.69(m,2H)。MS(APCI+)m/z 451.9(M+H)+。
實例110 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺 實例110A 5-甲氧基異色原烷-1-甲酸
將實例108B(5-甲氧基異色原烷-1-甲酸乙基酯)(49.7mg，0.210mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀釋，用水性1M NaOH(1mL)處理，並在室溫攪拌15分鐘。將該混合物用1M水性HCl(3mL)酸化並用三級丁基甲基醚萃取(兩次，30mL和20mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.20(t,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=1.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.28(dt,J=5.5,11.2Hz,1H),3.98(dt,J=6.0,11.7Hz,1H),3.83(s,3H),2.79(t,J=5.8Hz,2H)。
實例110B 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺
將實例110A(5-甲氧基異色原烷-1-甲酸)(20mg，0.096mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中的溶液在室溫用N,N'-羰基二咪唑(21.81mg，0.134mmol)處理，在室溫攪拌30分鐘，用萘-1-磺醯胺(39.8mg，0.192mmol)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(29.0μl，0.192mmol)處理，在室溫攪拌過夜並在三級丁基甲基醚(約30mL)和1M水性HCl(約15mL)之間分配。將各層分離，並將三級丁基甲基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(2mL)中，用庚烷(5mL)稀釋，並形成固體。將固體藉由過濾去除。將濾液濃縮，並將殘餘物在矽膠上層析分離(用在庚烷中50%至100%[1：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]的梯度洗提)以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ 12.75(bs,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.28-8.19(m,2H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.77-7.61(m,3H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.1Hz,1H),6.48(bs,1H),5.08(s,1H),3.91-3.87(m,1H),3.72(s,3H),3.72-3.65(m,1H),2.62-2.44(m,2H)。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
生物活性的確定
細胞表面表現-辣根過氧化物酶(CSE-HRP)測定
在人肺源性上皮細胞系(CFBE41o-)(Veit G等人，(2012)Mol Biol Cell.[分子與細胞生物學]23(21)：4188-4202)中開發了用測試化合物矯正(不具有或具有共矯正劑(2μM的3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H- 色烯-2-基]苯甲酸))後用於測量F508delCFTR細胞表面表現的細胞測定。這一開發藉由在第四個外表面循環中表現與辣根過氧化物酶(HRP)一起的F508delCFTR突變，並且然後使用來自與測試矯正劑化合物(不具有或具有共矯正劑)孵育過夜的該等細胞CFBE41o-F508delCFTR-HRP的發光讀數進行HRP活性測量來實現。對於該初步測定，將CFBE41o-F508delCFTR-HRP細胞以4,000個細胞/孔與0.5μg/mL多西環素一起接種於384孔板(Greiner Bio-one；Cat 781080)中以誘導F508delCFTR-HRP表現，並且進一步在37℃，5% CO2下孵育72小時。然後以所需濃度添加測試化合物(不具有或具有共矯正劑)，並且在33℃下進一步孵育18小時-24小時。測試的最高濃度均係20μM，其中使用3倍稀釋於不具有或具有共矯正劑的測試化合物中的8點濃度響應曲線。運行三個重複平板以確定一個EC50。所有板均含有陰性對照(二甲基亞碸，DMSO)和陽性對照(2μM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸)，連同陽性對照的板上濃度響應。孵育後，將平板用Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)洗滌5次，隨後添加HRP底物魯米諾(50μL)，並且使用EnVision®多標記微孔板檢測儀(珀金埃爾默股份有限公司(Perkin Elmer)；產品號2104-0010)上的發光讀數測量HRP活性。使用Accelrys®Assay Explorer v3.3分析來自實驗的原始計數。
Z'大於0.5被用作板的質量藉由控制標準。
Z'被定義為：1-[3*SD陽性對照+3*SD陰性對照/絕對值(平均陽性對照-平均陰性對照)]
其中“SD”係標準差。
使用以下公式將在測試化合物(不具有或具有共矯正劑(2μM的3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-色烯-2-基]苯甲酸))的8個測試濃度中的每一個處測量的%活性相對於板上陽性對照進行標準化：%活性(不具有共矯正劑的測試化合物)=[(不具有共矯正劑的測試化合物響應-DMSO響應)/(陽性對照響應-DMSO響應)]*100
%活性(具有共矯正劑的測試化合物)=[(具有共矯正劑的測試化合物響應-DMSO響應)/(陽性對照響應-DMSO響應)]*100
在任何測試濃度下測試化合物(不具有或具有共矯正劑)所達到的最大%活性在表1中呈現，同時呈現使用具有可變希爾斜率方程的下述一般S形曲線(描述為Accelrys® Assay Explorer v3.3軟體中Model 42)計算出的各自的EC50：y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d
具有濃度、響應、頂部、底部、EC50和希爾斜率的一般S形曲線。該模型描述了具有可調基線的S形曲線，a。該方程可以用來擬合曲線，其中響應相對於引數“x”遞增或遞減。
“x”係被測藥物的濃度。
“y”係響應。
“a”係最大響應，並且“d”係最小響應
“c”係曲線的拐點(EC50)。也就是說，當x=c時，“y”在下和上 漸近線中間。
“b”係斜率因子或希爾係數。當響應隨著劑量的遞增而增加時，b的符號係正，當響應隨著劑量的遞增而減少時，b的符號係負(抑制)。
數據用以下所示的限定詞呈現：
本申請中所提供的數據顯示，本發明化合物顯示活體外活性，且能在活體內用於治療囊腫纖化症。
熟習該項技術者藉由閱讀本專利申請可明瞭本發明的其他益處。
應當理解，前面的詳細描述和伴隨的實例僅僅是說明性的，並且不被視為對本發明的範圍的限制，本發明範圍僅由所附申請專利範圍及其等同物限定。所揭露的實施方式的各種變化和修改對於熟習該項技術者而言將是顯而易見的。在不偏離本發明的精神和範圍的情況下，可以進 行本發明用途的這樣的改變和修飾(該等改變和修飾包括但不限於：與化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、配製或方法相關的那些)，或這樣的改變和修飾的任何組合。

Claims (26)

  1. 一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中A 1選自由以下各項組成之群組 R 1選自由以下各項組成之群組：氫、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、和C 1-C 6烷氧基的R 1視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 7、OR 7、SR 7、NHR 7、N(R 7) 2、NH 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的R 1視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I； R 2A、R 2B、R 2C、和R 2D中的一者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R 8、OR 8、C(O)R 8、C(O)OR 8、SO 2R 8、NHR 8、N(R 8) 2、NH 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；或在相鄰碳上的R 2A、R 2B、R 2C、和R 2D中的兩個形成稠合的環，該環選自由以下各項組成之群組：苯基、5員-6員雜芳基、C 3-C 7環烷基、C 4-C 7環烯基、和4員-7員雜環基；並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、R 8、OR 8、C(O)R 8、OC(O)R 8、C(O)OR 8、SO 2R 8、NHR 8、N(R 8) 2、NH 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中該苯基、5員-6員雜芳基、C 3-C 7環烷基、C 4-C 7環烯基、和4員-7員雜環基視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 8、OR 8、C(O)R 8、OC(O)R 8、C(O)OR 8、SO 2R 8、NHR 8、N(R 8) 2、NH 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；R 3選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 2-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的R 3視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷氧基、苯基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的R 3視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 9、OR 9、C(O)R 9、OC(O)R 9、C(O)OR 9、SO 2R 9、C(O)NH 2、C(O)NHR 9、C(O)N(R 9) 2、NHC(O)R 9、NHR 9、N(R 9) 2、NH 2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；R 4選自由以下各項組成之群組：氫和C 1-C 6烷基；其中為C 1-C 6烷基的R 4視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 10、OR 10、 SR 10、NHR 10、N(R 10) 2、NH 2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；R 5A、R 5B、R 5C、和R 5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、和C 1-C 6烷氧基的R 5A、R 5B、R 5C、和R 5D視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、4員-12員雜環基、C 1-C 6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的R 5A、R 5B、R 5C、和R 5D視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C(O)OH、NH 2、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；或R 5A和R 5B與其所附接的碳原子一起形成C 3-C 7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C 3-C 7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C(O)OH、NH 2、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；並且R 5C和R 5D各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、和C 1-C 6烷氧基的R 5C和R 5D視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、4員-12員雜環基、C 1-C 6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、 Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的R 5C和R 5D視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C(O)OH、NH 2、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；或R 5C和R 5D與其所附接的碳原子一起形成C 3-C 7單環的環烷基或4員-7員單環的雜環；其中該C 3-C 7單環的環烷基和該4員-7員單環的雜環各自視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C(O)OH、NH 2、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；並且R 5A和R 5B各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、和C 1-C 6烷氧基的R 5A和R 5B視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、4員-12員雜環基、C 1-C 6硫代烷基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的R 5A和R 5B視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C(O)OH、NH 2、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；R 6A、R 6B、R 6C、和R 6D各自獨立地是氫；在每次出現時，R 7獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個 R 7視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷氧基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的每個R 7視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、側氧基、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 8獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個R 8視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 11、OR 11、C(O)OR 11、NHR 11、N(R 11) 2、NH 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的每個R 8視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 12、OR 12、C(O)OR 12、NHR 12、N(R 12) 2、NH 2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 9獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個R 9視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：R 13、OR 13、SR 13、C(O)R 13、NHR 13、N(R 13) 2、C(O)OH、OH、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的每個R 9視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取 代，該組由以下組成：R 14、OR 14、C(O)R 14、OC(O)R 14、C(O)OR 14、SO 2R 14、NHR 14、N(R 14) 2、NH 2、C(O)OH、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 10獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個R 10視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的每個R 10視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 11獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、C 3-C 11環烷基、4員-12員雜環基、C 4-C 11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中為C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基的每個R 11視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、C 3-C 11環烷基、4員-12員雜環基、C 4-C 11環烯基、和5員-6員雜芳基的每個R 11視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 12獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、6員-10員芳基、C 3-C 11環烷基、4員-12員雜環基、C 4-C 11環烯基、和5員-6員雜芳基；其中為C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基的每個R 12視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、C 3-C 11環烷基、4員-12員雜環基、C 4-C 11 環烯基、和5員-6員雜芳基的每個R 12視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F、Cl、Br和I；在每次出現時，R 13獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個R 13視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其中為6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基的每個R 13視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、5員-6員雜芳基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；並且在每次出現時，R 14獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、6員-10員芳基、5員-11員雜芳基、C 3-C 11環烷基、C 4-C 11環烯基、和4員-12員雜環基；其中為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、和C 2-C 6炔基的每個R 14視情況被獨立地選自下組的一個或多個取代基取代，該組由以下組成：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、5員-6員雜芳基、4員-12員雜環基、OH、側氧基、CN、NO 2、F、Cl、Br和I；其條件係R 3不是C 1-烷基或噻吩基；其條件係當R 2A、R 2B、R 2C、和R 2D各自是氫時，R 1不是氫；其條件係當R 3係咪唑基時，R 9不是CH 2CH(CH 3) 2；其條件係當R 2B係Cl時，R 3不是2,4-二甲基-5-噻唑基或2-氰基-3-氟苯基；其條件係當R 3係環己基時，R 2C不是OCH 3；其條件係當R 3係3-吡啶基時，R 2C不是Cl；並且 其條件係當R 3係苯基時，R 13不是C(O)CH 3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係氫。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A 1係 。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A 1係 。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2A、R 2B、R 2C、和R 2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R 8和OR 8；其中，在每次出現時，R 8獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基和C 3-C 11環烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係氫。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5A、R 5B、R 6A、和R 6B係氫。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係喹啉基；其中該R 3喹啉基視情況被一個或多個R 9取代；並且R 9係C 1-C 6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A 1係 ；R 1係氫；R 2A、R 2B、R 2C、和R 2D中的兩者係氫，並且剩餘的獨立地選自由以下各項組成之群組：R 8和OR 8；R 3係5員-11員雜芳基；其中為5員-11員雜芳基的R 3視情況被一個或多個R 9取代；R 4係氫；R 5A和R 5B各自獨立地是氫；R 6A和R 6B各自獨立地是氫；在每次出現時，R 8獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基和C 3-C 11環烷基；並且 在每次出現時，R 9獨立地是C 1-C 6烷基。
  10. 一種化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：6-溴- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2 R,4 R)-2-[(乙基硫烷基)甲基]- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-苯甲醯基-5,7-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-氯- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-乙基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6,8-二溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環戊基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基- N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺； 6-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；6-氯- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-溴-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；2-甲基- N-[4-(丙烷-2-基)苯-1-磺醯基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；5-氯- N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-氯- N-(丙烷-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； N-(2-甲基苯-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(2 S)- N-(萘-1-磺醯基)-4-苯基-2-[(吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(7 S)-2,2-二氟-7-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺；(7 R)-2,2-二氟-7-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-6,7-二氫-2 H-呋喃并[2,3- f][1,3]苯并二氧雜環戊烯-7-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4 S)-8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 4-溴-7-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；7-溴-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺和4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫螺[1-苯并哌喃-2,1'-環己烷]-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基- N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-氯- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-8-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氰基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-氯-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； 5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；3-乙基- N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；4,7-二甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丙基-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 R)-7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-氯-4-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4 S)-8-溴-5-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (4 R)-8-溴-5-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-溴-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3 R)-7-溴-4-甲氧基- N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-溴-4-甲氧基- N-(1-萘基磺醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-溴-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；(3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基-1-甲基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺； 8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-苯并咪唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基- N-(吡唑[1,5- a]吡啶-4-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1-甲基-1 H-吲唑-7-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺； (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基-5-甲氧基-2,2-二甲基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-8-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 R)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；(3 S)-7-環丁基-4-甲氧基- N-(1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺醯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-甲醯胺；8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 S)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；(4 R)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺； (4 S)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；8-溴-5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺； N-(萘-1-磺醯基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；5-甲氧基- N-(萘-1-磺醯基)-3,4-二氫-1 H-2-苯并哌喃-1-甲醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
  11. 8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
  12. (4 S)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  13. (4 R)-8-環丁基-5-甲氧基- N-(2-甲基喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  14. 8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  15. (4 S)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  16. (4 R)-8-環丁基- N-(1 H-吲哚-4-磺醯基)-5-甲氧基-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  17. 5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  18. (4 R)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  19. (4 S)-5-環丁基-8-甲氧基- N-(喹啉-5-磺醯基)-3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種藥物組成物，其包含治療有效量的、與藥學上可接受的載體組合的、如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如申請專利範圍第20項所述之藥物組成物，用於在藥物中使用。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如申請專利範圍第20項所述之藥物組成物，用於在囊腫纖化症的治療中使用。
  23. 一種藥物組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、一種增效劑、以及一種或多種另外的矯正劑。
  24. 一種藥物組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種另外的治療劑。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之藥物組成物，其中所述另外的治療劑選自由以下各項組成之群組：CFTR調節劑和CFTR放大劑。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之藥物組成物，其中所述另外的治療劑係CFTR調節劑。
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