TW202128703A - 作為m4 促效劑之2-氮雜螺[3.4]辛烷衍生物 - Google Patents
作為m4 促效劑之2-氮雜螺[3.4]辛烷衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R5和R7係本文定義的。本文還提供了包含具有式(I)之化合物的藥物組成物以及此類化合物作為M4受體促效劑之用途。
Description
本文提供了充當M4受體促效劑的新穎的2-氮雜螺[3.4]辛烷化合物，以及其藥物組成物，用於治療與M4受體相關的病症、疾病和障礙，其包括但不限於精神病、運動機能亢進的運動障礙、認知功能不全和物質使用障礙。
乙醯膽鹼係中樞和周圍神經系統中的主要神經遞質，藉由激活其離子移變(菸鹼)受體和G蛋白偶聯(毒蕈鹼)受體來發出訊號。已經鑒定了具有差異表現和傳訊的五種毒蕈鹼受體(M1-M5)。M1、M3和M5受體與激活磷脂酶C的Gq蛋白偶聯。磷脂酶C將膜磷酸肌醇水解為三磷酸肌醇(IP3)和二醯基甘油(DAG)，其升高細胞內鈣並激活許多傳訊通路。M2和M4受體與Gi/o蛋白偶聯，這抑制腺苷酸環化酶產生並降低環磷酸腺苷(cAMP)水平(對細胞功能具有抑制作用)。M1受體主要地在前腦(皮質、海馬體、紋狀體和丘腦)中和在唾液腺上表現(Brain Res Mol Brain Res[腦研究與分子腦研究]2005,133(1)：6-11；Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M2受體在大腦中表現，並且還在心臟中高度表現，它們介導迷走神經支配並可能影響心率(Br.J. Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M3受體主要在周圍組織的平滑肌(包括胃腸道、膀胱、眼睛、汗腺和唾液腺)中表現(Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578)。M4受體在大腦中富集，並主要在紋狀體中表現，紋狀體係參與多巴胺釋放和傳訊的大腦區域(J Neurosci[神經科學雜誌]1994 14(5)：3351-3363；Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]1999,96(18)：10483-10488；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M5受體在脈管(包括腦血管)的系統上表現(Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]2001,98(24)：14096-14101)。
在中樞神經系統中，已經示出毒蕈鹼受體在認知和多巴胺能傳訊的調節中起關鍵作用(Neuron[神經元]2017,94(3)：431-446)。特別感興趣的是在紋狀體中高度表現的M4受體。M4受體的基因缺失在齧齒動物中引起過度多巴胺能表型。已經示出M4敲除小鼠具有升高的紋狀體多巴胺水平和增加的運動活性(Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]1999,96(18)：10483-10488.；FASEB J[美國實驗生物學會聯合會會誌]2004,18(12)：1410-1412)。與該等觀察一致，M4受體的藥理激活降低了苯丙胺誘導的多巴胺釋放並逆轉了小鼠中苯丙胺的過度運動(Neuropsychopharm[神經精神藥理學雜誌]2004,39：1578-1593)。因此，該等結果表明，M4受體可以充當紋狀體中多巴胺釋放和傳訊的負調節劑。
紋狀體中多巴胺張力的增加與精神分裂症和其他疾病的精神病症狀密切相關，其他疾病包括精神病性抑鬱症、雙極性障礙、亨廷頓氏病和阿茲海默氏症(Lancet[柳葉刀]1988,2：119-125；Schizophr Bull[精神分裂症通報]2009,35：549-562)。當前的抗精神病藥物主要地藉由阻斷多巴胺對D2受體的作
用起作用。然而，它們具有有限的功效和嚴重的副作用，包括藥物誘發的帕金森氏症、遲發性運動障礙、Q-Tc延長，體重增加和代謝症候群，該等導致患者依從性差(N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]2005,353：1209-23)。
已示出毒蕈鹼M4受體的激活可下調紋狀體多巴胺傳訊並且從而可以提供治療精神病的替代性方式。支持這一概念的是，當在阿茲海默氏症患者(Arch Neurol[精神病學檔案] 1997,54(4)：465-473)和精神分裂症患者(Am J Psychiatry[精神病學美國精神病學雜誌]2008,165(8)：1033-1039)的兩項臨床試驗中測試時，毒蕈鹼促效劑呫諾美林示出強勁的抗精神病功效。然而，它的治療與許多副作用相關，包括噁心、嘔吐、過度流涎、消化不良和發冷，這停止了其臨床研究。呫諾美林係泛毒蕈鹼促效劑，激活所有毒蕈鹼受體亞型。研究表明，呫諾美林的抗精神病功效主要由M4受體的激活介導。M4受體在人紋狀體中高度表現(Schizophr Res[精神分裂症研究] 2015,169：83-88.)並且在M4敲除小鼠中，呫諾美林對多巴胺介導的行為的抗精神病樣作用被消除(Eur J Pharmacol[歐洲藥理學雜誌]2009,603：147-149；J Neurosci[神經科學雜誌]2011,31(16)：5905-5908.)。相比之下，呫諾美林的副作用最可能是由於激活了在心臟、消化道和唾液腺中表現的M2和M3受體(CNS Drug Rev[中樞神經系統藥物評論]2003,9：159-186；Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578)。因此，M4選擇性促效劑可以保留呫諾美林的抗精神病功效，而不會引起膽鹼能副作用。
因此，充當M4受體促效劑的化合物可用於治療M4相關的病症。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1係鹵素或氫；
R2係鹵素或氫；
R3係
視需要取代的C1-3烷基，所述烷基視需要被一個4至6員雜環烷基取代，
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基、4至6員雜環烷基，或
-OR4取代；
R4係
視需要取代的C1-5烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
視需要取代的3至9員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個R6取代，或者
視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個、兩個或三個R6取代；
R5係鹵素或氫；
每個R6獨立地是
鹵素，
-OH，
-OCH3，
-C(CH3)2OH，
-CH2OH，
氰基，
視需要取代的C1-C4烷基，所述烷基視需要被-OH取代，
視需要取代的4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH、-OCH3和C1-3烷基，或者
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代；並且
R7係5員雜芳基。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ia)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ib)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。在另一個實施方式中，R1係氟。
在一個實施方式中，R2係H或氟。
在一個實施方式中，R5係H或氟。
在一個實施方式中，R1、R2和R5係H。
在一個實施方式中，R2和R5係H。
在一個實施方式中，R3選自由以下組成之群組：
、
、
、
、
、
、
和
。在一些實施方式中，R3係-OR4。
在一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2C(CH3)2OH。在一些實施方式中，R4選自由以下組成之群組：
在另一個實施方式中，R4係C1-C5烷基並且R6獨立地是氰基、
-OH、-OCH3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，R7選自由以下組成之群組：
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1係鹵素或氫；
R2係鹵素或氫；
R3係
視需要取代的C1-3烷基，所述烷基視需要被一個4至6員雜環烷基取代，
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代，
視需要取代的4至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，
視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH或
-OR4取代；
R4係
視需要取代的C1-5烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
視需要取代的3至9員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個R6取代，或者
視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個、兩個或三個R6取代；
R5係鹵素或氫；
每個R6獨立地是
鹵素，
-OH，
-OCH3，
-C(CH3)2OH，
-CH2OH，
氰基，
視需要取代的C1-C4烷基，所述烷基視需要被-OH取代，
視需要取代的4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH、-OCH3和C1-3烷基，或者
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代；並且
R7係5員雜芳基。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ia)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ib)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。在另一個實施方式中，R1係氟。
在一個實施方式中，R2係H或氟。
在一個實施方式中，R5係H或氟。
在一個實施方式中，R1、R2和R5係H。
在一個實施方式中，R2和R5係H。
在一個實施方式中，R3選自由以下組成之群組：
、
、
、
、
、
、
和
。在一些實施方式中，R3係-OR4。
在一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2C(CH3)2OH。在一些實施方式中，R4選自由以下組成之群組：
在另一個實施方式中，R4係C1-C5烷基並且R6獨立地是氰基、
-OH、-OCH3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，R7選自由以下組成之群組：
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((1,3-二
-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基異
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(7S)-7-(4-(2-((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；以及
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，該化合物選自由以下組成之群組：
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛
烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方式中，該化合物係(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療M4相關的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療精神病之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。在一些實施方式中，該精神病與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療認知功能不全之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在一些實施方式中，該認知功能不全與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療運動機能亢進的運動障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該運動
機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙係圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療物質使用障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的抗抑鬱藥以及本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另外的實施方式中，療法選自藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在M4相關的病症、疾病或障礙中之用途。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在精神病中之用途。在一些實施方式中，該精神病與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在認知功能不全中之用途。在一些實施方式中，該認知功能不全與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障
礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在運動機能亢進的運動障礙中之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙係圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在物質使用障礙中之用途。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙中之用途。在某些實施方式中，該用途與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造藥物之用途。在另外的實施方式中，藥物用於治療藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙。在另一個實施方式中，病症、疾病或障礙係精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症和額顳葉失智相關的精神病。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療運動機能亢進的運動障礙的藥物之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療認知功能不全的藥物之用途。在一些實施方式中，該認知功能不全與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在另一個實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療物質使用障礙的藥物之用途。
[圖1]展示了使用小鼠苯丙胺誘導的運動過快試驗，實例1A和實例2L對興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度的影響。
[圖2]展示了使用小鼠苯丙胺誘導的運動過快試驗，實例3C和實例3D對興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度的影響。
[圖3]展示了使用小鼠苯丙胺誘導的運動過快試驗，實例4A和實例5G對興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度的影響。
1.相關申請的交叉引用
本申請要求於2019年10月9日提交的美國臨時申請號62/912,986的優先權權益，其揭露內容藉由援引以其全文併入本文。
1.定義
如本文使用的「烷基」係指具有指定數目的碳原子的單價飽和烴鏈。例如，C1-3烷基係指具有從1至3個碳原子的烷基。烷基可以視需要被一或多個式(I)中所定義的取代基取代。烷基可以是直鏈的或支鏈的。代表性的支鏈烷基具有一個、兩個或三個分支。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)以及己基。
如本文使用的「環烷基」係指具有指定數目的碳原子的飽和烴環系統。環烷基係單環或雙環環系統。例如，C3-7環烷基係指具有從3至7個碳原子的環烷基。環烷基可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。環烷基的實例包括但不限於：環丙基，環丁基，環戊基和環己基。
如本文使用的「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯或溴基團。
如本文使用的「鹵代烷基」指具有特定數目的碳原子的烷基，其中在烷基內的附接至碳原子的至少一個氫原子被鹵基替換的。鹵基取代基的數目包括但不限於1、2、3、4、5或6個取代基。鹵代烷基包括但不限於單氟甲基、二氟乙基和三氟甲基。
如本文使用的「雜芳基」係指含有一個或多個雜原子的芳香族環系統。含有多於一個雜原子的雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。雜芳基可以是單環的環系統或稠合雙環的環系統。單環雜芳基環具有從5至6個環原子。雙環雜芳基環具有從8至10個成員原子。雙環雜芳基環包括其中雜芳基環與苯基環稠合的那些環系統。雜芳基包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、
唑基、異
唑基、
二唑基(包括1,3,4-
二唑基和1,2,4-
二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑基)、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基(包括2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、嗒
基、吡
基、三
基、四
基、四唑基、吲哚基、
異吲哚基、吲
基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹
啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃基、苯并
唑基、苯并異
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、
啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基等。
如本文使用的「5-6員雜芳基」係指如上定義的具有5或6個環原子並且含有1至4個雜原子的雜芳基。5-6員雜芳基的實例包括但不限於噻唑、
唑、異
唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-
二唑、1,2,4-
二唑、1,3,4-
二唑、1,2,5-噻二唑、1H-咪唑、1H-吡唑、吡啶、嘧啶、1,3,5-三
等。
如本文使用的「雜原子」係指氮、氧或硫原子。
「雜環」或「雜環烷基」係指含有從1至4個雜原子的飽和或不飽和單環或雙環的環。雜環的環系統不是芳香族的。含有多於一個雜原子的雜環基團可以含有不同的雜原子。雜環包括其中硫原子被氧化成形式SO或SO2的環系統。雜環基團可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。雜環基團係單環、雙環、螺或稠合的或橋連的雙環的環系統。單環雜環的環具有3至7個環原子。單環雜環基團的實例包括哌喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二
基、
啉基、1,4-二噻
基、哌
基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、氧雜硫雜環戊烷基、二硫戊環基、1,3-二
基、1,4-二
基、1,3-二噻
基、氧硫雜環己烷基、硫代
啉基、四氫-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基等。雙環雜環基團的實例包括3-氧雜雙環[3.1.0]己烷等。橋連雜環基團的實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基等。螺雜環基團的實例包括2-氧雜螺[3.3]庚烷基等。
「4至6員雜環」或「4至6員雜環芳基」係指如上定義的具有從4至6個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。4至6員雜環的實例
包括但不限於氧雜環丁烷基、吡咯啶基、
啉基、哌
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
「5至6員雜環」或「5至6員雜環芳基」係指如上定義的具有從5至6個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。5至6員雜環的實例包括但不限於吡咯啶基、
啉基、哌
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
「3至9員雜環」或「3至9員雜環芳基」係指如上定義的具有從3至9個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。3-9員雜環的實例包括但不限於吡咯啶基、
啉基、哌
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
如本文使用的「視需要取代的」表示基團如烷基、雜芳基和雜環可以是未取代的或者該基團可以被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。
如本文使用的「鹽(salt or salts)」係指本文提供的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。如本文使用的「藥學上可接受的鹽」係指保留根據式(I)之化合物的生物有效性和特性的並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，根據式(I)之化合物能夠形成酸和/或鹼鹽。熟悉該項技術者將理解，可以製備根據式(I)之化合物的鹽，包括藥學上可接受的鹽。該等鹽可以在化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離酸或游離鹼形式的純化的化合物分別與適宜的鹼或酸反應來分別地製備。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富
馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。
在某些實施方式中，本文提供了呈以下形式的根據式(I)之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。在某些實施方式中，本文提供了呈甲酸鹽或檸檬酸鹽形式的根據式(I)之化合物。
「異構物」係指具有相同分子式但原子的排列和組態不同的不同的根據式(I)之化合物。
「光學異構物」或「立體異構物」係指針對本文提供的給定化合物可存在的多種立體異構組態中的任何一種並且包括幾何異構物。應理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心處。因此，本文提供的化合物包括該化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
取決於起始材料和程序的選擇，根據式(I)之化合物能以一種可能的立體異構物形式或作為其混合物(例如作為純的光學異構物或作為立體異
構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物)存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本文提供的根據式(I)之化合物意指包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。所有互變異構形式也包括在內。
根據式(I)之化合物的任何非對稱原子(例如，碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的(R)-或(S)-組態。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文提供的化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何(順式或反式)立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像體)、外消旋物、或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將根據式(I)之化合物或其中間體的任何所得外消旋物拆分成旋光鏡像體，例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將根據式(I)之化合物拆分成它們的光學鏡像體，例如藉由分級結
晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。根據式(I)之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC))拆分。
本文給出的任何式還旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入根據式(I)之化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外，摻入某些同位素，特別是氘(即2H或D)可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解，在此上下文中的氘被認為係本文提供的化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文使用的「同位素富集因子」係指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果本文提供的化合物中的取代基指示氘，則此類化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。應當理解，術語「同位素富集因子」可以與針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。
例如，式(I)可以是氘代的，如式(Ic)所示：
或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R7如在式(I)中所定義；並且RD1、RD2、RD5和RD8-RD27各自獨立地是D或鹵素。
可以摻入根據式(I)之化合物中的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，應理解，根據式(I)之化合物包括摻入一種或多種任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))中的化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如用2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射治療。特別地，18F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究係特別希望的。同位素標記的根據式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
如本文使用的「投與(Administration、administering和administer)」係指將本文提供的化合物(例如，根據式(I)之化合物)呈遞給受試者的方式。
如本文使用的「受試者」或「患者」係指患有可以藉由投與本文所述之藥物組成物治療的一種或多種在此描述的疾病或障礙的活生物體。受試
者的實例包括哺乳動物(例如，人和動物，諸如狗、乳牛、馬、猴、豬、豚鼠、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物)。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在某些實施方式中，該受試者係人，例如患有本文所述之疾病、有患上本文所述之疾病的風險、或潛在易於患上本文所述之疾病的人。在特定的實施方式中，受試者係至少18歲的成人。在特定的實施方式中，受試者係約18至約75歲的成年人。在一些實施方式中，受試者係至多約18歲的人類兒童。
如本文使用的任何疾病或障礙的「治療(treat,treating或treatment)」係指減輕、緩解、延遲、減少、逆轉或改善受試者的至少一種病症的症狀。術語「治療」還可以意指阻止、延遲發作(即在疾病的臨床表現之前的時間段)和/或降低病症發展或病症惡化的風險。在某些實施方式中，術語「治療」係指減輕、緩解、延遲進展、減少、逆轉或改善至少一種選自以下病症的症狀：精神病，包括與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙和額顳葉失智相關的精神病，運動機能亢進的運動障礙，包括但不限於圖雷特綜合症、舞蹈症和遲發性運動障礙，認知功能不全，包括但不限於與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙和抑鬱症的相關的認知功能不全；和/或物質使用障礙。
如本文使用的任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文使用的「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文使用的「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝液、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的(參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第22版，Pharmaceutical Press[藥物出版社]，2013，第1049-1070頁)。
本文提供的化合物的「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學反應(例如增加酶或蛋白質活性)或改善症狀，減輕病症，減慢或延遲疾病進展，或預防疾病等的化合物的量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本文提供的化合物的如下量，當投與於受試者時該量有效地(1)至少部分緩解、預防和/或改善(i)藉由M4介導的、或(ii)與M4活性相關的、或(iii)以M4的活性(正常或異常)為特徵的病症或障礙或疾病：或(2)增加M4活性。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本文提供的化合物的以下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時，該量有效地增加M4的活性。
如本文使用的「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或顯著降低生物活性或過程的基線活性。
如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文使用的「物質使用障礙」或「SUD」，參考DSM-5標準進行了定義(即，根據Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.[精神障礙診斷和統計手冊]第5版，華盛頓特區：美國精神病學會，2013，下文為「DSM-5」)，將其全部內容藉由引用併入本文。如本文使用的術語「物質使
用障礙」被定義為當反復使用酒精和/或藥物時引起臨床上且功能上嚴重損害，如健康問題，殘疾，並且在工作、學校或家庭中不能承擔主要職責。根據DSM-5，物質使用障礙的診斷係基於受損的控制、社會損害、危險使用和藥理標準的證據。物質使用障礙包括例如酒精使用障礙、煙草使用障礙、大麻使用障礙、興奮劑使用障礙、迷幻劑使用障礙和阿片類藥物使用障礙。
如本文使用的「社會心理或行為療法」係指，但不限於，認知行為療法(例如如Arch.Gen.Psychiatry[普通精神病學檔案]1999；56：493-502中所述)、人際關係療法(例如如Psychol Addict Behav[上癮行為的心理]2009；23(1)：168-174中所述)、基於權變管理的療法(例如如Psychol Addict Behav[上癮行為的心理]2009；23(1)：168-174中；J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2005；73(2)：354-59中；或Case Reports in Psychiatry[精神病學案例報告]，第2012卷，文章編號731638中所述)、基於社區強化方法的療法(例如如Drug Alcohol Depend[藥物酒精依賴]2004；74：1-13中所述)、基於動機訪談的療法(例如如J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2001；69(5)：858-62中所述)、基於動機強化的療法(例如如Drug Alcohol Depend[藥物酒精依賴]2007,91：97-101中所述)或基於冥想的療法，例如先驗冥想療法(例如如Addiction[上癮]2004；99(7)：862-874或J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2000；68(3)：515-52中所述)；特別是基於權變管理的療法。
如本文使用的「標準化的心理治療」或「標準化的心理支持」係指標準諮詢課程，例如每週一次，特別是專注於可卡因消耗的諮詢。
如本文使用的「電腦輔助的」或「電腦輔助」係指包含使用電子或數位工具，如線上工具、智慧手機、膝上型電腦、平板電腦、無線設備或健康App的社會心理或行為療法。
除非另外指明，「本文提供的化合物(a compound provided herein或compounds provided herein)」係指具有式(I)及其子式(包括式(Ia)、(Ib)和(Ic))的化合物，以及任何示例性的化合物及其鹽以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
如本文使用的「一個/種(a，an)」、「該(the)」以及類似術語(尤其是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非在本文中另有指示或與上下文明顯相矛盾。
在本說明書和隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則「包括」一詞或其變體(如其第三人稱和現在時形式)應理解為暗示所陳述的整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。
如果所描繪的結構與針對該結構給出的化學名稱之間存在差異，則應以所描繪的結構為准。另外，如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或該結構的一部分應解釋為涵蓋該結構或該結構的一部分的所有立體異構物。
在本文所述之所有方法能夠以任何適合順序進行，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的應用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
2.化合物
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1係鹵素或氫；
R2係鹵素或氫；
R3係
視需要取代的C1-3烷基，所述烷基視需要被一個4至6員雜環烷基取代，
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代，
視需要取代的4至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，
視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH或
-OR4取代；
R4係
視需要取代的C1-5烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
視需要取代的3至9員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個R6取代，或者
視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個、兩個或三個R6取代；
R5係鹵素或氫；
每個R6獨立地是
鹵素，
-OH，
-OCH3，
-C(CH3)2OH，
-CH2OH，
氰基，
視需要取代的C1-C4烷基，所述烷基視需要被-OH取代，
視需要取代的4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH、-OCH3和C1-3烷基，或者
視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代；並且
R7係5員雜芳基。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ia)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ib)之化合物
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。在另一個實施方式中，R1係氟。
在一個實施方式中，R2係H或氟。
在一個實施方式中，R5係H或氟。
在一個實施方式中，R1、R2和R5係H。
在一個實施方式中，R2和R5係H。
在一個實施方式中，R3選自由以下組成之群組：
、
、
、
、
、
、
和
。在一些實施方式中，R3係-OR4。
在一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2C(CH3)2OH。在一些實施方式中，R4選自由以下組成之群組：
在另一個實施方式中，R4係C1-C5烷基並且R6獨立地是氰基、
-OH、-OCH3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，R7選自由以下組成之群組：
、
、
、
和
。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((1,3-二
-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基異
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(7S)-7-(4-(2-((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；以及
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，該化合物選自由以下組成之群組：
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛
烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方式中，該化合物係(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在某些實施方式中，該化合物係(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
3.藥物組成物
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另外的實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，如本文所述之那些。該藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與(例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與)和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本文提供的藥物組成物可以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。片劑可根據本領域已知之方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊：
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮；如果希望，還包含
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；以及
e)吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。
對於約50-70kg的受試者，本文提供的藥物組成物可以是約1-1000mg的一種或多種活性成分的單位劑量，或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg、或約1-50mg的活性成分的單位劑量。化合物或其藥物
組成物的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和治療中的個體病症、其障礙或疾病或嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。
使用有利的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離出的器官、組織和製品在體外和體內測試中可證明上述劑量特性。本文提供的化合物可以溶液(例如水溶液)的形式體外施用，和腸內、腸胃外(有利地，靜脈內)例如作為懸浮液或在水溶液中體內施用。體外劑量可在約10-3莫耳和10-9莫耳濃度之間。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500mg/kg之間，或約1-100mg/kg之間的範圍內。
4.使用方法
在一個實施方式中，本文提供的化合物係呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式並且具有作為毒蕈鹼M4受體促效劑的活性。在具體的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物，其呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式，具有作為毒蕈鹼M4受體促效劑的活性。本文提供的化合物的顯著優點係：相對於M1、M2和M3受體亞型，它們對M4受體係高度選擇性的，並且因此被認為在大腦中保持其所需的活性但不產生不想要的膽鹼能副作用。可以使用以下第8.2節所述之CHRM4 Ca++通量測定確定本文提供的化合物的毒蕈鹼活性。
憑藉其M4受體促效劑活性，本文提供的化合物可用於以下的治療：
●精神病，包括與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙以及額顳葉失智相關的精神病；
●運動機能亢進的運動障礙，包括但不限於圖雷特綜合症、舞蹈症和遲發性運動障礙；
●認知功能不全，包括但不限於與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙和抑鬱症相關的認知功能不全；和/或
●物質使用障礙。
在一個實施方式中，本文提供了一種治療藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在另外的實施方式中，該病症、疾病或障礙係精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙和額顳葉失智相關的精神病。在具體的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關
在另一個實施方式中，本文提供了一種治療運動機能亢進的運動障礙，如圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了一種治療認知功能不全，如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能不全之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在具體的實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了一種處理物質使用障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另外的實施方式中，療法選自藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙。在另一個實施方式中，該病症、疾病或障礙係選自上述列表，合適地是精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙和額顳葉失智相關的精神病。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在運動機能亢進的運動障礙，如圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙中之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在認知功能不全，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能不全中之用途。在具體的實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在物質使用障礙中之用途。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造藥物之用途。在另外的實施方式中，藥物用於治療藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙。在另一個實施方式中，該病症、
疾病或障礙係精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙和額顳葉失智相關的精神病。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療運動機能亢進的運動障礙，如圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙的藥物之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療認知功能不全，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能不全的藥物之用途。在具體的實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療物質使用障礙的藥物之用途。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙。在另外的實施方式中，該病症、疾病或障礙係選自上述列表，合適地是精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後應激障礙和額顳葉失智相關的精神病。在具體的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療運動機能亢進的運動障礙，如圖雷特綜合症、舞蹈症或遲發性運動障礙。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神
分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療認知功能不全，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能不全。在具體的實施方式中，該認知功能不全與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療物質使用障礙。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種其他治療劑同時投與，或者在其之前或之後投與。根據式(I)之化合物可以藉由相同或不同的投與途徑分開投與，或者在與其他藥劑相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，該治療劑當與本文提供的化合物組合投與於受試者時具有治療活性或增強治療活性。
在本文提供的組合療法中，根據式(I)之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。另外，本文提供的化合物和另一種治療劑可以一起形成組合療法：(i)在向醫師顯現組合產品(例如，在包含本文提供的化合物和另一種治療劑的藥盒的情況下)之前進行；(ii)在投與之前不久，由醫師自身(或在醫師的指導下)；(iii)在患者自身中，例如在相繼投與本文提供的化合物和另一種治療劑期間。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥，合適地是第一代抗精神病藥，如氯丙
(thorazine)、氟哌啶醇、美索達
、甲硫達
、胺碸噻噸(thiothixene)、匹莫齊特、氟非那
或奮乃靜，第二代抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌
唑、卡利拉
、伊潘立酮、齊拉西酮、魯拉西酮、匹莫范色林或帕潘立酮一起投與。在某些實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑，如多奈哌齊(donepizil)、酒石酸利凡斯的明、加蘭他敏、他克林或美金剛一起投與。在某些實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥和情緒穩定劑，如鋰、雙丙戊酸鈉、卡馬西平或拉莫三
一起投與。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以是與抗抑鬱藥，合適地是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、依他普侖、帕羅西汀或西酞普蘭，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如沃替西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普侖、度洛西汀或左旋米那普侖，苯基哌
抗抑鬱藥，如奈法唑酮、維拉唑酮或曲唑酮，可逆單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺，褪黑激素促效劑，如阿戈美拉汀，5-羥色胺促效劑，如米氮平，N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑，如艾氯胺酮和氯胺酮，以及單胺氧化酶抑制劑，如反苯環丙胺、苯乙肼、透皮司來吉蘭或異卡波肼一起投與。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與標準化的心理治療聯合投與，例如在個體或群組療法方面。在另一個實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以藉由標準化的心理治療或藉由電腦輔助與社會心理或行為療法聯合投與。在某些實施方式中，電腦輔助係借助於數位或電子裝置如線上工具、智慧手機、膝上型電腦、平板電腦、無線設備或健康App。
在另外的實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗精神病藥投與至需要其治療的受試者。在某些實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的
鹽，抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑投與至需要其治療的受試者。在某些實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，抗精神病藥和情緒穩定劑投與至需要其治療的受試者。
在另外的實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的抗抑鬱藥以及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑而治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥和情緒穩定劑組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗抑鬱藥組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥
學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥和情緒穩定劑組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗抑鬱藥組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與電腦輔助的社會心理或行為療法組合。
在另外的實施方式中，本文提供了一種用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療藉由M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與電腦輔助的社會心理或行為療法組合。
5.製備之方法
可以藉由各種方法(包括標準化學)來製備本文提供的化合物。合適的合成途徑描繪於以下方案中。
本文提供的化合物可以藉由有機合成領域中已知之方法製備，如部分藉由以下合成方案闡述的。在下文所述之方案中，很好理解，根據一般原理或化學，在必要時使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」，第三版，Wiley[威立出版公司]，紐約1999)操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見之方法，在化合物合成的方便
階段除去該等基團。選擇過程以及反應條件和它們的實施順序應與本文提供的化合物的製備一致。
熟悉該項技術者將認識到本文提供的化合物中是否存在立體中心。因此，本文提供的化合物包括可能的立體異構物且不僅包括外消旋化合物而且還包括單獨的鏡像異構物和/或非鏡像異構物。當需要本文提供的化合物作為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，可以藉由立體有擇合成或藉由拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可以藉由本領域已知的任意適宜方法來進行。參見例如"Stereochemistry of Organic Compounds[有機化合物的立體化學]"作者E.L.Eliel,S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利科學出版社]，1994)。
本文提供的化合物可以根據以下方案1中所示的序列製備。
方案1
在方案1中，酚(如1)可以作為苄基醚被保護，並且以給出被保護的酚(如2)。然後可以在活化路易士酸(如氯化鐿)的存在下將醛用烯丙基三甲基矽烷雙烯丙基化。然後可以將所得雙烯烴(如3)藉由臭氧氣體氧化，隨後用還原劑(如硼氫化鈉)還原以給出二醇(如4)。然後可以將該等醇活化為對甲苯磺酸酯以給出活化的二醇(如5)，其可以被胺(如6)置換以給出三級胺(如7)。可以在氫氣存在下藉由鈀催化除去苄基保護基團以給出游離的酚(如8)，然後可以將其在鹼如碳酸銫的存在下藉由脂肪族鹵化物或甲苯磺酸酯進行烷基化以給出取代的酚(如9)。然後可以用酸(如TFA)對胺進行去保護以給出游離胺，可以將其在布赫瓦爾德 哈特維希(Buchwald Hartwig)或親核芳香族取代條件下與雜芳香族鹵化物反應以給出實例(如12)。可替代地，胺(如10)
可以與含有酯的雜芳香族鹵化物反應以產生雜芳香族化合物(如11)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用水性酸如HCl脫羧基以給出實例(如12)。
在方案2中，酚(如9)可以用酸(如TFA)進行去保護，並且所得胺可以在布赫瓦爾德 哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳香族鹵化物反應以給出雜芳香族化合物(如15)。可替代地，胺可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如14)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出雜芳香族鹵化物(如15)。可替代地，本文提供的化合物可以如方案3所示製備。
在方案3中，芳基硼酸(如17)可以在銠催化下與不飽和內酯(如18)反應以給出飽和內酯(如19)。然後可以將內酯用還原劑(如氫化鋁鋰)還原以給出二醇(如4)。然後可以如方案1或方案2中所描繪的進一步加工該等二醇。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案4所示製備。
在方案4中，芳基硼酸(如20)可以在銠催化下與不飽和內酯(如19)反應，並且所得飽和內酯21可以用還原劑如硼氫化鋰還原以給出二醇(如22)。然後可以使所得二醇在鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)條件下與硼酸酯(如
23)反應以給出不飽和環(如24)。然後可以在氫氣的存在下用鈀催化還原烯烴以給出飽和環(如25)，並然後可以用甲苯磺醯氯活化羥基以給出活化的二醇(如26)。然後可以在鹼(如磷酸鉀)的存在下用胺(如6)置換甲苯磺醯基以給出三級胺(如27)。胺可以用酸如TFA進行去保護，並且所得胺28可以在布赫瓦爾德 哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳香族鹵化物反應以給出實例(如30)。可替代地，胺可以與含有酯的雜芳香族鹵化物反應以給出乙酯(如29)，並且該酯可以用水性酸(如氫氧化鋰)水解，並且所得酸可以用水性酸(如HCl)脫羧基以給出實例(如30)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下所示的方案5所示製備。
方案5
在方案5中，不飽和酯(如31)可以與丙二酸二乙酯在還原金屬(如鈉)的存在下反應以給出三酯(如32)。然後可以將酯水解並用酸(如HCl)脫羧基以給出二酸(如33)。然後可以用硼烷還原該酸以給出二醇(如35)。可替代地，可以將酯脫羧基以給出二酯(如34)，並且可以將該等酯用還原劑(如硼氫化鋰)還原以給出二醇(如35)。然後可以將二醇(如35)用甲苯磺醯氯活化為甲苯磺酸酯，並且活化的二醇36可以與胺(如6)反應以給出三級胺(如37)。溴化物(如37)可以與皮那醇(pinacol)硼酸酯反應以給出不飽和
環(如38)。然後可以用氫氣和鈀催化還原烯烴以給出飽和環(如39)，並且然後可以用酸如TFA使胺去保護。然後游離胺(如40)可以在布赫瓦爾德 哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳香族鹵化物反應以給出實例(如42)。可替代地，游離胺可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應。然後可以將酯(如41)用水性酸(如氫氧化鋰)水解以給出酸，然後可以將其用酸(如HCl)脫羧基以生成實例(如42)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案6所述之製備。
在方案6中，可以在鈴木-宮浦交叉偶合條件下將芳基溴化物(如43)與皮那醇硼酸酯(如44)結合以產生不飽和環(如45)。然後可以用氟化物源(如TBAF)對醇進行去保護以給出游離醇(如46)，並且然後可以用氫氣和鈀催化還原烯烴以產生飽和環(如47)。然後胺可以用酸如TFA進行去保護，
並且然後游離胺可以在布赫瓦爾德 哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳香族鹵化物反應以給出實例(如50)。可替代地，游離胺(如48)可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如49)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並且然後可以將所得酸用水性酸如HCl脫羧基以給出實例(如50)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案7所述之製備。
在方案7中，可以在鹼(如吡啶)的存在下如用三氟甲磺酸酐將酚(如8)活化以生成磺醯基酯(如51)。然後可以在鈀催化劑的存在下用四羥基二硼將三氟甲基磺醯基酯轉化為硼酸，並且相應的硼酸可以在鹼的存在下與
鹵化物反應以生成烯烴(如52)。隨後，可以在鈀催化下用氫氣將化合物還原以給出飽和化合物(如53)，並且隨後可以用酸(如TFA)將化合物去保護以給出胺(如54)。該胺可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與芳基鹵化物反應以生成實例(如56)。可替代地，胺(如51)可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如55)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用水性酸如HCl脫羧基以生成實例(如56)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案8所示製備。
在方案8中，可以使用三氟甲磺酸酐將酚(如8)活化為三氟甲基磺醯基酯(如57)。然後可以在鈀的存在下使用四羥基二硼將所得活化的酯轉化為硼酸，並且所得硼酸可以在鈴木-宮浦條件下與雜芳香族鹵化物反應以生成雜芳香族化合物(如58)。然後可以用酸(如TFA)對胺進行去保護，並且所得游離胺(如59)可以與雜芳香族鹵化物如在布赫瓦爾德 哈特維希或親核芳香族取代條件下反應以生成雜芳香族化合物(如61)。可替代地，胺(如59)可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如60)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並且然後可以將所得酸用水性酸如HCl脫羧基以生成雜芳香族化合物(如61)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案9所示製備。
在方案9中，可以用試劑(如溴化氰)將游離胺(如9)烷基化以給出腈(如62)。然後該腈可以與羥胺反應以給出羥胺(如63)，然後可以將其與脫水劑(如原甲酸二乙苯酯和甲苯磺酸)縮合以給出
二唑(如64)。可替代地，化合物可以如下方案10中所示製備。
方案10
在方案10中，可以用氯化劑如2-氯-1,3-雙(甲氧基羰基)胍對取代酚(如9)進行氯化以給出芳基氯(如65)。然後可以用酸(如TFA)除去Boc基團以生成游離胺(如56)，然後可以將其在親核芳香族取代或布赫瓦爾德-哈特維希條件下進一步與雜芳基鹵化物反應以生成化合物(如68)。可替代地，胺可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如67)。可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出實例(如68)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案11所示製備。
方案11
在方案11中，哌啶(如69)可以在還原胺化條件下(如氯化鋅和氰基硼氫化鈉)與酮(如70)反應以生成碳氮鍵，如71中發現的。然後可以用苄基溴和鹼如碳酸銫將酚作為苄基保護，並且然後可以用酸如TFA將胺去保護。然後，游離胺(如73)可以與雜芳香族鹵化物在親核芳香族取代條件或布赫瓦爾德-哈特維希條件下反應。可替代地，游離胺(如73)可以與含酯的雜芳香族鹵化物反應以生成酯(如74)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出雜芳香族化合物(如75)。然後可以藉由用鈀催化氫化來除去苄基，並且所得酚76可以在鹼如碳酸銫的存在下與鹵化物或甲苯磺酸酯反應。然後可以用例如手性層析法分離外消旋混合物以生成單一鏡像異構物77和78。
7.藉由援引併入
本文引用的每篇專利文獻和科學文章的全部揭露內容藉由援引併入以用於所有目的。
8.實例
本揭露將藉由以下實例進一步說明，該等實例旨在僅是說明性的而不以任何方式限制。應理解，在不脫離本揭露的精神和/或所附申請專利範圍的範圍之情況下，可以採取可為熟悉該項技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。
1.中間體和實例的合成
所使用的縮寫係本領域常規的縮寫或以下縮寫：
通用程序：
在沒有描述製備途徑的情況下，該材料係可商購的。除非另外說明，否則使用商業試劑無需另外純化。室溫(RT)約為20℃-25℃。在Bruker儀器上於400MHz下記錄1H NMR，並用mNOVA處理。化學位移以相對於四甲基矽烷的百萬分率(ppm)報告，偶合常數(J)以赫茲報告。多重性的縮寫係：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，br=寬峰。
LCMS方法1：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm，21 x 30mm；2min執行時間，從0至0.1min 2%溶劑B，2%→98%
溶劑B：溶劑A(從0.1至1.8min)，98%溶劑B持續0.2min。溶劑：溶劑A=在水中的0.1%甲酸(v/v)，溶劑B=在乙腈中的0.1%甲酸(v/v)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250(電灑電離)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。
LCMS方法2：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm 21 x 50mm；2min執行時間，從0至0.1min 2%溶劑B，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0.1至1.8min)，98%溶劑B持續0.2min。溶劑：溶劑A=在水中的5mM氫氧化銨，溶劑B=在乙腈中的5mM氫氧化銨。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250(電灑電離)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。
LCMS方法3：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm，21 x 30mm；5.2min執行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0至5.15min)，98%溶劑B，從5.15至5.20min。溶劑：溶劑A=在水中的0.1%甲酸(v/v)，溶劑B=在乙腈中的0.1%甲酸(v/v)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。
LCMS方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C18 1.7μm，21 x 30mm；5.2min執行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0至5.15min)，98%溶劑B，從5.15至5.20min。溶劑：溶劑A=在水中的5mM氫氧化銨，溶劑B=在乙腈中的5mM氫氧化銨)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。
中間體1A：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：4-(2-(苄基氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在0℃下在2分鐘時間段內將在水(17.50mL)中的氫氧化鉀(3.95g，70.3mmol)滴加至[RhCl(COD)]2(0.347g，0.703mmol)、(2-(苄基氧基)苯基)硼酸(可商購的，22.46g，98mmol)和5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(可商購的，6.06mL，70.3mmol)在1,4-二
(175mL)中的溶液中。然後將反應的溫度升高至35℃並攪拌16h。將反應用EtOAc和2M HCl稀釋。將水溶液分離並用EtOAc反萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下除去。然後將粗混合物藉由FCC(0%→60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(19.49g，68.3mmol)。
LCMS：Rt=1.03min(LCMS方法1)；MS m/z 281.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49-7.27(m,5H),7.20(ddd,J=14.8,7.5,1.8Hz,2H),7.05(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.13(s,2H),4.49-4.27(m,2H),3.71-3.50(m,1H),2.85(dd,J=17.2,6.4Hz,1H),2.68(dd,J=17.2,9.8Hz,1H),2.10(m,2H)。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下將氫化鋁鋰(76mL，76mmol，在THF中1M)添加到4-(2-(苄基氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(19.49g，69.0mmol)在無水THF(400mL)中的攪拌溶液中並且然後在0℃下將反應混合物攪拌2h。將反應藉由在-5℃下的水淬滅直至停止氣體產生並且然後在0℃下將NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。接下來將Na2SO4(300g)添加到反應混合物中並攪拌60min。將混合物過濾，並且將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(19.3g，64.1mmol)。
LCMS：Rt=0.85min(LCMS方法1)；MS m/z 287.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.31(m,5H),7.26-7.16(m,2H),7.07-6.95(m,2H),5.11(s,2H),3.61-3.35(m,5H),1.92(m,4H),1.66(s,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
在-5℃下向3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇(19.31g，67.4mmol)和三乙胺(41.4mL，297mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加pTsCl(28.3g，148mmol)和DMAP(0.824g，6.74mmol)。在添加之後，將反應在RT下攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去。將粗產物溶解在DCM中並用水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並過濾。將DCM在減壓下除去並且將粗品藉由FCC(0%→50% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物。
LCMS：Rt=1.37min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.63(m,4H),7.46-7.33(m,5H),7.30(s,4H),7.20-7.13(m,1H),6.99-6.72(m,3H),5.00(s,2H),4.01-3.61(m,4H),3.15(m,1H),2.45(s,6H),2.03(m,2H),1.89(m,2H)。
中間體1B：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
將(5-(苄基氧基)-2-氟苯基)硼酸(可商購的，24g，98mmol)、5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(可商購的，6.06mL，70.3mmol)和[RhCl(COD)]2(0.5g，1.014mmol)溶解在二
(180mL)中並冷卻至-10℃。然後，將氫氧化鉀(4.38g，78mmol)溶解在水(17.8mL)中並在10min內滴加至二
溶液中。然後將反應升溫至35℃並攪拌2小時。將反應用1M HCl中和(至pH 3)，然後在真空下濃縮以除去二
。然後將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取，將有機物
合併並在真空下濃縮。將粗品藉由FCC(0%→100% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(19.65g，78mmol)。
LCMS：RT=1.07min(LCMS方法2)；MS m/z 301.4[M+H]+。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下將氫化鋁鋰(31.2mL，71.8mmol)添加到4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(19.6g，65.3mmol)在乾燥的THF(384mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在-5℃下在N2下攪拌2h。將反應藉由在-5℃下的H2O(10mL)淬滅直至停止氣體產生並且然後在0℃下將NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。將Na2SO4(300g)添加到反應混合物中並攪拌60min。將混合物過濾，並且將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(17.8g，55.6mmol)。
LCMS：Rt=0.90min(LCMS方法2)；MS m/z 304.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.33(m,5H),6.97-6.84(m,3H),5.06(s,2H),3.60-3.47(m,2H),3.41(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.77(m,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(17.8g，58.5mmol)和TEA(35.9mL，257mmol)溶解在MeCN(200mL)中並冷卻至-5℃。添加pTsCl(24.53g，129mmol)和DMAP(0.714g，5.85mmol)並將反應升溫至RT並攪拌過夜。將溶劑在減壓下除去。將粗產物溶解在DCM中並用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%→50% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(22.8g，37.2mmol)。
LCMS Rt=1.37min(LCMS方法2)；MS m/z 630.4[M+NH4]+。
中間體1C：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯
向250mL圓底燒瓶中裝入2-(苄基氧基)-4-氟苯甲醛(可商購的，23.90g，104mmol)，隨後添加硝基甲烷(250mL)。然後，將氯化鐿(III)(7.25g，26.0mmol)添加到反應中並將混合物在RT下攪拌15min。在攪拌15分鐘之後，在5min內緩慢添加烯丙基三甲基矽烷(41.2mL，260mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應濃縮，並將粗產物藉由FCC(0%→30% EtOAc/庚烷)純化以產生呈澄清、無色油狀物的標題化合物(22.64g，72.6mmol)。
LCMS：Rt=1.43min(LCMS方法1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.19(m,5H),6.97(dd,1H),6.61-6.47(m,2H),5.57(m,2H),4.95(s,2H),4.90-4.78(m,4H),3.19(t,1H),2.29(m,4H)。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
將2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯(22.64g，76mmol)溶解在MeOH(450mL)中並冷卻至-78℃。接下來，將臭氧鼓泡通過反應混合物持續120min，在此期間反應變成了淡紫色。然後將氮氣鼓泡通過反應持續20min並然後將其升溫至0℃，並將NaBH4(28.9g，764mmol)在4h內分批添加到反應中並然後將反應在RT下攪拌16小時。然後將反應倒入DCM中並添加飽和NH4Cl，並將混合物在RT下攪拌1h。將有機層分離，並用水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並過濾。將溶劑在減壓下除去。所得產物(15.22g，50.0mmol)無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt=0.90min(LCMS方法1)；MS m/z 305.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.22(m,6H),7.03(m,1H),6.64-6.57(m,2H),4.95(s,2H),3.42(m,2H),3.31(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.79-1.64(m,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(6.96g，22.87mmol)溶解在MeCN(150mL)中並添加TEA(13.63mL，98mmol)，並將反應冷卻至0℃。將反應溫育10min並然後添加pTsCl(9.59g，50.3mmol)和DMAP(0.559g，4.57mmol)。將反應緩慢升溫至RT並攪拌過夜。然後將反應用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%→60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(8.91g，14.54mmol)。
LCMS：Rt=1.35min(LCMS方法1)；MS m/z 630.3[M+NH4]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68-7.61(m,4H),7.42-7.32(m,5H),7.27(m,4H),6.57(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),6.46(td,J=8.3,2.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.74(m,2H),3.08(m,1H),2.43(s,6H),1.98(m,3H),1.92-1.80(m,2H)。
中間體1D：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：4,5-二氟-2-(庚-1,6-二烯-4-基)苯酚
向1L三頸燒瓶中裝入YbCl3‧6H2O(20g，51mmol)，將其藉由在真空下加熱而脫水。然後在25℃下將在硝基甲烷(200mL)中的4,5-二氟-2-羥基苯甲醛(20g，126mmol)添加到燒瓶中。在攪拌30min之後，在25℃下滴加烯丙基三甲基矽烷(51g，443mmol)。然後將混合物升溫至60℃並攪拌16h。接下來，將反應冷卻至25℃、過濾並濃縮。然後將MeCN(200mL)和2N HCl
(200mL)添加到粗反應中並將所得溶液在25℃下攪拌30min。將MeCN在真空中除去，並將剩餘水相用EtOAc萃取、藉由Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-10% EtOAc/石油醚)純化以產生呈黃色液體的標題化合物(14.5g，64.66mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.90(dd,J=8.9,11.6Hz,1H),6.62(dd,J=6.8,11.2Hz,1H),5.68(m,2H),5.56(br s,1H),5.07-4.92(m,4H),3.16-3.03(m,1H),2.48-2.24(m,4H)。
步驟2：3-(4,5-二氟-2-羥基苯基)戊烷-1,5-二醇
對於在-78℃下的4,5-二氟-2-(庚-1,6-二烯-4-基)苯酚(14.5g，64.66mmol)在MeOH(150mL)中的攪拌溶液，將臭氧鼓泡通過反應混合物持續3h直至起始材料被消耗並且反應變成淡紫色。停止臭氧鼓泡並藉由使N2鼓泡通過反應混合物持續10min而將反應混合物中的過量臭氧除去。然後將反應升溫至-20℃並分批添加NaBH4(14.68g，387.96mmol)，並將反應升溫至0℃並攪拌2h。將反應用飽和水性NH4Cl淬滅，並將MeOH在減壓下除去。然後將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-75% EtOAc/石油醚)純化。然後將分離出的材料進一步純化(0%-5% MeOH/DCM)以產生呈黃色固體的標題化合物(3.1g，13.35mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),7.09(dd,J=9.5,12.1Hz,1H),6.70(dd,J=7.3,12.4Hz,1H),4.28(t,J=5.1Hz,2H),3.27-3.18(m,3H),3.07(m,1H),1.76-1.64(m,3H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇
將3-(4,5-二氟-2-羥基苯基)戊烷-1,5-二醇(3.46g，14.90mmol)添加到250mL圓底燒瓶中並溶解在丙酮(100mL)中。添加K2CO3(3.09g，22.35mmol)和苄基溴(1.86mL，15.64mmol)並將反應回流3h。然後將反應冷卻至
RT，並將丙酮在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在DCM中並用水洗滌，並然後將水層用DCM反萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(4.75g，14.74mmol)。
LCMS：Rt=0.89min(LCMS方法2)；MS m/z 321.2[M-H]-。
步驟4：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
在室溫下將3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇(4.72g，14.64mmol)和pTsCl(6.42g，33.7mmol)溶解在MeCN(70mL)中。然後將DMAP(0.179g，1.464mmol)和三乙胺(8.16mL，58.6mmol)添加到溶液中並將反應在室溫攪拌16h。然後將MeCN蒸發，並將殘餘物用水稀釋並用DCM萃取。將有機萃取物合併、用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(7.47g，11.8mmol)。
LCMS：Rt=1.36min(LCMS方法1)；MS m/z 648.6[M+NH4]+。
中間體1E：3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：4-(2-溴苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在0℃下在10min的時間段內將氫氧化鉀(5.15g，92mmol)在水(10mL)中的溶液滴加至[RhCl(COD)]2(0.452g，0.917mmol)、(2-溴苯基)硼酸(27.6g，138mmol)和5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(8.78mL，92mmol)在1,4-二
(200mL)中的溶液中。然後將反應的溫度升高至35℃並將反應攪拌16
小時。將反應用EtOAc和3M HCl稀釋。將水溶液分離並用EtOAc反萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(12.9g，50.4mmol)。
LCMS：Rt=0.85min(LCMS方法2)；MS m/z 255.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(t,J=6.9Hz,1H),7.34-7.21(m,1H),7.17(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.09(q,J=6.9Hz,1H),4.39(m,2H),3.66(m,1H),2.93(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.16(m,1H),1.98(m,1H)。
步驟2：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下將硼氫化鋰(16.66mL，33.3mmol，在THF中2M)的溶液添加到4-(2-溴苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(5.00g，19.60mmol)在THF(50mL)和MeOH(0.50mL)的混合物中的攪拌溶液中。將反應混合物緩慢地升溫至RT並攪拌18h。然後將THF在減壓下除去，並將反應混合物用EtOAc和水稀釋。將水相的pH用乙酸調節至7並然後用EtOAc萃取。然後將合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題中間體(4.70g，18.1mmol)。
LCMS：Rt=1.27min(LCMS方法3)；MS m/z 241.2[M-H2O]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.11(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),4.35(t,J=4.9Hz,2H),3.34-3.14(m,5H),1.85-1.66(m,4H)。
步驟3：3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇
將3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇(14.0g，54.0mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(17.02g，81mmol)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1.761g，2.70mmol)和磷酸三鉀(20.64g，97mmol)懸浮在脫氣的1,4-二
(150mL)和水(15.00mL)中並將反應
在RT下攪拌16h。接下來將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化並藉由從EtOAc/庚烷(1：1)中重結晶而進一步純化以產生呈白色固體的標題化合物(9.85g，37.5mmol)。
LCMS：Rt=0.70min(LCMS方法2)；MS m/z 261.3[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(d,J=7.6Hz,2H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),5.51(s,1H),4.27(t,J=5.0Hz,2H),4.15(q,J=2.9Hz,2H),3.79(t,J=5.3Hz,2H),3.19(m,4H),3.04(m,1H),2.24(m,2H),1.71(m,4H)。
步驟4：3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇
將3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(7.60g，29.0mmol)溶解在MeOH(75mL)中並添加10%碳載鈀(3.08g，2.90mmol)。將燒瓶用3個氫氣球吹掃並然後將反應在氫氣球下攪拌18h。將反應通過矽藻土墊過濾並濃縮以獲得呈白色固體的粗產物。將此材料與起始3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(3.30g,12.6mmol)的平行反應合併進行重結晶。將合併的固體從EtOH/庚烷中重結晶以產生呈白色固體的標題化合物(9.95g,37.6mmol)。
LCMS：1.29min(LCMS方法3)；MS m/z 265.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.18(m,2H),7.14(m,2H),3.93(dd,J=11.1,3.6Hz,2H),3.43(t,J=11.6,3H),3.31(bs,1H),3.30-3.20(m,3H),3.15(m,3H),1.79(m,2H),1.68(m,4H),1.56(m,2H)。
步驟4：3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(7050mg，26.7mmol)懸浮在MeCN(70mL)和THF(70mL)中並冷卻至0℃。接下來，添加
DMAP(326mg，2.67mmol)和TEA(16.4mL，117mmol)。將反應冷卻至0℃並攪拌15分鐘，並然後分四部分添加甲苯磺酸酐(19.19g，58.7mmol)，並將異質的棕褐色反應緩慢升溫至RT並攪拌16h。接下來，添加額外的甲苯磺酸酐(4.5g，13.8mmol)並將反應再攪拌一小時。然後將反應濃縮並將殘餘物溶解在EtOAc中，並將有機相用水和鹽水洗滌。將合併的水性洗滌液用EtOAc反萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並在矽藻土上濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以給出呈淡黃色固體的標題中間體(10336mg，18.05mmol)。
LCMS：Rt=2.96min(LCMS方法3)；MS m/z 573.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.73-7.65(m,4H),7.44(d,J=8.3Hz,4H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),3.86(m,4H),3.69(m,2H),3.35(d,J=10.3Hz,5H),3.23(s,1H),2.97(t,J=11.6Hz,1H),2.41(s,6H),1.91(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.62(m,2H),1.41(d,J=12.1Hz,2H)。
中間體1F：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：4-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在圓底燒瓶中，將5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(0.298mL，3.47mmol)、(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.915g，3.47mmol)和[RhCl(COD)]2(0.034g，0.069mmol)在1,4-二
(8.6mL)中的溶液冷卻至0℃，並滴加氫氧化鉀(0.194g，3.47mmol)在水(0.9mL)中的溶液。然後將反應升溫至35℃並攪拌15分鐘。然後將反應用EtOAc和1M HCl稀釋。將該等層分離，並將水相用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥、過濾並濃縮，並將
粗品藉由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)純化以產生呈澄清、無色油狀物的標題中間體(784mg，2.46mmol)。
LCMS：Rt：1.07min(LCMS方法1)；MS m/z 319.2[M+H]+。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇
在圓底燒瓶中，在約2分鐘內向在氮氣下在-5℃下的4-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(0.533g，1.674mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiAlH4(在THF中1.0M，1.84mL，1.842mmol)。在攪拌35分鐘之後，將反應用在-5℃下的水(0.25mL)淬滅直至停止氣體產生，然後滴加NaOH(614mg)在水(0.614mL)中的溶液，隨後添加Na2SO4(7.38g)。將反應攪拌1小時並然後將其通過矽藻土過濾、用THF沖洗，並將濾液濃縮。將粗品藉由FCC(0%-20% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以產生呈澄清、無色油狀物的標題中間體(501mg，1.55mmol)。
LCMS：Rt：0.90min(LCMS方法1)；MS m/z 323.5[M+H]+。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
在圓底燒瓶中，向3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇(0.501g，1.554mmol)在乙腈(9.0mL)中的溶液中添加三乙胺(1.08mL，7.77mmol)和pTsCl(0.741g，3.89mmol)以及DMAP(0.019g，0.155mmol)。將反應攪拌16小時並然後將反應濃縮，並將殘餘物溶解在DCM(50mL)中並用水(2 x 10mL)和鹽水(1 x 10mL)洗滌、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-80% EtOAc/庚烷)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(772mg，1.22mmol)。
LCMS：Rt：1.38min(LCMS方法1)；MS m/z 648.5[M+NH4]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71-7.60(m,4H),7.47-7.32(m,9H),6.88(m,1H),6.58(dt,J=9.3,2.5Hz,1H),3.83(m,2H),3.69(m,2H),3.22(m,1H),2.45(s,6H),1.92-1.66(m,4H)。兩個質子被溶劑掩蔽。
中間體1G：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯
將鈉金屬(25.25g，1.10mol)以若干批次在N2氣流下添加到EtOH(1.5L)中並在25℃下攪拌反應混合物直至固體溶解。接下來，將丙二酸二乙酯(176g，1.10mol)添加到混合物中並在25℃下攪拌30分鐘，將(E)-3-(2-溴-5-氟苯基)丙烯酸乙脂(150g，0.55mol；Org.Biomol.Chem.[有機生物分子學與化學] 2012,10,3655-3661中的製備)添加到反應混合物中並將反應在80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由FCC(2%-10% EtOAc/石油醚)純化為呈無色油狀物的標題中間體(140g，323mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(dd,J=5.5,8.8Hz,1H),7.02(dd,J=3.1,9.8Hz,1H),6.83(m,1H),4.38(q,J=7.4Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),4.10-3.97(m,4H),3.92(m,1H),2.91(d,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,6H)。
步驟2：3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸
將2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(140g，323mmol)溶解在HCl(36.5%，1L)中並在100℃下攪拌48小時。將溶液濃縮以給出呈淺黃色固體的標題中間體(109g，358mmol，粗品)，其無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61(m,1H),7.47-7.28(m,1H),7.20-6.98(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.61(m,4H)。
步驟3：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下向3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸(105g，粗品)在THF(1000mL)中的溶液中滴加B2H6(172mL，17.2mmol，在二甲基硫醚中10M)。然後將溶液升溫至RT並攪拌2小時。將反應冷卻至0℃並用MeOH(500mL)和HCl(250mL，在EtOAc中4M)淬滅，並然後將溶液濃縮。將殘餘物藉由FCC(5%-100% EtOAc：DCM(3：1)/石油醚)純化以給出呈白色固體的標題中間體(43.3g，156mmol)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58-7.54(m,1H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),3.55-3.38(m,5H),2.00-1.79(m,4H)。
步驟4：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(5000mg，18.04mmol)到250mL RB燒瓶中並將其溶解在MeCN(100mL)中。接下來，添加TEA(11.1mL 79mmol)和DMAP(220mg，1.804mmol)並將反應和反應冷卻至0℃。將反應在0℃下攪拌10分鐘，並然後添加甲苯磺酸酐(13000mg，39.8mmol)並將反應緩慢升溫至RT並將反應攪拌過夜。接下來將材料在矽藻土上濃縮用於藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以產生呈淺棕色油狀物的標題中間體(9700mg，16.57mmol)。
LCMS：Rt：3.00min(LCMS方法1)；MS m/z 604.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.67(m,4H),7.42(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,4H),6.78(m,1H),6.73-6.62(m,1H),3.88(m,2H),3.80(dt,J=10.1,6.9Hz,2H),3.34(s,1H),2.44(s,6H),2.05-1.93(m,2H),1.89(bs,2H)。
中間體1H：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
步驟1：2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯
將Na(27.04g，1180mmol)以若干批次在N2氣流下添加到EtOH(1.5L)中並在25℃下攪拌反應混合物直至固體消失。然後添加丙二酸二乙酯(188mg，1180mmol)並且將反應在25℃下攪拌30min。接下來，將(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙脂(150g，588mmol)添加到混合物中。然後將混合物在80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由FCC純化(提供藉由柱層析法(2%-20% EtOAc/石油醚)純化的殘餘物)以產生呈無色油狀物的標題化合物(133g，320mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.48(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.11-7.00(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.07-3.90(m,5H),3.00-2.84(m,2H),1.26-1.20(m,3H),1.13-0.99(m,6H)。
步驟2：3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯
向2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(133g，320mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加NaCl(56g，960mmol)和H2O(17g，960mmol)。將混合物在160℃攪拌6小時。然後將反應混合物用H2O(500mL)淬滅並用MTBE(3 x 500mL)萃取並將合併的有機相用鹽水(500mL)洗滌、然後經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以給出呈黃色油狀物的標題化合物(無需進一步純化即可使用)(105g，305mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.55(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.09-4.04(m,4H),2.79-2.70(m,4H),1.19-1.15(m,6H)。
步驟3：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下向氫化鋁鋰(29g，765mmol)在THF(800mL)中的懸浮液中滴加3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯(105g，305mmol)在THF(200mL)中的溶液。將反應混合物在25℃攪拌2小時，並然後將反應混合物滴加到2N HCl(2L)的溶液中並然後用EtOAc萃取(3 x 500mL)。將合併的有機相用鹽水(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(10%-100% EtOAc/DCM(3：1)/石油醚)純化以給出白色固體。然後將固體用EtOAc(100mL)研磨並過濾，將濾餅用冷EtOAc(2 x 50mL)洗滌以提供呈白色固體的標題化合物(47.2g，182mmol)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.55-7.53(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.10-7.06(m,1H),3.47-3.39(m,5H),1.96-1.86(m,4H)。
步驟4：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇(10g，38.6mmol)和DMAP(0.471g，3.86mmol)添加到500mL RB燒瓶中並溶解在MeCN(200mL)中。將反應冷卻至0℃並添加TEA(32.1ml，232mmol)，並將反應攪拌10分鐘並然後添加pTsCl(16.92g，89mmol)。然後將反應緩慢升溫至RT並攪拌過夜。將反應濃縮並將殘餘物溶解在DCM中並用1N HCl(4 x 50mL)洗滌，並將合併的水層用1 x 50mL DCM(1 x 50mL)反萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(19.52g，34.4mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70-7.62(m,4H),7.49(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,4H),7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.07(m,1H),3.83(dt,J=9.8,5.9Hz,2H),3.70(dt,J=9.9,6.6Hz,2H),3.20(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.40(s,6H),1.97-1.77(m,4H)。
中間體2A：(S)-7-胺基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽
將7-側氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(可商購的，200g，0.88mol)、異丙胺鹽酸鹽(845g，8.89mol)和5'-磷酸吡哆醛水合物(10g，0.04mol)溶解在DMSO(800mL)和0.1M硼酸鹽緩衝液(6200mL，pH 9.0)中。然後將反應升溫至40℃並添加ATA412(克迪科思公司(Codexis)，20g)在0.1M硼酸鹽緩衝液(400mL，pH 9.0)中的溶液。將N2鼓泡通過溶液並攪拌反應直至實現完全轉化。然後將反應冷卻至26℃並添加檸檬酸直至pH達到4.88。添加DCM(1500mL)並將DCM層通過微晶纖維素過濾以除去酶。將水層用NaCl(1200mg，20.5mol)處理並將pH用32% NaOH溶液調節至9.9。將水層用DCM(3 x 2000mL)萃取。將DCM萃取物和濾液合併並在減壓下濃縮，並將殘餘物吸收在EtOAc(1500mL)中並用鹽水(2 x 100mL)洗滌。然後將EtOAc濃縮至乾燥，並將殘餘物懸浮在EtOAc(1000mL)中並過濾以除去NaCl和酶。將EtOAc濃縮以獲得標題化合物的游離鹼(146.9g，0.643mol)。將游離鹼溶解在EtOAc(870mL)中，並在一小時內添加在EtOAc中的HCl(2M，390mL)。將反應攪拌2小時、然後過濾，並將濾餅用EtOAc(100mL)洗滌。然後將濾餅乾燥以給出標題中間體(169g，0.639mmol)。
[α]D 25=-0.478°(c=1.0330 w/v%,CH3OH)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.11(d,J=4.8Hz,2H),4.01-3.89(m,5H),2.71(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.46(s,9H)。
中間體3A：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(中間體1B，35.41g，54.8mmol)和(S)-7-胺基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(中間體2，14.50g，54.8mmol)懸浮在MeCN(500mL)中並將磷酸三鉀(34.9g，164mmol)添加到溶液中。將反應在90℃攪拌72小時。接下來，將溶劑在真空中除去並將固體殘餘物懸浮在EtOAc中。將漿料過濾並將濾液濃縮以獲得呈橙色油狀物的粗產物。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題化合物(17.09g，33.9mmol)。
LCMS：Rt=1.33min(LCMS方法2)；MS m/z 497.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47-7.26(m,5H),7.23-7.09(m,2H),7.04-6.84(m,1H),5.09(s,2H),4.11-3.78(m,5H),3.70(dd,J=8.7,7.4Hz,2H),3.05(m,3H),2.96-2.72(m,1H),2.42(dd,J=12.9,7.5Hz,1H),2.18(m,2H),2.03(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.60(m,4H),1.43(s,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表1中的以下化合物：
中間體4A：(S)-7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體3A，7.67g，15.44mmol)在乙醇(150mL)中的攪拌溶液中添加10%碳載鈀(213mg，0.201mmol)。然後將反應在氫氣球下攪拌5小時。然後將反應通過矽藻土墊過濾並將溶劑在減壓下除去以得到澄清的油狀物。添加二乙醚(100mL)，並將溶劑在真空中除去。將此再重複兩次以給出呈白色固體的標題化合物(5.48g，13.48mmol)。
LCMS：Rt=2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.90-6.80(m,1H),6.79-6.66(m,2H),4.15-3.81(m,5H),3.74(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.16-2.81(m,4H),2.45(dd,J
=12.9,7.5Hz,1H),2.23(m,2H),2.07(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.93-1.61(m,4H),1.46(s,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表2中的以下化合物：
中間體4F：(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚
將(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體8B，1680mg，3.62mmol)溶解在乙醇(200mL)中並添加10% Pd/C(43mg，0.362mmol)。然後將燒瓶在氫氣填充的氣球下攪拌六小時。然後將漿料通過矽藻土墊過濾，並將餅用DCM沖洗。將濾液在減壓下濃縮以產生標題中間體(1300mg，3.47mmol)。
LCMS：Rt：0.75min(LCMS方法2)；MS m/z 375.3[M+H]+。
中間體5A：(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)MeOH(50mg，0.390mmol)、DMAP(4.77mg，0.039mmol)和三乙胺(0.136mL，0.975mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加pTsCl(78mg，0.410mmol)。將反應在RT下攪拌過夜並然後用DCM稀釋並用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下除去並且將粗產物藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(71mg，0.226mmol)。
LCMS：Rt：0.92min(LCMS方法1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),3.95(d,J=5.9Hz,2H),2.48(s,3H),2.46-2.27(m,3H),2.01-1.89(m,2H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表3中的以下化合物：
中間體6A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體4A，549mg，1.35mmol)、碳酸銫(1.32g，4.05mmol)和氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(可商購的，308mg，1.35mmol)溶解在DMF(5.6mL)中並將反應在80℃下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，並用水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(412mg，0.891mmol)。
LCMS：Rt：1.08min(LCMS方法2)；MS m/z 463.3[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表4中的以下化合物：
中間體6Z：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體4A，200mg，0.49mmol)溶解在THF(4.9mL)中，並添加無水MeOH(975μL，24.1mmol)隨後添加三苯基膦樹脂(3mmol/g，821mg，2.46mmol)和偶氮二甲酸二三級丁酯(566mg，2.460mmol)。將反應在室溫下攪拌3天、過濾並用EtOAc沖洗。將濾液濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(216mg，0.49mmol)。
LCMS：Rt：1.18min(LCMS方法2)；MS m/z 421.2[M+H]+。
以類似的方式使用相關的起始材料製備表5中的以下化合物：
中間體7A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6A，825mg，1.78mmol)溶解在DCM(18mL)中、冷卻至0℃並添加TFA(1.3mL，17mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜、在真空中濃縮並將殘餘物溶解在DCM中、用1N NaOH和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並濃縮以提供標題中間體(582mg，1.61mmol)。
LCMS：Rt：0.44min(LCMS方法1)；MS m/z 363.3[M+H]+。
中間體7B：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體3A，2000mg，4.03mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中添加TFA(6.2mL)。將反應在RT下攪拌3小時並然後將溶劑在減壓下除去。將殘餘物在EtOAc和水中稀釋並用4N NaOH將水相的pH調節至8-9。分離該等層，並將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。所得棕色泡沫無需進一步純化即可使用(1500mg，3.78mmol)。
LCMS：Rt：0.61min(LCMS方法1)；MS m/z 397.4[M+H]+。
以類似的方式使用相關的起始材料製備表6中的以下化合物：
中間體8A：(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚
將(S)-7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯氟苯酚(中間體4A，619mg，1.523mmol)溶解在DCM(3mL)中並添加TFA(1.0mL)。將反應在RT下攪拌一小時並添加額外的TFA(1.0mL)，並將反應在RT下再攪拌一小時。然後將反應濃縮並將粗品溶解在2%水性TPGS-750-M(6.8mL)和THF(0.76mL)中，並添加K3PO4(970mg，4.57mmol)和2-溴-1,3,4-噻二唑(503mg，3.05mmol)。將反應在60℃下攪拌40分鐘並然後將反應冷卻至RT、用飽和水性NaHCO3稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以產生呈白色固體的標題中間體(78mg，0.200mmol)。
LCMS：Rt=0.75min(LCMS方法2)；MS m/z 391.1[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.66(s,1H),6.90-6.79(m,1H),6.77-6.62(m,2H),4.36-4.03(m,5H),3.84-3.72(m,1H),3.17-3.05(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.35-2.13(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
中間體8B：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7B，1.00g，2.52mmol)溶解在THF(25mL)中。將反應溶液在-5℃下在丙酮-冰浴中冷卻。添加DIPEA(0.97mL，5.55mmol)隨後然後添加作為固體的5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(0.725g，3.28mmol)。將混合物在-5℃下攪拌30min並然後將反應在減壓下濃縮。將EtOAc添加到殘餘物中並將有機相用水洗滌，並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶解在THF(25mL)中並用3分鐘內逐滴溶解在水(8.3mL)中的LiOH(0.36g，15.1mmol)處理。然後將反應混合物在RT下攪拌過夜。接下來，將反應冷卻至-10℃並在3小時時間段內添加水性的1M HCl直至達到pH 2。然後將反應倒入EtOAc中並使用2M Na2CO3鹼化。將有機層分離並經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題中間體(655mg，1.325mmol)。
LCMS：Rt：2.60min(LCMS方法4)；MS m/z 465.4[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表7中的以下化合物：
中間體9A：(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體4E，1.00g，2.60mmol)溶解在DCM(10mL)中並添加吡啶(0.42mL，5.2mmol)，並將溶液冷卻至0℃。將反應在0℃下攪拌10min，並然後滴加三氟甲磺酸酐(2.337mL，2.337mmol，在DCM中1M)。將混合物升溫至室溫並然後攪拌2小時。添加額外的吡啶(0.21mL，2.6mmol)並將反應冷卻至0℃並攪拌10min。然後滴加三氟甲磺酸酐(1.17mL，1.17mmol，在DCM中1M)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後添加吡啶(0.21mL，2.6mmol)並將反應冷卻至0℃並攪拌10min。在0℃下添加三氟甲磺酸酐(1.17mL，1.17mmol，在DCM中1M)並將反應升溫並在室溫下攪拌20分鐘。然後將反應冷卻至0℃、用DCM稀釋、用10%水性HCl淬滅。將該等層分離並將DCM層用飽和水性NaHCO3、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(1.30g，2.28mmol)。
LCMS：Rt：3.01min(LCMS方法4)；MS m/z 521.5[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表8中的以下化合物：
中間體10A：(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
在經烘箱乾燥的玻璃微波小瓶中，添加XPhos Pd G2(12mg，0.015mmol)、XPhos(15mg，0.031mmol)、四羥基二硼(44mg，0.46mmol)和乙酸鉀(37mg，0.62mmol)。將容器密封，然後抽真空並用氮氣回填(將該過程重複四次)。經由注射器添加EtOH(3mL)、隨後添加(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9A，80mg，0.15mmol)在EtOH(3mL)中的溶液。將反應混合物在微波中在80℃下攪拌2小時。接下來，添加在水(1mL，預脫氣的)中的碳酸鉀(64mg，0.46mmol)，隨後添加5-溴嘧啶(37mg，0.23mmol)在THF(2mL，脫氣的)中的溶液。將反應混合物在微波中在80℃下攪拌14小時，然後過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-100% EtOAc(1%(在MeOH中的10% NH4OH))/庚烷)純化以提供標題中間體(53mg，0.12mmol)。
LCMS：Rt：0.97min(LCMS方法2)；MS m/z 451.3[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表9中的以下化合物：
中間體11A：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈
在圓底燒瓶中，將(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7NN，0.136g，0.338mmol)在DCM(3.4mL)中的溶液放置在氮氣下。添加三乙胺(0.240mL，1.689mmol)，隨後添加溴化氰(0.054g，0.507mmol)。將反應攪拌2.5小時並然後將其用0.1N NaOH溶液淬滅至pH>12並用DCM萃取。將合併的有機層用0.1N NaOH溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-100% 10% 7N NH3/DCM，在MeOH中)純化以產生呈白色固體的標題中間體(115mg，0.269mmol)。
LCMS：Rt：0.95min(LCMS方法2)；MS m/z 428.5[M+H]+。
以類似的方式使用相關的起始材料製備表10中的以下化合物：
[表10]：中間體11B至11C： 
中間體12A：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-N-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸醯亞胺醯胺
在100mL圓底燒瓶中，向(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲腈(中間體11A，115mg，0.269mmol)在THF(2.7mL)中的溶液中添加K2CO3(112mg，0.807mmol)，隨後添加羥胺鹽酸鹽(33.6mg，0.484mmol)。將反應在50℃下攪拌5小時，並然後在RT下攪拌17小時。添加額外的羥胺鹽酸鹽(6.6mg，0.09mmol)並將反應在50℃下攪拌40分鐘，並然後將反應濃縮並將殘餘物吸收在10：1 DCM：MeOH中、通過矽藻土過濾並濃縮。將所得澄清油狀物在高真空下乾燥過夜以提供黃色固體(無需進一步純化即可使用)(119mg，0.259mmol)。
LCMS：Rt：0.84min(LCMS方法2)；MS m/z 461.4[M+H]+。
以類似的方式使用相關的起始材料製備表11中的以下化合物：
[表11]：中間體12B至12C： 
實例1A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7A，540mg，1.49mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(2.6mL)和THF(0.3mL)中。接下來，添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(329mg，1.49mmol)和磷酸三鉀(949mg，4.47mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並然後添加2M LiOH(2.2mL，4.5mmol)並將反應在室溫下攪拌過夜。添加MeOH(6mL)，隨後添加4N HCl溶液以將反應調節至pH=2；然後在室溫下攪拌4小時。然後將反應調節至pH>8並將水層用DCM萃取，並將合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(214mg，0.495mmol)。
LCMS：Rt：1.77min(LCMS方法4)；MS m/z 431.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.04(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),6.56(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),4.91(t,J=6.6Hz,2H),4.59-4.47(m,2H),4.22(d,J=8.7Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.02(d,J=8.6Hz,1H),3.94(t,J=7.6Hz,1H),3.62(t,J=7.8Hz,1H),3.05-2.74(m,4H),2.45-2.36(m,1H),2.17-2.00(m,3H),1.81-1.51(m,4H)。
實例1B：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6B，217mg，0.442mmol)溶解在DCM(4.4mL)中並添加TFA(0.68mL，8.85mmol)。將反應攪拌4小時並然後將其濃縮，並將殘餘物溶解在DCM中。將有機相用1N NaOH和鹽水洗滌並濃縮。然後將此材料的一部分(97mg，0.248mmol)溶解在THF(0.05mL)和2%水性TPGS-750-M(0.45mL)中並添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(54mg，0.248mmol)和K3PO4(52.7mg，0.248mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並藉由製備型HPLC(C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱，75mL/min，25-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以產生標題化合物(43mg，0.092mmol)。
LCMS：Rt：2.05min(LCMS方法4)；MS m/z 459.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ：8.64(s,1H),6.92-7.02(m,3H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.13(dd,J=8.6,2.7Hz,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),
3.90-3.80(m,2H),3.76(td,J=8.1,5.4Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.53(dd,J=8.3,5.9Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.89-2.74(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.13-1.97(m,4H),1.74-1.63(m,3H),1.63-1.51(m,2H)。
實例1C：5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯
將(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7C，84mg，0.21mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(372μL)和THF(41μL)中。添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三鉀(44mg，0.21mmol)並將反應以與實例1A類似的方式處理。將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(28mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：1.90min(LCMS方法4)；MS m/z 475.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.13(dd,J=8.3,3.9Hz,2H),4.04-3.89(m,4H),3.81-3.88(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.41(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.12-2.01(m,3H),1.75-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,2H)。
實例1D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7D，84mg，0.21mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(372μL)和THF(41μL)中。添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三鉀(44mg，0.21mmol)並將反應與實例1A類似地處理。將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)隨後製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(36mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 445.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.07-6.88(m,3H),5.01(t,J=5.3Hz,1H),4.22(d,J=8.7Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.02(d,J=8.4Hz,1H),3.93(t,J=7.6Hz,1H),3.89-3.71(m,4H),3.67-3.57(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.80(t,J=12.7Hz,2H),2.40(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.18(m,1H),2.12-1.89(m,4H),1.63(m,4H)。
實例1E：(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈
將(S)-3-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(中間體7E，20mg，0.052mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-
甲酸乙酯(14mg，0.062mmol)和磷酸三鉀(13mg，0.062mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.7mL)和THF(0.18mL)中。將反應在室溫下攪拌4天，然後添加0.5mL的MeOH和LiOH一水合物(13mg，0.31mmol)並將反應在室溫下攪拌1小時。添加6M HCl以將pH調節至4並將反應在室溫下攪拌1小時。然後將反應用碳酸氫鈉的溶液鹼化、用EtOAc萃取並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(2.8mg，0.0060mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 456.3[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.02-6.81(m,3H),4.35-4.24(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.11-4.03(m,1H),3.95(s,2H),3.81-3.71(m,1H),3.12-3.04(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.50(s,6H)。
實例1F：(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7F，84mg，0.21mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三鉀(44mg，0.21mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.37mL)和THF(0.041mL)中。將反應與實例1A類似地處理。將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC
(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(29mg，0.059mmol)。
LCMS：Rt：1.90min(LCMS方法4)；MS m/z 475.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.03-6.92(m,3H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-3.89(m,4H),3.88-3.80(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.58(m,3H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.41(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.13-2.01(m,3H),1.78-1.63(m,2H),1.63-1.51(m,2H)。
實例1G：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7G，70mg，0.18mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(40mg，0.18mmol)和磷酸三鉀(38mg，0.18mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.32mL)和THF(0.036mL)中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(21mg，0.044mmol)。
LCMS：Rt：1.58min(LCMS方法4)；MS m/z 459.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.07-6.90(m,3H),4.53(m,1H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.94(dd,J=8.3,
6.8Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.50(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.40(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.12-2.02(m,3H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.64-1.53(m,4H)。
實例1H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體7H，91mg，0.24mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(53mg，0.24mmol)和磷酸三鉀(51mg，0.24mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.44mL)和THF(0.048mL)中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以給出標題化合物(42mg，0.092mmol)。
LCMS：Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 445.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.04-6.90(m,3H),5.05-4.98(m,1H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.15-4.09(m,2H),4.02(d,J=8.5Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.66-3.57(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.26-2.12(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.75-1.48(m,4H)。
實例1I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7J，81mg，0.21mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三鉀(44mg，0.21mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.37mL)和THF(0.042mL)的混合物中並將反應與實例1A類似地處理。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(30mg，0.064mmol)。
LCMS：Rt：2.05min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.01-6.93(m,3H),4.21(d,J=8.8Hz,1H),4.12(dd,J=8.3,2.4Hz,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.97-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.52(dd,J=8.6,6.1Hz,1H),3.01-2.92(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.59(m,1H),2.40(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.11-1.96(m,4H),1.75-1.63(m,3H),1.62-1.51(m,2H)。
實例1J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7I，197mg，0.453mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(120mg，0.54mmol)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol)溶解在THF(2.3mL)中。將反應攪拌2h，並然後在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在EtOAc中、用水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在THF(2mL)和水(1mL)的混合物中，並添加LiOH(114mg，2.72mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時並然後添加水性6M HCl(0.76mL)以將pH調節至2並將反應在室溫下攪拌1h。隨後，將反應用飽和碳酸鈉溶液鹼化(pH>8)。將殘餘物用EtOAc稀釋、用鹽水洗滌並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(157mg，0.33mmol)。
LCMS：Rt：2.16min(LCMS方法4)；MS m/z 473.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.88(m,3H),4.29(q,J=8.8Hz,2H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.10-4.03(m,1H),3.99(dd,J=10.8,3.4Hz,2H),3.83(d,J=6.0Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.14-2.84(m,4H),2.54(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.28-1.99(m,4H),1.91-1.59(m,6H),1.51(m,2H)。
實例1K：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7M，79mg，0.19mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-
甲酸乙酯(43mg，0.19mmol)和K3PO4溶解在2%水性TPGS-750-M(0.35mL)和THF(0.039mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並然後藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 10%-30% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(11mg，0.022mmol)。
LCMS：Rt：2.38min(LCMS方法4)；MS m/z 475.4[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.01-6.9(m,3H),4.21(d,J=8.8Hz,1H),4.12(dd,J=8.6,2.2Hz,2H),4.05-3.97(m,3H),3.93(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),3.61(t,J=7.8Hz,1H),3.11(s,3H),3.01-2.90(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.40(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.10-1.98(m,3H),1.91(t,J=6.8Hz,2H),1.73-1.51(m,4H),1.17(s,6H)。
實例1L：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7N，61mg，0.17mmol)在2%水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.034mL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(37mg，0.17mmol)，隨後添加磷酸三鉀(36mg，0.17mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(16mg，0.036mmol)。
LCMS：Rt：1.95min(LCMS方法4)；MS m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.04-6.91(m,3H),4.27-3.89(m,7H),3.71-3.57(m,3H),3.33(s,3H),3.01-2.74(m,4H),2.40(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.04(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.56(m,2H)。
實例1M：(S)-7-(4-(2-((1,3-二
-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-((1,3-二
-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7W，99mg，0.25mmol)在2%水性TPGS-750-M(0.454mL)和THF(0.05mL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(56mg，0.25mmol)，隨後添加磷酸三鉀(161mg，0.757mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(9.0mg，0.018mmol)。
LCMS：Rt：0.87min(LCMS方法4)；MS m/z 461.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.03-6.93(m,3H),4.99-4.85(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.21(d,J=8.3Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-3.99(m,4H),3.98-3.90(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.61(t,J=7.8Hz,1H),3.02-2.90(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.40(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),2.12-1.98(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
實例1N：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
向(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體7O，147mg，0.38mmol)在2%水性TPGS-750-M(0.674mL)和THF(75μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(83mg，0.38mmol)，隨後添加磷酸三鉀(79mg，0.38mmol)。將反應與實例1A類似地處理並然後將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 10%-30% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(88mg，0.19mmol)。
LCMS：Rt：1.93min(LCMS方法4)；MS m/z 461.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.02-6.77(m,3H),4.36-4.22(m,2H),4.17(q,J=8.7Hz,2H),4.07(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(d,J=4.7Hz,3H),3.08(m,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.14(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),1.85(d,J=10.9Hz,2H),1.80-1.60(m,2H),1.34(s,6H)。
實例1O：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7P，179mg，0.499mmol)在2%水性TPGS-750-M(890μL)和THF(100μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(110
mg，0.499mmol)，隨後添加磷酸三鉀(106mg，0.499mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(58mg，0.13mmol)。
LCMS：Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 427.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.20-7.10(m,2H),6.96-6.85(m,2H),5.07-5.00(m,1H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.12(dd,J=8.3,2.9Hz,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.84-3.72(m,3H),3.62(t,J=7.8Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.40(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.26-2.15(m,1H),2.12-2.00(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.74-1.51(m,4H)。
實例1P：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Q，97mg，0.28mmol)在2%水性TPGS-750-M(510μL)和THF(60μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(62mg，0.28mmol)，隨後添加磷酸三鉀(60mg，0.28mmol)。將反應與實例1A類似地處理並然後將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(27mg，0.062mmol)。
LCMS：Rt：1.74min(LCMS方法4)；MS m/z 413.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.15-7.07(m,1H),6.98-6.88(m,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),5.32-5.22(m,1H),4.93(t,J=6.6Hz,2H),4.58-4.47(m,2H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.09(m,2H),4.16-4.00(m,1H),3.98-3.91(m,J=7.6,7.6Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),3.04-2.85(m,3H),2.85-2.77(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.17-2.02(m,3H),1.81-1.68(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。
實例1Q：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7X，81mg，0.27mmol)在2%水性TPGS-750-M(480μL)和THF(50μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(59mg，0.27mmol)，隨後添加磷酸三鉀(57mg，0.27mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(10mg，0.026mmol)。
LCMS：Rt：1.94min(LCMS方法4)；MS m/z 371.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99-6.83(m,2H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.13(dd,J=8.1,3.2Hz,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.93(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.62(t,J=7.8Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.39(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.12-1.97(m,3H),1.74-1.47(m,4H)。
實例1R：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7R，96mg，0.24mmol)在2%水性TPGS-750-M(440μL)和THF(50μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(54mg，0.24mmol)，隨後添加磷酸三鉀(52mg，0.24mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(35mg，0.073mmol)。
LCMS：Rt：2.01min(LCMS方法4)；MS m/z 463.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.22(dd,J=12.1,9.2Hz,1H),7.12(dd,J=12.8,7.2Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.21(d,J=8.7Hz,1H),4.12(dd,J=8.5,2.5Hz,2H),4.02(d,J=8.4Hz,1H),3.93(dd,J=8.5,6.6Hz,1H),3.86(dd,J=10.3,4.4Hz,1H),3.83-3.71(m,3H),3.60(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.82-2.70(m,2H),2.39(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.27-2.14(m,1H),2.09-1.89(m,4H),1.72-1.48(m,4H)。
實例1S：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Y，279mg，0.87mmol)在2%水性TPGS-750-M(1.6mL)和THF(175μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(192mg，0.87mmol)，隨後添加磷酸三鉀(185mg，0.87mmol)。將混合物與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(105mg，0.27mmol)。
LCMS：Rt：2.04min(LCMS方法4)；MS m/z 389.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.16(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.84(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),6.74-6.62(m,1H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),4.16-4.08(m,2H),4.02(d,J=8.3Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.68-3.56(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.86-2.72(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.13-1.95(m,3H),1.74-1.51(m,4H)。
實例1T：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
向(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體7S，141mg，0.36mmol)在2%水性TPGS-750-M(0.65mL)和THF(70μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(79mg，0.36mmol)，隨後添加磷酸三鉀(76mg，0.36mmol)。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由
製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(44mg，0.094mmol)。
LCMS：Rt：1.97min(LCMS方法4)；MS m/z 461.4[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.60-8.67(m,1H),7.20-7.09(m,1H),6.89-6.79(m,1H),6.71-6.63(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.27-3.99(m,7H),3.98-3.88(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.87-2.71(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.13-1.96(m,3H),1.75-1.48(m,4H),1.22-1.12(m,6H)。
實例1U：(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
將(S)-1-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體7U，67mg，0.18mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(39mg，0.18mmol)和磷酸三鉀(38mg，0.18mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(1.6mL)和THF(0.16mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品通過製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(6.2mg，0.013mmol)。
LCMS：Rt：1.85min(LCMS方法4)；MS m/z 447.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.94-6.83(m,3H),4.35-4.24(m,2H),4.17(q,J=8.7Hz,2H),4.07(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(d,J=4.7Hz,3H),3.15-3.04(m,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.14(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),1.93-1.81(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.34(s,6H)。
實例1V：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7DD，116mg，0.362mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(80mg，0.362mmol)和磷酸三鉀(77mg，0.362mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.65mL)和THF(0.07mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步通過製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(39mg，0.097mmol)。
LCMS：Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 389.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.13-6.82(m,3H),4.22(d,J=8.6Hz,1H),4.15-4.09(m,2H),4.02(d,J=8.4Hz,1H),3.93(dd,J=8.6,6.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),3.04-2.90(m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.39(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.12-1.99(m,3H),1.73-1.51(m,4H)。
實例1W：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7FF，34mg，0.097mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(28mg，
0.13mmol)和磷酸三鉀(31mg，0.15mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.030mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(17mg，0.041mmol)。
LCMS：Rt：1.52min(LCMS方法4)；MS m/z 419.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 9.23(s,1H),8.72(s,2H),7.96(s,1H),7.49(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.22(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),4.21(s,2H),4.20-4.07(m,2H),4.00(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),3.73(t,J=8.0Hz,1H),3.07-2.90(m,2H),2.85-2.68(m,1H),2.54(m,1H),2.40(dd,J=12.9,7.1Hz,1H),2.13(dd,J=12.6,8.1Hz,1H),1.96(q,J=11.1,10.6Hz,2H),1.84(d,J=13.2Hz,2H),1.77-1.67(m,2H)。
實例1X：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7GG，25mg，0.074mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(21mg，0.096mmol)和磷酸三鉀(20mg，0.096mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.030mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理，將粗品藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(13mg，0.032mmol)。
LCMS：Rt：1.78min(LCMS方法4)；MS m/z 408.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J=7.3Hz,1H),7.49(d,J=4.0Hz,2H),7.38-7.22(m,2H),4.36-4.23(m,2H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(dd,J=8.6,7.4Hz,1H),3.55-3.40(m,1H),3.09(m,2H),2.88(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),2.53(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.30-2.05(m,3H),1.82(m,4H)。
實例1Y：(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷辛烷(中間體7HH，7.0mg，0.020mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(5.7mg，0.026mmol)和磷酸三鉀(5.5mg，0.026mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.60mL)和THF(0.060mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 25%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)30mL/min)純化以提供標題化合物(1mg，0.002mmol)。
LCMS：Rt：1.58min(LCMS方法4)；MS m/z 423.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),7.38(m,1H),4.36-4.24(m,2H),4.18(t,J=8.7Hz,2H),4.07(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.77(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.62-3.45(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.96-2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.33-2.07(m,3H),1.86(m,4H)。
實例2A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體8A，11mg，0.028mmol)、3-(碘甲基)氧雜環丁烷(14mg，0.070mmol)和碳酸銫(14mg，0.042mmol)溶解在MeCN(0.5mL)中。將反應在60℃下攪拌過夜、並然後在減壓下濃縮，並將粗品藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(6.2mg，0.013mmol)。
LCMS：Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 461.1[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.66(s,1H),6.94(d,J=4.4Hz,3H),4.92-4.87(m,2H),4.71-4.59(m,2H),4.33-4.01(m,7H),3.86-3.73(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.15-2.95(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.32-2.11(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.78-1.58(m,2H)。
實例2B：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體8A，15mg，0.038mmol)溶解在乙腈(0.75mL)中，並添加3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(13mg，0.077mmol)，隨後添加碳
酸銫(19mg，0.058mmol)。將反應在60℃下攪拌過夜、在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(4.5mg，0.0093mmol)。
LCMS：Rt：2.08min(LCMS方法4)；MS m/z 475.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.66(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.73-4.66(m,2H),4.51-4.43(m,2H),4.33-4.05(m,5H),4.01(s,2H),3.83-3.72(m,1H),3.16-2.98(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.65-2.47(m,1H),2.30-2.08(m,3H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.45(s,3H)。
實例2C：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽以及實例2D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體8A，30mg，0.077mmol)溶解在乙腈(1.2mL)中，並添加2-(溴甲基)氧雜環丁烷(10mg，0.066mmol)和碳酸銫(38mg，0.12mmol)。將反應在60℃下攪拌過夜，然後添加額外的2-(溴甲基)氧雜環丁烷(20
mg，0.13mmol)，並將反應在60℃下加熱過夜。添加額外的2-(溴甲基)氧雜環丁烷(40mg，0.077mmol)，隨後添加碳酸銫(25mg，0.077mmol)，並將反應在75℃下加熱過夜。將反應在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 30%-45% MeCN/H2O(10mM NH4OH)30mL/min)純化以提供呈TFA鹽的分離的非鏡像異構物：峰1(實例2C，4.5mg，0.0093mmol)和峰2(實例2D，3.6mg，0.0061mmol)。
實例2C：
LCMS：Rt：1.92min(LCMS方法4)；MS m/z 461.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.66(s,1H),6.96-6.90(m,2H),6.90-6.83(m,1H),4.33-4.21(m,2H),4.20-4.03(m,5H),3.82-3.73(m,1H),3.18-2.97(m,4H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.30-2.02(m,4H),1.98-1.79(m,3H),1.70(br s,2H)。
實例2D：
LCMS：Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 461.6[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.66(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.91-6.83(m,1H),5.25-5.09(m,1H),4.79-4.63(m,2H),4.32-4.21(m,2H),4.19-4.03(m,5H),3.83-3.73(m,1H),3.18-3.05(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.87-2.69(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.99-1.82(m,2H),1.79-1.62(m,2H)。
實例2E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，14mg，0.037mmol)溶解在乙腈(1mL)中並添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(7.2mg，0.049mmol)，隨後添加碳酸銫(18mg，0.056mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時並然後在減壓下濃縮，並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生呈白色固體的標題化合物(9.8mg，0.020mmol)。
LCMS：Rt：1.78min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.09-7.04(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.87(m,1H),5.49(d,J=3.4Hz,2H),4.35-4.23(m,2H),4.22-4.12(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.17-2.95(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.79(s,3H),2.61-2.47(m,1H),2.29-2.08(m,3H),1.93-1.78(m,2H),1.77-1.61(m,2H)。
實例2F：(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，20.2mg，0.054mmol)溶解在DMF(0.5mL)中並添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-
二唑(8.9mg，0.065mmol)和碳酸銫(35.2mg，0.108mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將其用EtOAc稀釋並用水洗滌，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC
(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以產生標題化合物(15mg，0.032mmol)。
LCMS：Rt：0.87min(LCMS方法3),MS m/z 471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.08(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),6.97(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),5.29(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.05(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),3.13-2.94(m,3H),2.87(d,J=10.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.55-2.48(m,1H),2.26-2.09(m,3H),1.80(m,2H),1.76-1.62(m,2H)。
實例2G：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基異
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，18.6mg，0.050mmol)溶解在DMF(0.5mL)中並然後添加5-(氯甲基)-3-甲基異
唑(8.26mg，0.060mmol)和碳酸銫(32.4mg，0.099mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應用EtOAc稀釋並用水洗滌，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(13.8mg，0.029mmol)。
LCMS：Rt：1.08min(LCMS方法3)；MS m/z 470.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.03(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),6.97-6.84(m,2H),6.33(s,1H),5.17(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.16(q,J=8.8
Hz,2H),4.06(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J=8.5,7.6Hz,1H),3.14-3.03(m,2H),2.98(m,1H),2.87(d,J=10.6Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.25-2.08(m,3H),1.84-1.75(m,2H),1.68(m,2H)。
實例2H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，18.3mg，0.049mmol)溶解在0.5mL的DMF中並添加3-(碘甲基)氧雜環丁烷(19.36mg，0.098mmol)和碳酸銫(31.8mg，0.098mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18h。然後將反應用EtOAc稀釋並用水洗滌，並在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(12.1mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：0.97min(LCMS方法3)；MS m/z 445.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.02-6.78(m,3H),4.88(dd,J=8.0,6.1Hz,2H),4.64(t,J=6.0Hz,2H),4.34-4.23(m,2H),4.17(dd,J=8.9,7.4Hz,4H),4.06(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),3.47(m,1H),3.14-2.97(m,3H),2.88(d,J=10.8Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.08(m,3H),1.84(m,2H),1.68(m,2H)。
實例2I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，20.5mg，0.055mmol)溶解在0.5mL的DMF中並然後添加2-(氯甲基)嘧啶(8.89mg，0.066mmol)和碳酸銫(35.7mg，0.110mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時並然後將其用EtOAc稀釋、用水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(16mg，0.034mmol)。
LCMS：Rt：0.92min(LCMS方法3)；MS m/z 467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,J=4.9Hz,2H),8.38(s,1H),7.44(t,J=4.9Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.81(m,1H),5.27(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.05(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.10(m,3H),2.87(d,J=10.7Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.28-2.08(m,3H),1.88(m,2H),1.69(m,2H)。
實例2J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，17.4mg，0.046mmol)溶解在DMF(0.5mL)中並然後添加3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(可商購的，13.3mg，
0.051mmol)和碳酸銫(30.3mg，0.093mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌過夜並然後將用EtOAc稀釋、用水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(2.7mg，0.0058mmol)。
LCMS：Rt：1.01min(LCMS方法3)；MS m/z 463.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.03-6.84(m,3H),4.84-4.72(m,4H),4.39-4.23(m,4H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),3.13-3.04(m,2H),2.97(m,1H),2.89(d,J=10.9Hz,1H),2.54(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.67(m,2H)。
實例2K：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，19mg，0.051mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中並添加3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(16.8mg，0.101mmol)和碳酸銫(25mg，0.076mmol)。將反應在80℃下攪拌過夜。然後將其在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(10.7mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：2.00min(LCMS方法4)；MS m/z 459.2[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),6.81-7.02(m,3H),4.66-4.72(m,2H),4.48(s,2H),4.24-4.35(m,2H),4.12-4.21(m,2H),4.03-4.10(m,1H),4.01(s,
2H),3.71-3.80(m,1H),2.98-3.17(m,3H),2.83-2.95(m,1H),2.47-2.60(m,1H),2.08-2.29(m,3H),1.80-1.93(m,2H),1.59-1.76(m,2H),1.45(s,3H)。
實例2L：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯
向在0℃下的2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇(500mg，4.38mmol)、DMAP(53mg，0.438mmol)和三乙胺(1.53mL，10.95mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加4-甲苯-1-磺醯氯(877mg，4.60mmol)。將反應在室溫攪拌18小時。然後將反應混合物用1N HCl溶液洗滌、經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%→60% EtOAc/庚烷)純化以提供呈白色固體的標題中間體(1.04g，3.68mmol)。
LCMS：Rt：0.87min(LCMS方法2)；MS m/z 269.3[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，100mg，0.267mmol)和2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(79g，0.294mmol)的MeCN(5mL)溶液中添加Cs2CO3(348mg，1.07mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌18小時。將粗品在減壓下濃縮並然後將其用EtOAc稀釋並用水洗滌。將合併的有機物在減壓下濃縮並將粗品藉由FCC(0%-8% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化。將分離出的材料溶解在3：7
MeCN：水中並冷凍乾燥以給出呈白色固體的標題化合物(52mg，0.105mmol)。此化合物的立體化學藉由X射線晶體學證實。
[α]D 25=-11.04°(c=1.0400 w/v%,CH3OH)。
LCMS：Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.82(td,J=8.5,3.1Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.75,(s,2H),4.68(s,2H),4.53(p,J=6.6Hz,1H),4.38-4.23(m,2H),4.16(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(t,J=8.0Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.54(dd,J=13.2,7.6Hz,1H),2.36-2.09(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.67(m,2H)。
實例2M：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(R)-(四氫呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
將(R)-(四氫呋喃-2-基)甲醇(400mg，3.92mmol)溶解在DCM(6mL)中並添加4-甲基苯磺醯氯(896mg，4.70mmol)、三乙胺(0.82mL，5.9mmol)和DMAP(24mg，0.20mmol)。將反應在室溫攪拌18小時。將反應用飽和NH4Cl溶液中和並且用DCM萃取。將合併的DCM層經MgSO4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化以提供呈無色油狀物的標題中間體(925mg，3.61mmol)。
LCMS：Rt：0.92min(LCMS方法1),MS m/z 257.1[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，15mg，0.040mmol)溶解在乙腈(1mL)中並添加(R)-(四氫呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(13mg，0.052mmol)，隨後添加碳酸銫(20mg，0.060mmol)。將反應在75℃下攪拌18小時。將反應在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 10%-30% MeCN/H2O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以產生呈白色固體的標題化合物(4.9mg，0.0011mol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 459.4[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),6.99-6.77(m,3H),4.35-4.23(m,3H),4.21-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,1H),4.02-3.89(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.15-2.98(m,3H),2.94-2.85(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.29-1.80(m,9H),1.76-1.59(m,2H)。
實例2N：(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷以及實例2O：(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，100mg，0.267mmol)和碳酸銫(261mg，0.801mmol)的DMF(1.1mL)溶液中添加5,5-二甲基四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(中間體5N，72.2mg，0.267mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌18小時。將粗品用EtOAc稀釋、用水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)然後藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化。然後將兩種非鏡像異構物藉由製備型SFC(ChiralPak IG 21 x 250mm柱，30% IPA，流速：80g/min)分離。將峰1分離出並濃縮以給出實例2N(19mg，0.039mmol)並將峰2分離以給出實例2O(9mg，0.019mmol)
實例2N：
SFC：Rt：3.29min(Chiralpak IG 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：2.21min(LCMS方法4)；MS m/z 473.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.04-6.86(m,3H),5.01(m,1H),4.22(d,J=8.9Hz,1H),4.13(dd,J=8.3,2.7Hz,2H),4.09-3.99(m,2H),3.94(dd,J=8.5,6.6Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.68-3.57(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.41(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.13(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.09-1.98(m,3H),1.89(dd,J=13.8,1.6Hz,1H),1.76-1.65(m,2H),1.59(m,2H),1.31(s,3H),1.22(s,3H)。
實例2O：
SFC：Rt：3.41min(Chiralpak IG 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：2.23min(LCMS方法4)；MS m/z 473.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.12-6.80(m,3H),5.01(m,1H),4.22(d,J=8.7Hz,1H),4.13(dd,J=8.5,4.6Hz,2H),4.08-3.98(m,2H),3.94(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),3.78(dt,J=10.1,1.3Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),2.95(p,J=7.0Hz,2H),2.92-2.75(m,2H),2.41(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.13(dd,J=13.6,6.6Hz,1H),2.09-1.97(m,3H),1.94-1.85(m,1H),1.70(m,2H),1.57(m,2H),1.31(s,3H),1.22(s,3H)。
實例2P：(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，16mg，0.042mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中並添加(3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體5N，15mg，0.055mmol)和碳酸銫(21mg，0.064mmol)。將反應在80℃下攪拌18小時並然後將反應在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液中。將該等層分離並將水層用DCM萃取，並將合併的有機物在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(13.4mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 473.5[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.67-4.61(m,2H),4.54-4.47(m,2H),4.34-4.24(m,2H),4.21-4.12(m,2H),4.08(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.16-2.96(m,3H),2.94-2.85(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.28-2.09(m,3H),1.91(d,J=7.3Hz,4H),1.76-1.59(m,2H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。
實例2Q：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷以及實例2R：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，100mg，0.267mmol)溶解在DMF(1.1mL)中並添加碳酸銫(261mg，0.801mmol)，隨後添加4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-3-基酯(中間體5L，68.5mg，0.267mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌18小時並然後將用EtOAc稀釋、用水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化。然後將該等非鏡像異構物藉由SFC(ChiralPak IG 21 x 250mm柱，21% MeOH，流速：80g/min)分離。將
峰1分離出以給出實例2Q(8.0mg，0.017mmol)並將峰2分離以給出實例2R(7.0mg，0.015mmol)
實例2Q：
SFC：Rt：3.14min(Chiralpak IA 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的MeOH/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.03-6.90(m,3H),4.36-4.28(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.65-3.54(m,3H),3.54-3.47(m,1H),3.03-2.84(m,3H),2.83-2.74(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.86-1.65(m,4H),1.65-1.46(m,3H)。
實例2R：
SFC：Rt：3.35min(Chiralpak IA 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的MeOH/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 459.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.66-8.62(m,1H),7.04-6.89(m,3H),4.27-4.28(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3.55-3.47(m,1H),3.01-2.84(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.87-1.64(m,4H),1.64-1.47(m,3H)。
實例2S：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，40mg，0.11mmol)、碳酸銫(139mg，0.427mmol)和(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體5A，36.2mg，0.128mmol)溶解在DMF(10mL)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將粗品用EtOAc稀釋、用水洗滌，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(23mg，0.047mmol)。
LCMS：Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 485.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),6.89-6.64(m,3H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),4.20(d,J=10.3Hz,2H),4.07(d,J=8.6Hz,2H),4.02-3.92(m,1H),3.82-3.60(m,3H),3.07-2.73(m,4H),2.56-2.40(m,2H),2.33(m,2H),2.19-1.97(m,5H),1.80-1.48(m,4H)。
實例2T：(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，13mg，0.035mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中並添加2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噻二唑(11.3mg，0.069mmol)和碳酸銫(17mg，0.052mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時並然後將溶劑在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(4.0mg，0.0080mmol)。
LCMS：Rt：1.93min(LCMS方法4)；MS m/z 501.7[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.10-7.04(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.49(s,2H),4.37-4.25(m,2H),4.22-4.13(m,2H),4.11-4.02(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.18(s,4H),3.06-2.95(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.48-1.38(m,3H)。
實例2U：(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，36mg，0.096mmol)溶解在MeCN(1.5mL)中並添加(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體5J，30mg，0.12mmol)和碳酸銫(47mg，0.14mmol)。將反應在70℃下攪拌3天並然後將溶劑在減壓下除去。將殘餘物用DCM和飽和NaHCO3稀釋。將該等層分離並將水層用DCM萃取，並將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(12.4mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：1.54min(LCMS方法4)；MS m/z 461.4[M+H]+。
1H NMR(CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.05-6.83(m,3H),4.74-4.69(m,2H),4.68-4.63(m,2H),4.36-4.25(m,2H),4.22-4.13(m,2H),4.12-4.03(m,3H),3.81-3.72(m,1H),3.15-3.04(m,3H),2.94-2.83(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.33-2.06(m,3H),1.94-1.80(m,2H),1.77-1.60(m,1H)。
實例2V：2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇以及實例2W 2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇
步驟1：(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，50mg，0.13mmol)和3-(甲苯磺醯基氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(中間體5Q，102mg，0.200mmol)溶解在乙腈(2mL)中，並添加碳酸銫(218mg，0.668mmol)。將反應在80℃下攪拌16小時並然後濃縮並用EtOAc稀釋、用水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(56mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：0.97min(LCMS方法2)；MS m/z 487.4[M+H]+。
步驟2：2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇
在-10℃下將(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(50mg，0.078mmol)溶解在THF(2mL)中，並添加甲基氯化鎂(0.057mL，0.173mmol，3M THF)。將反應緩慢升溫至0℃並攪拌1小時。然後將反應用飽和氯化銨溶液中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(X-Bridge 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供分離的非鏡像異構物。初始峰係實例2V(5.0mg，0.0099mmol)並且拖尾峰係實例2W(8mg，0.016mmol)。
實例2V：
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 487.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.97-6.75(m,2H),6.64(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.63(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.23-4.14(m,2H),4.07(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.77(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.17-2.86(m,4H),2.64-2.53(m,1H),2.51-2.33(m,3H),2.31-2.09(m,5H),1.95-1.59(m,4H),1.16(s,6H)。
實例2W：
LCMS：Rt：2.14min(LCMS方法4)；MS m/z 487.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.97-6.65(m,3H),4.59-4.40(m,1H),4.37-4.24(m,2H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),3.76(dd,J=8.6,7.3Hz,1H),3.17-2.79(m,4H),2.54(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.40(m,2H),2.28-2.10(m,3H),2.09-1.92(m,3H),1.83(m,2H),1.68(m,2H),1.12(s,6H)。
實例2X：(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷以及實例2Y：(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，73mg，0.20mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中間體5R，83mg，0.29mmol)溶解在乙腈(8mL)中，並添加碳酸銫(127mg，0.390mmol)。將反應在80℃下攪拌16小時並且然後過濾。將濾液在減壓下蒸發並將殘餘物藉由FCC(0%-100% EtOAc(0.1%在MeOH中的7N NH3)/DCM；然後0%-3% DCM/MeOH)純化。然後將該等非鏡像異構物藉由手性SFC(ChiralPak IF 21 x 250mm柱，30% MeOH：IPA 1：1(具有10mM NH4OH)，流速：80g/min)分離。將初始峰分離出以給出實例2X(17mg，0.034mmol)並將拖尾峰分離以給出實例2Y(17mg，0.034mmol)。
實例2X：
SFC：Rt：2.78min(Chiralpak IF 3 x 100mm 5μm，5%→55% MeOH：IPA 1：1(具有10mM NH4OH)/CO2，2.5mL/min)。
LCMS：Rt：2.28min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.06-6.56(m,3H),4.35-4.21(m,3H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.11-3.94(m,3H),3.76(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),3.44(m,2H),3.21-2.85(m,4H),2.55(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.32-2.07(m,3H),1.92-1.77(m,4H),1.76-1.42(m,5H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)。
實例2Y：
SFC：Rt：2.93min(Chiralpak IF 3 x 100mm 5μm，5%→55% MeOH：IPA 1：1(具有10mM NH4OH/CO2)，2.5mL/min)。
LCMS：Rt：2.33min(LCMS方法4)；MS m/z 487.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.31-6.49(m,3H),4.38-4.22(m,3H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.10-3.92(m,3H),3.76(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.44(m,2H),3.22-2.75(m,4H),2.55(dd,J=13.1,7.3Hz,1H),2.38-2.08(m,3H),2.01-1.79(m,4H),1.76-1.43(m,5H),1.22(d,J=6.0Hz,3H)。
實例2Z：(7S)-7-(4-(2-((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體4F，38mg，0.10mmol)和(3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體5K，55mg，0.15mmol)溶解在乙腈(2mL)中，並添加碳酸銫(66mg，0.20mmol)。將反應在80℃下攪拌16小時並且然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD
30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(19mg，0.040mmol)。
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.03-6.29(m,3H),4.36-4.23(m,2H),4.17(q,J=8.5Hz,2H),4.07(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.96-3.84(m,4H),3.81-3.64(m,3H),3.17-2.96(m,3H),2.90(m,1H),2.55(dd,J=13.1,7.3Hz,1H),2.31-2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.77-1.59(m,4H),1.16(m,1H)。
實例2AA：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在40mL小瓶中，向在氮氣下的(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中間體4C，0.082g，0.209mmol)在MeCN(2.1mL)中的溶液中添加2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(來自實例2K的步驟1，0.062g，0.230mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液隨後添加Cs2CO3(0.272g，0.836mmol)，並將此在80℃下攪拌6小時。然後將反應冷卻至RT，並用EtOAc和水稀釋。將該等層分離，並將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以產生呈白色固體的標題化合物。
LCMS：Rt：1.20min(LCMS方法3)；MS m/z 489.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.89-6.74(m,2H),4.67(d,J=1.8Hz,4H),4.42-4.24(m,3H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.8,6.9
Hz,1H),3.77(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),3.05-2.86(m,2H),2.69(m,2H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.39(ddd,J=10.2,7.2,3.4Hz,2H),2.31-2.09(m,3H),1.85-1.58(m,4H)。
實例2BB：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中間體4C，32mg，0.082mmol)、四氫-2H-哌喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(23mg，0.090mmol)和碳酸銫(106mg，0.326mmol)懸浮在乙腈(0.8mL)中。將反應在80℃下攪拌過夜，並然後冷卻至室溫並用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(27mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 477.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.90-6.77(m,2H),4.35-4.12(m,5H),4.06(dd,J=8.6,6.9Hz,1H),3.97(dt,J=12.0,4.3Hz,2H),3.76(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),3.48(m,2H),3.16-3.01(m,3H),2.90(m,1H),2.54(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.27-2.09(m,3H),2.03-1.93(m,2H),1.87-1.58(m,6H)。
實例2CC：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中間體4C，32mg，0.082mmol)、(S)-四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(中間體5C，22mg，0.090mmol)和碳酸銫(106mg，0.326mmol)懸浮在乙腈(0.8mL)中。將反應在80℃下攪拌80分鐘，然後冷卻至室溫並用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以提供呈白色固體的標題化合物(27mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：1.98min(LCMS方法4)：MS m/z 463.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.94-6.75(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.10-3.99(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.80-3.69(m,2H),3.15-2.98(m,3H),2.95-2.84(m,1H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.08(m,5H),1.85-1.56(m,4H)。
實例2DD：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中間體4C，32mg，0.082mmol)、氧雜環丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(22mg，0.090mmol)和碳酸銫(106mg，0.326mmol)懸浮在乙腈(0.8mL)中。將反應在80℃下攪拌20分鐘，然後冷卻至室溫並用
EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以提供呈白色固體的標題化合物(23mg，0.049mmol)。
LCMS：Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 463.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.92-6.77(m,2H),4.88(dd,J=8.0,6.1Hz,2H),4.63(t,J=6.0Hz,2H),4.35-4.23(m,2H),4.23-4.12(m,4H),4.06(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),3.76(dd,J=8.7,7.2Hz,1H),3.44(m,1H),3.17-2.95(m,3H),2.95-2.86(m,1H),2.54(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.28-2.09(m,3H),1.88-1.62(m,4H)。
實例2EE：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中間體4C，32mg，0.082mmol)、氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(可商購的，20mg，0.090mmol)和碳酸銫(106mg，0.326mmol)懸浮在乙腈(0.8mL)中。將反應在80℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫並用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以提供呈白色固體的標題化合物(15mg，0.033mmol)。
LCMS：Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 449.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.93-6.75(m,2H),5.15-5.00(m,1H),4.91(dd,J=7.5,6.1Hz,2H),4.83-4.77(m,2H),4.35-4.22(m,2H),4.17(q,J=8.7Hz,2H),4.06(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.77(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.16-2.95(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.54(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.23(m,2H),2.14(dd,J=13.0,8.3Hz,1H),1.86-1.59(m,4H)。
實例2FF：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,5-二氟苯酚(中間體4D，28mg，0.071mmol)、氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(21mg，0.093mmol)和碳酸銫(70mg，0.21mmol)懸浮在乙腈(2mL)中。將反應在80℃下攪拌過夜、冷卻至室溫、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)，然後藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱10%-30% MeCN/H2O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以提供呈甲酸鹽的標題化合物(6mg，0.012mmol)。
LCMS：Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(d,J=6.3Hz,1H),7.13(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),6.53(dd,J=12.2,6.8Hz,1H),5.26(m,1H),5.02(t,J=6.8Hz,2H),4.67(dd,J=7.5,4.8Hz,2H),4.42-4.00(m,5H),3.86(dd,J=9.1,6.7Hz,1H),3.29-2.78(m,4H),2.61(dd,J=13.3,7.5Hz,1H),2.43(m,2H),2.22(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),1.96-1.51(m,4H)。
實例2GG：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,5-二氟苯酚(中間體4D，28mg，0.071mmol)、四氫-2H-哌喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(可商購的，24mg，0.093mmol)和碳酸銫(70mg，0.21mmol)懸浮在乙腈(2mL)中。將反應在80℃下攪拌過夜、然後冷卻至室溫、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)，並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱10%-30% MeCN/H2O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以提供標題化合物(14mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 477.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.07(dd,J=11.8,9.2Hz,1H),7.02-6.88(m,1H),4.54(m,1H),4.40-4.25(m,2H),4.23-4.04(m,3H),4.02-3.77(m,3H),3.61(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.01(m,2H),2.59(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.36(m,2H),2.19(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.03(m,2H),1.87(m,2H),1.72(m,4H)。
實例2HH：((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇或((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇以及實例2II((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇或((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇
將(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(實例2U，步驟1，29mg，0.060mmol)溶解在THF(2mL)中並在0℃下添加LiBH4(2.6mg，0.12mmol)。將反應緩慢升溫至室溫、攪拌過夜並用飽和氯化銨溶液中和、用EtOAc萃取並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XSelect CSH C18 5μm 19 x 150mm柱15%-30% MeCN/H2O(0.1% TFA)，25mL/min)純化以提供峰1和峰2。將峰1用PL-HCO3 MP樹脂柱(用甲醇洗脫)游離基化(free-based)並濃縮以提供實例2HH(2.0mg，0.0043mmol)。將峰2進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以產生實例2II(2mg，0.0043mmol)。
實例2HH：
LCMS：Rt：1.88min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),6.81(td,J=8.4,3.1Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.73(p,J=6.4Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.17(q,J=8.7Hz,2H),4.07(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.76(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.62(d,J=6.7Hz,2H),3.09(t,J=7.6Hz,2H),3.06-2.94
(m,1H),2.90(d,J=11.2Hz,1H),2.55(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.53-2.40(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.29-2.09(m,5H),1.84(m,2H),1.78-1.61(m,2H)。
實例2II：
LCMS：Rt：1.84min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),6.92(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.84(td,J=8.3,3.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),4.58(p,J=7.0Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.19(q,J=8.7Hz,2H),4.09(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.57(d,J=5.9Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.00(m,1H),2.92(d,J=11.4Hz,1H),2.57(m,3H),2.36-2.12(m,4H),1.87(m,4H),1.71(m,2H)。
實例3A：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷以及實例3B：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9A，330mg，0.634mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(124mg，0.634mmol)和
磷酸三鉀(404mg，1.90mmol)溶解在二
(1.4mL)和水(140μL)的混合物中。添加Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(25mg，0.032mmol)並將混合物用氮氣脫氣2分鐘並在80℃下攪拌5小時。將溶劑在減壓下蒸發並將殘餘物用DCM和水的混合物稀釋。將該等層分離，並將有機相用水、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-40% EtOAc/庚烷)純化以提供標題中間體(246mg，0.558mmol)。
LCMS：Rt：1.10min(LCMS方法2)；MS m/z 441.2[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(246mg，0.558mmol)溶解在DCM(5.5mL)中並冷卻至0℃並攪拌10分鐘，並然後添加TFA(637mg，5.58mmol)並將反應在RT下攪拌16小時。然後將反應用DCM稀釋並用1N NaOH洗滌。將DCM層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以產生標題中間體(187mg，0.549mmol)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt：0.80min(LCMS方法2)；MS m/z 341.1[M+H]+。
步驟3：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(187mg，0.55mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(121mg，0.55mmol)和磷酸三鉀(350mg，1.65mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(1.0mL)和THF(0.11mL)的混合物中。將反應在室溫攪拌過夜。接下來，添加4N HCl以將pH調節至2。將反應在室溫攪拌3小時，並然後用2M LiOH鹼化至pH>
8。然後將溶液用DCM萃取，並將合併的有機層在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(38mg，0.089mmol)。
LCMS：Rt：1.85min(LCMS方法4)；MS m/z 409.7[M+H]+。
步驟4：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(143mg，0.35mmol)和10% Pd-C(37mg)溶解在MeOH中並將反應在氫氣氣球下攪拌16小時。然後將反應過濾並將粗品藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化。然後將兩種非鏡像異構物藉由手性SFC(ChiralPak ID 21 x 250mm柱，40%具有10mM NH4OH的IPA，流速：80g/min)分離以給出峰1(實例3A，32mg，0.076mmol)和峰2(實例3B，27mg，0.064mmol)。
實例3A：
SFC：Rt：3.99min(Chiralpak ID 4.6 x 100mm 5μM，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：1.81min(LCMS方法4)；MS m/z 411.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.66-8.63(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.19-7.13(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.05-3.91(m,4H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.95-1.83(m,1H),1.72-1.57(m,4H)。
實例3B：
SFC：Rt：4.65min(Chiralpak ID 4.6 x 100mm 5μM，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：1.82min(LCMS方法4)；MS m/z 411.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.64(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.20-7.12(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.06-3.90(m,4H),3.86-3.77(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.05-2.92(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.94-1.81(m,1H),1.73-1.59(m,4H)
實例3C：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9A，237mg，0.455mmol)、3,6-二氫-2H哌喃-4-硼酸皮那醇酯(143mg，0.683mmol)、Cs2CO3(445mg，1.366mmol)和XPhosPd G2(35.8mg，0.046mmol)添加到40mL小瓶中。添加二
(5mL)和水(1mL)並將溶液抽真空並用N2氣體回填三次。然後將其在80℃下攪拌4小時。然後將反應冷卻並且EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-5% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以產生標題中間體(250mg，0.455mmol)。
LCMS：Rt：1.16min(LCMS方法2)；MS m/z 455.5[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(250mg，0.55mmol)和10% Pd-C(117mg)溶解在EtOH(10mL)中。將燒瓶用氫氣沖洗並然後將反應在氫氣氣球下攪拌16小時。將溶液過濾並濃縮以產生標題中間體(250mg，0.547mmol)。
LCMS：Rt：0.77min(LCMS方法1)；MS m/z 457.5[M+H]+。
步驟3：(S)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(250mg，0.547mmol)溶解在DCM(10mL)中並添加TFA(3mL，17.6mmol)。將反應攪拌2小時並然後將溶劑濃縮，並將殘餘物吸收在DCM中。將DCM溶液用飽和NaHCO3洗滌並將DCM層經MgSO4乾燥並濃縮以產生標題中間體(195mg，0.547mmol)。
LCMS：Rt：0.50min(LCMS方法1)；MS m/z 357.3[M+H]+。
步驟4：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(195mg，0.547mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(157mg，0.711mmol)和K3PO4(151mg，0.711mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(6.0mL)和THF(0.6mL)的混合物中。將反應在室溫下攪拌過夜，然後添加2M LiOH的溶液(2.73mL，5.47mmol)，並將反應攪拌2小時。添加MeOH和4N HCl溶液以將pH調節至2。將其在室溫下攪拌3小時，然後用2M LiOH溶液鹼化(pH>8)，用DCM萃取3次，並將合併的有機層在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC
(0%-7% EtOAc/庚烷(具有1% 7N NH4OH/MeOH))，並進一步藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 30%-45% MeCN/H2O(5mM NH4OH)30mL/min)純化以提供標題化合物(59mg，0.14mmol)。
LCMS：Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 425.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),7.34-6.98(m,4H),4.38-4.25(m,2H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.11-3.98(m,3H),3.79(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.60(td,J=11.8,1.9Hz,2H),3.19-3.06(m,3H),2.92(dd,J=11.7,3.6Hz,2H),2.56(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.29(m,2H),2.16(dd,J=13.1,8.3Hz,1H),1.91-1.69(m,6H),1.67-1.56(m,2H)。
實例3D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9B，300mg，0.557mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(117mg，0.557mmol)、K3PO4(355mg，1.671mmol)和Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(22.75mg，0.028mmol)溶解在二
(1.2mL)和水(0.12mL)中。將小瓶抽真空並用氮氣回填並將此重複兩次。然後將反應在密封的小瓶中在80℃下攪拌5小時。將溶劑濃縮並將殘餘物吸收在DCM中並用水和鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮(250mg，0.529mmol)。
LCMS：Rt：1.16min(LCMS方法1)；MS m/z 473.2[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(250mg，0.529mmol)和10% Pd-C(56mg)溶解在MeOH(5.2mL)中並在氫氣氣氛下攪拌16小時。將反應經矽藻土墊過濾並將溶劑除去以產生標題化合物(231mg，0.487mmol)。
LCMS：Rt：1.14min(LCMS方法2)；MS m/z 475.6[M+H]+。
步驟3：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(231mg，0.487mmol)溶解在DCM(4.8mL)中並冷卻至0℃。在0℃下孵育10min之後，添加TFA(0.75mL，9.73mmol)並將反應升溫至RT並攪拌16小時。將溶液濃縮並將殘餘物溶解在DCM中、並用1N NaOH和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並濃縮以產生標題中間體(111mg，0.296mmol)。
LCMS：Rt：0.53min(LCMS方法1)；MS m/z 375.1[M+H]+。
步驟4：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(111mg，0.296mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(66mg，0.30mmol)和K3PO4(189mg，0.889mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.53mL)和THF(0.059mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18
OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(60mg，0.13mmol)。
LCMS：Rt：1.33min(LCMS方法4)；MS m/z 443.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.67-8.60(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.06-6.92(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.99-3.89(m,3H),3.68-3.59(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.06-2.92(m,3H),2.88-2.74(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.19-2.02(m,3H),1.79-1.49(m,8H)。
實例3E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷以及實例3F：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9B，250mg，0.464mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(91mg，0.464mmol)和K3PO4(296mg，1.393mmol)懸浮在二
(1.0mL)和水(0.1mL)中。添加Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(18.95mg，0.023mmol)並將小瓶抽真空並用氮氣回填。
將此重複兩次。然後將管在80℃下攪拌5小時。隨後將反應濃縮並將殘餘物溶解在DCM中並用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，並將殘餘物藉由FCC(0%-40% EtOAc/庚烷)純化以產生標題中間體(207mg，0.451mmol)。
LCMS：Rt：1.16min(LCMS方法2)；MS m/z 459.3[M+H]+。
步驟2：(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(207mg，0.451mmol)和10% Pd-C(50mg)溶解在MeOH(4.5mL)中並在氫氣氣球下攪拌16小時。將溶液過濾並用MeOH洗滌，並將濾液濃縮以產生標題中間體(171mg，0.371mmol)。
LCMS：Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 461.6[M+H]+。
步驟3：(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(171mg，0.371mmol)溶解在DCM(3.7mL)中並冷卻至0℃。將反應攪拌10分鐘並然後添加TFA(0.5mL，2.94mmol)，並將反應在0℃下攪拌5小時。然後將反應濃縮並溶解在DCM中、並用1N NaOH和鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以產生標題中間體(134mg，0.371mmol)。
LCMS：Rt：0.49min(LCMS方法1)；MS m/z 361.3[M+H]+。
步驟4：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(134mg，0.371mmol)、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(90mg，
0.41mmol)和K3PO4(260mg，1.22mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.73mL)和THF(0.082mL)的混合物中並將反應與實例1A類似地處理。將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供非鏡像異構物混合物。然後將兩種非鏡像異構物藉由SFC(ChiralPak IG 21 x 250mm，共溶劑：35%具有10mM NH3的IPA，流速：80g/min)分離以給出初始峰實例3E(18mg，0.41mmol)和拖尾峰實例3F(17mg，0.038mmol)。
實例3E：
SFC：Rt：3.63min(Chiralpak IG 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 429.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06-6.94(m,2H),4.27-4.20(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,3H),3.84-3.75(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.90-2.74(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.20-2.02(m,3H),1.92-1.79(m,1H),1.71-1.57(m,4H)。
實例3F：
SFC Rt：3.85min(Chiralpak IG 4.6 x 100mm 5μm，5%→55%具有10mM NH4OH的IPA/CO2，5mL/min)。LCMS：Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 429.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.07-6.94(m,2H),4.27-4.20(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.07-2.90(m,2H),2.90-2.74
(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.20-2.01(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.71-1.59(m,4H)。
實例3G：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-((四氫-4H-哌喃-4-亞基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體10D，80mg，0.17mmol)和Pd(OH)2/C(24mg，0.034mmol)溶解在EtOH(10mL)中。將反應溶液用氫氣吹掃、在氫氣氣球下攪拌過夜、通過矽藻土墊過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%80% EtOAc/庚烷)純化以提供標題化合物(45mg，0.083mmol)。
LCMS：Rt：1.20min(LCMS方法2)；MS m/z 471.6 m/z[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(45mg，0.096mmol)溶解在DCM(1mL)中並添加TFA(0.5mL，2.94mmol)。將反應攪拌2小時並然後將溶劑除去，並將殘餘物溶解在DCM中並用1M NaOH洗滌。將DCM層濃縮以產生標題中間體(35mg，0.094mmol)。
LCMS：Rt：0.51min(LCMS方法1)；MS m/z 371.4 m/z[M+H]+。
步驟3：(S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(27mg，0.12mmol)和磷酸三鉀(26mg，0.12mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(0.6mL)和THF(0.06mL)的混合物中。將反應與實例1A類似地處理並將粗品藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 40%-55% MeCN/H2O(5mM NH4OH)30mL/min)並藉由FCC(0%-15% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(13mg，0.030 mmol)。
LCMS：Rt：2.07min(LCMS方法4)；MS m/z 439.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.30-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.37-4.26(m,2H),4.18(t,J=8.1Hz,2H),4.07(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.91(m,2H),3.78(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.35(dd,J=11.8,2.0Hz,2H),3.19-3.07(m,2H),3.00-2.77(m,2H),2.58(m,3H),2.38-2.07(m,3H),1.91-1.63(m,5H),1.56(m,2H),1.46-1.09(m,2H)。
實例3H：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇以及實例3I：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇
步驟1：(6R)-6-(4-(4'-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向(R)-6-(4-(2-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體3F，219mg，0.487mmol)、三級丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環己-3-烯-1-基)氧基)矽烷(198mg，0.585mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(17.83mg，0.024mmol)和磷酸鉀(310mg，1.462mmol)的混合物中添加二
(3mL)和水(0.3mL)。將反應混合物在RT下攪拌16小時並然後將其濃縮。將殘餘物添加到水(50mL)中並用EtOAc(x 3)萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-20% EtOAc(5%7 N NH3，在氨水中)/庚烷)純化。然後將材料進一步藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)純化以產生呈玻璃狀固體的標題化合物(266mg，0.441mmol)。
LCMS：Rt：1.78min(LCMS方法2)；MS m/z 581.0[M+H]+。
步驟2：(7S)-7-(4-(4-氟-4'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(7S)-7-(4-(4'-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-氟-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(254mg，0.423mmol)溶解在THF(3mL)中並添加TBAF(在THF中1M，2.114mL，2.114mmol)並將反應在40℃下攪拌16小時。將反應濃縮並將殘餘物藉由FCC
(0%-30% EtOAc(8%在氨水中的7N NH3)/庚烷)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(200mg，0.411mmol)。
LCMS：Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 487.6[M+H]+。
步驟3：(S)-7-(4-(5-氟-2-(4-羥基環己基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(7S)-7-(4-(4-氟-4'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(200mg，0.411mmol)溶解在MeOH(1mL)中並添加Pd-C(4mg，0.041mmol)並將反應在氫氣的氣氛下攪拌72小時。將反應濃縮並將粗品藉由FCC(0%-32% EtOAc(8%在MeOH中的7N NH3)/庚烷)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(107mg，0.197mmol)。
LCMS：Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 489.5[M+H]+。
步驟4：(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(4-羥基環己基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(107mg，0.219mmol)的DCM(750μL)溶液中添加TFA(422μL，5.47mmol)。將反應混合物在RT下攪拌兩小時。將反應混合物濃縮、用DCM稀釋並藉由1N NaOH洗滌以產生標題化合物(無需進一步純化即可使用)(91mg，0.181mmol)。
LCMS：Rt：0.78min(LCMS方法2)；MS m/z 389.4[M+H]+。
步驟5：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇以及實例3I：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇
向在0℃下的(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇(91mg，0.145mmol)的THF(1mL)溶液中添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(48.0mg，0.174mmol)和DIEA(0.056mL，0.319mmol)。將所得懸浮液在RT下攪拌2小時，並然後將其濃縮並用EtOAc稀釋。將粗有機物用水和鹽水洗滌。然後將合併的有機物經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將濃縮的反應混合物在THF(1mL)中稀釋並添加在水(1mL)中的LiOH(36.5mg，0.869mmol)，並將反應攪拌72小時。然後在-5℃下將6N HCl(0.241mL，1.449mmol)添加到反應混合物中並且溶液變得澄清。將其在RT下攪拌2小時並然後添加固體Na2CO3直至溶液變成鹼性並且然後將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋、並用鹽水洗滌，並將有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗品藉由FCC(0%-40% EtOAc(10%在MeOH中的7N NH3)/庚烷)純化以產生白色固體。然後將兩種非鏡像異構物藉由製備型HPLC(XBridge C18 30 x 50mm 10-30% MeCN/H2O(1%甲酸，)75mL/min)分離。分離出為實例3H(27.9mg，0.055mmol)(呈甲酸鹽)的初始峰並且分離出為實例3I(1.7mg，0.003mmol)(呈甲酸鹽)的拖尾峰。
實例3H：
LCMS：Rt：0.97min(LCMS方法3)；MS m/z 457.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.32(d,J=3.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.6,6.1Hz,1H),6.94(dd,J=10.9,2.7Hz,1H),6.89(td,J=8.5,2.8Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),4.19(q,J=8.7Hz,2H),4.13-4.03(m,2H),3.94(m,1H),3.45(dt,J=13.6,6.0Hz,1H),3.28(d,J=5.9Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),3.03(p,J=7.8Hz,1H),2.82(m,1H),2.62(m,3H),2.29(m,1H),2.00-1.79(m,8H),1.77-1.62(m,2H),1.53-1.42(m,2H)。
實例3I：
LCMS：Rt：1.10min(LCMS方法3)；MS m/z 457.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.26(dd,J=8.6,6.0Hz,1H),7.00-6.81(m,2H),4.46-4.25(m,2H),4.19(q,J=8.7Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),3.92(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),3.64(m,1H),3.12(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.91-2.73(m,1H),2.63(m,3H),2.34-2.18(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.97-1.37(m,12H)。
實例4A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7A，200mg，0.552mmol)和2-溴
唑(98mg，0.66mmol)溶解在二
(5.5mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(31.7mg，0.055mmol)、XantPhos(38mg，0.066mmol)和三級丁醇鈉(159mg，1.66mmol)。將反應在75℃下攪拌過夜、用矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(63mg，0.14mmol)。
LCMS：Rt：1.99min(LCMS方法4)；MS m/z 430.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.4Hz,1H),6.96(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),6.49(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),5.25(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.68(dd,J=7.4,4.8Hz,2H),4.25-4.16(m,2H),4.13-4.02(m,3H),3.80-3.73(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.91(d,J=11.5Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,
7.4Hz,1H),2.32-2.19(m,2H),2.13(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),1.86(t,J=10.2Hz,2H),1.81-1.64(m,2H)。
實例4B：(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7C，90mg，0.22mmol)和2-溴
唑(39mg，0.27mmol)溶解在二
(2.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(12.7mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.027mmol)和三級丁醇鈉(64mg，0.66mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應用矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(32mg，0.064mmol)。
LCMS：Rt：2.12min(LCMS方法4)；MS m/z 474.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.2Hz,1H),6.94-6.83(m,3H),6.81(d,J=1.0Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),4.14-4.03(m,3H),4.02-3.87(m,4H),3.87-3.68(m,4H),3.68-3.50(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.90(d,J=11.4Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.23(m,2H),2.12(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),1.92-1.80(m,2H),1.78-1.57(m,2H)。
實例4C：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Q，130mg，0.38mmol)和2-溴
唑(67mg，0.45mmol)溶解在二
(3.8mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(22mg，0.038mmol)、XantPhos(26mg，0.045mmol)和三級丁醇鈉(109mg，1.13mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應經矽藻土墊過濾並用EtOAc沖洗並然後濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(73mg，0.17mmol)。
LCMS：Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 412.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.22(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.48(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),5.06-4.98(m,2H),4.69(dd,J=7.3,4.8Hz,2H),4.26-4.16(m,2H),4.14-4.02(m,3H),3.76(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),3.16-3.00(m,3H),2.90(m,1H),2.53(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.71(m,4H)。
實例4D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7D，90mg，0.24mmol)和2-溴
唑(42mg，0.29mmol)溶解在二
(2.4mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(14mg，0.024mmol)、XantPhos(17mg，0.029mmol)和三級丁醇鈉(69mg，0.72mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(13mg，0.029mmol)。
LCMS：Rt：2.14min(LCMS方法4)；MS m/z 444.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=0.9Hz,1H),6.93(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),5.01(m,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.13-4.01(m,3H),4.01-3.84(m,4H),3.74(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.08(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.89(d,J=11.5Hz,1H),2.52(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.30-2.16(m,3H),2.11(dd,J=13.1,8.3Hz,2H),1.87-1.74(m,2H),1.67(m,2H)。
實例4E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7G，90mg，0.23mmol)和2-溴
唑(41mg，0.28mmol)溶解在二
(2.3mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(13mg，0.023mmol)、XantPhos(16mg，0.028mmol)和三級丁醇鈉(66mg，
0.69mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)並藉由製備型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 40%-55% MeCN/H2O(10mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色粉末的標題化合物(12mg，0.026mmol)。
LCMS：Rt：2.22min(LCMS方法4)；MS m/z 458.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),6.94(m,2H),6.89-6.80(m,2H),4.52(m,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.14-4.01(m,3H),3.93(ddd,J=11.6,6.1,3.9Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.60(ddd,J=11.7,8.3,3.3Hz,2H),3.16-2.98(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.53(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.22(m,2H),2.12(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),2.07-1.96(m,2H),1.83(m,2H),1.71(m,4H)。
實例4F：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7P，78mg，0.22mmol)和2-溴
唑(39mg，0.26mmol)溶解在二
(2.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(13mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和三級丁醇鈉(63mg，0.65mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(37mg，0.083mmol)。
LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 426.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),5.05(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.12-4.02(m,3H),4.00-3.86(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.98(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.53(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.30-2.18(m,3H),2.12(ddd,J=13.0,7.6,4.8Hz,2H),1.87-1.66(m,4H)。
實例4G：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7NN，90mg，0.22mmol)和2-溴
唑(40mg，0.27mmol)溶解在二
(2.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(13mg，0.022mmol)、XantPhos(16mg，0.028mmol)和三級丁醇鈉(65mg，0.67mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色粉末的標題化合物(10mg，0.021mmol)。
LCMS：Rt：2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 470.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.70(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.72(d,J=30.8Hz,4H),4.53(p,J=6.7Hz,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.13-4.01(m,3H),3.75(dd,J=8.7,7.4
Hz,1H),3.13-3.04(m,2H),2.99-2.85(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.52(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.34-2.26(m,2H),2.21(m,2H),2.11(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.61(m,2H)。
實例4H：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7H，78mg，0.22mmol)和2-溴
唑(39mg，0.26mmol)溶解在二
(2.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(12mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和三級丁醇鈉(63mg，0.65mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10%MeOH(1% NH3)/DCM)純化兩次以提供呈淺黃色固體的標題化合物(18mg，0.041mmol)。
LCMS：Rt：2.08min(LCMS方法4)；MS m/z 426.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.81(s,1H),5.05(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.13-4.03(m,3H),4.00-3.87(m,4H),3.78-3.72(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.98(m,1H),2.89(d,J=11.4Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.30-2.17(m,3H),2.12(ddd,J=13.0,7.4,3.8Hz,2H),1.74(m,4H)。
實例4I：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7DD，70mg，0.22mmol)和2-溴
唑(39mg，0.26mmol)溶解在二
(2.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(12mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和三級丁醇鈉(42mg，0.44mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc和乙腈沖洗並然後濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(45mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：2.27min(LCMS方法4)；MS m/z 388.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),6.93-6.85(m,3H),6.81(d,J=1.0Hz,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.12-4.02(m,3H),3.80(s,3H),3.74(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.14-3.04(m,2H),2.98(tt,J=12.2,3.7Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.52(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.21(m,2H),2.11(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),1.80(m,2H),1.69(m,2H)。
實例4J：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7OO，148mg，0.40mmol)和2-溴
唑(71mg，0.48
mmol)溶解在二
(5.0mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(23mg，0.040mmol)、XantPhos(28mg，0.048mmol)和三級丁醇鈉(115mg，1.19mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗、濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(68mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：1.04min(LCMS方法3)；MS m/z 440.4 [M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30(s,1H),7.12-6.99(m,2H),6.90-6.76(m,2H),6.72(d,J=1.0Hz,1H),4.50(tt,J=7.6,3.8Hz,1H),4.11(q,J=8.7Hz,2H),4.05-3.92(m,3H),3.84(ddd,J=11.5,6.2,3.7Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.52(ddd,J=11.4,8.1,3.3Hz,2H),3.09-2.87(m,3H),2.80(m,1H),2.44(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.24-1.86(m,5H),1.83-1.55(m,6H)。
實例4K：(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
將(S)-1-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體7U，45mg，0.12mmol)和2-溴
唑(21mg，0.14mmol)溶解在二
(1.2mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(6.8mg，0.012mmol)、XantPhos(8.3mg，0.014mmol)和三級丁醇鈉(23mg，0.24mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc和乙腈沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(25mg，0.053mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 446.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),6.95-6.83(m,3H),6.81(s,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.12-4.03(m,3H),3.75(s,3H),3.14-3.04(m,3H),2.90(dd,J=11.4,4.4Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.11(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),1.86(m,2H),1.69(m,3H),1.34(s,6H)。
實例4L：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7N，65mg，0.18mmol)和2-溴
唑(32mg，0.21mmol)溶解在二
(1.8mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(10mg，0.018mmol)、XantPhos(12mg，0.021mmol)和三級丁醇鈉(34mg，0.36mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc和乙腈沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(25mg，0.057mmol)。
LCMS：Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 432.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57(s,1H),7.03-6.92(m,3H),6.83(d,J=0.6Hz,1H),4.13(d,J=8.5Hz,1H),4.09-4.01(m,5H),3.96-3.89(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.03-2.73(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.80-1.64(m,2H),1.57(m,2H)。
實例4M：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7II，110mg，0.29mmol)和2-溴
唑(51mg，0.34mmol)溶解在二
(2.9mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(16mg，0.029mmol)、XantPhos(20mg，0.034mmol)和三級丁醇鈉(82mg，0.86mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(9.5mg，0.021mmol)。
LCMS：Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 452.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.0Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),6.88(dd,J=8.1,6.9Hz,1H),6.81(d,J=1.0Hz,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),4.72(d,J=31.9Hz,4H),4.62-4.52(m,1H),4.21(q,J=8.8Hz,2H),4.11(s,3H),3.75(t,J=8.1Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),3.02-2.85(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.53(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.12(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.76(m,4H)。
實例4N：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7X，52mg，0.17mmol)和2-溴
唑(31mg，0.21mmol)溶解在二
(1.7mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(9.9mg，0.017mmol)、XantPhos(12mg，0.021mmol)和三級丁醇鈉(31mg，0.34mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應用矽藻土柱過濾、用EtOAc和乙腈沖洗並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(9.4mg，0.024mmol)。
LCMS：Rt：2.19min(LCMS方法4)；MS m/z 370.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.89(dd,J=14.1,7.7Hz,2H),6.81(d,J=1.0Hz,1H),4.32-4.13(m,2H),4.14-4.01(m,3H),3.81(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.08(t,J=7.7Hz,3H),2.88(d,J=11.9Hz,1H),2.52(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),2.12(dd,J=13.1,8.4Hz,1H),1.90-1.66(m,4H)。
實例4O：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7JJ，100mg，0.254mmol)和2-溴
唑(45mg，0.30mmol)溶解在二
(2.5mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3
(15mg，0.025mmol)、XantPhos(18mg，0.030mmol)和三級丁醇鈉(73mg，0.76mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(20mg，0.041mmol)。
LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)；MS m/z 462.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.08(dd,J=11.9,9.1Hz,1H),6.94(dd,J=12.6,6.9Hz,1H),6.81(s,1H),4.93-4.87(m,2H),4.63(t,J=6.1Hz,2H),4.26-4.11(m,4H),4.11-3.99(m,3H),3.74(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.47(m,1H),3.15-3.04(m,2H),3.04-2.91(m,1H),2.88(m,1H),2.51(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.21(m,2H),2.11(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),1.82(m,2H),1.66(m,2H)。
實例4P：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7KK，100mg，0.242mmol)和2-溴
唑(43mg，0.29mmol)溶解在二
(2.5mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(14mg，0.024mmol)、XantPhos(17mg，0.029mmol)和三級丁醇鈉(70mg，0.73mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供標題化合物(33mg，0.069mmol)。
LCMS：Rt：2.22min(LCMS方法4)；MS m/z 480.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=0.9Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),7.00(dd,J=12.3,6.8Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),4.84-4.71(m,4H),4.38(s,1H),4.33(s,1H),4.20(q,J=8.7Hz,2H),4.14-4.00(m,3H),3.74(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.07(p,J=7.0Hz,2H),2.99-2.83(m,2H),2.52(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.19(m,2H),2.10(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.82(m,2H),1.65(m,2H)。
實例4Q：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7LL，140mg，0.368mmol)和2-溴
唑(65mg，0.44mmol)溶解在二
(3.7mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(21mg，0.037mmol)、XantPhos(26mg，0.044mmol)和三級丁醇鈉(106mg，1.10mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土柱過濾、用EtOAc沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供標題化合物(36mg，0.076mmol)。
LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 448.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),7.12(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),6.81(d,J=0.9Hz,1H),6.52(dd,J=12.2,6.8Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),5.01(dd,J=7.4,5.7Hz,2H),4.67(dd,J=7.6,4.9Hz,2H),4.26-4.14(m,2H),4.14-3.99(m,3H),3.75(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.16-3.07(m,2H),3.07-2.94(m,1H),
2.90(dd,J=11.6,2.6Hz,1H),2.53(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.12(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),1.91-1.80(m,2H),1.71(m,2H)。
實例4R：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7FF，12mg，0.034mmol)和2-溴
唑(15mg，0.10mmol)溶解在二
(3mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(3.1mg，0.0031mmol)、XantPhos(2.4mg，0.0041mmol)和三級丁醇鈉(19mg，0.17mmol)。將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽膠塞過濾、用EtOAc沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 30%-45% MeCN/H2O(10mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(4.0mg，0.0094mmol)。
LCMS：Rt：1.15min(LCMS方法4)；MS m/z 418.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.76(s,2H),7.54-7.43(m,2H),7.38(d,J=1.0Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.80(s,1H),4.18(q,J=8.8Hz,2H),4.11-3.96(m,3H),3.70(dd,J=8.9,7.2Hz,1H),3.07-2.91(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.57-2.40(m,2H),2.13-1.65(m,7H)。
實例4S：(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7MM，100mg，0.276mmol)和2-溴
唑(49mg，0.33mmol)溶解在二
(2.8mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(16mg，0.028mmol)、XantPhos(19mg，0.033mmol)和三級丁醇鈉(80mg，0.83mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土墊過濾、用EtOAc沖洗並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(65mg，0.14mmol)。
LCMS：Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 430.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),7.20(dd,J=8.5,6.6Hz,1H),6.82(d,J=1.0Hz,1H),6.67(m,1H),6.32(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),5.28(ddd,J=10.8,5.9,4.9Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.68(dd,J=7.5,4.7Hz,2H),4.31-4.13(m,2H),4.13-4.00(m,3H),3.76(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.21-3.07(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.53(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),1.92-1.66(m,4H)。
實例4T：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇或2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇以及實例4U：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇或2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇
步驟1：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(2-羥基丙-2-基)環丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(甲氧基羰基)環丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6X，130mg，0.251mmol)溶解在THF(2.5mL)中，並將溶液冷卻至0℃。在5分鐘內緩慢添加甲基溴化鎂(0.33mL，1.0mmol，在THF中3M)。將反應逐漸升溫至室溫、在室溫下攪拌6小時、然後冷卻至0℃並藉由添加飽和氯化銨溶液而中和、攪拌10分鐘並然後用額外量的飽和氯化銨溶液稀釋。將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供標題中間體(100mg，0.193mmol)。
LCMS：Rt：2.81和2.84min(LCMS方法4)；MS m/z 519.3[M+H]+。
步驟2：(S)-2-(3-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(2-羥基丙-2-基)環丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100mg，0.193mmol)溶解在DCM(3mL)中並添加TFA(0.450mL，5.78mmol)。將反應攪拌20分鐘並然後將反應濃縮並溶解在DCM和1N NaOH中。將該等層分離，並將水層用DCM(3 x 25mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(1 x 10mL)洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。材料無需進一步純化即可用於下一步驟。
LCMS：Rt：0.58和0.63(LCMS方法1)；MS m/z 419.5[M+H]+。
步驟3：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇和2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇
將(S)-2-(3-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇(70mg，0.17mmol)和2-溴
唑(30mg，0.20mmol)溶解在二
(1.7mL)中，並將混合物用氮氣吹掃。添加Pd2(dba)3(9.6mg，0.017mmol)、XantPhos(12mg，0.020mmol)和三級丁醇鈉(48mg，0.50mmol)並將反應在75℃下攪拌過夜。將反應通過矽藻土墊過濾、用EtOAc沖洗並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化。然後將非鏡像異構物藉由製備型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 40%-55% MeCN/H2O(10mM NH4OH)30mL/min)純化以提供呈白色粉末的峰1實例4T(5.3mg，0.0011mmol)和峰2實例4U(9.5mg，0.167mmol)。
峰1，實例4T：
LCMS：Rt：2.33min(LCMS方法4)；MS m/z 486.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),6.64(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.29-4.14(m,2H),4.14-4.02(m,3H),3.83-3.72(m,1H),3.12(d,J=9.0Hz,2H),3.01(t,J=12.0Hz,1H),2.91(d,J=11.0Hz,1H),2.60-2.36(m,4H),2.26(q,J=10.7Hz,2H),2.14(m,3H),1.85(s,2H),1.70(m,2H),1.16(s,6H)。
峰2，實例4U：
LCMS：Rt：2.41min(LCMS方法4)；MS m/z 486.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=0.9Hz,1H),6.89(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),4.52-4.42(m,1H),4.26-4.15(m,2H),4.13-
4.02(m,3H),3.80-3.71(m,1H),3.10(q,J=7.0Hz,2H),3.04-2.93(m,1H),2.89(d,J=11.3Hz,1H),2.53(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.22(m,2H),2.12(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),2.08-1.96(m,3H),1.83(s,2H),1.68(m,2H),1.12(s,6H)。
實例4V：(S)-2-(
唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7L，3.00g，8.41mmol)和2-碘
唑(2.051g，10.52mmol)在THF(3.0mL)中的攪拌溶液中添加TPGS-750-M(30mL)，隨後添加磷酸三鉀(10.72g，50.5mmol)。將反應在55℃下攪拌48小時，並然後將反應冷卻至RT並用水稀釋。將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以產生呈淺黃色泡沫的標題化合物(2.1g，4.96mmol)。
LCMS：Rt：2.13min(LCMS方法4)MS m/z 424.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57(s,1H),7.23(dt,J=7.0,2.5Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),6.84(s,1H),4.14(d,J=8.5Hz,1H),4.04(d,J=8.4Hz,2H),3.99-3.89(m,4H),3.67-3.58(m,1H),3.48(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.80(m,2H),2.38(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.21-1.98(m,3H),1.74(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),1.71-1.58(m,5H),1.54(dd,J=13.2,3.4Hz,2H)。
實例4W：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7BB，90mg，0.24mmol)和2-碘
唑(51.5mg，0.264mmol)溶解在THF(0.3mL)和TPGS-750-M(9mL)的混合物中。添加磷酸三鉀(306mg，1.44mmol)並且將反應在55℃下攪拌48小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)純化以提供標題化合物(20mg，0.045mmol)。
LCMS：Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 442.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.17(dd,J=8.6,6.0Hz,1H),6.88(dd,J=10.8,2.9Hz,1H),6.80(td,J=8.4,2.8Hz,1H),6.72(d,J=1.3Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),4.06-3.88(m,5H),3.67(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.50(td,J=11.8,1.9Hz,2H),3.00(m,3H),2.81(d,J=12.2Hz,2H),2.44(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.25-2.10(m,2H),2.04(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),1.78-1.59(m,6H),1.58-1.46(m,2H)。
實例5A：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6C，109mg，0.271mmol)溶解在DMF(2.7mL)並在氮氣下添加CBMG(0.142g，0.677mmol)和HCl(在二
中4.0M，0.237mL，0.948mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，並然後將溶液用水和EtOAc稀釋。將溶液用1N NaOH鹼化至pH 13。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機物用庚烷稀釋、用水洗滌、並經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗材料吸收在DCM中，過濾以除去沈澱的固體並藉由快速層析法(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以產生標題中間體(18mg，0.271mmol)。
LCMS：Rt：0.82min(LCMS方法1)；MS m/z 437.4[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100mg，0.229mmol)溶解在DCM(1.6mL)中並添加TFA(0.529mL，6.87mmol)。將反應攪拌45分鐘並然後將其濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(5mL)中，並添加isoelute Si-丙磺酸(SCX-2)樹脂(1.073g，0.687mmol)並將此攪拌1小時。將樹脂過濾並用MeOH洗滌，並然後將樹脂用在MeOH中的7N氨洗滌。然後將在MeOH中的7N氨級分濃縮以產生標題中間體(73mg，0.217mmol)。
LCMS：Rt：0.49min(LCMS方法1)；MS m/z 337.5[M+H]+。
步驟3：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(24mg，0.071mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.018g，0.11mmol)溶解在2-丙醇(0.65mL)中並添加DIPEA(0.02mL，0.11mmol)。將反應在室溫下在氮氣下攪拌10分鐘，並然後濃縮並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50
mm 5μm柱35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物(19mg，0.045mmol)。
LCMS：Rt：2.47min(LCMS方法4)；MS m/z 421.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.20-7.07(m,2H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.08(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.84-3.74(m,3H),3.16-3.04(m,3H),3.02-2.83(m,2H),2.55(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.28-2.12(m,3H),1.87-1.61(m,4H)。
實例5B：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7X，60mg，0.20mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.049g，0.30mmol)溶解在2-丙醇(2.0mL)中。將反應在室溫下在氮氣下攪拌過夜，濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(34mg，0.086mmol)。LCMS：Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 387.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.15(td,J=7.1,1.7Hz,2H),6.96-6.85(m,2H),
4.38-4.23(m,2H),4.23-4.03(m,3H),3.81(s,4H),3.17-3.05(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.56(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.31-2.12(m,3H),1.77(m,4H)。
實例5C：(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
將(S)-1-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體7O，64mg，0.17mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.042g，0.25mmol)溶解在2-丙醇(2.0mL)中。將反應在室溫下在氮氣下攪拌2小時，然後在40℃下加熱3小時、濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(40mg，0.085mmol)。
LCMS：Rt：2.06min(LCMS方法4)；MS m/z 463.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),6.96-6.81(m,3H),4.37-4.05(m,5H),3.79(dd,J=8.8,7.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.17-3.05(m,3H),2.91(m,1H),2.56(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.30-2.12(m,3H),1.86(m,2H),1.69(m,2H),1.34(s,6H)。
實例5D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7N，65mg，0.18mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.044g，0.27mmol)溶解在THF(1.8mL)中。將反應在室溫下在氮氣下攪拌90分鐘，濃縮並藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(14mg，0.031mmol)。
LCMS：Rt：1.12min(LCMS方法3)；MS m/z 449.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.02(s,1H),6.92-7.04(m,3H),4.26(d,J=8.8Hz,1H),4.16(t,J=7.8Hz,2H),4.03-4.10(m,3H),3.96(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.61-3.69(m,3H),3.33(s,3H),2.93-3.04(m,2H),2.76-2.91(m,2H),2.39-2.44(m,1H),1.99-2.14(m,3H),1.66-1.77(m,2H),1.51-1.64(m,2H)。
實例5E：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Y，85mg，0.27mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.066g，0.40mmol)溶解在IPA(3.0mL)中。將反應在室溫下在氮氣下攪拌過夜，濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(59mg，0.14mmol)。
LCMS：Rt：2.29min(LCMS方法4)；MS m/z 405.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.14(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),6.71(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),6.61(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.08(dd,J=8.7,6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(dd,J=8.8,7.4Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.91(m,2H),2.55(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.27-2.13(m,3H),1.84-1.67(m,4H)。
實例5F：(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7PP，32mg，0.083mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(14mg，0.083mmol)和磷酸三鉀(18mg，0.083mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(150μL)和THF(20μL)的混合物中。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮，並藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)、並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 10%-30% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(19mg，0.040mmol)。
LCMS：Rt：1.92min(LCMS方法4)；MS m/z 469.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),7.24-7.11(m,2H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.96(m,1H),5.19(s,2H),4.32-4.21(m,2H),4.18-4.09(m,2H),4.06(dd,J=8.6,7.1Hz,1H),3.81-3.72(m,1H),3.06(m,3H),2.87(d,J=10.4Hz,1H),2.61(s,3H),2.54(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.11(m,3H),1.89-1.64(m,4H)。
實例5G：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7A，95mg，0.26mmol)在2%水性TPGS-750-M(470
μL)/THF(50μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(43mg，0.26mmol)，隨後添加磷酸三鉀(56mg，0.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並然後將粗品用DCM(3 x 25mL)萃取並將有機層合併、並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(49mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：1.79min(LCMS方法4)；MS m/z 447.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.04(dd,J=9.9,3.1Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),6.56(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),5.31-5.17(m,1H),4.91(t,J=6.6Hz,2H),4.52(dd,J=7.3,4.9Hz,2H),4.21(d,J=8.4Hz,1H),4.16-4.05(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.69-3.57(m,1H),3.07-2.74(m,4H),2.42(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.10(dt,J=13.1,8.1Hz,3H),1.82-1.68(m,2H),1.61(m,2H)。
實例5H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7D，73mg，0.19mmol)在2%水性TPGS-750-M(350μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(32mg，0.19mmol)，隨後添加磷酸三鉀(41mg，0.19mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC
(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(31mg，0.066mmol)。
LCMS：Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 461.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.07-6.91(m,3H),5.01(br s,1H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.10(dd,J=8.1,5.1Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.90-3.71(m,4H),3.63(t,J=7.6Hz,1H),3.03-2.92(m,2H),2.85-2.75(m,2H),241(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.91(m,4H),1.74-1.49(m,4H)。
實例5I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7QQ，85mg，0.22mmol)在2%水性TPGS-750-M(390μL)/THF(45μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(36mg，0.22mmol)，隨後添加磷酸三鉀(46mg，0.22mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(36mg，0.074mmol)。
LCMS：Rt：1.16min(LCMS方法3)；MS m/z 475.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.02-6.93(m,3H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),4.00(d,J=8.3Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.80
(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.53(dd,J=8.3,5.9Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.42(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.13-1.97(m,4H),1.74-1.64(m,3H),1.63-1.53(m,2H)。
實例5J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7G，60mg，0.15mmol)在2%水性TPGS-750-M(280μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(25mg，0.15mmol)，隨後添加磷酸三鉀(33mg，0.15mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(19mg，0.038mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 475.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.07-6.90(m,3H),4.60-4.48(m,1H),4.20(d,J=8.3Hz,1H),4.15-4.06(m,2H),4.04-3.90(m,2H),3.86-3.75(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.42(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.14-2.01(m,3H),1.99-1.89(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.64-1.54(m,4H)。
實例5K：(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7C，80mg，0.20mmol)在2%水性TPGS-750-M(350μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(33mg，0.19mmol)，隨後添加磷酸三鉀(42mg，0.19mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(35mg，0.070mmol)。
LCMS：Rt：1.94min(LCMS方法4)；MS m/z 491.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.11(t,J=7.3Hz,2H),4.03-3.90(m,4H),3.88-3.81(m,2H),3.77(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),3.72-3.59(m,3H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.88-2.77(m,2H),2.42(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),2.13-2.02(m,3H),1.75-1.67(m,2H),1.65-1.51(m,2H)。
實例5L：(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二
-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7F，86mg，0.21mmol)在2%水性TPGS-750-M(380μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二
唑(35mg，0.21mmol)，隨後添加磷酸三鉀(45mg，0.21mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(41mg，0.082mmol)。
LCMS：Rt：1.95min(LCMS方法4)；MS m/z 491.5[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),4.04-3.89(m,4H),3.88-3.81(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.59(m,3H),3.53-3.44(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.14-2.01(m,3H),1.80-1.49(m,4H)。
實例5M：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7R，91mg，0.23mmol)在2%水性TPGS-750-M(415μL)/THF(45μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(38mg，0.23mmol)，隨後添加磷酸三鉀(49mg，0.23mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(29mg，0.059mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 479.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.22(dd,J=11.7,9.3Hz,1H),7.12(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),4.00(d,J=8.8Hz,1H),3.94(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.83-3.72(m,3H),3.62(t,J=7.8Hz,1H),3.02-2.91(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.12-1.99(m,3H),1.98-1.91(m,1H),1.71-1.49(m,4H)。
實例5N：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7M，74mg，0.18mmol)在2%水性TPGS-750-M(330μL)/THF(35μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(30mg，0.18mmol)，隨後添加磷酸三鉀(39mg，0.18mmol)。將反應與實例6B類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(39mg，0.076mmol)。
LCMS：Rt：1.34min(LCMS方法3)；MS m/z 491.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.23-4.16(m,1H),4.14-4.06(m,2H),4.03-3.91(m,4H),3.66-3.59(m,1H),3.13-3.09(m,3H),3.02-2.91(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.95-1.88(m,2H),1.74-1.49(m,4H),1.20-1.15(m,6H)。
實例5O：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7H，89mg，0.24mmol)在2%水性TPGS-750-M(425μL)/THF(50μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(39mg，0.24mmol)，隨後添加磷酸三鉀(50mg，0.24mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(34mg，0.072mmol)。
LCMS：Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 461.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.04-6.91(m,3H),5.05-4.98(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.15-4.07(m,2H),4.01(d,J=8.5Hz,1H),3.95(dd,J=8.6,6.7Hz,1H),3.90-3.70(m,4H),3.69-3.57(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.88-2.73(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.25-1.91(m,5H),1.76-1.49(m,4H)。
實例5P：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
向(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體7O，143mg，0.36mmol)在2%水性TPGS-750-M
(655μL)/THF(70μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(60mg，0.36mmol)，隨後添加磷酸三鉀(77mg，0.36mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(75mg，0.15mmol)。LCMS：Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 477.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.02-6.91(m,3H),4.36(s,1H),4.20(d,J=8.3Hz,1H),4.10(dd,J=8.3,4.9Hz,2H),4.07-3.98(m,3H),3.94(dd,J=8.3,6.8Hz,1H),3.62(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),2.97(quin,J=7.2Hz,2H),2.90-2.75(m,2H),2.41(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.12-1.98(m,3H),1.84(t,J=6.8Hz,2H),1.74-1.50(m,4H),1.17(s,6H)。
實例5Q：(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽
向(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Q，21mg，0.061mmol)在2%水性TPGS-750-M(275μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(10mg，0.061mmol)，隨後添加磷酸三鉀(19mg，0.061mmol)。將反應與實例6B類似地處理，並將粗品藉由製備型HPLC(X-bridge 30 x 50mm 5μm柱30%-30% MeCN/H2O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以提供呈甲酸鹽的標題化合物(2mg，0.004mmol)。
LCMS：Rt：1.79min(LCMS方法4)；MS m/z 429.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),8.32(s,1H),7.22(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.15(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.01-6.90(m,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.29(p,J=5.4Hz,1H),5.07-5.00(m,2H),4.70(dd,J=7.5,5.0Hz,2H),4.35(d,J=8.9Hz,1H),4.28(d,J=8.9Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.98(dd,J=9.6,6.1Hz,1H),3.68-3.45(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.77-2.60(m,3H),2.33(dd,J=13.6,7.4Hz,1H),2.09-1.78(m,4H)。
實例5R：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7X，87mg，0.29mmol)在2%水性TPGS-750-M(520μL)/THF(60μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(48mg，0.29mmol)，隨後添加磷酸三鉀(61mg，0.29mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(41mg，0.10mmol)。
LCMS：Rt：2.00min(LCMS方法4)；MS m/z 387.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.00-6.84(m,2H),4.21(d,J=8.8Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),4.00(d,J=8.8Hz,1H),3.94(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(t,J=7.3Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.91-2.73(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.15-2.00(m,3H),1.74-1.53(m,4H)。
實例5S：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7N，54mg，0.15mmol)在2%水性TPGS-750-M(270μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(24mg，0.15mmol)，隨後添加磷酸三鉀(31mg，0.15mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(24mg，0.052mmol)。
LCMS：Rt：2.03min(LCMS方法4)；MS m/z 449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.02-6.90(m,3H),4.20(d,J=8.3Hz,1H),4.13-4.05(m,4H),4.03-3.98(m,1H),3.95(dd,J=8.5,6.6Hz,1H),3.68-3.59(m,3H),3.33(s,3H),3.03-2.93(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.41(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.13-1.99(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
實例5T：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7Y，85mg，0.27mmol)在2%水性TPGS-750-M(2.4mL)/THF
(265μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(44mg，0.27mmol)，隨後添加磷酸三鉀(56mg，0.27mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(26mg，0.064mmol)。
LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 405.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),7.14(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),6.71(dd,J=11.1,2.7Hz,1H),6.61(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.08(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.19-3.06(m,2H),3.02-2.86(m,2H),2.56(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.33-2.12(m,3H),1.86-1.67(m,4H)。
實例5U：(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
向(S)-1-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體7U，67mg，0.18mmol)在2%水性TPGS-750-M(1.6mL)/THF(160μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(29mg，0.18mmol)，隨後添加磷酸三鉀(38mg，0.18mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(14mg，0.030mmol)。
LCMS：Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 463.6[M+H]+。
1H(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.04-6.90(m,3H),4.36(s,1H),4.20(d,J=8.6Hz,1H),4.10(dd,J=8.4,5.0Hz,2H),4.08-3.98(m,3H),3.94(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),3.62(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),2.97(p,J=7.4Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.41(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.15-1.96(m,3H),1.84(t,J=6.8Hz,2H),1.68(m,2H),1.56(m,2H),1.17(s,6H)。
實例5V：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
向(S)-4-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體7S，140mg，0.36mmol)在2%水性TPGS-750-M(0.64mL)/THF(70μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(59mg，0.36mmol)，隨後添加磷酸三鉀(76mg，0.36mmol)。將反應與實例5G類似地處理並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(61mg，0.13mmol)。
LCMS：Rt：2.04min(LCMS方法4)；MS m/z 477.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.15(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.84(dd,J=11.7,2.4Hz,1H),6.73-6.58(m,1H),4.20(d,J=8.3Hz,1H),4.14-4.04(m,4H),4.03-3.98(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.62(t,J=7.6Hz,1H),3.30-3.27(m,1H),3.30-2.91(m,2H),2.86-2.73(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.13-1.96(m,3H),1.89-1.81(m,2H),1.73-1.50(m,4H),1.21-1.15(m,6H)。
實例5W：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在-5℃下將(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(25mg，0.062mmol)溶解在THF(0.62mL)中並添加2-溴-1,3,4-噻二唑(中間體7NN，15mg，0.086mmol)。將反應在室溫下攪拌4天，然後濃縮並用EtOAc和水的混合物稀釋。分離該等層，並將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μM 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(6.7mg，0.014mmol)。
LCMS：Rt：2.06min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),6.91(dd,1H),6.83(m,1H),6.71(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),4.75(s,2H),4.68(s,2H),4.53(p,J=6.6Hz,1H),4.25(q,2H),4.13(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.77(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.93(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.55(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.29(m,2H),2.24-2.12(m,3H),1.86-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,2H)。
實例5X：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體7J，74mg，0.19mmol)溶解在2%水性TPGS-750-M(340μL)/THF(40μL)的混合物中，並添加2-溴-1,3,4-噻二唑(31mg,0.19mmol)，隨後添加磷酸三鉀(40mg，0.19mmol)，並將反應與實例5G類似地處理。將殘餘物藉由FCC(0%-7%甲醇/二氯甲烷)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μM 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(32mg，0.066mmol)。
LCMS：Rt：2.12min(LCMS方法4)；MS m/z 475.1[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),7.03-6.92(m,3H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),4.00(d,J=8.8Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.53(dd,J=8.3,5.9Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.12-1.96(m,4H),1.75-1.63(m,3H),1.63-1.51(m,2H)。
實例5Y：(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
將(S)-1-(2-(1-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(110mg，0.305mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.076g，0.46mmol)溶解在2-丙醇(3.0mL)中。將反應在室溫下在氮氣下攪拌過夜，濃縮並藉由FCC
(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化兩次以提供標題化合物(67mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 445.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.24-7.10(m,2H),6.90(t,J=7.2Hz,2H),4.36-4.03(m,5H),3.82-3.74(m,3H),3.19-3.04(m,3H),2.91(m,1H),2.56(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.32-2.11(m,3H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.35(s,6H)。
實例6A：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在氮氣下，將(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-N-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸醯亞胺醯胺(中間體12B，102mg，0.228mmol)溶解在二乙基苯基原甲酸酯(2.3mL)中並添加4Å分子篩(1g)，隨後添加對甲苯磺酸一水合物(131mg，0.684mmol)。將反應在80℃下在氮氣下攪拌過夜、然後冷卻至室溫、通過矽藻土過濾、用DCM沖洗並然後濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(11.5mg，0.024mmol)。
LCMS：Rt：2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 459.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),6.94(td,J=9.5,3.9Hz,2H),6.89-6.79(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.21-4.11(m,2H),4.09-3.99(m,3H),
3.97-3.90(m,2H),3.75(t,J=8.1Hz,1H),3.60(m,2H),3.12-2.99(m,3H),2.89(d,1H),2.54(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),2.12(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.78-1.64(m,4H)。
實例6B：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-N-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸醯亞胺醯胺(中間體12C，24.5mg，0.058mmol)溶解在二乙基苯基原甲酸酯(0.8mL)中並添加4Å分子篩(0.24g)，隨後添加對甲苯磺酸一水合物(34mg，0.18mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下攪拌5小時並然後在80℃下攪拌35分鐘。將反應在室溫下冷卻、通過矽藻土墊過濾、用DCM沖洗並然後濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)並藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(5.0mg，0.012mmol)。
LCMS：Rt：2.01min(LCMS方法4)；MS m/z 431.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),6.97(dd,J=9.7,3.3Hz,1H),6.83(td,J=8.5,3.0Hz,1H),6.49(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),5.24(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.68(dd,J=7.5,5.0Hz,2H),4.21-4.12(m,2H),4.09-3.97(m,3H),3.76(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.16-3.00(m,3H),2.91(m,1H),2.54(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.83(m,2H),1.80-1.63(m,2H)。
實例6C：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在100mL圓底燒瓶中，將(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-N-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸醯亞胺醯胺(中間體12A，119.4mg，0.259mmol)懸浮在二乙基苯基原甲酸酯(2.6mL)中。接下來，添加4Å分子篩(1g)，隨後添加對甲苯磺酸一水合物(149mg，0.778mmol)。將反應在60℃下在氮氣下攪拌17小時，並然後在80℃下攪拌5小時。將反應冷卻至RT並通過矽藻土墊過濾並用DCM沖洗、然後濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)並進一步藉由製備型HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50mm柱5μm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以產生標題化合物(29mg，0.063mmol)。
LCMS：Rt：2.16min(LCMS方法4)；MS m/z 471.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),6.90(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),6.82(td,J=8.5,3.0Hz,1H),6.70(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.68(s,2H),4.53(m,1H),4.26-4.11(m,2H),4.11-3.97(m,3H),3.75(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),2.92(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.53(dd,J=12.8,7.4Hz,1H),2.30(m,2H),2.21(m,2H),2.12(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.80(m,2H),1.68(m,2H)。
實例7A：(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
步驟1：7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將4-氟-2-(哌啶-4-基)苯酚鹽酸鹽(對於合成參見WO 2012/062752，511mg，2.205mmol)溶解在MeOH(15mL)中並添加7-側氧基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(526mg，2.316mmol)，隨後添加TEA(1.230mL，8.82mmol)和氯化鋅(在THF中0.5M，6.62mL，3.31mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌2h。然後將反應冷卻至0℃，並添加氰基硼氫化鈉(277mg，4.41mmol)，並將反應攪拌16h。然後將反應濃縮，並將殘餘物在DCM中溶解，用水洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-8%在MeOH中的7N NH3/32% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(950mg，2.197mmol)。
LCMS：Rt：0.99min(LCMS方法2)；MS m/z 407.3[M+H]+。
步驟2：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將7-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯溶解在MeCN(15mL)中並添加碳酸銫(1432mg，4.39mmol)，隨後添加苄基溴(0.276mL，2.307mmol)。將反應在RT下攪拌4h，並然後將反應過濾、用DCM洗滌並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-6%在MeOH中的7N NH3/24% EtOAc/庚烷)純化以提供標題化合物(986mg，1.985mmol)。
LCMS：Rt：1.30min(LCMS方法2)；MS m/z 497.2[M+H]+。
步驟3：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯溶解在DCM(3mL)中並添加TFA(3.01mL，39.1mmol)。將反應在RT下攪拌2h，並然後將其濃縮並用DCM稀釋。將有機層用1N NaOH洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮並無需進一步純化即可用於下一步驟(775mg，1.955mmol)
LCMS：Rt：2.32min(LCMS方法4)；MS m/z 397.8[M+H]+。
步驟4：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷溶解在THF(10mL)中並冷卻至0℃。然後添加5-溴-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯(519mg，2.349mmol)，隨後添加DIPEA(0.82mL，4.70mmol)。將反應攪拌2h並然後將反應濃縮並用DCM稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在THF(8mL)中並添加在水(3mL)中的LiOH(493mg，11.74mmol)，並將反應攪拌16h。將反應冷卻至-5℃，並添加6N HCl(3.26mL，19.57mmol)，並將反應攪拌2h。將碳酸鈉添加到反應中直到pH>12並將反應濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用鹽水洗滌，並將EtOAc層濃縮，並將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH(1%在MeOH中的7N NH3)/DCM)純化以產生標題化合物(706mg，1.52mmol)。
LCMS：Rt：1.10min(LCMS方法2)；MS m/z 465.4[M+H]+。
步驟5：2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚
將7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(706mg，1.52mmol)溶解在MeOH(10mL)中
並添加10% Pd-C(162mg)並將反應在氫氣氣球下攪拌16小時。將反應過濾並濃縮並將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH(1%在MeOH中的NH3)/DCM)純化以產生標題化合物(385mg，1.018mmol)。
LCMS：Rt：0.74min(LCMS方法2)；MS m/z 375.3[M+H]+。
步驟6：(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向2-(1-(2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(230mg，0.614mmol)的DMF(4mL)溶液中添加2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體5M，181mg，0.676mmol)和Cs2CO3(400mg，1.229mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌3h，並然後將粗品用EtOAc稀釋、用水洗滌並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-5% MeOH(在MeOH中的7N NH3)/DCM)並進一步藉由FCC(0-10%在MeOH中的7N NH3/40% EtOAc/庚烷)純化以產生外消旋產物(210mg，0.437mmol)。然後將此材料的一些(156mg，0.331mmol)進行SFC層析法以分離兩種鏡像異構物(Lux Cellulose-4(21 x 250mm，45% MeOH(10mM NH4OH)，80g/min)以產生兩種鏡像異構物。與實例2L的SFC保留時間(Rt：3.41min Lux-Cellulose-4 3 x 100mm 3μm，5%→55%具有10mM NH4OH的MeOH/CO2，2.5mL/min)相比表明來自手性分離的拖尾峰(Rt：3.43min Lux-Cellulose-4 3 x 100mm 3μm，5%→55%具有10mM NH4OH的MeOH/CO2，2.5mL/min)與實例2L的立體化學相同。基於此數據，來自手性分離的初始峰係標題實例(69mg，0.144mmol)。
SFC：Rt：3.17min；Lux-Cellulose-4 3 x 100mm 3μm，5%→55%具有10mM NH4OH的MeOH/CO2，2.5mL/min
LCMS：Rt：1.99min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),6.71(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.67(s,2H),4.53(p,J=6.5Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.17(q,J=8.6Hz,2H),4.06(dd,J=8.8,6.9Hz,1H),3.76(dd,J=8.8,7.3Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.54(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.32-2.11(m,5H),1.80(m,2H),1.68(m,2H)。
2.新穎化學物質對M1、M2、M3、M4和M5穩定細胞系的生物活性和選擇性
上述實例藉由測量由受體介導的傳訊事件引起的Ca++離子的細胞內釋放進行表徵。細胞內鈣通量水平係由高度敏感的Ca++指示劑，鈣測定套組(kit)(BD生物科學公司(BD Biosciences)；目錄號640178)捕獲的。藉由螢光成像儀FDSS 7000EX(浜松光電公司(Hamamatsu))在3分鐘的跨度內監測來自所有受體的螢光活性。鈣離子通量在用毒蕈鹼或正構促效劑(卡巴膽鹼)激活後很容易捕獲。
CHRM4細胞系維持
將穩定表現人選殖的CHRM4受體(M4_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司(Life Technologies))的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司(Corning))中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，然後用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。在生長培養基中收穫細胞，然後旋轉(1K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍保存。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM1細胞系維持
將選殖的人M1受體(CHRM1)在HEK293細胞中穩定表現，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中維持在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.5mg/mL遺傳黴素的DMEM/高濃度葡萄糖(生命技術公司)的單層培養物中生長。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM2細胞系維持
使穩定表現人選殖的CHRM2受體(M2_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司)的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM3和CHRM5細胞系維持
使穩定表現人選殖的CHRM3受體(M3_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司)的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。對於穩定表現人選殖的CHRM5受體(M5_CHO)的細胞，使用類似的程序。
CHRM4 Ca
++
通量測定
在測定當天之前，使用補充有10% FBS(生命技術公司)的F12/HAM培養基將穩定的M4_CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔接種在384孔黑壁透明底TC處理過的板上(葛萊娜公司(Greiner)目錄號781091)，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS +Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣20μL Ca++染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小時。孵育之後，將染料替換為補充有20μM ATP(西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich))的45μL測定緩衝液(HBSS -Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)並在黑暗中於室溫下保持60分鐘，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於在3分鐘跨度內從11點劑量的化合物處理過的細胞中捕獲Ca++痕跡重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
CHRM1 Ca
++
通量測定
在測定當天之前，用補充了10%FBS(胎牛血清)青黴素-鏈黴素(生命技術公司)的DMEM/高濃度葡萄糖將穩定的HEK293 M1細胞解凍，並以25K細胞/孔接種在384孔黑壁透明底TC處理過的板上(葛萊娜公司(Greiner)目錄號781091)，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS +Ca/+Mg，20mM HEPES)向細胞上樣20uL Ca++染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小時。將染料替換為45μL測定緩衝液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES)並保持在室溫下，之後在細胞成像儀上運行。在測定緩衝液中製備化合物，並將5uL添加到細胞中。
FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於11點劑量處理過的細胞中捕獲Ca++痕跡持續3分鐘重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
CHRM2 Ca
++
通量測定
在測定的當天之前，將穩定的M2 CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔的密度接種在Greiner 384孔TC處理過的板上，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS +Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣Ca++染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))，並放回細胞培養箱中持續至少1小時並且最多2小時。孵育之後，將染料替換為補充有20μM ATP(西格瑪奧德里奇公司)的測定緩衝液(HBSS -Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)，並在室溫下保持60分鐘，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於從相應化合物處理的細胞中捕獲Ca++蹤跡，並且數據用於生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
CHRM3和CHRM5 Ca
++
通量測定
在測定當天之前，用補充有10% FBS(胎牛血清)的F12/DMEM將穩定的M3_CHO或M5_CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔接種在Greiner 384孔黑TC處理過的板上，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS +Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣Ca++染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小
時。孵育之後，將染料替換為測定緩衝液(HBSS -Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)，並在黑暗下保持在室溫下，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於從11點劑量響應的化合物處理過的細胞中捕獲Ca++痕跡重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
如果在測定法中對實例進行了多於一次測試，則以下數值代表每個獨立實驗結果的幾何平均值。
在小鼠苯丙胺誘導的運動過快測定中測試新穎化合物
該等研究的目的是確定測試化合物對由興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度的影響。臨床有效的毒蕈鹼抗精神病藥(如呫諾美林)在此測定中具有活性，因此被認為適合作為用於新穎M4促效劑的測試。此報告中描述的研究係以諾華生物醫學研究所的機構動物護理和使用委員會(Novartis Institutes for BioMedical Research,Inc.Animal Care and Use Committee)批准的方式進行的。治療組被隨機分配並藉由室平衡並運行。運動活性在開放場地(open-field)(40cm x 40cm)設置中評估。每個室都被封閉在遮光窗簾後面，並由LED燈照明。使小鼠適應室內持續最少60分鐘，並然後在將其置於室內熟習(第1-30分鐘)階段之前投與測試品(媒介物，劑量1，劑量2，劑量3，PO)。熟習階段後，如果小鼠先前未接受過測試品的PO注射，則投與d-苯丙胺(2.0mg/kg)或鹽水(IP)以及呫諾美林作為陽性對照(1.0mg/kg，SC)。所有注射的注射體積為10mL/kg。藉由Accuscan硬體和Superflex 5.6軟體經由紅外光束中斷捕獲測量值。苯丙胺注射後，監測運動活性持續另外的2小時測試階段(第31-150分鐘)。測試結束後，將動物放回其居住的籠和居住區位。
數據分析
所有統計分析均在Graphpad Prism 7.04中進行。AUC藉由將每個10分鐘的箱期間行進距離相加來計算，並且藉由t測試或單向方差分析進行比
較。比較了d-苯丙胺-媒介物注射組與媒介物-媒介物注射組的AUC30-150的t測試確定d-苯丙胺是否產生了有效的活性刺激。進行了普通的單向方差分析以使用鄧尼特的多重比較測試將每個測試化合物治療組與d-苯丙胺-媒介物組進行比較。由於d-苯丙胺主要在測試階段的第一個小時期間起作用，因此該等分析係在前一半(31-90分鐘)進行的。p值<0.05被認為具有統計學意義。實例1A和實例2L的數據如圖1所示。實例3C和實例3D的數據如圖2所示。實例4A和實例5G的數據如圖3所示。
總體而言，本文呈現的實驗數據表明，所揭露的化合物係有效的和高度選擇性的M4受體促效劑(參見表12)，並在體內有效，如其藉由以劑量依賴方式降低小鼠中興奮劑d-苯丙胺誘導的活動過度的功效所表明的那樣(參見圖1-3)。
Claims (31)
- 一種根據式(I)之化合物
或其藥學上可接受的鹽，其中R1係鹵素或氫；R2係鹵素或氫；R3係視需要取代的C1-3烷基，所述烷基視需要被一個4至6員雜環烷基取代，視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代，視需要取代的4至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH或-OR4取代；R4係視需要取代的C1-5烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，視需要取代的3至9員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個R6取代，或者視需要取代的4至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個、兩個或三個R6取代；R5係鹵素或氫；每個R6獨立地是鹵素，-OH，-OCH3，-C(CH3)2OH，-CH2OH，氰基，視需要取代的C1-C4烷基，所述烷基視需要被-OH取代，視需要取代的4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH、-OCH3和C1-3烷基，或者視需要取代的5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個C1-3烷基取代；以及R7係5員雜芳基。 - 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(Ia)
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。 - 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(Ib)
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。 - 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。
- 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中，R1係氟。
- 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中，R2係H或氟。
- 如請求項1-6中任一項所述之化合物，其中，R5係H或氟。
- 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中，R1、R2和R5係H。
- 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中，R2和R5係H。
- 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中，R3選自由以下組成之群組：、
、
、
、
、
、
和
。
- 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中，R3係-OR4。
- 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中，R4選自由以下組成之群組：CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2OCH3和-CH2C(CH3)2OH。
- 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中，R4選自由以下組 成之群組：、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
- 如請求項1-11中任一項所述之化合物，其中，R4係C1-C5烷基並且R6獨立地是氰基、-OH、-OCH3、、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
- 如請求項1-14中任一項所述之化合物，其中，R7選自由以下組成之群組：、
、
、
和
。
- 一種化合物，其選自由以下組成之群組：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
二唑-2-甲酸乙酯；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((1,3-二-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-(
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷三氟乙酸鹽；(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基異唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-
二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(7S)-7-(4-(2-((3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)環丁基)甲醇；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)環己烷-1-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(
唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)環丁基)丙-2-醇；
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；(S)-7-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；以及
(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-二唑-3-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷。
- 如請求項16所述之化合物，其中，該化合物選自由以下組成之群組：(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
；以及
(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項16所述之化合物，其中，該化合物係(S)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2- 氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項16所述之化合物，其中，該化合物係(R)-7-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項16所述之化合物，其中，該化合物係(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-二唑-2-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項16所述之化合物，其中，該化合物係(S)-2-(唑-2-基)-7-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
，或其藥學上可接受的鹽。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療M4相關的病症、疾病或障礙的藥物中之用途。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療精神病的藥物中之用途。
- 如請求項24所述之用途，其中，該精神病與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。
- 如請求項25所述之用途，其中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療認知功能不全的藥物中之用途。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療運動機能亢進的運動障礙的藥物中之用途。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療物質使用障礙的藥物中之用途。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物中之用途，其中該藥物進一步包含抗抑鬱藥或與抗抑鬱藥組合投與。
- 如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療用M4受體促效劑進行治療之病症、疾病或障礙的藥物中之用途，其中該藥物與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
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