CN114555606A

CN114555606A - 作为m4激动剂的5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物

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Publication number: CN114555606A
Application number: CN202080070235.1A
Authority: CN
Inventors: A·卡尔霍恩; 陈昕; K·M·伽丁尼尔; E·C·霍尔; K·珍德扎; N·拉比-吉盖尔; J·尼夫; D·S·帕拉西奥斯; 钱明; M·D·舒尔茨; C·G·汤姆森; K·Y·王; 杨凡
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2019-10-09
Filing date: 2020-10-07
Publication date: 2022-05-27
Also published as: EP4041737A1; KR20220079608A; WO2021070091A1; CO2022004391A2; TW202128703A; ECSP22027784A; AU2020364186B2; CR20220153A; MX2022004215A; UY38907A; PE20221454A1; JOP20220084A1; CL2022000892A1; US20220411435A1; US11485742B2; CA3155589A1; AU2020364186A1; US20240140959A1; AR120169A1; ZA202202913B

Abstract

本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁵和R⁷是本文定义的。本文还提供了包含具有式(I)的化合物的药物组合物以及此类化合物作为M4受体激动剂的用途。

Description

作为M4激动剂的5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物

1.相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年10月9日提交的美国临时申请号62/912,986的优先权权益，其披露内容通过援引以其全文并入本文。

2.技术领域

本文提供了充当M4受体激动剂的新颖的2-氮杂螺[3.4]辛烷化合物，以及其药物组合物，用于治疗与M4受体相关的病症、疾病和障碍，其包括但不限于精神病、运动机能亢进的运动障碍、认知功能障碍和物质使用障碍。

3.背景技术

乙酰胆碱是中枢和周围神经系统中的主要神经递质，通过激活其离子移变(烟碱)受体和G蛋白偶联(毒蕈碱)受体来发出信号。已经鉴定了具有差异表达和信号传导的五种毒蕈碱受体(M1-M5)。M1、M3和M5受体与激活磷脂酶C的Gq蛋白偶联。磷脂酶C将膜磷酸肌醇水解为三磷酸肌醇(IP₃)和二酰基甘油(DAG)，其升高细胞内钙并激活许多信号通路。M2和M4受体与G_i/o蛋白偶联，这抑制腺苷酸环化酶产生并降低环磷酸腺苷(cAMP)水平(对细胞功能具有抑制作用)。M1受体主要地在前脑(皮质、海马体、纹状体和丘脑)中和在唾液腺上表达(Brain Res Mol Brain Res[脑研究与分子脑研究]2005,133(1):6-11；Br.J.Pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科药理学与治疗学杂志]2008,117:232-243)。M2受体在大脑中表达，并且还在心脏中高度表达，它们介导迷走神经支配并可能影响心率(Br.J.Pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科药理学与治疗学杂志]2008,117:232-243)。M3受体主要在周围组织的平滑肌(包括胃肠道、膀胱、眼睛、汗腺和唾液腺)中表达(Br.J.Pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578)。M4受体在大脑中富集，并主要在纹状体中表达，纹状体是参与多巴胺释放和信号传导的大脑区域(J Neurosci[神经科学杂志]1994 14(5):3351-3363；Proc Natl Acad SciUSA[美国国家科学院院刊]1999,96(18):10483-10488；Pharmacol Ther[眼科药理学与治疗学杂志]2008,117:232-243)。M5受体在脉管(包括脑血管)的系统上表达(Proc NatlAcad Sci USA[美国国家科学院院刊]2001,98(24):14096-14101)。

在中枢神经系统中，已经示出毒蕈碱受体在认知和多巴胺能信号传导的调节中起关键作用(Neuron[神经元]2017,94(3):431-446)。特别感兴趣的是在纹状体中高度表达的M4受体。M4受体的基因缺失在啮齿动物中引起过度多巴胺能表型。已经示出M4敲除小鼠具有升高的纹状体多巴胺水平和增加的运动活性(Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]1999,96(18):10483-10488.；FASEB J[美国实验生物学会联合会会志]2004,18(12):1410-1412)。与这些观察一致，M4受体的药理激活降低了苯丙胺诱导的多巴胺释放并逆转了小鼠中苯丙胺的过度运动(Neuropsychopharm[神经精神药理学杂志]2004,39:1578-1593)。因此，这些结果表明，M4受体可以充当纹状体中多巴胺释放和信号传导的负调节剂。

纹状体中多巴胺张力的增加与精神分裂症和其他疾病的精神病症状密切相关，其他疾病包括精神病性抑郁症、双相障碍、亨廷顿氏病和阿尔茨海默病(Lancet[柳叶刀]1988,2:119-125；Schizophr Bull[精神分裂症通报]2009,35:549-562)。当前的抗精神病药物主要地通过阻断多巴胺对D2受体的作用起作用。然而，它们具有有限的功效和严重的副作用，包括药物诱发的帕金森症、迟发性运动障碍、Q-Tc延长，体重增加和代谢综合征，这些导致患者依从性差(N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2005,353:1209-23)。

已示出毒蕈碱M4受体的激活可下调纹状体多巴胺信号传导并且从而可以提供治疗精神病的替代性方式。支持这一概念的是，当在阿尔茨海默病患者(Arch Neurol[精神病学档案]1997,54(4):465-473)和精神分裂症患者(Am J Psychiatry[精神病学美国精神病学杂志]2008,165(8):1033-1039)的两项临床试验中测试时，毒蕈碱激动剂呫诺美林示出强劲的抗精神病功效。然而，它的治疗与许多副作用相关，包括恶心、呕吐、过度流涎、消化不良和发冷，这停止了其临床研究。呫诺美林是泛毒蕈碱激动剂，激活所有毒蕈碱受体亚型。研究表明，呫诺美林的抗精神病功效主要由M4受体的激活介导。M4受体在人纹状体中高度表达(Schizophr Res[精神分裂症研究]2015,169:83-88.)并且在M4敲除小鼠中，呫诺美林对多巴胺介导的行为的抗精神病样作用被消除(Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]2009,603:147-149；J Neurosci[神经科学杂志]2011,31(16):5905-5908.)。相比之下，呫诺美林的副作用最可能是由于激活了在心脏、消化道和唾液腺中表达的M2和M3受体(CNSDrug Rev[中枢神经系统药物评论]2003,9:159-186；Br.J.Pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578)。因此，M4选择性激动剂可以保留呫诺美林的抗精神病功效，而不会引起胆碱能副作用。

因此，充当M4受体激动剂的化合物可用于治疗M4相关的病症。

4.发明内容

在一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是卤素或氢；

R²是卤素或氢；

R³是

任选取代的C_1-3烷基，所述烷基任选地被一个4至6元杂环烷基取代，

任选取代的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个C_1-3烷基、4至6元杂环烷基取代，或

-OR⁴；

R⁴是

任选取代的C_1-5烷基，所述烷基任选地被一个或两个R⁶取代，

任选取代的3至9元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或两个R⁶取代，或者

任选取代的4至6元环烷基，所述环烷基任选地被一个、两个或三个R⁶取代；

R⁵是卤素或氢；

每个R⁶独立地是

卤素，

-OH，

-OCH₃，

-C(CH₃)₂OH，

-CH₂OH，

氰基，

任选取代的C₁-C₄烷基，所述烷基任选地被-OH取代，

任选取代的4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-OCH₃和C_1-3烷基，或者

任选取代的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个C_1-3烷基取代；并且

R⁷是5元杂芳基。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ia)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ib)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，R¹选自由以下组成的组：H、氯和氟。在另一个实施例中，R¹是氟。

在一个实施例中，R²是H或氟。

在一个实施例中，R⁵是H或氟。

在一个实施例中，R¹、R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R³选自由以下组成的组：

在一些实施例中，R³是-OR⁴。

在一个实施例中，R⁴选自由以下组成的组：CH₃、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂C(CH₃)₂OH。在一些实施例中，R⁴选自由以下组成的组：

在另一个实施例中，R⁴是C₁-C₅烷基并且R⁶独立地是氰基、-OH、-OCH₃、

在一个实施例中，R⁷选自由以下组成的组：

在一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是卤素或氢；

R²是卤素或氢；

R³是

任选取代的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个C_1-3烷基取代，

任选取代的4至6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个-OH取代，

任选取代的4至6元环烷基，所述环烷基任选地被一个-OH取代或

-OR⁴；

R⁴是

R⁵是卤素或氢；

每个R⁶独立地是

卤素，

-OH，

-OCH₃，

-C(CH₃)₂OH，

-CH₂OH，

氰基，

任选取代的C₁-C₄烷基，所述烷基任选地被-OH取代，

R⁷是5元杂芳基。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ia)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ib)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，R²是H或氟。

在一个实施例中，R⁵是H或氟。

在一个实施例中，R¹、R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R³选自由以下组成的组：

在一些实施例中，R³是-OR⁴。

在一个实施例中，R⁷选自由以下组成的组：

在一个实施例中，本文提供了一种化合物，其选自由以下组成的组：

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈；

(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((1,3-二噁烷-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；

(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇；

2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇；

2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(7S)-7-(4-(2-((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇；

((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇；

(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇；

2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇；

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；

(S)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷甲酸盐；

(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷；以及

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

以及

(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述化合物是(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述化合物是(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述化合物是(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，所述化合物是(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗M4相关的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗精神病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。在一些实施例中，所述精神病与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述精神病与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗认知功能障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。在一些实施例中，所述认知功能障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗运动机能亢进的运动障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍是图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗物质使用障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

在一个实施例中，本文提供了一种治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗抑郁药以及本文提供的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与计算机辅助的社会心理或行为疗法联合施用。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另外的实施例中，疗法选自通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍。

在另一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在M4相关的病症、疾病或障碍中的用途。

在另一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在精神病中的用途。在一些实施例中，所述精神病与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述精神病与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在认知功能障碍中的用途。在一些实施例中，所述认知功能障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在运动机能亢进的运动障碍中的用途。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍是图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在物质使用障碍中的用途。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍中的用途。在某些实施例中，所述用途与计算机辅助的社会心理或行为疗法联合。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在另外的实施例中，药物用于治疗通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍。在另一个实施例中，病症、疾病或障碍是精神病，包括但不限于与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆相关的精神病。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗运动机能亢进的运动障碍的药物的用途。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗认知功能障碍的药物的用途。在一些实施例中，所述认知功能障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在另一个实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗物质使用障碍的药物的用途。

5.附图说明

图1展示了使用小鼠苯丙胺诱导的运动过快试验，实例1A和实例2L对兴奋剂d-苯丙胺诱导的小鼠活动过度的影响。

图2展示了使用小鼠苯丙胺诱导的运动过快试验，实例3C和实例3D对兴奋剂d-苯丙胺诱导的小鼠活动过度的影响。

图3展示了使用小鼠苯丙胺诱导的运动过快试验，实例4A和实例5G对兴奋剂d-苯丙胺诱导的小鼠活动过度的影响。

6.具体实施方式

1.定义

如本文使用的“烷基”是指具有指定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，C_1-3烷基是指具有从1至3个碳原子的烷基。烷基可以任选被一或多个式(I)中所定义的取代基取代。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)以及己基。

如本文使用的“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃环体系。环烷基是单环或双环环体系。例如，C_3-7环烷基是指具有从3至7个碳原子的环烷基。环烷基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。环烷基的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

如本文使用的“卤基”或“卤素”是指氟、氯或溴基团。

如本文使用的“卤代烷基”指具有特定数目的碳原子的烷基，其中在烷基内的附接至碳原子的至少一个氢原子被卤基替换的。卤基取代基的数目包括但不限于1、2、3、4、5或6个取代基。卤代烷基包括但不限于单氟甲基、二氟乙基和三氟甲基。

如本文使用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳香族环体系。含有多于一个杂原子的杂芳基可以含有不同的杂原子。杂芳基可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂芳基可以是单环的环体系或稠合双环的环体系。单环杂芳基环具有从5至6个环原子。双环杂芳基环具有从8至10个成员原子。双环杂芳基环包括其中杂芳基环与苯基环稠合的那些环系统。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(包括1,3,4-噁二唑基和1,2,4-噁二唑基)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑基)、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基(包括2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、萘啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基等。

如本文使用的“5-6元杂芳基”是指如上定义的具有5或6个环原子并且含有1至4个杂原子的杂芳基。5-6元杂芳基的实例包括但不限于噻唑、噁唑、异噁唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1H-咪唑、1H-吡唑、吡啶、嘧啶、1,3,5-三嗪等。

如本文使用的“杂原子”是指氮、氧或硫原子。

“杂环”或“杂环烷基”是指含有从1至4个杂原子的饱和或不饱和单环或双环的环。杂环的环体系不是芳香族的。含有多于一个杂原子的杂环基团可以含有不同的杂原子。杂环包括其中硫原子被氧化成形式SO或SO₂的环体系。杂环基团可以任选被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。杂环基团是单环、双环、螺或稠合的或桥连的双环的环体系。单环杂环的环具有3至7个环原子。单环杂环基团的实例包括吡喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫戊环基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、四氢-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基等。双环杂环基团的实例包括3-氧杂双环[3.1.0]己烷等。桥连杂环基团的实例包括2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基等。螺杂环基团的实例包括2-氧杂螺[3.3]庚烷基等。

“4至6元杂环”或“4至6元杂环芳基”是指如上定义的具有从4至6个环原子并且含有从1至3个杂原子的杂环基团。4至6元杂环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基等。

“5至6元杂环”或“5至6元杂环芳基”是指如上定义的具有从5至6个环原子并且含有从1至3个杂原子的杂环基团。5至6元杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基等。

“3至9元杂环”或“3至9元杂环芳基”是指如上定义的具有从3至9个环原子并且含有从1至3个杂原子的杂环基团。3-9元杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,4-二氮杂环庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基等。

如本文使用的“任选取代的”表示基团如烷基、杂芳基和杂环可以是未取代的或者所述基团可以被一个或多个如式(I)中所定义的取代基取代。

如本文使用的“盐(salt or salts)”是指本文提供的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。如本文使用的“药学上可接受的盐”是指保留根据式(I)的化合物的生物有效性和特性的并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，根据式(I)的化合物能够形成酸和/或碱盐。本领域技术人员将理解，可以制备根据式(I)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与适宜的碱或酸反应来分别地制备。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐，如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。

在某些实施例中，本文提供了呈以下形式的根据式(I)的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。在某些实施例中，本文提供了呈甲酸盐或柠檬酸盐形式的根据式(I)的化合物。

“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同的根据式(I)的化合物。

“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本文提供的给定化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心处。因此，本文提供的化合物包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。

取决于起始材料和程序的选择，根据式(I)的化合物能以一种可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本文提供的根据式(I)的化合物意指包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也包括在内。

根据式(I)的化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(R)-或(S)-构型。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，本文提供的化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体、或其混合物。

可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。

可以通过已知方法将根据式(I)的化合物或其中间体的任何所得外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将根据式(I)的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过分级结晶用光学活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。根据式(I)的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。

本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入根据式(I)的化合物中的同位素包括例如氢的同位素。

此外，掺入某些同位素，特别是氘(即²H或D)可以提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，在此上下文中的氘被认为是本文提供的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文使用的“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本文提供的化合物中的取代基指示氘，则此类化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以与针对氘所描述的相同方式应用于任何同位素。

例如，式(I)可以是氘代的，如式(Ic)所示：

或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁷如在式(I)中所定义；并且R^D1、R^D2、R^D5和R^D8-R^D27各自独立地是D或卤素。

可以掺入根据式(I)的化合物中的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。因此，应理解，根据式(I)的化合物包括掺入一种或多种任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如³H和¹⁴C))中的化合物，或其中存在非放射性同位素(如²H和¹³C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。同位素标记的根据式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。

如本文使用的“施用(Administration、administering和administer)”是指将本文提供的化合物(例如，根据式(I)的化合物)呈递给受试者的方式。

如本文使用的“受试者”或“患者”是指患有可以通过施用本文所述的药物组合物治疗的一种或多种在此描述的疾病或障碍的活生物体。受试者的实例包括哺乳动物(例如，人和动物，诸如狗、乳牛、马、猴、猪、豚鼠、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物)。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在某些实施例中，所述受试者是人，例如患有本文所述的疾病、有患上本文所述的疾病的风险、或潜在易于患上本文所述的疾病的人。在特定的实施例中，受试者是至少18岁的成人。在特定的实施例中，受试者是约18至约75岁的成年人。在一些实施例中，受试者是至多约18岁的人类儿童。

如本文使用的任何疾病或障碍的“治疗(treat,treating或treatment)”是指减轻、缓解、延迟、减少、逆转或改善受试者的至少一种病症的症状。术语“治疗”还可以意指阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低病症发展或病症恶化的风险。在某些实施例中，术语“治疗”是指减轻、缓解、延迟进展、减少、逆转或改善至少一种选自以下病症的症状：精神病，包括与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍和额颞叶痴呆相关的精神病，运动机能亢进的运动障碍，包括但不限于图雷特综合征、舞蹈症和迟发性运动障碍，认知功能障碍，包括但不限于与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍和抑郁症的相关的认知功能障碍；和/或物质使用障碍。

如本文使用的任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。

如本文使用的“药物组合物”是指呈适用于口服或肠胃外施用的形式的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

如本文使用的“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲液、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合，如本领域技术人员已知的(参见，例如，Remington The Scienceand Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第22版,Pharmaceutical Press[药物出版社],2013,第1049-1070页)。

本文提供的化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学反应(例如增加酶或蛋白质活性)或改善症状，减轻病症，减慢或延迟疾病进展，或预防疾病等的化合物的量。在一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本文提供的化合物的如下量，当施用于受试者时该量有效地(1)至少部分缓解、预防和/或改善(i)通过M4介导的、或(ii)与M4活性相关的、或(iii)以M4的活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病：或(2)增加M4活性。在另一个实施例中，术语“治疗有效量”是指本文提供的化合物的以下量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料或介质时，该量有效地增加M4的活性。

如本文使用的“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。

如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。

如本文使用的“物质使用障碍”或“SUD”，参考DSM-5标准进行了定义(即，根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.[精神障碍诊断和统计手册]第5版,华盛顿特区:美国精神病学会,2013，下文为“DSM-5”)，将其全部内容通过引用并入本文。如本文使用的术语“物质使用障碍”被定义为当反复使用酒精和/或药物时引起临床上且功能上严重损害，如健康问题，残疾，并且在工作、学校或家庭中不能承担主要职责。根据DSM-5，物质使用障碍的诊断是基于受损的控制、社会损害、危险使用和药理标准的证据。物质使用障碍包括例如酒精使用障碍、烟草使用障碍、大麻使用障碍、兴奋剂使用障碍、迷幻剂使用障碍和阿片类药物使用障碍。

如本文使用的“社会心理或行为疗法”是指，但不限于，认知行为疗法(例如如Arch.Gen.Psychiatry[普通精神病学档案]1999；56:493-502中所述)、人际关系疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1):168-174中所述)、基于权变管理的疗法(例如如Psychol Addict Behav[上瘾行为的心理]2009；23(1):168-174中；J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2005；73(2):354-59中；或Case Reports inPsychiatry[精神病学案例报告],第2012卷,文章编号731638中所述)、基于社区强化方法的疗法(例如如Drug Alcohol Depend[药物酒精依赖]2004；74:1-13中所述)、基于动机访谈的疗法(例如如J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2001；69(5):858-62中所述)、基于动机强化的疗法(例如如Drug Alcohol Depend[药物酒精依赖]2007,91:97-101中所述)或基于冥想的疗法，例如先验冥想疗法(例如如Addiction[上瘾]2004；99(7):862-874或J.Consul.Clin.Psychol.[临床心理学杂志]2000；68(3):515-52中所述)；特别是基于权变管理的疗法。

如本文使用的“标准化的心理治疗”或“标准化的心理支持”是指标准咨询课程，例如每周一次，特别是专注于可卡因消耗的咨询。

如本文使用的“计算机辅助的”或“计算机辅助”是指包含使用电子或数字工具，如在线工具、智能手机、膝上型电脑、平板电脑、无线设备或健康App的社会心理或行为疗法。

除非另外指明，“本文提供的化合物(a compound provided herein或compoundsprovided herein)”是指具有式(I)及其子式(包括式(Ia)、(Ib)和(Ic))的化合物，以及任何示例性的化合物及其盐以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。

如本文使用的“一个/种(a，an)”、“该(the)”以及类似术语(尤其是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，除非在本文中另有指示或与上下文明显相矛盾。

在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”一词或其变体(如其第三人称和现在时形式)应理解为暗示所陈述的整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。

如果所描绘的结构与针对该结构给出的化学名称之间存在差异，则应以所描绘的结构为准。另外，如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则该结构或该结构的一部分应解释为涵盖该结构或该结构的一部分的所有立体异构体。

在本文所述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。

2.化合物

在一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是卤素或氢；

R²是卤素或氢；

R³是

-OR⁴；

R⁴是

R⁵是卤素或氢；

每个R⁶独立地是

卤素，

-OH，

-OCH₃，

-C(CH₃)₂OH，

-CH₂OH，

氰基，

任选取代的C₁-C₄烷基，所述烷基任选地被-OH取代，

R⁷是5元杂芳基。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ia)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，本文提供了根据式(Ib)的化合物

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在一个实施例中，R²是H或氟。

在一个实施例中，R⁵是H或氟。

在一个实施例中，R¹、R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R²和R⁵是H。

在一个实施例中，R³选自由以下组成的组：

在一些实施例中，R³是-OR⁴。

在一个实施例中，R⁷选自由以下组成的组：

在一个实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：

以及

或其药学上可接受的盐。

或其药学上可接受的盐。

或其药学上可接受的盐。

或其药学上可接受的盐。

或其药学上可接受的盐。

3.药物组合物

在一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在另一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在另一个实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，如本文所述的那些。所述药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本文提供的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望，还包含

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；以及

e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。

对于约50-70kg的受试者，本文提供的药物组合物可以是约1-1000mg的一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物或其药物组合物的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和治疗中的个体病症、其障碍或疾病或严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。

使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离出的器官、组织和制品在体外和体内测试中可证明上述剂量特性。本文提供的化合物可以溶液(例如水溶液)的形式体外施用，和肠内、肠胃外(有利地，静脉内)例如作为悬浮液或在水溶液中体内施用。体外剂量可在约10^-3摩尔和10^-9摩尔浓度之间。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。

4.使用方法

在一个实施例中，本文提供的化合物是呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式并且具有作为毒蕈碱M4受体激动剂的活性。在具体的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物，其呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，具有作为毒蕈碱M4受体激动剂的活性。本文提供的化合物的显著优点是：相对于M1、M2和M3受体亚型，它们对M4受体是高度选择性的，并且因此被认为在大脑中保持其所需的活性但不产生不想要的胆碱能副作用。可以使用以下第8.2节所述的CHRM4 Ca⁺⁺通量测定确定本文提供的化合物的毒蕈碱活性。

凭借其M4受体激动剂活性，本文提供的化合物可用于以下的治疗：

·精神病，包括与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍以及额颞叶痴呆相关的精神病；

·运动机能亢进的运动障碍，包括但不限于图雷特综合征、舞蹈症和迟发性运动障碍；

·认知功能障碍，包括但不限于与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍和抑郁症相关的认知功能障碍；和/或

·物质使用障碍。

在一个实施例中，本文提供了一种治疗通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。在另外的实施例中，所述病症、疾病或障碍是精神病，包括但不限于与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍和额颞叶痴呆相关的精神病。在具体的实施例中，所述精神病与阿尔茨海默病相关

在另一个实施例中，本文提供了一种治疗运动机能亢进的运动障碍，如图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在具体的实施例中,所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了一种治疗认知功能障碍，如与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍或抑郁症相关的认知功能障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。在具体的实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了一种处理物质使用障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

在一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另外的实施例中，疗法选自通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍。在另一个实施例中，所述病症、疾病或障碍是选自上述列表，合适地是精神病，包括但不限于与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍和额颞叶痴呆相关的精神病。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在运动机能亢进的运动障碍，如图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍中的用途。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在具体的实施例中,所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在认知功能障碍，例如与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍或抑郁症相关的认知功能障碍中的用途。在具体的实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在物质使用障碍中的用途。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在另外的实施例中，药物用于治疗通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍。在另一个实施例中，所述病症、疾病或障碍是精神病，包括但不限于与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍和额颞叶痴呆相关的精神病。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗运动机能亢进的运动障碍，如图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍的药物的用途。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在具体的实施例中,所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗认知功能障碍，例如与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍或抑郁症相关的认知功能障碍的药物的用途。在具体的实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗物质使用障碍的药物的用途。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍。在另外的实施例中，所述病症、疾病或障碍是选自上述列表，合适地是精神病，包括但不限于与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍和额颞叶痴呆相关的精神病。在具体的实施例中，所述精神病与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗运动机能亢进的运动障碍，如图雷特综合征、舞蹈症或迟发性运动障碍。在一些实施例中，所述运动机能亢进的运动障碍与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。在具体的实施例中,所述运动机能亢进的运动障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗认知功能障碍，例如与精神分裂症、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、分裂情感性障碍或抑郁症相关的认知功能障碍。在具体的实施例中，所述认知功能障碍与阿尔茨海默病相关。

在另一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗物质使用障碍。

根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他治疗剂同时施用，或者在其之前或之后施用。根据式(I)的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或者在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，所述治疗剂当与本文提供的化合物组合施用于受试者时具有治疗活性或增强治疗活性。

在本文提供的组合疗法中，根据式(I)的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。另外，本文提供的化合物和另一种治疗剂可以一起形成组合疗法：(i)在向医师显现组合产品(例如，在包含本文提供的化合物和另一种治疗剂的药盒的情况下)之前进行；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)在患者自身中，例如在相继施用本文提供的化合物和另一种治疗剂期间。

根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与抗精神病药，合适地是第一代抗精神病药，如氯丙嗪(thorazine)、氟哌啶醇、美索达嗪、甲硫达嗪、氨砜噻吨、匹莫齐特、氟非那嗪或奋乃静，第二代抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、伊潘立酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、匹莫范色林或帕潘立酮一起施用。在某些实施例中，根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与抗精神病药和胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepizil)、酒石酸利凡斯的明、加兰他敏、他克林或美金刚一起施用。在某些实施例中，根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与抗精神病药和情绪稳定剂，如锂、双丙戊酸钠、卡马西平或拉莫三嗪一起施用。

根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以是与抗抑郁药，合适地是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、依他普仑、帕罗西汀或西酞普兰，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如沃替西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、度洛西汀或左旋米那普仑，苯基哌嗪抗抑郁药，如奈法唑酮、维拉唑酮或曲唑酮，可逆单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺，褪黑激素激动剂，如阿戈美拉汀，5-羟色胺激动剂，如米氮平，N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂，如艾氯胺酮和氯胺酮，以及单胺氧化酶抑制剂，如反苯环丙胺、苯乙肼、透皮司来吉兰或异卡波肼一起施用。

根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与标准化的心理治疗联合施用，例如在个体或群组疗法方面。在另一个实施例中，根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过标准化的心理治疗或通过计算机辅助与社会心理或行为疗法联合施用。在某些实施例中，计算机辅助是借助于数字或电子装置如在线工具、智能手机、膝上型电脑、平板电脑、无线设备或健康App。

在另外的实施例中，本文提供了一种治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗精神病药施用至需要其治疗的受试者。在某些实施例中，本文提供了一种治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，抗精神病药和胆碱酯酶抑制剂施用至需要其治疗的受试者。在某些实施例中，本文提供了一种治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，抗精神病药和情绪稳定剂施用至需要其治疗的受试者。

在另外的实施例中，本文提供了一种治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的抗抑郁药以及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用M4受体激动剂而治疗的病症、疾病或障碍中的用途，其中所述用途与抗精神病药组合。在某些实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍中的用途，其中所述用途与抗精神病药和胆碱酯酶抑制剂组合。在某些实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍中的用途，其中所述用途与抗精神病药和情绪稳定剂组合。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍中的用途，其中所述用途与抗抑郁药组合。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的药物的用途，其中所述用途与抗精神病药组合。在某些实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的药物的用途，其中所述用途与抗精神病药和胆碱酯酶抑制剂组合。在某些实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的药物的用途，其中所述用途与抗精神病药和情绪稳定剂组合。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的药物的用途，其中所述用途与抗抑郁药组合。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍中的用途，其中所述用途与计算机辅助的社会心理或行为疗法组合。

在另外的实施例中，本文提供了一种用于治疗用M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与计算机辅助的社会心理或行为疗法联合施用。

在另外的实施例中，本文提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗通过M4受体激动剂进行治疗的病症、疾病或障碍的药物的用途，其中所述用途与计算机辅助的社会心理或行为疗法组合。

5.制备的方法

可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本文提供的化合物。合适的合成途径描绘于以下方案中。

本文提供的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在下文所述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”,第三版,Wiley[威立出版公司],纽约1999)操作保护基团。使用对本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与本文提供的化合物的制备一致。

本领域技术人员将认识到本文提供的化合物中是否存在立体中心。因此，本文提供的化合物包括可能的立体异构体且不仅包括外消旋化合物而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要本文提供的化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域已知的任意适宜方法来进行。参见例如“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”作者E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利科学出版社],1994)。

本文提供的化合物可以根据以下方案1中所示的序列制备。

方案1

在方案1中，酚(如1)可以作为苄基醚被保护，并且以给出被保护的酚(如2)。然后可以在活化路易斯酸(如氯化镱)的存在下将醛用烯丙基三甲基硅烷双烯丙基化。然后可以将所得双烯烃(如3)通过臭氧气体氧化，随后用还原剂(如硼氢化钠)还原以给出二醇(如4)。然后可以将这些醇活化为对甲苯磺酸酯以给出活化的二醇(如5)，其可以被胺(如6)置换以给出叔胺(如7)。可以在氢气存在下通过钯催化除去苄基保护基团以给出游离的酚(如8)，然后可以将其在碱如碳酸铯的存在下通过脂肪族卤化物或甲苯磺酸酯进行烷基化以给出取代的酚(如9)。然后可以用酸(如TFA)对胺进行脱保护以给出游离胺，可以将其在布赫瓦尔德哈特维希(Buchwald Hartwig)或亲核芳香族取代条件下与杂芳香族卤化物反应以给出实例(如12)。可替代地，胺(如10)可以与含有酯的杂芳香族卤化物反应以产生杂芳香族化合物(如11)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并可以将所得酸用水性酸如HCl脱羧基以给出实例(如12)。

方案2

在方案2中，酚(如9)可以用酸(如TFA)进行脱保护，并且所得胺可以在布赫瓦尔德哈特维希或亲核芳香族取代条件下与杂芳香族卤化物反应以给出杂芳香族化合物(如15)。可替代地，胺可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应以给出酯(如14)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并可以将所得酸用酸如HCl脱羧基以给出杂芳香族卤化物(如15)。可替代地，本文提供的化合物可以如方案3所示制备。

方案3

在方案3中，芳基硼酸(如17)可以在铑催化下与不饱和内酯(如18)反应以给出饱和内酯(如19)。然后可以将内酯用还原剂(如氢化铝锂)还原以给出二醇(如4)。然后可以如方案1或方案2中所描绘的进一步加工这些二醇。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案4所示制备。

方案4

在方案4中，芳基硼酸(如20)可以在铑催化下与不饱和内酯(如19)反应，并且所得饱和内酯21可以用还原剂如硼氢化锂还原以给出二醇(如22)。然后可以使所得二醇在铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)条件下与硼酸酯(如23)反应以给出不饱和环(如24)。然后可以在氢气的存在下用钯催化还原烯烃以给出饱和环(如25)，并然后可以用甲苯磺酰氯活化羟基以给出活化的二醇(如26)。然后可以在碱(如磷酸钾)的存在下用胺(如6)置换甲苯磺酰基以给出叔胺(如27)。胺可以用酸如TFA进行脱保护，并且所得胺28可以在布赫瓦尔德哈特维希或亲核芳香族取代条件下与杂芳香族卤化物反应以给出实例(如30)。可替代地，胺可以与含有酯的杂芳香族卤化物反应以给出乙酯(如29)，并且所述酯可以用水性酸(如氢氧化锂)水解，并且所得酸可以用水性酸(如HCl)脱羧基以给出实例(如30)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下所示的方案5所示制备。

方案5

在方案5中，不饱和酯(如31)可以与丙二酸二乙酯在还原金属(如钠)的存在下反应以给出三酯(如32)。然后可以将酯水解并用酸(如HCl)脱羧基以给出二酸(如33)。然后可以用硼烷还原所述酸以给出二醇(如35)。可替代地，可以将酯脱羧基以给出二酯(如34)，并且可以将这些酯用还原剂(如硼氢化锂)还原以给出二醇(如35)。然后可以将二醇(如35)用甲苯磺酰氯活化为甲苯磺酸酯，并且活化的二醇36可以与胺(如6)反应以给出叔胺(如37)。溴化物(如37)可以与频哪醇硼酸酯反应以给出不饱和环(如38)。然后可以用氢气和钯催化还原烯烃以给出饱和环(如39)，并且然后可以用酸如TFA使胺脱保护。然后游离胺(如40)可以在布赫瓦尔德哈特维希或亲核芳香族取代条件下与杂芳香族卤化物反应以给出实例(如42)。可替代地，游离胺可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应。然后可以将酯(如41)用水性酸(如氢氧化锂)水解以给出酸，然后可以将其用酸(如HCl)脱羧基以生成实例(如42)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案6所述的制备。

方案6

在方案6中，可以在铃木-宫浦交叉偶联条件下将芳基溴化物(如43)与频哪醇硼酸酯(如44)结合以产生不饱和环(如45)。然后可以用氟化物源(如TBAF)对醇进行脱保护以给出游离醇(如46)，并且然后可以用氢气和钯催化还原烯烃以产生饱和环(如47)。然后胺可以用酸如TFA进行脱保护，并且然后游离胺可以在布赫瓦尔德哈特维希或亲核芳香族取代条件下与杂芳香族卤化物反应以给出实例(如50)。可替代地，游离胺(如48)可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应以给出酯(如49)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并且然后可以将所得酸用水性酸如HCl脱羧基以给出实例(如50)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案7所述的制备。

方案7

在方案7中，可以在碱(如吡啶)的存在下如用三氟甲磺酸酐将酚(如8)活化以生成磺酰基酯(如51)。然后可以在钯催化剂的存在下用四羟基二硼将三氟甲基磺酰基酯转化为硼酸，并且相应的硼酸可以在碱的存在下与卤化物反应以生成烯烃(如52)。随后，可以在钯催化下用氢气将化合物还原以给出饱和化合物(如53)，并且随后可以用酸(如TFA)将化合物脱保护以给出胺(如54)。所述胺可以在布赫瓦尔德-哈特维希或亲核芳香族取代条件下与芳基卤化物反应以生成实例(如56)。可替代地，胺(如51)可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应以给出酯(如55)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并可以将所得酸用水性酸如HCl脱羧基以生成实例(如56)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案8所示制备。

方案8

在方案8中，可以使用三氟甲磺酸酐将酚(如8)活化为三氟甲基磺酰基酯(如57)。然后可以在钯的存在下使用四羟基二硼将所得活化的酯转化为硼酸，并且所得硼酸可以在铃木-宫浦条件下与杂芳香族卤化物反应以生成杂芳香族化合物(如58)。然后可以用酸(如TFA)对胺进行脱保护，并且所得游离胺(如59)可以与杂芳香族卤化物如在布赫瓦尔德哈特维希或亲核芳香族取代条件下反应以生成杂芳香族化合物(如61)。可替代地，胺(如59)可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应以给出酯(如60)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并且然后可以将所得酸用水性酸如HCl脱羧基以生成杂芳香族化合物(如61)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案9所示制备。

方案9

在方案9中，可以用试剂(如溴化氰)将游离胺(如9)烷基化以给出腈(如62)。然后所述腈可以与羟胺反应以给出羟胺(如63)，然后可以将其与脱水剂(如原甲酸二乙苯酯和甲苯磺酸)缩合以给出噁二唑(如64)。可替代地，化合物可以如下方案10中所示制备。

方案10

在方案10中，可以用氯化剂如2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍对取代酚(如9)进行氯化以给出芳基氯(如65)。然后可以用酸(如TFA)除去Boc基团以生成游离胺(如56)，然后可以将其在亲核芳香族取代或布赫瓦尔德-哈特维希条件下进一步与杂芳基卤化物反应以生成化合物(如68)。可替代地，胺可以与含有乙酯的杂芳香族卤化物反应以给出酯(如67)。可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并可以将所得酸用酸如HCl脱羧基以给出实例(如68)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案11所示制备。

方案11

在方案11中，哌啶(如69)可以在还原胺化条件下(如氯化锌和氰基硼氢化钠)与酮(如70)反应以生成碳氮键，如71中发现的。然后可以用苄基溴和碱如碳酸铯将酚作为苄基保护，并且然后可以用酸如TFA将胺脱保护。然后，游离胺(如73)可以与杂芳香族卤化物在亲核芳香族取代条件或布赫瓦尔德-哈特维希条件下反应。可替代地，游离胺(如73)可以与含酯的杂芳香族卤化物反应以生成酯(如74)。然后可以将酯用水性碱如氢氧化锂水解，并可以将所得酸用酸如HCl脱羧基以给出杂芳香族化合物(如75)。然后可以通过用钯催化氢化来除去苄基，并且所得酚76可以在碱如碳酸铯的存在下与卤化物或甲苯磺酸酯反应。然后可以用例如手性色谱法分离外消旋混合物以生成单一对映异构体77和78。

7.通过援引并入

本文引用的每篇专利文献和科学文章的全部披露内容通过援引并入以用于所有目的。

8.实例

本披露将通过以下实例进一步说明，这些实例旨在仅是说明性的而不以任何方式限制。应理解，在不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采取可为本领域技术人员提出的各种其他实施例、修改和其等效物。

1.中间体和实例的合成

所使用的缩写是本领域常规的缩写或以下缩写：

埃

AcOH 乙酸

aq 水性

ATP 三磷酸腺苷

AUC 曲线下面积

BOC 叔-丁氧基羰基

tBu 叔丁基

C 摄氏度

CDI 羰基二咪唑

CMBG 2-氯-1,3-双(甲氧基羰基)胍

DCE 1,2二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DME 1,4-二甲氧基乙烷

DMEM 杜尔贝科改良伊格尔培养基

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPBS 杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

FCC 快速柱色谱法

g 克

hr 小时

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HBSS 汉克平衡盐溶液

HBTU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物

Hz 赫兹

HOBt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HPLC 高压液相色谱法

IP 腹膜内

IPA 异丙醇

J 耦合常数

kg 千克

L 升

LCMS 液相色谱法和质谱法

LED 发光二极管

Me 甲基

MHz 兆赫

mM 毫摩尔

MTBE 甲基叔丁基醚

MS 质谱法

min 分钟

mg 毫克

mL 毫升

mmol 毫摩尔

m/z 质荷比

nm 纳米

nM 纳摩尔

NMR 核磁共振

Pd/C，Pd-C碳载钯

Pd(dba)₂ 双(二亚苄基丙酮)钯(0)

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)Cl₂ 二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)

PO 经口(口服施用)

psi 每平方英寸磅数

pTSCl 对甲苯磺酰氯

rac 外消旋的

RB 圆底

rpm 每分钟转数

RT 室温

Rt 保留时间

SFC 超临界流体色谱法

SC 皮下

TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐

TC 组织培养

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TPGS-750-M DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯溶液

TTMSS 三(三甲基甲硅烷基)硅烷

μL 微升

μM 微摩尔

UPLC 超高效液相色谱法

UV 紫外线

Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽

XPhosPd G2 氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)

通用程序：

在没有描述制备途径的情况下，该材料是可商购的。除非另外说明，否则使用商业试剂无需另外纯化。室温(RT)约为20℃-25℃。在Bruker仪器上于400MHz下记录¹H NMR，并用mNOVA处理。化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分率(ppm)报告，偶合常数(J)以赫兹报告。多重性的缩写是：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，br＝宽峰。

LCMS方法1：

仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：AcQuity UPLC BEH C₁₈1.7μm，21x30mm；2min运行时间，从0至0.1min 2％溶剂B，2％→98％溶剂B:溶剂A(从0.1至1.8min)，98％溶剂B持续0.2min。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.1％甲酸(v/v)。注射体积2-5uL；UV检测阵列210-400，质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。

LCMS方法2：

仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱：AcQuity UPLC BEH C₁₈1.7μm 21x50mm；2min运行时间，从0至0.1min 2％溶剂B，2％→98％溶剂B:溶剂A(从0.1至1.8min)，98％溶剂B持续0.2min。溶剂：溶剂A＝在水中的5mM氢氧化铵，溶剂B＝在乙腈中的5mM氢氧化铵。注射体积2-5uL；UV检测阵列210-400，质量检测120-1250(电喷雾电离)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。

LCMS方法3：

仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱AcQuity UPLC BEH C₁₈1.7μm，21x30mm；5.2min运行时间，2％→98％溶剂B:溶剂A(从0至5.15min)，98％溶剂B，从5.15至5.20min。溶剂：溶剂A＝在水中的0.1％甲酸(v/v)，溶剂B＝在乙腈中的0.1％甲酸(v/v)。注射体积2-5uL；UV检测阵列210-400，质量检测120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。

LCMS方法4：

仪器：Waters Acquity UPLC，光电二极管阵列检测器；柱AcQuity UPLC BEH C₁₈1.7μm，21x30mm；5.2min运行时间，2％→98％溶剂B:溶剂A(从0至5.15min)，98％溶剂B，从5.15至5.20min。溶剂：溶剂A＝在水中的5mM氢氧化铵，溶剂B＝在乙腈中的5mM氢氧化铵)。注射体积2-5uL；UV检测阵列210-400，质量检测120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。

中间体1A：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：4-(2-(苄基氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮

在0℃下在2分钟时间段内将在水(17.50mL)中的氢氧化钾(3.95g，70.3mmol)滴加至[RhCl(COD)]₂(0.347g，0.703mmol)、(2-(苄基氧基)苯基)硼酸(可商购的，22.46g，98mmol)和5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(可商购的，6.06mL，70.3mmol)在1,4-二噁烷(175mL)中的溶液中。然后将反应的温度升高至35℃并搅拌16h。将反应用EtOAc和2M HCl稀释。将水溶液分离并用EtOAc反萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥并将溶剂在减压下除去。然后将粗混合物通过FCC(0％→60％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(19.49g，68.3mmol)。

LCMS:Rt＝1.03min(LCMS方法1)；MS m/z 281.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.49-7.27(m,5H),7.20(ddd,J＝14.8,7.5,1.8Hz,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.13(s,2H),4.49-4.27(m,2H),3.71-3.50(m,1H),2.85(dd,J＝17.2,6.4Hz,1H),2.68(dd,J＝17.2,9.8Hz,1H),2.10(m,2H)。

步骤2：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇

在0℃下将氢化铝锂(76mL，76mmol，在THF中1M)添加到4-(2-(苄基氧基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮(19.49g，69.0mmol)在无水THF(400mL)中的搅拌溶液中并且然后在0℃下将反应混合物搅拌2h。将反应通过在-5℃下的水淬灭直至停止气体产生并且然后在0℃下将NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。接下来将Na₂SO₄(300g)添加到反应混合物中并搅拌60min。将混合物过滤，并且将溶剂在减压下除去。将粗产物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以产生标题化合物(19.3g，64.1mmol)。

LCMS:Rt＝0.85min(LCMS方法1)；MS m/z 287.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51-7.31(m,5H),7.26-7.16(m,2H),7.07-6.95(m,2H),5.11(s,2H),3.61-3.35(m,5H),1.92(m,4H),1.66(s,2H)。

步骤3：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

在-5℃下向3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇(19.31g，67.4mmol)和三乙胺(41.4mL，297mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加pTsCl(28.3g，148mmol)和DMAP(0.824g，6.74mmol)。在添加之后，将反应在RT下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将粗产物溶解在DCM中并用水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并过滤。将DCM在减压下除去并且将粗品通过FCC(0％→50％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物。

LCMS:Rt＝1.37min

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74-7.63(m,4H),7.46-7.33(m,5H),7.30(s,4H),7.20-7.13(m,1H),6.99-6.72(m,3H),5.00(s,2H),4.01-3.61(m,4H),3.15(m,1H),2.45(s,6H),2.03(m,2H),1.89(m,2H)。

中间体1B：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮

将(5-(苄基氧基)-2-氟苯基)硼酸(可商购的，24g，98mmol)、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(可商购的，6.06mL，70.3mmol)和[RhCl(COD)]₂(0.5g，1.014mmol)溶解在二噁烷(180mL)中并冷却至-10℃。然后，将氢氧化钾(4.38g，78mmol)溶解在水(17.8mL)中并在10min内滴加至二噁烷溶液中。然后将反应升温至35℃并搅拌2小时。将反应用1M HCl中和(至pH 3)，然后在真空下浓缩以除去二噁烷。然后将残余物用水稀释并用EtOAc萃取，将有机物合并并在真空下浓缩。将粗品通过FCC(0％→100％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(19.65g，78mmol)。

LCMS:RT＝1.07min(LCMS方法2)；MS m/z 301.4[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇

在0℃下将氢化铝锂(31.2mL，71.8mmol)添加到4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮(19.6g，65.3mmol)在干燥的THF(384mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-5℃下在N₂下搅拌2h。将反应通过在-5℃下的H₂O(10mL)淬灭直至停止气体产生并且然后在0℃下将NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。将Na₂SO₄(300g)添加到反应混合物中并搅拌60min。将混合物过滤，并且将溶剂在减压下除去。将粗产物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以产生标题化合物(17.8g，55.6mmol)。

LCMS:Rt＝0.90min(LCMS方法2)；MS m/z 304.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47-7.33(m,5H),6.97-6.84(m,3H),5.06(s,2H),3.60-3.47(m,2H),3.41(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.77(m,2H)。

步骤3：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

将3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(17.8g，58.5mmol)和TEA(35.9mL，257mmol)溶解在MeCN(200mL)中并冷却至-5℃。添加pTsCl(24.53g，129mmol)和DMAP(0.714g，5.85mmol)并将反应升温至RT并搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将粗产物溶解在DCM中并用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0％→50％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(22.8g，37.2mmol)。

LCMS Rt＝1.37min(LCMS方法2)；MS m/z 630.4[M+NH₄]⁺。

中间体1C：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯

向250mL圆底烧瓶中装入2-(苄基氧基)-4-氟苯甲醛(可商购的，23.90g，104mmol)，随后添加硝基甲烷(250mL)。然后，将氯化镱(III)(7.25g，26.0mmol)添加到反应中并将混合物在RT下搅拌15min。在搅拌15分钟之后，在5min内缓慢添加烯丙基三甲基硅烷(41.2mL，260mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应浓缩，并将粗产物通过FCC(0％→30％EtOAc/庚烷)纯化以产生呈澄清、无色油状物的标题化合物(22.64g，72.6mmol)。

LCMS:Rt＝1.43min(LCMS方法1)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.19(m,5H),6.97(dd,1H),6.61-6.47(m,2H),5.57(m,2H),4.95(s,2H),4.90-4.78(m,4H),3.19(t,1H),2.29(m,4H)。

步骤2：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇

将2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯(22.64g，76mmol)溶解在MeOH(450mL)中并冷却至-78℃。接下来，将臭氧鼓泡通过反应混合物持续120min，在此期间反应变成了淡紫色。然后将氮气鼓泡通过反应持续20min并然后将其升温至0℃，并将NaBH₄(28.9g，764mmol)在4h内分批添加到反应中并然后将反应在RT下搅拌16小时。然后将反应倒入DCM中并添加饱和NH₄Cl，并将混合物在RT下搅拌1h。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并过滤。将溶剂在减压下除去。所得产物(15.22g，50.0mmol)无需进一步纯化即可使用。

LCMS:Rt＝0.90min(LCMS方法1)；MS m/z 305.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.22(m,6H),7.03(m,1H),6.64-6.57(m,2H),4.95(s,2H),3.42(m,2H),3.31(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.79-1.64(m,2H)。

步骤3：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

将3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(6.96g，22.87mmol)溶解在MeCN(150mL)中并添加TEA(13.63mL，98mmol)，并将反应冷却至0℃。将反应温育10min并然后添加pTsCl(9.59g，50.3mmol)和DMAP(0.559g，4.57mmol)。将反应缓慢升温至RT并搅拌过夜。然后将反应用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。然后将残余物通过FCC(0％→60％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(8.91g，14.54mmol)。

LCMS:Rt＝1.35min(LCMS方法1)；MS m/z 630.3[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68-7.61(m,4H),7.42-7.32(m,5H),7.27(m,4H),6.57(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),6.46(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.74(m,2H),3.08(m,1H),2.43(s,6H),1.98(m,3H),1.92-1.80(m,2H)。

中间体1D：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：4,5-二氟-2-(庚-1,6-二烯-4-基)苯酚

向1L三颈烧瓶中装入YbCl₃·6H₂O(20g，51mmol)，将其通过在真空下加热而脱水。然后在25℃下将在硝基甲烷(200mL)中的4,5-二氟-2-羟基苯甲醛(20g，126mmol)添加到烧瓶中。在搅拌30min之后，在25℃下滴加烯丙基三甲基硅烷(51g，443mmol)。然后将混合物升温至60℃并搅拌16h。接下来，将反应冷却至25℃、过滤并浓缩。然后将MeCN(200mL)和2NHCl(200mL)添加到粗反应中并将所得溶液在25℃下搅拌30min。将MeCN在真空中除去，并将剩余水相用EtOAc萃取、通过Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。将粗品通过FCC(0％-10％EtOAc/石油醚)纯化以产生呈黄色液体的标题化合物(14.5g，64.66mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.90(dd,J＝8.9,11.6Hz,1H),6.62(dd,J＝6.8,11.2Hz,1H),5.68(m,2H),5.56(br s,1H),5.07-4.92(m,4H),3.16-3.03(m,1H),2.48-2.24(m,4H)。

步骤2：3-(4,5-二氟-2-羟基苯基)戊烷-1,5-二醇

对于在-78℃下的4,5-二氟-2-(庚-1,6-二烯-4-基)苯酚(14.5g，64.66mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液，将臭氧鼓泡通过反应混合物持续3h直至起始材料被消耗并且反应变成淡紫色。停止臭氧鼓泡并通过使N₂鼓泡通过反应混合物持续10min而将反应混合物中的过量臭氧除去。然后将反应升温至-20℃并分批添加NaBH₄(14.68g，387.96mmol)，并将反应升温至0℃并搅拌2h。将反应用饱和水性NH₄Cl淬灭，并将MeOH在减压下除去。然后将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-75％EtOAc/石油醚)纯化。然后将分离出的材料进一步纯化(0％-5％MeOH/DCM)以产生呈黄色固体的标题化合物(3.1g，13.35mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.58(s,1H),7.09(dd,J＝9.5,12.1Hz,1H),6.70(dd,J＝7.3,12.4Hz,1H),4.28(t,J＝5.1Hz,2H),3.27-3.18(m,3H),3.07(m,1H),1.76-1.64(m,3H)。

步骤3：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇

将3-(4,5-二氟-2-羟基苯基)戊烷-1,5-二醇(3.46g，14.90mmol)添加到250mL圆底烧瓶中并溶解在丙酮(100mL)中。添加K₂CO₃(3.09g，22.35mmol)和苄基溴(1.86mL，15.64mmol)并将反应回流3h。然后将反应冷却至RT，并将丙酮在减压下蒸发。将残余物溶解在DCM中并用水洗涤，并然后将水层用DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以产生标题化合物(4.75g，14.74mmol)。

LCMS:Rt＝0.89min(LCMS方法2)；MS m/z 321.2[M-H]^-。

步骤4：3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

在室温下将3-(2-(苄基氧基)-4,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇(4.72g，14.64mmol)和pTsCl(6.42g，33.7mmol)溶解在MeCN(70mL)中。然后将DMAP(0.179g，1.464mmol)和三乙胺(8.16mL，58.6mmol)添加到溶液中并将反应在室温搅拌16h。然后将MeCN蒸发，并将残余物用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以产生标题化合物(7.47g，11.8mmol)。

LCMS:Rt＝1.36min(LCMS方法1)；MS m/z 648.6[M+NH₄]⁺。

中间体1E：3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：4-(2-溴苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮

在0℃下在10min的时间段内将氢氧化钾(5.15g，92mmol)在水(10mL)中的溶液滴加至[RhCl(COD)]₂(0.452g，0.917mmol)、(2-溴苯基)硼酸(27.6g，138mmol)和5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(8.78mL，92mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中。然后将反应的温度升高至35℃并将反应搅拌16小时。将反应用EtOAc和3M HCl稀释。将水溶液分离并用EtOAc反萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥并将溶剂在减压下除去。将残余物通过FCC(0％-60％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(12.9g，50.4mmol)。

LCMS:Rt＝0.85min(LCMS方法2)；MS m/z 255.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(t,J＝6.9Hz,1H),7.34-7.21(m,1H),7.17(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.09(q,J＝6.9Hz,1H),4.39(m,2H),3.66(m,1H),2.93(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.16(m,1H),1.98(m,1H)。

步骤2：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇

在0℃下将硼氢化锂(16.66mL，33.3mmol，在THF中2M)的溶液添加到4-(2-溴苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮(5.00g，19.60mmol)在THF(50mL)和MeOH(0.50mL)的混合物中的搅拌溶液中。将反应混合物缓慢地升温至RT并搅拌18h。然后将THF在减压下除去，并将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水相的pH用乙酸调节至7并然后用EtOAc萃取。然后将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以产生标题中间体(4.70g，18.1mmol)。

LCMS:Rt＝1.27min(LCMS方法3)；MS m/z 241.2[M-H₂O]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.11(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),4.35(t,J＝4.9Hz,2H),3.34-3.14(m,5H),1.85-1.66(m,4H)。

步骤3：3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇

将3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇(14.0g，54.0mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(17.02g，81mmol)、[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.761g，2.70mmol)和磷酸三钾(20.64g，97mmol)悬浮在脱气的1,4-二噁烷(150mL)和水(15.00mL)中并将反应在RT下搅拌16h。接下来将反应用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化并通过从EtOAc/庚烷(1:1)中重结晶而进一步纯化以产生呈白色固体的标题化合物(9.85g，37.5mmol)。

LCMS:Rt＝0.70min(LCMS方法2)；MS m/z 261.3[M-H]^-。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),5.51(s,1H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),4.15(q,J＝2.9Hz,2H),3.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.19(m,4H),3.04(m,1H),2.24(m,2H),1.71(m,4H)。

步骤4：3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇

将3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(7.60g，29.0mmol)溶解在MeOH(75mL)中并添加10％碳载钯(3.08g，2.90mmol)。将烧瓶用3个氢气球吹扫并然后将反应在氢气球下搅拌18h。将反应通过硅藻土垫过滤并浓缩以获得呈白色固体的粗产物。将此材料与起始3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(3.30g,12.6mmol)的平行反应合并进行重结晶。将合并的固体从EtOH/庚烷中重结晶以产生呈白色固体的标题化合物(9.95g,37.6mmol)。

LCMS:1.29min(LCMS方法3)；MS m/z 265.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.18(m,2H),7.14(m,2H),3.93(dd,J＝11.1,3.6Hz,2H),3.43(t,J＝11.6,3H),3.31(bs,1H),3.30-3.20(m,3H),3.15(m,3H),1.79(m,2H),1.68(m,4H),1.56(m,2H)。

步骤4：3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

将3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)戊烷-1,5-二醇(7050mg，26.7mmol)悬浮在MeCN(70mL)和THF(70mL)中并冷却至0℃。接下来，添加DMAP(326mg，2.67mmol)和TEA(16.4mL，117mmol)。将反应冷却至0℃并搅拌15分钟，并然后分四部分添加甲苯磺酸酐(19.19g，58.7mmol)，并将异质的棕褐色反应缓慢升温至RT并搅拌16h。接下来，添加额外的甲苯磺酸酐(4.5g，13.8mmol)并将反应再搅拌一小时。然后将反应浓缩并将残余物溶解在EtOAc中，并将有机相用水和盐水洗涤。将合并的水性洗涤液用EtOAc反萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在硅藻土上浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-60％EtOAc/庚烷)纯化以给出呈淡黄色固体的标题中间体(10336mg，18.05mmol)。

LCMS:Rt＝2.96min(LCMS方法3)；MS m/z 573.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73-7.65(m,4H),7.44(d,J＝8.3Hz,4H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),3.86(m,4H),3.69(m,2H),3.35(d,J＝10.3Hz,5H),3.23(s,1H),2.97(t,J＝11.6Hz,1H),2.41(s,6H),1.91(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.62(m,2H),1.41(d,J＝12.1Hz,2H)。

中间体1F：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：4-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮

在圆底烧瓶中，将5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(0.298mL，3.47mmol)、(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.915g，3.47mmol)和[RhCl(COD)]₂(0.034g，0.069mmol)在1,4-二噁烷(8.6mL)中的溶液冷却至0℃，并滴加氢氧化钾(0.194g，3.47mmol)在水(0.9mL)中的溶液。然后将反应升温至35℃并搅拌15分钟。然后将反应用EtOAc和1M HCl稀释。将这些层分离，并将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥、过滤并浓缩，并将粗品通过FCC(0％-100％EtOAc/庚烷)纯化以产生呈澄清、无色油状物的标题中间体(784mg，2.46mmol)。

LCMS:Rt：1.07min(LCMS方法1)；MS m/z 319.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇

在圆底烧瓶中，在约2分钟内向在氮气下在-5℃下的4-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-2-酮(0.533g，1.674mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiAlH₄(在THF中1.0M，1.84mL，1.842mmol)。在搅拌35分钟之后，将反应用在-5℃下的水(0.25mL)淬灭直至停止气体产生，然后滴加NaOH(614mg)在水(0.614mL)中的溶液，随后添加Na₂SO₄(7.38g)。将反应搅拌1小时并然后将其通过硅藻土过滤、用THF冲洗，并将滤液浓缩。将粗品通过FCC(0％-20％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以产生呈澄清、无色油状物的标题中间体(501mg，1.55mmol)。

LCMS:Rt：0.90min(LCMS方法1)；MS m/z 323.5[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

在圆底烧瓶中，向3-(2-(苄基氧基)-3,5-二氟苯基)戊烷-1,5-二醇(0.501g，1.554mmol)在乙腈(9.0mL)中的溶液中添加三乙胺(1.08mL，7.77mmol)和pTsCl(0.741g，3.89mmol)以及DMAP(0.019g，0.155mmol)。将反应搅拌16小时并然后将反应浓缩，并将残余物溶解在DCM(50mL)中并用水(2x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-80％EtOAc/庚烷)纯化以产生呈黄色油状物的标题化合物(772mg，1.22mmol)。

LCMS:Rt：1.38min(LCMS方法1)；MS m/z 648.5[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.71-7.60(m,4H),7.47-7.32(m,9H),6.88(m,1H),6.58(dt,J＝9.3,2.5Hz,1H),3.83(m,2H),3.69(m,2H),3.22(m,1H),2.45(s,6H),1.92-1.66(m,4H)。两个质子被溶剂掩蔽。

中间体1G：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯

将钠金属(25.25g，1.10mol)以若干批次在N₂气流下添加到EtOH(1.5L)中并在25℃下搅拌反应混合物直至固体溶解。接下来，将丙二酸二乙酯(176g，1.10mol)添加到混合物中并在25℃下搅拌30分钟，将(E)-3-(2-溴-5-氟苯基)丙烯酸乙脂(150g，0.55mol；Org.Biomol.Chem.[有机生物分子学与化学]2012,10,3655-3661中的制备)添加到反应混合物中并将反应在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩并将残余物通过FCC(2％-10％EtOAc/石油醚)纯化为呈无色油状物的标题中间体(140g，323mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(dd,J＝5.5,8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝3.1,9.8Hz,1H),6.83(m,1H),4.38(q,J＝7.4Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),4.10-3.97(m,4H),3.92(m,1H),2.91(d,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H)。

步骤2：3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸

将2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(140g，323mmol)溶解在HCl(36.5％，1L)中并在100℃下搅拌48小时。将溶液浓缩以给出呈浅黄色固体的标题中间体(109g，358mmol，粗品)，其无需进一步纯化即可使用。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.61(m,1H),7.47-7.28(m,1H),7.20-6.98(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.61(m,4H)。

步骤3：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇

在0℃下向3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸(105g，粗品)在THF(1000mL)中的溶液中滴加B₂H₆(172mL，17.2mmol，在二甲基硫醚中10M)。然后将溶液升温至RT并搅拌2小时。将反应冷却至0℃并用MeOH(500mL)和HCl(250mL，在EtOAc中4M)淬灭，并然后将溶液浓缩。将残余物通过FCC(5％-100％EtOAc:DCM(3:1)/石油醚)纯化以给出呈白色固体的标题中间体(43.3g，156mmol)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.58-7.54(m,1H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),3.55-3.38(m,5H),2.00-1.79(m,4H)。

步骤4：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(5000mg，18.04mmol)到250mL RB烧瓶中并将其溶解在MeCN(100mL)中。接下来，添加TEA(11.1mL 79mmol)和DMAP(220mg，1.804mmol)并将反应和反应冷却至0℃。将反应在0℃下搅拌10分钟，并然后添加甲苯磺酸酐(13000mg，39.8mmol)并将反应缓慢升温至RT并将反应搅拌过夜。接下来将材料在硅藻土上浓缩用于通过FCC(0％-60％EtOAc/庚烷)纯化以产生呈浅棕色油状物的标题中间体(9700mg，16.57mmol)。

LCMS:Rt：3.00min(LCMS方法1)；MS m/z 604.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75-7.67(m,4H),7.42(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,4H),6.78(m,1H),6.73-6.62(m,1H),3.88(m,2H),3.80(dt,J＝10.1,6.9Hz,2H),3.34(s,1H),2.44(s,6H),2.05-1.93(m,2H),1.89(bs,2H)。

中间体1H：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

步骤1：2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯

将Na(27.04g，1180mmol)以若干批次在N₂气流下添加到EtOH(1.5L)中并在25℃下搅拌反应混合物直至固体消失。然后添加丙二酸二乙酯(188mg，1180mmol)并且将反应在25℃下搅拌30min。接下来，将(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙脂(150g，588mmol)添加到混合物中。然后将混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩并将残余物通过FCC纯化(提供通过柱色谱法(2％-20％EtOAc/石油醚)纯化的残余物)以产生呈无色油状物的标题化合物(133g，320mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57-7.48(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.11-7.00(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.07-3.90(m,5H),3.00-2.84(m,2H),1.26-1.20(m,3H),1.13-0.99(m,6H)。

步骤2：3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯

向2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(133g，320mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加NaCl(56g，960mmol)和H₂O(17g，960mmol)。将混合物在160℃搅拌6小时。然后将反应混合物用H₂O(500mL)淬灭并用MTBE(3x500mL)萃取并将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤、然后经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(无需进一步纯化即可使用)(105g，305mmol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58-7.55(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.09-4.04(m,4H),2.79-2.70(m,4H),1.19-1.15(m,6H)。

步骤3：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇

在0℃下向氢化铝锂(29g，765mmol)在THF(800mL)中的悬浮液中滴加3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯(105g，305mmol)在THF(200mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌2小时，并然后将反应混合物滴加到2N HCl(2L)的溶液中并然后用EtOAc萃取(3x500mL)。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC(10％-100％EtOAc/DCM(3:1)/石油醚)纯化以给出白色固体。然后将固体用EtOAc(100mL)研磨并过滤，将滤饼用冷EtOAc(2x50mL)洗涤以提供呈白色固体的标题化合物(47.2g，182mmol)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.55-7.53(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.10-7.06(m,1H),3.47-3.39(m,5H),1.96-1.86(m,4H)。

步骤4：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)

将3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇(10g，38.6mmol)和DMAP(0.471g，3.86mmol)添加到500mL RB烧瓶中并溶解在MeCN(200mL)中。将反应冷却至0℃并添加TEA(32.1ml，232mmol)，并将反应搅拌10分钟并然后添加pTsCl(16.92g，89mmol)。然后将反应缓慢升温至RT并搅拌过夜。将反应浓缩并将残余物溶解在DCM中并用1N HCl(4x50mL)洗涤，并将合并的水层用1x50mL DCM(1x50mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-50％EtOAc/庚烷)纯化以产生呈黄色油状物的标题化合物(19.52g，34.4mmol)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.70-7.62(m,4H),7.49(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,4H),7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.13-7.07(m,1H),3.83(dt,J＝9.8,5.9Hz,2H),3.70(dt,J＝9.9,6.6Hz,2H),3.20(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.40(s,6H),1.97-1.77(m,4H)。

中间体2A：(S)-7-氨基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯盐酸盐

将7-氧代-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(可商购的，200g，0.88mol)、异丙胺盐酸盐(845g，8.89mol)和5’-磷酸吡哆醛水合物(10g，0.04mol)溶解在DMSO(800mL)和0.1M硼酸盐缓冲液(6200mL，pH 9.0)中。然后将反应升温至40℃并添加ATA412(克迪科思公司(Codexis)，20g)在0.1M硼酸盐缓冲液(400mL，pH 9.0)中的溶液。将N₂鼓泡通过溶液并搅拌反应直至实现完全转化。然后将反应冷却至26℃并添加柠檬酸直至pH达到4.88。添加DCM(1500mL)并将DCM层通过微晶纤维素过滤以除去酶。将水层用NaCl(1200mg，20.5mol)处理并将pH用32％NaOH溶液调节至9.9。将水层用DCM(3x2000mL)萃取。将DCM萃取物和滤液合并并在减压下浓缩，并将残余物吸收在EtOAc(1500mL)中并用盐水(2x100mL)洗涤。然后将EtOAc浓缩至干燥，并将残余物悬浮在EtOAc(1000mL)中并过滤以除去NaCl和酶。将EtOAc浓缩以获得标题化合物的游离碱(146.9g，0.643mol)。将游离碱溶解在EtOAc(870mL)中，并在一小时内添加在EtOAc中的HCl(2M，390mL)。将反应搅拌2小时、然后过滤，并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。然后将滤饼干燥以给出标题中间体(169g，0.639mmol)。

[α]_D ²⁵＝-0.478°(c＝1.0330w/v％,CH₃OH)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ4.11(d,J＝4.8Hz,2H),4.01-3.89(m,5H),2.71(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.46(s,9H)。

中间体3A：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(中间体1B，35.41g，54.8mmol)和(S)-7-氨基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(中间体2，14.50g，54.8mmol)悬浮在MeCN(500mL)中并将磷酸三钾(34.9g，164mmol)添加到溶液中。将反应在90℃搅拌72小时。接下来，将溶剂在真空中除去并将固体残余物悬浮在EtOAc中。将浆料过滤并将滤液浓缩以获得呈橙色油状物的粗产物。将粗产物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以产生标题化合物(17.09g，33.9mmol)。

LCMS:Rt＝1.33min(LCMS方法2)；MS m/z 497.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.47-7.26(m,5H),7.23-7.09(m,2H),7.04-6.84(m,1H),5.09(s,2H),4.11-3.78(m,5H),3.70(dd,J＝8.7,7.4Hz,2H),3.05(m,3H),2.96-2.72(m,1H),2.42(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.18(m,2H),2.03(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.60(m,4H),1.43(s,9H)。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表1中的以下化合物：

表1：中间体3B至3H：

中间体4A：(S)-7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

向(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体3A，7.67g，15.44mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌溶液中添加10％碳载钯(213mg，0.201mmol)。然后将反应在氢气球下搅拌5小时。然后将反应通过硅藻土垫过滤并将溶剂在减压下除去以得到澄清的油状物。添加二乙醚(100mL)，并将溶剂在真空中除去。将此再重复两次以给出呈白色固体的标题化合物(5.48g，13.48mmol)。

LCMS:Rt＝2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 407.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.90-6.80(m,1H),6.79-6.66(m,2H),4.15-3.81(m,5H),3.74(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.16-2.81(m,4H),2.45(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.23(m,2H),2.07(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.93-1.61(m,4H),1.46(s,9H)。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表2中的以下化合物：

表2：中间体4B至4E：

中间体4F：(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚

将(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体8B，1680mg，3.62mmol)溶解在乙醇(200mL)中并添加10％Pd/C(43mg，0.362mmol)。然后将烧瓶在氢气填充的气球下搅拌六小时。然后将浆料通过硅藻土垫过滤，并将饼用DCM冲洗。将滤液在减压下浓缩以产生标题中间体(1300mg，3.47mmol)。

LCMS:Rt：0.75min(LCMS方法2)；MS m/z 375.3[M+H]⁺。中间体5A：(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

向(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)MeOH(50mg，0.390mmol)、DMAP(4.77mg，0.039mmol)和三乙胺(0.136mL，0.975mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加pTsCl(78mg，0.410mmol)。将反应在RT下搅拌过夜并然后用DCM稀释并用1N HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下除去并且将粗产物通过FCC(0％-60％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(71mg，0.226mmol)。

LCMS:Rt：0.92min(LCMS方法1)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),3.95(d,J＝5.9Hz,2H),2.48(s,3H),2.46-2.27(m,3H),2.01-1.89(m,2H)。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表3中的以下化合物：

表3：中间体5B至5T：

中间体6A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体4A，549mg，1.35mmol)、碳酸铯(1.32g，4.05mmol)和氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(可商购的，308mg，1.35mmol)溶解在DMF(5.6mL)中并将反应在80℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以提供标题中间体(412mg，0.891mmol)。

LCMS:Rt：1.08min(LCMS方法2)；MS m/z 463.3[M+H]⁺。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表4中的以下化合物：

表4：中间体6B至6AA：

中间体6Z：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体4A，200mg，0.49mmol)溶解在THF(4.9mL)中，并添加无水MeOH(975μL，24.1mmol)随后添加三苯基膦树脂(3mmol/g，821mg，2.46mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(566mg，2.460mmol)。将反应在室温下搅拌3天、过滤并用EtOAc冲洗。将滤液浓缩并通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以提供标题中间体(216mg，0.49mmol)。

LCMS:Rt：1.18min(LCMS方法2)；MS m/z 421.2[M+H]⁺。

以类似的方式使用相关的起始材料制备表5中的以下化合物：

表5：中间体6BB至6DD

中间体7A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体6A，825mg，1.78mmol)溶解在DCM(18mL)中、冷却至0℃并添加TFA(1.3mL，17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜、在真空中浓缩并将残余物溶解在DCM中、用1N NaOH和盐水洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并浓缩以提供标题中间体(582mg，1.61mmol)。

LCMS:Rt：0.44min(LCMS方法1)；MS m/z 363.3[M+H]⁺。

中间体7B：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体3A，2000mg，4.03mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(6.2mL)。将反应在RT下搅拌3小时并然后将溶剂在减压下除去。将残余物在EtOAc和水中稀释并用4N NaOH将水相的pH调节至8-9。分离这些层，并将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。所得棕色泡沫无需进一步纯化即可使用(1500mg，3.78mmol)。

LCMS:Rt：0.61min(LCMS方法1)；MS m/z 397.4[M+H]⁺。

以类似的方式使用相关的起始材料制备表6中的以下化合物：

表6：中间体7C至7QQ

中间体8A：(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚

将(S)-7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯氟苯酚(中间体4A，619mg，1.523mmol)溶解在DCM(3mL)中并添加TFA(1.0mL)。将反应在RT下搅拌一小时并添加额外的TFA(1.0mL)，并将反应在RT下再搅拌一小时。然后将反应浓缩并将粗品溶解在2％水性TPGS-750-M(6.8mL)和THF(0.76mL)中，并添加K₃PO₄(970mg，4.57mmol)和2-溴-1,3,4-噻二唑(503mg，3.05mmol)。将反应在60℃下搅拌40分钟并然后将反应冷却至RT、用饱和水性NaHCO₃稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将粗品通过FCC(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以产生呈白色固体的标题中间体(78mg，0.200mmol)。

LCMS:Rt＝0.75min(LCMS方法2)；MS m/z 391.1[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s,1H),6.90-6.79(m,1H),6.77-6.62(m,2H),4.36-4.03(m,5H),3.84-3.72(m,1H),3.17-3.05(m,3H),3.03-2.82(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.35-2.13(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。

中间体8B：(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7B，1.00g，2.52mmol)溶解在THF(25mL)中。将反应溶液在-5℃下在丙酮-冰浴中冷却。添加DIPEA(0.97mL，5.55mmol)随后然后添加作为固体的5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.725g，3.28mmol)。将混合物在-5℃下搅拌30min并然后将反应在减压下浓缩。将EtOAc添加到残余物中并将有机相用水洗涤，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解在THF(25mL)中并用3分钟内逐滴溶解在水(8.3mL)中的LiOH(0.36g，15.1mmol)处理。然后将反应混合物在RT下搅拌过夜。接下来，将反应冷却至-10℃并在3小时时间段内添加水性的1M HCl直至达到pH 2。然后将反应倒入EtOAc中并使用2M Na₂CO₃碱化。将有机层分离并经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。然后将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以产生标题中间体(655mg，1.325mmol)。

LCMS:Rt：2.60min(LCMS方法4)；MS m/z 465.4[M+H]⁺。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表7中的以下化合物：

表7：中间体8C

中间体9A：(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体4E，1.00g，2.60mmol)溶解在DCM(10mL)中并添加吡啶(0.42mL，5.2mmol)，并将溶液冷却至0℃。将反应在0℃下搅拌10min，并然后滴加三氟甲磺酸酐(2.337mL，2.337mmol，在DCM中1M)。将混合物升温至室温并然后搅拌2小时。添加额外的吡啶(0.21mL，2.6mmol)并将反应冷却至0℃并搅拌10min。然后滴加三氟甲磺酸酐(1.17mL，1.17mmol，在DCM中1M)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后添加吡啶(0.21mL，2.6mmol)并将反应冷却至0℃并搅拌10min。在0℃下添加三氟甲磺酸酐(1.17mL，1.17mmol，在DCM中1M)并将反应升温并在室温下搅拌20分钟。然后将反应冷却至0℃、用DCM稀释、用10％水性HCl淬灭。将这些层分离并将DCM层用饱和水性NaHCO₃、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化以提供标题中间体(1.30g，2.28mmol)。

LCMS:Rt：3.01min(LCMS方法4)；MS m/z 521.5[M+H]⁺。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表8中的以下化合物：

表8：中间体9B

中间体10A：(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

在经烘箱干燥的玻璃微波小瓶中，添加XPhos Pd G2(12mg，0.015mmol)、XPhos(15mg，0.031mmol)、四羟基二硼(44mg，0.46mmol)和乙酸钾(37mg，0.62mmol)。将容器密封，然后抽真空并用氮气回填(将该过程重复四次)。经由注射器添加EtOH(3mL)、随后添加(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体9A，80mg，0.15mmol)在EtOH(3mL)中的溶液。将反应混合物在微波中在80℃下搅拌2小时。接下来，添加在水(1mL，预脱气的)中的碳酸钾(64mg，0.46mmol)，随后添加5-溴嘧啶(37mg，0.23mmol)在THF(2mL，脱气的)中的溶液。将反应混合物在微波中在80℃下搅拌14小时，然后过滤并在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-100％EtOAc(1％(在MeOH中的10％NH₄OH))/庚烷)纯化以提供标题中间体(53mg，0.12mmol)。

LCMS:Rt：0.97min(LCMS方法2)；MS m/z 451.3[M+H]⁺。

使用类似的程序和相关的起始材料制备表9中的以下化合物：

表9：中间体10B至10E：

中间体11A：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈

在圆底烧瓶中，将(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7NN，0.136g，0.338mmol)在DCM(3.4mL)中的溶液放置在氮气下。添加三乙胺(0.240mL，1.689mmol)，随后添加溴化氰(0.054g，0.507mmol)。将反应搅拌2.5小时并然后将其用0.1N NaOH溶液淬灭至pH>12并用DCM萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-100％10％7N NH₃/DCM，在MeOH中)纯化以产生呈白色固体的标题中间体(115mg，0.269mmol)。

LCMS:Rt：0.95min(LCMS方法2)；MS m/z 428.5[M+H]⁺。

以类似的方式使用相关的起始材料制备表10中的以下化合物：

表10：中间体11B至11C：

中间体12A：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-N-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酰亚胺酰胺

在100mL圆底烧瓶中，向(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲腈(中间体11A，115mg，0.269mmol)在THF(2.7mL)中的溶液中添加K₂CO₃(112mg，0.807mmol)，随后添加羟胺盐酸盐(33.6mg，0.484mmol)。将反应在50℃下搅拌5小时，并然后在RT下搅拌17小时。添加额外的羟胺盐酸盐(6.6mg，0.09mmol)并将反应在50℃下搅拌40分钟，并然后将反应浓缩并将残余物吸收在10:1DCM:MeOH中、通过硅藻土过滤并浓缩。将所得澄清油状物在高真空下干燥过夜以提供黄色固体(无需进一步纯化即可使用)(119mg，0.259mmol)。

LCMS:Rt：0.84min(LCMS方法2)；MS m/z 461.4[M+H]⁺。

以类似的方式使用相关的起始材料制备表11中的以下化合物：

表11：中间体12B至12C：

实例1A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7A，540mg，1.49mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(2.6mL)和THF(0.3mL)中。接下来，添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(329mg，1.49mmol)和磷酸三钾(949mg，4.47mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并然后添加2M LiOH(2.2mL，4.5mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。添加MeOH(6mL)，随后添加4N HCl溶液以将反应调节至pH＝2；然后在室温下搅拌4小时。然后将反应调节至pH>8并将水层用DCM萃取，并将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)纯化并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH4OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(214mg，0.495mmol)。

LCMS:Rt：1.77min(LCMS方法4)；MS m/z 431.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.04(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),6.56(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),4.91(t,J＝6.6Hz,2H),4.59-4.47(m,2H),4.22(d,J＝8.7Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.02(d,J＝8.6Hz,1H),3.94(t,J＝7.6Hz,1H),3.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.05-2.74(m,4H),2.45-2.36(m,1H),2.17-2.00(m,3H),1.81-1.51(m,4H)。

实例1B：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体6B，217mg，0.442mmol)溶解在DCM(4.4mL)中并添加TFA(0.68mL，8.85mmol)。将反应搅拌4小时并然后将其浓缩，并将残余物溶解在DCM中。将有机相用1N NaOH和盐水洗涤并浓缩。然后将此材料的一部分(97mg，0.248mmol)溶解在THF(0.05mL)和2％水性TPGS-750-M(0.45mL)中并添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(54mg，0.248mmol)和K₃PO₄(52.7mg，0.248mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并通过制备型HPLC(C18 OBD 30x50mm 5μm柱，75mL/min，25-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH))纯化以产生标题化合物(43mg，0.092mmol)。

LCMS:Rt：2.05min(LCMS方法4)；MS m/z 459.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.64(s,1H),6.92-7.02(m,3H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.76(td,J＝8.1,5.4Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.53(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.89-2.74(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.13-1.97(m,4H),1.74-1.63(m,3H),1.63-1.51(m,2H)。

实例1C：5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯

将(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7C，84mg，0.21mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(372μL)和THF(41μL)中。添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三钾(44mg，0.21mmol)并将反应以与实例1A类似的方式处理。将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(28mg，0.058mmol)。

LCMS:Rt：1.90min(LCMS方法4)；MS m/z 475.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,3.9Hz,2H),4.04-3.89(m,4H),3.81-3.88(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.12-2.01(m,3H),1.75-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,2H)。

实例1D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7D，84mg，0.21mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(372μL)和THF(41μL)中。添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三钾(44mg，0.21mmol)并将反应与实例1A类似地处理。将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)随后制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(36mg，0.058mmol)。

LCMS:Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 445.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.07-6.88(m,3H),5.01(t,J＝5.3Hz,1H),4.22(d,J＝8.7Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(t,J＝7.6Hz,1H),3.89-3.71(m,4H),3.67-3.57(m,1H),3.03-2.90(m,2H),2.80(t,J＝12.7Hz,2H),2.40(dd,J＝12.8,7.9Hz,1H),2.18(m,1H),2.12-1.89(m,4H),1.63(m,4H)。

实例1E：(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈

将(S)-3-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙腈(中间体7E，20mg，0.052mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(14mg，0.062mmol)和磷酸三钾(13mg，0.062mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.7mL)和THF(0.18mL)中。将反应在室温下搅拌4天，然后添加0.5mL的MeOH和LiOH一水合物(13mg，0.31mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。添加6M HCl以将pH调节至4并将反应在室温下搅拌1小时。然后将反应用碳酸氢钠的溶液碱化、用EtOAc萃取并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(2.8mg，0.0060mmol)。

LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 456.3[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.02-6.81(m,3H),4.35-4.24(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.11-4.03(m,1H),3.95(s,2H),3.81-3.71(m,1H),3.12-3.04(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.50(s,6H)。

实例1F：(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7F，84mg，0.21mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三钾(44mg，0.21mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.37mL)和THF(0.041mL)中。将反应与实例1A类似地处理。将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(29mg，0.059mmol)。

LCMS:Rt：1.90min(LCMS方法4)；MS m/z 475.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.03-6.92(m,3H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-3.89(m,4H),3.88-3.80(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.58(m,3H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.13-2.01(m,3H),1.78-1.63(m,2H),1.63-1.51(m,2H)。

实例1G：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7G，70mg，0.18mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(40mg，0.18mmol)和磷酸三钾(38mg，0.18mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.32mL)和THF(0.036mL)中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(21mg，0.044mmol)。

LCMS:Rt：1.58min(LCMS方法4)；MS m/z 459.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.07-6.90(m,3H),4.53(m,1H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),3.66-3.59(m,1H),3.50(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.40(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.12-2.02(m,3H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.64-1.53(m,4H)。实例1H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体7H，91mg，0.24mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(53mg，0.24mmol)和磷酸三钾(51mg，0.24mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.44mL)和THF(0.048mL)中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以给出标题化合物(42mg，0.092mmol)。

LCMS:Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 445.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.04-6.90(m,3H),5.05-4.98(m,1H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.09(m,2H),4.02(d,J＝8.5Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.66-3.57(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.26-2.12(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.75-1.48(m,4H)。

实例1I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7J，81mg，0.21mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸三钾(44mg，0.21mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.37mL)和THF(0.042mL)的混合物中并将反应与实例1A类似地处理。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(30mg，0.064mmol)。

LCMS:Rt：2.05min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.01-6.93(m,3H),4.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.97-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.72-3.65(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.52(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),3.01-2.92(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.59(m,1H),2.40(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.11-1.96(m,4H),1.75-1.63(m,3H),1.62-1.51(m,2H)。

实例1J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7I，197mg，0.453mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(120mg，0.54mmol)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol)溶解在THF(2.3mL)中。将反应搅拌2h，并然后在减压下蒸发。将残余物溶解在EtOAc中、用水洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(2mL)和水(1mL)的混合物中，并添加LiOH(114mg，2.72mmol)。将反应在室温下搅拌1小时并然后添加水性6M HCl(0.76mL)以将pH调节至2并将反应在室温下搅拌1h。随后，将反应用饱和碳酸钠溶液碱化(pH>8)。将残余物用EtOAc稀释、用盐水洗涤并在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以提供标题化合物(157mg，0.33mmol)。

LCMS:Rt：2.16min(LCMS方法4)；MS m/z 473.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.88(m,3H),4.29(q,J＝8.8Hz,2H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.10-4.03(m,1H),3.99(dd,J＝10.8,3.4Hz,2H),3.83(d,J＝6.0Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.14-2.84(m,4H),2.54(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.28-1.99(m,4H),1.91-1.59(m,6H),1.51(m,2H)。

实例1K：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7M，79mg，0.19mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(43mg，0.19mmol)和K₃PO₄溶解在2％水性TPGS-750-M(0.35mL)和THF(0.039mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并然后通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 10％-30％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(11mg，0.022mmol)。

LCMS:Rt：2.38min(LCMS方法4)；MS m/z 475.4[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.01-6.9(m,3H),4.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),4.05-3.97(m,3H),3.93(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.61(t,J＝7.8Hz,1H),3.11(s,3H),3.01-2.90(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.40(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.10-1.98(m,3H),1.91(t,J＝6.8Hz,2H),1.73-1.51(m,4H),1.17(s,6H)。

实例1L：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7N，61mg，0.17mmol)在2％水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.034mL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(37mg，0.17mmol)，随后添加磷酸三钾(36mg，0.17mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过制备型HPLC(XBridge30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以提供标题化合物(16mg，0.036mmol)。

LCMS:Rt：1.95min(LCMS方法4)；MS m/z 433.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.04-6.91(m,3H),4.27-3.89(m,7H),3.71-3.57(m,3H),3.33(s,3H),3.01-2.74(m,4H),2.40(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.04(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.56(m,2H)。

实例1M：(S)-7-(4-(2-((1,3-二噁烷-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-((1,3-二噁烷-5-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7W，99mg，0.25mmol)在2％水性TPGS-750-M(0.454mL)和THF(0.05mL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(56mg，0.25mmol)，随后添加磷酸三钾(161mg，0.757mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mMNH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(9.0mg，0.018mmol)。

LCMS:Rt：0.87min(LCMS方法4)；MS m/z 461.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.03-6.93(m,3H),4.99-4.85(m,2H),4.41-4.33(m,1H),4.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-3.99(m,4H),3.98-3.90(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.61(t,J＝7.8Hz,1H),3.02-2.90(m,2H),2.88-2.75(m,2H),2.40(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),2.12-1.98(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。

实例1N：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇

向(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中间体7O，147mg，0.38mmol)在2％水性TPGS-750-M(0.674mL)和THF(75μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(83mg，0.38mmol)，随后添加磷酸三钾(79mg，0.38mmol)。将反应与实例1A类似地处理并然后将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 10％-30％MeCN/H₂O(5mMNH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(88mg，0.19mmol)。

LCMS:Rt：1.93min(LCMS方法4)；MS m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.02-6.77(m,3H),4.36-4.22(m,2H),4.17(q,J＝8.7Hz,2H),4.07(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.76(d,J＝4.7Hz,3H),3.08(m,3H),2.90(d,J＝11.3Hz,1H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.14(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.85(d,J＝10.9Hz,2H),1.80-1.60(m,2H),1.34(s,6H)。

实例1O：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7P，179mg，0.499mmol)在2％水性TPGS-750-M(890μL)和THF(100μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(110mg，0.499mmol)，随后添加磷酸三钾(106mg，0.499mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(58mg，0.13mmol)。

LCMS:Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 427.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.20-7.10(m,2H),6.96-6.85(m,2H),5.07-5.00(m,1H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝8.3,2.9Hz,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.97-3.85(m,2H),3.84-3.72(m,3H),3.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.40(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.26-2.15(m,1H),2.12-2.00(m,3H),2.00-1.92(m,1H),1.74-1.51(m,4H)。

实例1P：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Q，97mg，0.28mmol)在2％水性TPGS-750-M(510μL)和THF(60μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(62mg，0.28mmol)，随后添加磷酸三钾(60mg，0.28mmol)。将反应与实例1A类似地处理并然后将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(27mg，0.062mmol)。

LCMS:Rt：1.74min(LCMS方法4)；MS m/z 413.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.15-7.07(m,1H),6.98-6.88(m,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.32-5.22(m,1H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),4.58-4.47(m,2H),4.27-4.19(m,1H),4.17-4.09(m,2H),4.16-4.00(m,1H),3.98-3.91(m,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),3.04-2.85(m,3H),2.85-2.77(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.17-2.02(m,3H),1.81-1.68(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。

实例1Q：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7X，81mg，0.27mmol)在2％水性TPGS-750-M(480μL)和THF(50μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(59mg，0.27mmol)，随后添加磷酸三钾(57mg，0.27mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(10mg，0.026mmol)。

LCMS:Rt：1.94min(LCMS方法4)；MS m/z 371.0[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99-6.83(m,2H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(dd,J＝8.1,3.2Hz,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.39(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.12-1.97(m,3H),1.74-1.47(m,4H)。

实例1R：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7R，96mg，0.24mmol)在2％水性TPGS-750-M(440μL)和THF(50μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(54mg，0.24mmol)，随后添加磷酸三钾(52mg，0.24mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mMNH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(35mg，0.073mmol)。

LCMS:Rt：2.01min(LCMS方法4)；MS m/z 463.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.22(dd,J＝12.1,9.2Hz,1H),7.12(dd,J＝12.8,7.2Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.21(d,J＝8.7Hz,1H),4.12(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),4.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),3.86(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),3.83-3.71(m,3H),3.60(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.82-2.70(m,2H),2.39(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.27-2.14(m,1H),2.09-1.89(m,4H),1.72-1.48(m,4H)。

实例1S：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Y，279mg，0.87mmol)在2％水性TPGS-750-M(1.6mL)和THF(175μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(192mg，0.87mmol)，随后添加磷酸三钾(185mg，0.87mmol)。将混合物与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(105mg，0.27mmol)。

LCMS:Rt：2.04min(LCMS方法4)；MS m/z 389.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.16(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.84(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),6.74-6.62(m,1H),4.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.08(m,2H),4.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.68-3.56(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.86-2.72(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.13-1.95(m,3H),1.74-1.51(m,4H)。

实例1T：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇

向(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中间体7S，141mg，0.36mmol)在2％水性TPGS-750-M(0.65mL)和THF(70μL)的混合物中的溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(79mg，0.36mmol)，随后添加磷酸三钾(76mg，0.36mmol)。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(44mg，0.094mmol)。

LCMS:Rt：1.97min(LCMS方法4)；MS m/z 461.4[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.60-8.67(m,1H),7.20-7.09(m,1H),6.89-6.79(m,1H),6.71-6.63(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.27-3.99(m,7H),3.98-3.88(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.30-3.28(m,1H),3.05-2.89(m,2H),2.87-2.71(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.13-1.96(m,3H),1.75-1.48(m,4H),1.22-1.12(m,6H)。

实例1U：(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

将(S)-1-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中间体7U，67mg，0.18mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(39mg，0.18mmol)和磷酸三钾(38mg，0.18mmol)悬浮在2％水性TPGS-750-M(1.6mL)和THF(0.16mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(6.2mg，0.013mmol)。

LCMS:Rt：1.85min(LCMS方法4)；MS m/z 447.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.94-6.83(m,3H),4.35-4.24(m,2H),4.17(q,J＝8.7Hz,2H),4.07(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.76(d,J＝4.7Hz,3H),3.15-3.04(m,3H),2.90(d,J＝11.3Hz,1H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.14(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.93-1.81(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.34(s,6H)。

实例1V：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7DD，116mg，0.362mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(80mg，0.362mmol)和磷酸三钾(77mg，0.362mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.65mL)和THF(0.07mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(39mg，0.097mmol)。

LCMS:Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 389.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.13-6.82(m,3H),4.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.15-4.09(m,2H),4.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),3.04-2.90(m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.39(dd,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.12-1.99(m,3H),1.73-1.51(m,4H)。

实例1W：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7FF，34mg，0.097mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(28mg，0.13mmol)和磷酸三钾(31mg，0.15mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.030mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(17mg，0.041mmol)。

LCMS:Rt：1.52min(LCMS方法4)；MS m/z 419.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₂Cl₂)δ9.23(s,1H),8.72(s,2H),7.96(s,1H),7.49(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.22(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.21(s,2H),4.20-4.07(m,2H),4.00(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.73(t,J＝8.0Hz,1H),3.07-2.90(m,2H),2.85-2.68(m,1H),2.54(m,1H),2.40(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),2.13(dd,J＝12.6,8.1Hz,1H),1.96(q,J＝11.1,10.6Hz,2H),1.84(d,J＝13.2Hz,2H),1.77-1.67(m,2H)。

实例1X：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(噁唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7GG，25mg，0.074mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(21mg，0.096mmol)和磷酸三钾(20mg，0.096mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.030mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理，将粗品通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(13mg，0.032mmol)。

LCMS:Rt：1.78min(LCMS方法4)；MS m/z 408.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,2H),7.38-7.22(m,2H),4.36-4.23(m,2H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.76(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),3.55-3.40(m,1H),3.09(m,2H),2.88(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),2.53(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.30-2.05(m,3H),1.82(m,4H)。

实例1Y：(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷辛烷(中间体7HH，7.0mg，0.020mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(5.7mg，0.026mmol)和磷酸三钾(5.5mg，0.026mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.60mL)和THF(0.060mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过制备型HPLC(XBridgePeptide BEH C18 5μm 19x150mm 25％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)30mL/min)纯化以提供标题化合物(1mg，0.002mmol)。

LCMS:Rt：1.58min(LCMS方法4)；MS m/z 423.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),7.38(m,1H),4.36-4.24(m,2H),4.18(t,J＝8.7Hz,2H),4.07(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.77(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.62-3.45(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.96-2.83(m,1H),2.63(s,3H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.33-2.07(m,3H),1.86(m,4H)。

实例2A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体8A，11mg，0.028mmol)、3-(碘甲基)氧杂环丁烷(14mg，0.070mmol)和碳酸铯(14mg，0.042mmol)溶解在MeCN(0.5mL)中。将反应在60℃下搅拌过夜、并然后在减压下浓缩，并将粗品通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(6.2mg，0.013mmol)。

LCMS:Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 461.1[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s,1H),6.94(d,J＝4.4Hz,3H),4.92-4.87(m,2H),4.71-4.59(m,2H),4.33-4.01(m,7H),3.86-3.73(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.15-2.95(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.32-2.11(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.78-1.58(m,2H)。

实例2B：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体8A，15mg，0.038mmol)溶解在乙腈(0.75mL)中，并添加3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(13mg，0.077mmol)，随后添加碳酸铯(19mg，0.058mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜、在减压下浓缩并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(4.5mg，0.0093mmol)。

LCMS:Rt：2.08min(LCMS方法4)；MS m/z 475.2[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.73-4.66(m,2H),4.51-4.43(m,2H),4.33-4.05(m,5H),4.01(s,2H),3.83-3.72(m,1H),3.16-2.98(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.65-2.47(m,1H),2.30-2.08(m,3H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.45(s,3H)。

实例2C：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐以及实例2D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷三氟乙酸盐

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体8A，30mg，0.077mmol)溶解在乙腈(1.2mL)中，并添加2-(溴甲基)氧杂环丁烷(10mg，0.066mmol)和碳酸铯(38mg，0.12mmol)。将反应在60℃下搅拌过夜，然后添加额外的2-(溴甲基)氧杂环丁烷(20mg，0.13mmol)，并将反应在60℃下加热过夜。添加额外的2-(溴甲基)氧杂环丁烷(40mg，0.077mmol)，随后添加碳酸铯(25mg，0.077mmol)，并将反应在75℃下加热过夜。将反应在减压下浓缩并通过制备型HPLC(XBridge Peptide BEH C185μm 19x150mm 30％-45％MeCN/H₂O(10mM NH₄OH)30mL/min)纯化以提供呈TFA盐的分离的非对映异构体：峰1(实例2C，4.5mg，0.0093mmol)和峰2(实例2D，3.6mg，0.0061mmol)。

实例2C：

LCMS:Rt：1.92min(LCMS方法4)；MS m/z 461.2[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s,1H),6.96-6.90(m,2H),6.90-6.83(m,1H),4.33-4.21(m,2H),4.20-4.03(m,5H),3.82-3.73(m,1H),3.18-2.97(m,4H),2.95-2.86(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.30-2.02(m,4H),1.98-1.79(m,3H),1.70(br s,2H)。

实例2D：

LCMS:Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 461.6[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.91-6.83(m,1H),5.25-5.09(m,1H),4.79-4.63(m,2H),4.32-4.21(m,2H),4.19-4.03(m,5H),3.83-3.73(m,1H),3.18-3.05(m,3H),2.96-2.88(m,1H),2.87-2.69(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.99-1.82(m,2H),1.79-1.62(m,2H)。

实例2E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，14mg，0.037mmol)溶解在乙腈(1mL)中并添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(7.2mg，0.049mmol)，随后添加碳酸铯(18mg，0.056mmol)。将反应在室温下搅拌18小时并然后在减压下浓缩，并通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生呈白色固体的标题化合物(9.8mg，0.020mmol)。

LCMS:Rt：1.78min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.09-7.04(m,1H),7.01-6.95(m,1H),6.95-6.87(m,1H),5.49(d,J＝3.4Hz,2H),4.35-4.23(m,2H),4.22-4.12(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.17-2.95(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.79(s,3H),2.61-2.47(m,1H),2.29-2.08(m,3H),1.93-1.78(m,2H),1.77-1.61(m,2H)。

实例2F：(S)-7-(4-(5-氟-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，20.2mg，0.054mmol)溶解在DMF(0.5mL)中并添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(8.9mg，0.065mmol)和碳酸铯(35.2mg，0.108mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将其用EtOAc稀释并用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以产生标题化合物(15mg，0.032mmol)。

LCMS:Rt：0.87min(LCMS方法3),MS m/z 471.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.08(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.97(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),5.29(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.05(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),3.13-2.94(m,3H),2.87(d,J＝10.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.55-2.48(m,1H),2.26-2.09(m,3H),1.80(m,2H),1.76-1.62(m,2H)。

实例2G：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，18.6mg，0.050mmol)溶解在DMF(0.5mL)中并然后添加5-(氯甲基)-3-甲基异噁唑(8.26mg，0.060mmol)和碳酸铯(32.4mg，0.099mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应用EtOAc稀释并用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(13.8mg，0.029mmol)。

LCMS:Rt：1.08min(LCMS方法3)；MS m/z 470.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.03(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.97-6.84(m,2H),6.33(s,1H),5.17(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.16(q,J＝8.8Hz,2H),4.06(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),3.14-3.03(m,2H),2.98(m,1H),2.87(d,J＝10.6Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.25-2.08(m,3H),1.84-1.75(m,2H),1.68(m,2H)。

实例2H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，18.3mg，0.049mmol)溶解在0.5mL的DMF中并添加3-(碘甲基)氧杂环丁烷(19.36mg，0.098mmol)和碳酸铯(31.8mg，0.098mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应用EtOAc稀释并用水洗涤，并在减压下浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(12.1mg，0.027mmol)。

LCMS:Rt：0.97min(LCMS方法3)；MS m/z 445.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.02-6.78(m,3H),4.88(dd,J＝8.0,6.1Hz,2H),4.64(t,J＝6.0Hz,2H),4.34-4.23(m,2H),4.17(dd,J＝8.9,7.4Hz,4H),4.06(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),3.47(m,1H),3.14-2.97(m,3H),2.88(d,J＝10.8Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.08(m,3H),1.84(m,2H),1.68(m,2H)。

实例2I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，20.5mg，0.055mmol)溶解在0.5mL的DMF中并然后添加2-(氯甲基)嘧啶(8.89mg，0.066mmol)和碳酸铯(35.7mg，0.110mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时并然后将其用EtOAc稀释、用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(16mg，0.034mmol)。

LCMS:Rt：0.92min(LCMS方法3)；MS m/z 467.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),8.38(s,1H),7.44(t,J＝4.9Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.81(m,1H),5.27(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.05(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.10(m,3H),2.87(d,J＝10.7Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.28-2.08(m,3H),1.88(m,2H),1.69(m,2H)。

实例2J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，17.4mg，0.046mmol)溶解在DMF(0.5mL)中并然后添加3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(可商购的，13.3mg，0.051mmol)和碳酸铯(30.3mg，0.093mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜并然后将用EtOAc稀释、用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mMNH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(2.7mg，0.0058mmol)。

LCMS:Rt：1.01min(LCMS方法3)；MS m/z 463.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.03-6.84(m,3H),4.84-4.72(m,4H),4.39-4.23(m,4H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.75(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),3.13-3.04(m,2H),2.97(m,1H),2.89(d,J＝10.9Hz,1H),2.54(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.67(m,2H)。

实例2K：(S)-7-(4-(5-氟-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，19mg，0.051mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中并添加3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(16.8mg，0.101mmol)和碳酸铯(25mg，0.076mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜。然后将其在减压下浓缩并通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(10.7mg，0.023mmol)。

LCMS:Rt：2.00min(LCMS方法4)；MS m/z 459.2[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),6.81-7.02(m,3H),4.66-4.72(m,2H),4.48(s,2H),4.24-4.35(m,2H),4.12-4.21(m,2H),4.03-4.10(m,1H),4.01(s,2H),3.71-3.80(m,1H),2.98-3.17(m,3H),2.83-2.95(m,1H),2.47-2.60(m,1H),2.08-2.29(m,3H),1.80-1.93(m,2H),1.59-1.76(m,2H),1.45(s,3H)。

实例2L：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯

向在0℃下的2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇(500mg，4.38mmol)、DMAP(53mg，0.438mmol)和三乙胺(1.53mL，10.95mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加4-甲苯-1-磺酰氯(877mg，4.60mmol)。将反应在室温搅拌18小时。然后将反应混合物用1N HCl溶液洗涤、经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过FCC(0％→60％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈白色固体的标题中间体(1.04g，3.68mmol)。

LCMS:Rt：0.87min(LCMS方法2)；MS m/z 269.3[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，100mg，0.267mmol)和2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(79g，0.294mmol)的MeCN(5mL)溶液中添加Cs₂CO₃(348mg，1.07mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将粗品在减压下浓缩并然后将其用EtOAc稀释并用水洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩并将粗品通过FCC(0％-8％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化。将分离出的材料溶解在3:7MeCN:水中并冷冻干燥以给出呈白色固体的标题化合物(52mg，0.105mmol)。此化合物的立体化学通过X射线晶体学证实。

[α]_D ²⁵＝-11.04°(c＝1.0400w/v％,CH₃OH)。

LCMS:Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),6.82(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),6.70(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.75,(s,2H),4.68(s,2H),4.53(p,J＝6.6Hz,1H),4.38-4.23(m,2H),4.16(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.76(t,J＝8.0Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.54(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),2.36-2.09(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.67(m,2H)。

实例2M：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯

将(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(400mg，3.92mmol)溶解在DCM(6mL)中并添加4-甲基苯磺酰氯(896mg，4.70mmol)、三乙胺(0.82mL，5.9mmol)和DMAP(24mg，0.20mmol)。将反应在室温搅拌18小时。将反应用饱和NH₄Cl溶液中和并且用DCM萃取。将合并的DCM层经MgSO₄干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC(0％-50％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈无色油状物的标题中间体(925mg，3.61mmol)。

LCMS:Rt：0.92min(LCMS方法1),MS m/z 257.1[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，15mg，0.040mmol)溶解在乙腈(1mL)中并添加(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(13mg，0.052mmol)，随后添加碳酸铯(20mg，0.060mmol)。将反应在75℃下搅拌18小时。将反应在减压下浓缩并通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm10％-30％MeCN/H₂O(0.1％甲酸)75mL/min)纯化以产生呈白色固体的标题化合物(4.9mg，0.0011mol)。

LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 459.4[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),6.99-6.77(m,3H),4.35-4.23(m,3H),4.21-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,1H),4.02-3.89(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.15-2.98(m,3H),2.94-2.85(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.29-1.80(m,9H),1.76-1.59(m,2H)。

实例2N：(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷以及实例2O：(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，100mg，0.267mmol)和碳酸铯(261mg，0.801mmol)的DMF(1.1mL)溶液中添加5,5-二甲基四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(中间体5N，72.2mg，0.267mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时。将粗品用EtOAc稀释、用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)然后通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化。然后将两种非对映异构体通过制备型SFC(ChiralPakIG 21x250mm柱，30％IPA，流速：80g/min)分离。将峰1分离出并浓缩以给出实例2N(19mg，0.039mmol)并将峰2分离以给出实例2O(9mg，0.019mmol)

实例2N：

SFC：Rt：3.29min(Chiralpak IG 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：2.21min(LCMS方法4)；MS m/z 473.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.04-6.86(m,3H),5.01(m,1H),4.22(d,J＝8.9Hz,1H),4.13(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),4.09-3.99(m,2H),3.94(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.68-3.57(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.13(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.09-1.98(m,3H),1.89(dd,J＝13.8,1.6Hz,1H),1.76-1.65(m,2H),1.59(m,2H),1.31(s,3H),1.22(s,3H)。

实例2O：

SFC：Rt：3.41min(Chiralpak IG 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：2.23min(LCMS方法4)；MS m/z 473.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.12-6.80(m,3H),5.01(m,1H),4.22(d,J＝8.7Hz,1H),4.13(dd,J＝8.5,4.6Hz,2H),4.08-3.98(m,2H),3.94(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.78(dt,J＝10.1,1.3Hz,1H),3.65-3.57(m,1H),2.95(p,J＝7.0Hz,2H),2.92-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.13(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.09-1.97(m,3H),1.94-1.85(m,1H),1.70(m,2H),1.57(m,2H),1.31(s,3H),1.22(s,3H)。

实例2P：(S)-7-(4-(2-((3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，16mg，0.042mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中并添加(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体5N，15mg，0.055mmol)和碳酸铯(21mg，0.064mmol)。将反应在80℃下搅拌18小时并然后将反应在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM和饱和碳酸氢钠溶液中。将这些层分离并将水层用DCM萃取，并将合并的有机物在减压下浓缩。然后将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(13.4mg，0.027mmol)。

LCMS:Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 473.5[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.67-4.61(m,2H),4.54-4.47(m,2H),4.34-4.24(m,2H),4.21-4.12(m,2H),4.08(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.16-2.96(m,3H),2.94-2.85(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.28-2.09(m,3H),1.91(d,J＝7.3Hz,4H),1.76-1.59(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例2Q：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷以及实例2R：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，100mg，0.267mmol)溶解在DMF(1.1mL)中并添加碳酸铯(261mg，0.801mmol)，随后添加4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(中间体5L，68.5mg，0.267mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时并然后将用EtOAc稀释、用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(XBridge30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化。然后将这些非对映异构体通过SFC(ChiralPak IG 21x250mm柱，21％MeOH，流速：80g/min)分离。将峰1分离出以给出实例2Q(8.0mg，0.017mmol)并将峰2分离以给出实例2R(7.0mg，0.015mmol)

实例2Q：

SFC：Rt：3.14min(Chiralpak IA 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的MeOH/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.03-6.90(m,3H),4.36-4.28(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.15-4.10(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.65-3.54(m,3H),3.54-3.47(m,1H),3.03-2.84(m,3H),2.83-2.74(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.86-1.65(m,4H),1.65-1.46(m,3H)。

实例2R：

SFC：Rt：3.35min(Chiralpak IA 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的MeOH/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 459.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.66-8.62(m,1H),7.04-6.89(m,3H),4.27-4.28(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.16-4.09(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3.55-3.47(m,1H),3.01-2.84(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.11-1.93(m,4H),1.87-1.64(m,4H),1.64-1.47(m,3H)。

实例2S：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，40mg，0.11mmol)、碳酸铯(139mg，0.427mmol)和(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体5A，36.2mg，0.128mmol)溶解在DMF(10mL)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将粗品用EtOAc稀释、用水洗涤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(23mg，0.047mmol)。

LCMS:Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 485.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.29(s,1H),6.89-6.64(m,3H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),4.20(d,J＝10.3Hz,2H),4.07(d,J＝8.6Hz,2H),4.02-3.92(m,1H),3.82-3.60(m,3H),3.07-2.73(m,4H),2.56-2.40(m,2H),2.33(m,2H),2.19-1.97(m,5H),1.80-1.48(m,4H)。

实例2T：(S)-7-(4-(2-((5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，13mg，0.035mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中并添加2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噻二唑(11.3mg，0.069mmol)和碳酸铯(17mg，0.052mmol)。将反应在室温下搅拌16小时并然后将溶剂在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(4.0mg，0.0080mmol)。

LCMS:Rt：1.93min(LCMS方法4)；MS m/z 501.7[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.10-7.04(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,1H),5.49(s,2H),4.37-4.25(m,2H),4.22-4.13(m,2H),4.11-4.02(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.18(s,4H),3.06-2.95(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.62-2.48(m,1H),2.30-2.10(m,3H),1.93-1.79(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.48-1.38(m,3H)。

实例2U：(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-醇

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，36mg，0.096mmol)溶解在MeCN(1.5mL)中并添加(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体5J，30mg，0.12mmol)和碳酸铯(47mg，0.14mmol)。将反应在70℃下搅拌3天并然后将溶剂在减压下除去。将残余物用DCM和饱和NaHCO₃稀释。将这些层分离并将水层用DCM萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XBridge 30x50mm 5μm 15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(12.4mg，0.027mmol)。

LCMS:Rt：1.54min(LCMS方法4)；MS m/z 461.4[M+H]⁺。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.05-6.83(m,3H),4.74-4.69(m,2H),4.68-4.63(m,2H),4.36-4.25(m,2H),4.22-4.13(m,2H),4.12-4.03(m,3H),3.81-3.72(m,1H),3.15-3.04(m,3H),2.94-2.83(m,1H),2.60-2.49(m,1H),2.33-2.06(m,3H),1.94-1.80(m,2H),1.77-1.60(m,1H)。

实例2V：2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇以及实例2W2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇

步骤1：(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，50mg，0.13mmol)和3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(中间体5Q，102mg，0.200mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并添加碳酸铯(218mg，0.668mmol)。将反应在80℃下搅拌16小时并然后浓缩并用EtOAc稀释、用水洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过FCC(0％-5％MeOH/DCM)纯化以提供标题中间体(56mg，0.11mmol)。

LCMS:Rt：0.97min(LCMS方法2)；MS m/z 487.4[M+H]⁺。

步骤2：2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇或2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇

在-10℃下将(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(50mg，0.078mmol)溶解在THF(2mL)中，并添加甲基氯化镁(0.057mL，0.173mmol，3M THF)。将反应缓慢升温至0℃并搅拌1小时。然后将反应用饱和氯化铵溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机层在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC(X-Bridge 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供分离的非对映异构体。初始峰是实例2V(5.0mg，0.0099mmol)并且拖尾峰是实例2W(8mg，0.016mmol)。

实例2V：

LCMS:Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 487.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.97-6.75(m,2H),6.64(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.63(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.23-4.14(m,2H),4.07(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.77(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.17-2.86(m,4H),2.64-2.53(m,1H),2.51-2.33(m,3H),2.31-2.09(m,5H),1.95-1.59(m,4H),1.16(s,6H)。

实例2W：

LCMS:Rt：2.14min(LCMS方法4)；MS m/z 487.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.97-6.65(m,3H),4.59-4.40(m,1H),4.37-4.24(m,2H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),3.76(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),3.17-2.79(m,4H),2.54(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.40(m,2H),2.28-2.10(m,3H),2.09-1.92(m,3H),1.83(m,2H),1.68(m,2H),1.12(s,6H)。

实例2X：(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷以及实例2Y：(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，73mg，0.20mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中间体5R，83mg，0.29mmol)溶解在乙腈(8mL)中，并添加碳酸铯(127mg，0.390mmol)。将反应在80℃下搅拌16小时并且然后过滤。将滤液在减压下蒸发并将残余物通过FCC(0％-100％EtOAc(0.1％在MeOH中的7N NH₃)/DCM；然后0％-3％DCM/MeOH)纯化。然后将这些非对映异构体通过手性SFC(ChiralPak IF 21x250mm柱，30％MeOH:IPA 1:1(具有10mM NH₄OH)，流速：80g/min)分离。将初始峰分离出以给出实例2X(17mg，0.034mmol)并将拖尾峰分离以给出实例2Y(17mg，0.034mmol)。

实例2X：

SFC：Rt：2.78min(Chiralpak IF 3x100mm 5μm，5％→55％MeOH:IPA 1:1(具有10mM NH₄OH)/CO₂，2.5mL/min)。

LCMS:Rt：2.28min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.06-6.56(m,3H),4.35-4.21(m,3H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.11-3.94(m,3H),3.76(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),3.44(m,2H),3.21-2.85(m,4H),2.55(dd,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.32-2.07(m,3H),1.92-1.77(m,4H),1.76-1.42(m,5H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例2Y：

SFC：Rt：2.93min(Chiralpak IF 3x100mm 5μm，5％→55％MeOH:IPA 1:1(具有10mM NH₄OH/CO₂)，2.5mL/min)。

LCMS:Rt：2.33min(LCMS方法4)；MS m/z 487.4[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.31-6.49(m,3H),4.38-4.22(m,3H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.10-3.92(m,3H),3.76(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.44(m,2H),3.22-2.75(m,4H),2.55(dd,J＝13.1,7.3Hz,1H),2.38-2.08(m,3H),2.01-1.79(m,4H),1.76-1.43(m,5H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例2Z：(7S)-7-(4-(2-((3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中间体4F，38mg，0.10mmol)和(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中间体5K，55mg，0.15mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并添加碳酸铯(66mg，0.20mmol)。将反应在80℃下搅拌16小时并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(19mg，0.040mmol)。

LCMS:Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.03-6.29(m,3H),4.36-4.23(m,2H),4.17(q,J＝8.5Hz,2H),4.07(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.96-3.84(m,4H),3.81-3.64(m,3H),3.17-2.96(m,3H),2.90(m,1H),2.55(dd,J＝13.1,7.3Hz,1H),2.31-2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.77-1.59(m,4H),1.16(m,1H)。

实例2AA：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

在40mL小瓶中，向在氮气下的(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中间体4C，0.082g，0.209mmol)在MeCN(2.1mL)中的溶液中添加2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(来自实例2K的步骤1，0.062g，0.230mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液随后添加Cs₂CO₃(0.272g，0.836mmol)，并将此在80℃下搅拌6小时。然后将反应冷却至RT，并用EtOAc和水稀释。将这些层分离，并将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-15％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)纯化以产生呈白色固体的标题化合物。

LCMS:Rt：1.20min(LCMS方法3)；MS m/z 489.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.89-6.74(m,2H),4.67(d,J＝1.8Hz,4H),4.42-4.24(m,3H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.77(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),3.05-2.86(m,2H),2.69(m,2H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.39(ddd,J＝10.2,7.2,3.4Hz,2H),2.31-2.09(m,3H),1.85-1.58(m,4H)。

实例2BB：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中间体4C，32mg，0.082mmol)、四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(23mg，0.090mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)悬浮在乙腈(0.8mL)中。将反应在80℃下搅拌过夜，并然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-20％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(27mg，0.058mmol)。

LCMS:Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 477.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.90-6.77(m,2H),4.35-4.12(m,5H),4.06(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H),3.97(dt,J＝12.0,4.3Hz,2H),3.76(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),3.48(m,2H),3.16-3.01(m,3H),2.90(m,1H),2.54(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.27-2.09(m,3H),2.03-1.93(m,2H),1.87-1.58(m,6H)。

实例2CC：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中间体4C，32mg，0.082mmol)、(S)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(中间体5C，22mg，0.090mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)悬浮在乙腈(0.8mL)中。将反应在80℃下搅拌80分钟，然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-20％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(27mg，0.058mmol)。

LCMS:Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 463.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.94-6.75(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.10-3.99(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.80-3.69(m,2H),3.15-2.98(m,3H),2.95-2.84(m,1H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.08(m,5H),1.85-1.56(m,4H)。

实例2DD：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中间体4C，32mg，0.082mmol)、氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(22mg，0.090mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)悬浮在乙腈(0.8mL)中。将反应在80℃下搅拌20分钟，然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-20％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(23mg，0.049mmol)。

LCMS:Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 463.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.92-6.77(m,2H),4.88(dd,J＝8.0,6.1Hz,2H),4.63(t,J＝6.0Hz,2H),4.35-4.23(m,2H),4.23-4.12(m,4H),4.06(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),3.76(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),3.44(m,1H),3.17-2.95(m,3H),2.95-2.86(m,1H),2.54(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.28-2.09(m,3H),1.88-1.62(m,4H)。

实例2EE：(S)-7-(4-(3,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,6-二氟苯酚(中间体4C，32mg，0.082mmol)、氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(可商购的，20mg，0.090mmol)和碳酸铯(106mg，0.326mmol)悬浮在乙腈(0.8mL)中。将反应在80℃下搅拌6小时，然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-20％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(15mg，0.033mmol)。

LCMS:Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 449.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.93-6.75(m,2H),5.15-5.00(m,1H),4.91(dd,J＝7.5,6.1Hz,2H),4.83-4.77(m,2H),4.35-4.22(m,2H),4.17(q,J＝8.7Hz,2H),4.06(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.77(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.16-2.95(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.54(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.23(m,2H),2.14(dd,J＝13.0,8.3Hz,1H),1.86-1.59(m,4H)。

实例2FF：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,5-二氟苯酚(中间体4D，28mg，0.071mmol)、氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(21mg，0.093mmol)和碳酸铯(70mg，0.21mmol)悬浮在乙腈(2mL)中。将反应在80℃下搅拌过夜、冷却至室温、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)，然后通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD30x50mm 5μm柱10％-30％MeCN/H₂O(0.1％甲酸)75mL/min)纯化以提供呈甲酸盐的标题化合物(6mg，0.012mmol)。

LCMS:Rt：1.87min(LCMS方法4)；MS m/z 449.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(d,J＝6.3Hz,1H),7.13(dd,J＝11.7,8.9Hz,1H),6.53(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H),5.26(m,1H),5.02(t,J＝6.8Hz,2H),4.67(dd,J＝7.5,4.8Hz,2H),4.42-4.00(m,5H),3.86(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),3.29-2.78(m,4H),2.61(dd,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.43(m,2H),2.22(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),1.96-1.51(m,4H)。

实例2GG：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4,5-二氟苯酚(中间体4D，28mg，0.071mmol)、四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(可商购的，24mg，0.093mmol)和碳酸铯(70mg，0.21mmol)悬浮在乙腈(2mL)中。将反应在80℃下搅拌过夜、然后冷却至室温、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18OBD30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)，并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱10％-30％MeCN/H₂O(0.1％甲酸)75mL/min)纯化以提供标题化合物(14mg，0.027mmol)。

LCMS:Rt：2.11min(LCMS方法4)；MS m/z 477.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.07(dd,J＝11.8,9.2Hz,1H),7.02-6.88(m,1H),4.54(m,1H),4.40-4.25(m,2H),4.23-4.04(m,3H),4.02-3.77(m,3H),3.61(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.01(m,2H),2.59(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),2.36(m,2H),2.19(dd,J＝13.3,7.9Hz,1H),2.03(m,2H),1.87(m,2H),1.72(m,4H)。

实例2HH：((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇或((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇以及实例2II((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇或((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)甲醇

将(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(实例2U，步骤1，29mg，0.060mmol)溶解在THF(2mL)中并在0℃下添加LiBH₄(2.6mg，0.12mmol)。将反应缓慢升温至室温、搅拌过夜并用饱和氯化铵溶液中和、用EtOAc萃取并将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC(XSelect CSH C18 5μm 19x150mm柱15％-30％MeCN/H₂O(0.1％TFA)，25mL/min)纯化以提供峰1和峰2。将峰1用PL-HCO3 MP树脂柱(用甲醇洗脱)游离基化(free-based)并浓缩以提供实例2HH(2.0mg，0.0043mmol)。将峰2进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD30x50mm5μm柱35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)，75mL/min)纯化以产生实例2II(2mg，0.0043mmol)。

实例2HH：

LCMS:Rt：1.88min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),6.81(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),4.73(p,J＝6.4Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.17(q,J＝8.7Hz,2H),4.07(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.76(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.62(d,J＝6.7Hz,2H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),3.06-2.94(m,1H),2.90(d,J＝11.2Hz,1H),2.55(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.53-2.40(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.29-2.09(m,5H),1.84(m,2H),1.78-1.61(m,2H)。

实例2II：

LCMS:Rt：1.84min(LCMS方法4)；MS m/z 459.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.41(s,1H),6.92(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),6.84(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),4.58(p,J＝7.0Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.19(q,J＝8.7Hz,2H),4.09(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.00(m,1H),2.92(d,J＝11.4Hz,1H),2.57(m,3H),2.36-2.12(m,4H),1.87(m,4H),1.71(m,2H)。

实例3A：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷以及实例3B：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体9A，330mg，0.634mmol)、2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(124mg，0.634mmol)和磷酸三钾(404mg，1.90mmol)溶解在二噁烷(1.4mL)和水(140μL)的混合物中。添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(25mg，0.032mmol)并将混合物用氮气脱气2分钟并在80℃下搅拌5小时。将溶剂在减压下蒸发并将残余物用DCM和水的混合物稀释。将这些层分离，并将有机相用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-40％EtOAc/庚烷)纯化以提供标题中间体(246mg，0.558mmol)。

LCMS:Rt：1.10min(LCMS方法2)；MS m/z 441.2[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(246mg，0.558mmol)溶解在DCM(5.5mL)中并冷却至0℃并搅拌10分钟，并然后添加TFA(637mg，5.58mmol)并将反应在RT下搅拌16小时。然后将反应用DCM稀释并用1N NaOH洗涤。将DCM层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以产生标题中间体(187mg，0.549mmol)，其无需进一步纯化即可使用。

LCMS:Rt：0.80min(LCMS方法2)；MS m/z 341.1[M+H]⁺。

步骤3：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(187mg，0.55mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(121mg，0.55mmol)和磷酸三钾(350mg，1.65mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(1.0mL)和THF(0.11mL)的混合物中。将反应在室温搅拌过夜。接下来，添加4N HCl以将pH调节至2。将反应在室温搅拌3小时，并然后用2M LiOH碱化至pH>8。然后将溶液用DCM萃取，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)纯化以提供标题中间体(38mg，0.089mmol)。

LCMS:Rt：1.85min(LCMS方法4)；MS m/z 409.7[M+H]⁺。

步骤4：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(143mg，0.35mmol)和10％Pd-C(37mg)溶解在MeOH中并将反应在氢气气球下搅拌16小时。然后将反应过滤并将粗品通过制备型HPLC(X-bridge C18OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化。然后将两种非对映异构体通过手性SFC(ChiralPak ID 21x250mm柱，40％具有10mM NH₄OH的IPA，流速：80g/min)分离以给出峰1(实例3A，32mg，0.076mmol)和峰2(实例3B，27mg，0.064mmol)。

实例3A：

SFC：Rt：3.99min(Chiralpak ID 4.6x100mm 5μM，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：1.81min(LCMS方法4)；MS m/z 411.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.66-8.63(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.19-7.13(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.05-3.91(m,4H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.04-2.93(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.95-1.83(m,1H),1.72-1.57(m,4H)。

实例3B：

SFC：Rt：4.65min(Chiralpak ID 4.6x100mm 5μM，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：1.82min(LCMS方法4)；MS m/z 411.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.20-7.12(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.06-3.90(m,4H),3.86-3.77(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.05-2.92(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.19-2.04(m,3H),1.94-1.81(m,1H),1.73-1.59(m,4H)

实例3C：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体9A，237mg，0.455mmol)、3,6-二氢-2H吡喃-4-硼酸频哪醇酯(143mg，0.683mmol)、Cs₂CO₃(445mg，1.366mmol)和XPhosPd G2(35.8mg，0.046mmol)添加到40mL小瓶中。添加二噁烷(5mL)和水(1mL)并将溶液抽真空并用N₂气体回填三次。然后将其在80℃下搅拌4小时。然后将反应冷却并且EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将粗品通过FCC(0％-5％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以产生标题中间体(250mg，0.455mmol)。

LCMS:Rt：1.16min(LCMS方法2)；MS m/z 455.5[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)和10％Pd-C(117mg)溶解在EtOH(10mL)中。将烧瓶用氢气冲洗并然后将反应在氢气气球下搅拌16小时。将溶液过滤并浓缩以产生标题中间体(250mg，0.547mmol)。

LCMS:Rt：0.77min(LCMS方法1)；MS m/z 457.5[M+H]⁺。

步骤3：(S)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.547mmol)溶解在DCM(10mL)中并添加TFA(3mL，17.6mmol)。将反应搅拌2小时并然后将溶剂浓缩，并将残余物吸收在DCM中。将DCM溶液用饱和NaHCO₃洗涤并将DCM层经MgSO₄干燥并浓缩以产生标题中间体(195mg，0.547mmol)。

LCMS:Rt：0.50min(LCMS方法1)；MS m/z 357.3[M+H]⁺。

步骤4：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(195mg，0.547mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(157mg，0.711mmol)和K₃PO₄(151mg，0.711mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(6.0mL)和THF(0.6mL)的混合物中。将反应在室温下搅拌过夜，然后添加2M LiOH的溶液(2.73mL，5.47mmol)，并将反应搅拌2小时。添加MeOH和4N HCl溶液以将pH调节至2。将其在室温下搅拌3小时，然后用2M LiOH溶液碱化(pH>8)，用DCM萃取3次，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-7％EtOAc/庚烷(具有1％7N NH₄OH/MeOH))，并进一步通过制备型HPLC(XBridge Peptide BEHC18 5μm 19x150mm 30％-45％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)30mL/min)纯化以提供标题化合物(59mg，0.14mmol)。

LCMS:Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 425.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(s,1H),7.34-6.98(m,4H),4.38-4.25(m,2H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.11-3.98(m,3H),3.79(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.60(td,J＝11.8,1.9Hz,2H),3.19-3.06(m,3H),2.92(dd,J＝11.7,3.6Hz,2H),2.56(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.29(m,2H),2.16(dd,J＝13.1,8.3Hz,1H),1.91-1.69(m,6H),1.67-1.56(m,2H)。

实例3D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体9B，300mg，0.557mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(117mg，0.557mmol)、K₃PO₄(355mg，1.671mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22.75mg，0.028mmol)溶解在二噁烷(1.2mL)和水(0.12mL)中。将小瓶抽真空并用氮气回填并将此重复两次。然后将反应在密封的小瓶中在80℃下搅拌5小时。将溶剂浓缩并将残余物吸收在DCM中并用水和盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩(250mg，0.529mmol)。

LCMS:Rt：1.16min(LCMS方法1)；MS m/z 473.2[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.529mmol)和10％Pd-C(56mg)溶解在MeOH(5.2mL)中并在氢气气氛下搅拌16小时。将反应经硅藻土垫过滤并将溶剂除去以产生标题化合物(231mg，0.487mmol)。

LCMS:Rt：1.14min(LCMS方法2)；MS m/z 475.6[M+H]⁺。

步骤3：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(231mg，0.487mmol)溶解在DCM(4.8mL)中并冷却至0℃。在0℃下孵育10min之后，添加TFA(0.75mL，9.73mmol)并将反应升温至RT并搅拌16小时。将溶液浓缩并将残余物溶解在DCM中、并用1N NaOH和盐水洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并浓缩以产生标题中间体(111mg，0.296mmol)。

LCMS:Rt：0.53min(LCMS方法1)；MS m/z 375.1[M+H]⁺。

步骤4：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(111mg，0.296mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(66mg，0.30mmol)和K₃PO₄(189mg，0.889mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.53mL)和THF(0.059mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(60mg，0.13mmol)。

LCMS:Rt：1.33min(LCMS方法4)；MS m/z 443.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67-8.60(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.06-6.92(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.99-3.89(m,3H),3.68-3.59(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.06-2.92(m,3H),2.88-2.74(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.19-2.02(m,3H),1.79-1.49(m,8H)。

实例3E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷以及实例3F：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体9B，250mg，0.464mmol)、2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(91mg，0.464mmol)和K₃PO₄(296mg，1.393mmol)悬浮在二噁烷(1.0mL)和水(0.1mL)中。添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(18.95mg，0.023mmol)并将小瓶抽真空并用氮气回填。将此重复两次。然后将管在80℃下搅拌5小时。随后将反应浓缩并将残余物溶解在DCM中并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，并将残余物通过FCC(0％-40％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题中间体(207mg，0.451mmol)。

LCMS:Rt：1.16min(LCMS方法2)；MS m/z 459.3[M+H]⁺。

步骤2：(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(207mg，0.451mmol)和10％Pd-C(50mg)溶解在MeOH(4.5mL)中并在氢气气球下搅拌16小时。将溶液过滤并用MeOH洗涤，并将滤液浓缩以产生标题中间体(171mg，0.371mmol)。

LCMS:Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 461.6[M+H]⁺。

步骤3：(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(171mg，0.371mmol)溶解在DCM(3.7mL)中并冷却至0℃。将反应搅拌10分钟并然后添加TFA(0.5mL，2.94mmol)，并将反应在0℃下搅拌5小时。然后将反应浓缩并溶解在DCM中、并用1N NaOH和盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以产生标题中间体(134mg，0.371mmol)。

LCMS:Rt：0.49min(LCMS方法1)；MS m/z 361.3[M+H]⁺。

步骤4：(S)-7-(4-(5-氟-2-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷或(S)-7-(4-(5-氟-2-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(7S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(134mg，0.371mmol)、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(90mg，0.41mmol)和K₃PO₄(260mg，1.22mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.73mL)和THF(0.082mL)的混合物中并将反应与实例1A类似地处理。将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过HPLC(X-bridgeC18 OBD 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供非对映异构体混合物。然后将两种非对映异构体通过SFC(ChiralPak IG 21x250mm，共溶剂：35％具有10mM NH₃的IPA，流速：80g/min)分离以给出初始峰实例3E(18mg，0.41mmol)和拖尾峰实例3F(17mg，0.038mmol)。

实例3E：

SFC：Rt：3.63min(Chiralpak IG 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 429.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.06-6.94(m,2H),4.27-4.20(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,3H),3.84-3.75(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.90-2.74(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.20-2.02(m,3H),1.92-1.79(m,1H),1.71-1.57(m,4H)。

实例3F：

SFC Rt：3.85min(Chiralpak IG 4.6x100mm 5μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的IPA/CO₂，5mL/min)。LCMS:Rt：1.89min(LCMS方法4)；MS m/z 429.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.62(s,1H),7.35-7.27(m,1H),7.07-6.94(m,2H),4.27-4.20(m,1H),4.17-4.10(m,2H),4.06-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.07-2.90(m,2H),2.90-2.74(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.20-2.01(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.71-1.59(m,4H)。

实例3G：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-((四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体10D，80mg，0.17mmol)和Pd(OH)₂/C(24mg，0.034mmol)溶解在EtOH(10mL)中。将反应溶液用氢气吹扫、在氢气气球下搅拌过夜、通过硅藻土垫过滤并在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％80％EtOAc/庚烷)纯化以提供标题化合物(45mg，0.083mmol)。

LCMS:Rt：1.20min(LCMS方法2)；MS m/z 471.6m/z[M+H]⁺。步骤2：(S)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(45mg，0.096mmol)溶解在DCM(1mL)中并添加TFA(0.5mL，2.94mmol)。将反应搅拌2小时并然后将溶剂除去，并将残余物溶解在DCM中并用1M NaOH洗涤。将DCM层浓缩以产生标题中间体(35mg，0.094mmol)。

LCMS:Rt：0.51min(LCMS方法1)；MS m/z 371.4m/z[M+H]⁺。

步骤3：(S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(27mg，0.12mmol)和磷酸三钾(26mg，0.12mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(0.6mL)和THF(0.06mL)的混合物中。将反应与实例1A类似地处理并将粗品通过制备型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19x150mm40％-55％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)30mL/min)并通过FCC(0％-15％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物(13mg，0.030mmol)。

LCMS:Rt：2.07min(LCMS方法4)；MS m/z 439.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),7.30-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.37-4.26(m,2H),4.18(t,J＝8.1Hz,2H),4.07(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.91(m,2H),3.78(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.35(dd,J＝11.8,2.0Hz,2H),3.19-3.07(m,2H),3.00-2.77(m,2H),2.58(m,3H),2.38-2.07(m,3H),1.91-1.63(m,5H),1.56(m,2H),1.46-1.09(m,2H)。

实例3H：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇以及实例3I：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇

步骤1：(6R)-6-(4-(4’-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯向(R)-6-(4-(2-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体3F，219mg，0.487mmol)、叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氧基)硅烷(198mg，0.585mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(17.83mg，0.024mmol)和磷酸钾(310mg，1.462mmol)的混合物中添加二噁烷(3mL)和水(0.3mL)。将反应混合物在RT下搅拌16小时并然后将其浓缩。将残余物添加到水(50mL)中并用EtOAc(x 3)萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。然后将残余物通过FCC(0％-20％EtOAc(5％7N NH₃，在氨水中)/庚烷)纯化。然后将材料进一步通过FCC(0％-5％MeOH/DCM)纯化以产生呈玻璃状固体的标题化合物(266mg，0.441mmol)。

LCMS:Rt：1.78min(LCMS方法2)；MS m/z 581.0[M+H]⁺。

步骤2：(7S)-7-(4-(4-氟-4’-羟基-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(7S)-7-(4-(4’-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氟-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(254mg，0.423mmol)溶解在THF(3mL)中并添加TBAF(在THF中1M，2.114mL，2.114mmol)并将反应在40℃下搅拌16小时。将反应浓缩并将残余物通过FCC(0％-30％EtOAc(8％在氨水中的7NNH₃)/庚烷)纯化以产生呈黄色油状物的标题化合物(200mg，0.411mmol)。

LCMS:Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 487.6[M+H]⁺。

步骤3：(S)-7-(4-(5-氟-2-(4-羟基环己基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(7S)-7-(4-(4-氟-4’-羟基-2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯基]-2-基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.411mmol)溶解在MeOH(1mL)中并添加Pd-C(4mg，0.041mmol)并将反应在氢气的气氛下搅拌72小时。将反应浓缩并将粗品通过FCC(0％-32％EtOAc(8％在MeOH中的7N NH₃)/庚烷)纯化以产生呈黄色油状物的标题化合物(107mg，0.197mmol)。

LCMS:Rt：1.11min(LCMS方法2)；MS m/z 489.5[M+H]⁺。

步骤4：(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(4-羟基环己基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(107mg，0.219mmol)的DCM(750μL)溶液中添加TFA(422μL，5.47mmol)。将反应混合物在RT下搅拌两小时。将反应混合物浓缩、用DCM稀释并通过1N NaOH洗涤以产生标题化合物(无需进一步纯化即可使用)(91mg，0.181mmol)。

LCMS:Rt：0.78min(LCMS方法2)；MS m/z 389.4[M+H]⁺。

步骤5：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇或(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇以及实例3I：(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇

向在0℃下的(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)环己烷-1-醇(91mg，0.145mmol)的THF(1mL)溶液中添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(48.0mg，0.174mmol)和DIEA(0.056mL，0.319mmol)。将所得悬浮液在RT下搅拌2小时，并然后将其浓缩并用EtOAc稀释。将粗有机物用水和盐水洗涤。然后将合并的有机物经MgSO₄干燥、过滤并浓缩。将浓缩的反应混合物在THF(1mL)中稀释并添加在水(1mL)中的LiOH(36.5mg，0.869mmol)，并将反应搅拌72小时。然后在-5℃下将6N HCl(0.241mL，1.449mmol)添加到反应混合物中并且溶液变得澄清。将其在RT下搅拌2小时并然后添加固体Na₂CO₃直至溶液变成碱性并且然后将溶液在真空下浓缩。将残余物用EtOAc稀释、并用盐水洗涤，并将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将粗品通过FCC(0％-40％EtOAc(10％在MeOH中的7N NH₃)/庚烷)纯化以产生白色固体。然后将两种非对映异构体通过制备型HPLC(XBridge C18 30x50mm 10-30％MeCN/H₂O(1％甲酸)，75mL/min)分离。分离出为实例3H(27.9mg，0.055mmol)(呈甲酸盐)的初始峰并且分离出为实例3I(1.7mg，0.003mmol)(呈甲酸盐)的拖尾峰。

实例3H：

LCMS:Rt：0.97min(LCMS方法3)；MS m/z 457.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(s,1H),8.32(d,J＝3.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),6.94(dd,J＝10.9,2.7Hz,1H),6.89(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),4.19(q,J＝8.7Hz,2H),4.13-4.03(m,2H),3.94(m,1H),3.45(dt,J＝13.6,6.0Hz,1H),3.28(d,J＝5.9Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),3.03(p,J＝7.8Hz,1H),2.82(m,1H),2.62(m,3H),2.29(m,1H),2.00-1.79(m,8H),1.77-1.62(m,2H),1.53-1.42(m,2H)。

实例3I：

LCMS:Rt：1.10min(LCMS方法3)；MS m/z 457.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.26(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),7.00-6.81(m,2H),4.46-4.25(m,2H),4.19(q,J＝8.7Hz,2H),4.15-4.02(m,2H),3.92(dd,J＝9.3,6.8Hz,1H),3.64(m,1H),3.12(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.91-2.73(m,1H),2.63(m,3H),2.34-2.18(m,1H),2.13-1.98(m,2H),1.97-1.37(m,12H)。

实例4A：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7A，200mg，0.552mmol)和2-溴噁唑(98mg，0.66mmol)溶解在二噁烷(5.5mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(31.7mg，0.055mmol)、XantPhos(38mg，0.066mmol)和叔丁醇钠(159mg，1.66mmol)。将反应在75℃下搅拌过夜、用硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(63mg，0.14mmol)。

LCMS:Rt：1.99min(LCMS方法4)；MS m/z 430.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),6.49(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),5.25(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.68(dd,J＝7.4,4.8Hz,2H),4.25-4.16(m,2H),4.13-4.02(m,3H),3.80-3.73(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.91(d,J＝11.5Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.32-2.19(m,2H),2.13(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),1.86(t,J＝10.2Hz,2H),1.81-1.64(m,2H)。

实例4B：(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7C，90mg，0.22mmol)和2-溴噁唑(39mg，0.27mmol)溶解在二噁烷(2.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(12.7mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.027mmol)和叔丁醇钠(64mg，0.66mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应用硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(32mg，0.064mmol)。

LCMS:Rt：2.12min(LCMS方法4)；MS m/z 474.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.94-6.83(m,3H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),4.14-4.03(m,3H),4.02-3.87(m,4H),3.87-3.68(m,4H),3.68-3.50(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.06-2.95(m,1H),2.90(d,J＝11.4Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.23(m,2H),2.12(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),1.92-1.80(m,2H),1.78-1.57(m,2H)。

实例4C：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Q，130mg，0.38mmol)和2-溴噁唑(67mg，0.45mmol)溶解在二噁烷(3.8mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(22mg，0.038mmol)、XantPhos(26mg，0.045mmol)和叔丁醇钠(109mg，1.13mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应经硅藻土垫过滤并用EtOAc冲洗并然后浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(73mg，0.17mmol)。

LCMS:Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 412.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.0Hz,1H),7.22(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.48(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),5.06-4.98(m,2H),4.69(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),4.26-4.16(m,2H),4.14-4.02(m,3H),3.76(dd,J＝8.6,7.5Hz,1H),3.16-3.00(m,3H),2.90(m,1H),2.53(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.71(m,4H)。

实例4D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7D，90mg，0.24mmol)和2-溴噁唑(42mg，0.29mmol)溶解在二噁烷(2.4mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(14mg，0.024mmol)、XantPhos(17mg，0.029mmol)和叔丁醇钠(69mg，0.72mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(13mg，0.029mmol)。

LCMS:Rt：2.14min(LCMS方法4)；MS m/z 444.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝0.9Hz,1H),6.93(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),5.01(m,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.13-4.01(m,3H),4.01-3.84(m,4H),3.74(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.08(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.89(d,J＝11.5Hz,1H),2.52(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.30-2.16(m,3H),2.11(dd,J＝13.1,8.3Hz,2H),1.87-1.74(m,2H),1.67(m,2H)。

实例4E：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7G，90mg，0.23mmol)和2-溴噁唑(41mg，0.28mmol)溶解在二噁烷(2.3mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(13mg，0.023mmol)、XantPhos(16mg，0.028mmol)和叔丁醇钠(66mg，0.69mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)并通过制备型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C185μm 19x150mm 40％-55％MeCN/H₂O(10mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色粉末的标题化合物(12mg，0.026mmol)。

LCMS:Rt：2.22min(LCMS方法4)；MS m/z 458.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),6.94(m,2H),6.89-6.80(m,2H),4.52(m,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.14-4.01(m,3H),3.93(ddd,J＝11.6,6.1,3.9Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.60(ddd,J＝11.7,8.3,3.3Hz,2H),3.16-2.98(m,3H),2.95-2.85(m,1H),2.53(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.22(m,2H),2.12(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),2.07-1.96(m,2H),1.83(m,2H),1.71(m,4H)。

实例4F：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7P，78mg，0.22mmol)和2-溴噁唑(39mg，0.26mmol)溶解在二噁烷(2.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(13mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(37mg，0.083mmol)。

LCMS:Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 426.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.0Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),5.05(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.12-4.02(m,3H),4.00-3.86(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.98(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.53(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.30-2.18(m,3H),2.12(ddd,J＝13.0,7.6,4.8Hz,2H),1.87-1.66(m,4H)。

实例4G：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7NN，90mg，0.22mmol)和2-溴噁唑(40mg，0.27mmol)溶解在二噁烷(2.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(13mg，0.022mmol)、XantPhos(16mg，0.028mmol)和叔丁醇钠(65mg，0.67mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈白色粉末的标题化合物(10mg，0.021mmol)。

LCMS:Rt：2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 470.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.70(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.72(d,J＝30.8Hz,4H),4.53(p,J＝6.7Hz,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.13-4.01(m,3H),3.75(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.13-3.04(m,2H),2.99-2.85(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.52(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.34-2.26(m,2H),2.21(m,2H),2.11(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.61(m,2H)。

实例4H：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7H，78mg，0.22mmol)和2-溴噁唑(39mg，0.26mmol)溶解在二噁烷(2.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(12mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(63mg，0.65mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化两次以提供呈浅黄色固体的标题化合物(18mg，0.041mmol)。

LCMS:Rt：2.08min(LCMS方法4)；MS m/z 426.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),7.21-7.12(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.81(s,1H),5.05(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.13-4.03(m,3H),4.00-3.87(m,4H),3.78-3.72(m,1H),3.14-3.06(m,2H),2.98(m,1H),2.89(d,J＝11.4Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.30-2.17(m,3H),2.12(ddd,J＝13.0,7.4,3.8Hz,2H),1.74(m,4H)。

实例4I：(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7DD，70mg，0.22mmol)和2-溴噁唑(39mg，0.26mmol)溶解在二噁烷(2.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(12mg，0.022mmol)、XantPhos(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(42mg，0.44mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc和乙腈冲洗并然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(45mg，0.11mmol)。

LCMS:Rt：2.27min(LCMS方法4)；MS m/z 388.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),6.93-6.85(m,3H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.12-4.02(m,3H),3.80(s,3H),3.74(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.14-3.04(m,2H),2.98(tt,J＝12.2,3.7Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.52(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.21(m,2H),2.11(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),1.80(m,2H),1.69(m,2H)。

实例4J：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7OO，148mg，0.40mmol)和2-溴噁唑(71mg，0.48mmol)溶解在二噁烷(5.0mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(23mg，0.040mmol)、XantPhos(28mg，0.048mmol)和叔丁醇钠(115mg，1.19mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗、浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(68mg，0.15mmol)。

LCMS:Rt：1.04min(LCMS方法3)；MS m/z 440.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.30(s,1H),7.12-6.99(m,2H),6.90-6.76(m,2H),6.72(d,J＝1.0Hz,1H),4.50(tt,J＝7.6,3.8Hz,1H),4.11(q,J＝8.7Hz,2H),4.05-3.92(m,3H),3.84(ddd,J＝11.5,6.2,3.7Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.52(ddd,J＝11.4,8.1,3.3Hz,2H),3.09-2.87(m,3H),2.80(m,1H),2.44(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.24-1.86(m,5H),1.83-1.55(m,6H)。

实例4K：(S)-1-(4-氟-2-(1-(2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

将(S)-1-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中间体7U，45mg，0.12mmol)和2-溴噁唑(21mg，0.14mmol)溶解在二噁烷(1.2mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(6.8mg，0.012mmol)、XantPhos(8.3mg，0.014mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc和乙腈冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(25mg，0.053mmol)。

LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 446.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),6.95-6.83(m,3H),6.81(s,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.12-4.03(m,3H),3.75(s,3H),3.14-3.04(m,3H),2.90(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.11(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),1.86(m,2H),1.69(m,3H),1.34(s,6H)。

实例4L：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7N，65mg，0.18mmol)和2-溴噁唑(32mg，0.21mmol)溶解在二噁烷(1.8mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(10mg，0.018mmol)、XantPhos(12mg，0.021mmol)和叔丁醇钠(34mg，0.36mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc和乙腈冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(25mg，0.057mmol)。

LCMS:Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 432.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(s,1H),7.03-6.92(m,3H),6.83(d,J＝0.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.5Hz,1H),4.09-4.01(m,5H),3.96-3.89(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.03-2.73(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.80-1.64(m,2H),1.57(m,2H)。

实例4M：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7II，110mg，0.29mmol)和2-溴噁唑(51mg，0.34mmol)溶解在二噁烷(2.9mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(16mg，0.029mmol)、XantPhos(20mg，0.034mmol)和叔丁醇钠(82mg，0.86mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(9.5mg，0.021mmol)。

LCMS:Rt：2.18min(LCMS方法4)；MS m/z 452.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.0Hz,1H),7.19-7.06(m,2H),6.88(dd,J＝8.1,6.9Hz,1H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),4.72(d,J＝31.9Hz,4H),4.62-4.52(m,1H),4.21(q,J＝8.8Hz,2H),4.11(s,3H),3.75(t,J＝8.1Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),3.02-2.85(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.53(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.37-2.26(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.12(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.76(m,4H)。

实例4N：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7X，52mg，0.17mmol)和2-溴噁唑(31mg，0.21mmol)溶解在二噁烷(1.7mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(9.9mg，0.017mmol)、XantPhos(12mg，0.021mmol)和叔丁醇钠(31mg，0.34mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应用硅藻土柱过滤、用EtOAc和乙腈冲洗并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(9.4mg，0.024mmol)。

LCMS:Rt：2.19min(LCMS方法4)；MS m/z 370.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.89(dd,J＝14.1,7.7Hz,2H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.32-4.13(m,2H),4.14-4.01(m,3H),3.81(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.08(t,J＝7.7Hz,3H),2.88(d,J＝11.9Hz,1H),2.52(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),2.12(dd,J＝13.1,8.4Hz,1H),1.90-1.66(m,4H)。

实例4O：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7JJ，100mg，0.254mmol)和2-溴噁唑(45mg，0.30mmol)溶解在二噁烷(2.5mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(15mg，0.025mmol)、XantPhos(18mg，0.030mmol)和叔丁醇钠(73mg，0.76mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)并通过制备型HPLC(X-bridge C18OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(20mg，0.041mmol)。

LCMS:Rt：2.15min(LCMS方法4)；MS m/z 462.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(dd,J＝11.9,9.1Hz,1H),6.94(dd,J＝12.6,6.9Hz,1H),6.81(s,1H),4.93-4.87(m,2H),4.63(t,J＝6.1Hz,2H),4.26-4.11(m,4H),4.11-3.99(m,3H),3.74(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.47(m,1H),3.15-3.04(m,2H),3.04-2.91(m,1H),2.88(m,1H),2.51(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.21(m,2H),2.11(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),1.82(m,2H),1.66(m,2H)。

实例4P：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7KK，100mg，0.242mmol)和2-溴噁唑(43mg，0.29mmol)溶解在二噁烷(2.5mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(14mg，0.024mmol)、XantPhos(17mg，0.029mmol)和叔丁醇钠(70mg，0.73mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供标题化合物(33mg，0.069mmol)。

LCMS:Rt：2.22min(LCMS方法4)；MS m/z 480.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.10(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),7.00(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),4.84-4.71(m,4H),4.38(s,1H),4.33(s,1H),4.20(q,J＝8.7Hz,2H),4.14-4.00(m,3H),3.74(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.07(p,J＝7.0Hz,2H),2.99-2.83(m,2H),2.52(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.19(m,2H),2.10(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.82(m,2H),1.65(m,2H)。

实例4Q：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7LL，140mg，0.368mmol)和2-溴噁唑(65mg，0.44mmol)溶解在二噁烷(3.7mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(21mg，0.037mmol)、XantPhos(26mg，0.044mmol)和叔丁醇钠(106mg，1.10mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土柱过滤、用EtOAc冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供标题化合物(36mg，0.076mmol)。

LCMS:Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 448.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),7.12(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),6.81(d,J＝0.9Hz,1H),6.52(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),5.01(dd,J＝7.4,5.7Hz,2H),4.67(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),4.26-4.14(m,2H),4.14-3.99(m,3H),3.75(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.16-3.07(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.90(dd,J＝11.6,2.6Hz,1H),2.53(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.24(m,2H),2.12(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.91-1.80(m,2H),1.71(m,2H)。

实例4R：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-(嘧啶-5-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7FF，12mg，0.034mmol)和2-溴噁唑(15mg，0.10mmol)溶解在二噁烷(3mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(3.1mg，0.0031mmol)、XantPhos(2.4mg，0.0041mmol)和叔丁醇钠(19mg，0.17mmol)。将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅胶塞过滤、用EtOAc冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18 5μm 19x150mm 30％-45％MeCN/H₂O(10mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(4.0mg，0.0094mmol)。

LCMS:Rt：1.15min(LCMS方法4)；MS m/z 418.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.18(s,1H),8.76(s,2H),7.54-7.43(m,2H),7.38(d,J＝1.0Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.80(s,1H),4.18(q,J＝8.8Hz,2H),4.11-3.96(m,3H),3.70(dd,J＝8.9,7.2Hz,1H),3.07-2.91(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.57-2.40(m,2H),2.13-1.65(m,7H)。

实例4S：(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(4-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7MM，100mg，0.276mmol)和2-溴噁唑(49mg，0.33mmol)溶解在二噁烷(2.8mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(16mg，0.028mmol)、XantPhos(19mg，0.033mmol)和叔丁醇钠(80mg，0.83mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土垫过滤、用EtOAc冲洗并将滤液浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(65mg，0.14mmol)。

LCMS:Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 430.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),7.20(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),6.67(m,1H),6.32(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),5.28(ddd,J＝10.8,5.9,4.9Hz,1H),5.12-4.98(m,2H),4.68(dd,J＝7.5,4.7Hz,2H),4.31-4.13(m,2H),4.13-4.00(m,3H),3.76(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.21-3.07(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.53(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),1.92-1.66(m,4H)。

实例4T：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇或2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇以及实例4U：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇或2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇

步骤1：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(2-羟基丙-2-基)环丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(甲氧基羰基)环丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体6X，130mg，0.251mmol)溶解在THF(2.5mL)中，并将溶液冷却至0℃。在5分钟内缓慢添加甲基溴化镁(0.33mL，1.0mmol，在THF中3M)。将反应逐渐升温至室温、在室温下搅拌6小时、然后冷却至0℃并通过添加饱和氯化铵溶液而中和、搅拌10分钟并然后用额外量的饱和氯化铵溶液稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供标题中间体(100mg，0.193mmol)。

LCMS:Rt：2.81和2.84min(LCMS方法4)；MS m/z 519.3[M+H]⁺。

步骤2：(S)-2-(3-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-(2-羟基丙-2-基)环丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.193mmol)溶解在DCM(3mL)中并添加TFA(0.450mL，5.78mmol)。将反应搅拌20分钟并然后将反应浓缩并溶解在DCM和1N NaOH中。将这些层分离，并将水层用DCM(3x25mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(1x10mL)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。材料无需进一步纯化即可用于下一步骤。

LCMS:Rt：0.58和0.63(LCMS方法1)；MS m/z 419.5[M+H]⁺。

步骤3：2-((1R,3s)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇和2-((1S,3r)-3-(4-氟-2-(1-((S)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)环丁基)丙-2-醇

将(S)-2-(3-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)环丁基)丙-2-醇(70mg，0.17mmol)和2-溴噁唑(30mg，0.20mmol)溶解在二噁烷(1.7mL)中，并将混合物用氮气吹扫。添加Pd₂(dba)₃(9.6mg，0.017mmol)、XantPhos(12mg，0.020mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)并将反应在75℃下搅拌过夜。将反应通过硅藻土垫过滤、用EtOAc冲洗并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化。然后将非对映异构体通过制备型HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18 5μm 19x150mm 40％-55％MeCN/H₂O(10mM NH₄OH)30mL/min)纯化以提供呈白色粉末的峰1实例4T(5.3mg，0.0011mmol)和峰2实例4U(9.5mg，0.167mmol)。

峰1，实例4T：

LCMS:Rt：2.33min(LCMS方法4)；MS m/z 486.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),6.87-6.78(m,2H),6.64(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),4.29-4.14(m,2H),4.14-4.02(m,3H),3.83-3.72(m,1H),3.12(d,J＝9.0Hz,2H),3.01(t,J＝12.0Hz,1H),2.91(d,J＝11.0Hz,1H),2.60-2.36(m,4H),2.26(q,J＝10.7Hz,2H),2.14(m,3H),1.85(s,2H),1.70(m,2H),1.16(s,6H)。

峰2，实例4U：

LCMS:Rt：2.41min(LCMS方法4)；MS m/z 486.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.40(d,J＝0.9Hz,1H),6.89(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),6.86-6.73(m,3H),4.52-4.42(m,1H),4.26-4.15(m,2H),4.13-4.02(m,3H),3.80-3.71(m,1H),3.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.04-2.93(m,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,1H),2.53(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.47-2.34(m,2H),2.22(m,2H),2.12(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),2.08-1.96(m,3H),1.83(s,2H),1.68(m,2H),1.12(s,6H)。

实例4V：(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7L，3.00g，8.41mmol)和2-碘噁唑(2.051g，10.52mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加TPGS-750-M(30mL)，随后添加磷酸三钾(10.72g，50.5mmol)。将反应在55℃下搅拌48小时，并然后将反应冷却至RT并用水稀释。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以产生呈浅黄色泡沫的标题化合物(2.1g，4.96mmol)。

LCMS:Rt：2.13min(LCMS方法4)MS m/z 424.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.57(s,1H),7.23(dt,J＝7.0,2.5Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),6.84(s,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.04(d,J＝8.4Hz,2H),3.99-3.89(m,4H),3.67-3.58(m,1H),3.48(m,2H),3.10-2.97(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.80(m,2H),2.38(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.21-1.98(m,3H),1.74(dd,J＝12.7,4.3Hz,1H),1.71-1.58(m,5H),1.54(dd,J＝13.2,3.4Hz,2H)。

实例4W：(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(噁唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7BB，90mg，0.24mmol)和2-碘噁唑(51.5mg，0.264mmol)溶解在THF(0.3mL)和TPGS-750-M(9mL)的混合物中。添加磷酸三钾(306mg，1.44mmol)并且将反应在55℃下搅拌48小时。将反应冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₃)/DCM)纯化以提供标题化合物(20mg，0.045mmol)。

LCMS:Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 442.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),6.88(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),6.80(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.72(d,J＝1.3Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),4.06-3.88(m,5H),3.67(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.50(td,J＝11.8,1.9Hz,2H),3.00(m,3H),2.81(d,J＝12.2Hz,2H),2.44(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.25-2.10(m,2H),2.04(dd,J＝12.9,8.4Hz,1H),1.78-1.59(m,6H),1.58-1.46(m,2H)。

实例5A：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(中间体6C，109mg，0.271mmol)溶解在DMF(2.7mL)并在氮气下添加CBMG(0.142g，0.677mmol)和HCl(在二噁烷中4.0M，0.237mL，0.948mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，并然后将溶液用水和EtOAc稀释。将溶液用1N NaOH碱化至pH 13。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机物用庚烷稀释、用水洗涤、并经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将粗材料吸收在DCM中，过滤以除去沉淀的固体并通过快速色谱法(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/DCM)纯化以产生标题中间体(18mg，0.271mmol)。

LCMS:Rt：0.82min(LCMS方法1)；MS m/z 437.4[M+H]⁺。

步骤2：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.229mmol)溶解在DCM(1.6mL)中并添加TFA(0.529mL，6.87mmol)。将反应搅拌45分钟并然后将其浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并添加isoelute Si-丙磺酸(SCX-2)树脂(1.073g，0.687mmol)并将此搅拌1小时。将树脂过滤并用MeOH洗涤，并然后将树脂用在MeOH中的7N氨洗涤。然后将在MeOH中的7N氨级分浓缩以产生标题中间体(73mg，0.217mmol)。

LCMS:Rt：0.49min(LCMS方法1)；MS m/z 337.5[M+H]⁺。

步骤3：(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(24mg，0.071mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.018g，0.11mmol)溶解在2-丙醇(0.65mL)中并添加DIPEA(0.02mL，0.11mmol)。将反应在室温下在氮气下搅拌10分钟，并然后浓缩并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供呈浅黄色固体的标题化合物(19mg，0.045mmol)。

LCMS:Rt：2.47min(LCMS方法4)；MS m/z 421.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(s,1H),7.20-7.07(m,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.08(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.84-3.74(m,3H),3.16-3.04(m,3H),3.02-2.83(m,2H),2.55(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.28-2.12(m,3H),1.87-1.61(m,4H)。

实例5B：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7X，60mg，0.20mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.049g，0.30mmol)溶解在2-丙醇(2.0mL)中。将反应在室温下在氮气下搅拌过夜，浓缩并通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以提供标题化合物(34mg，0.086mmol)。LCMS:Rt：2.20min(LCMS方法4)；MS m/z 387.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(s,1H),7.15(td,J＝7.1,1.7Hz,2H),6.96-6.85(m,2H),

4.38-4.23(m,2H),4.23-4.03(m,3H),3.81(s,4H),3.17-3.05(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.56(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.31-2.12(m,3H),1.77(m,4H)。

实例5C：(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

将(S)-1-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中间体7O，64mg，0.17mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.042g，0.25mmol)溶解在2-丙醇(2.0mL)中。将反应在室温下在氮气下搅拌2小时，然后在40℃下加热3小时、浓缩并通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以提供标题化合物(40mg，0.085mmol)。

LCMS:Rt：2.06min(LCMS方法4)；MS m/z 463.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(s,1H),6.96-6.81(m,3H),4.37-4.05(m,5H),3.79(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.17-3.05(m,3H),2.91(m,1H),2.56(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.30-2.12(m,3H),1.86(m,2H),1.69(m,2H),1.34(s,6H)。

实例5D：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7N，65mg，0.18mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.044g，0.27mmol)溶解在THF(1.8mL)中。将反应在室温下在氮气下搅拌90分钟，浓缩并通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物(14mg，0.031mmol)。

LCMS:Rt：1.12min(LCMS方法3)；MS m/z 449.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.02(s,1H),6.92-7.04(m,3H),4.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(t,J＝7.8Hz,2H),4.03-4.10(m,3H),3.96(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.61-3.69(m,3H),3.33(s,3H),2.93-3.04(m,2H),2.76-2.91(m,2H),2.39-2.44(m,1H),1.99-2.14(m,3H),1.66-1.77(m,2H),1.51-1.64(m,2H)。

实例5E：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Y，85mg，0.27mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.066g，0.40mmol)溶解在IPA(3.0mL)中。将反应在室温下在氮气下搅拌过夜，浓缩并通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以提供标题化合物(59mg，0.14mmol)。

LCMS:Rt：2.29min(LCMS方法4)；MS m/z 405.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(s,1H),7.14(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.71(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),6.61(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.08(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(dd,J＝8.8,7.4Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.91(m,2H),2.55(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),2.27-2.13(m,3H),1.84-1.67(m,4H)。

实例5F：(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7PP，32mg，0.083mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(14mg，0.083mmol)和磷酸三钾(18mg，0.083mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(150μL)和THF(20μL)的混合物中。将反应在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，并通过FCC(0％-5％MeOH/DCM)、并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm 10％-30％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(19mg，0.040mmol)。

LCMS:Rt：1.92min(LCMS方法4)；MS m/z 469.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.65(s,1H),7.24-7.11(m,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(m,1H),5.19(s,2H),4.32-4.21(m,2H),4.18-4.09(m,2H),4.06(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),3.81-3.72(m,1H),3.06(m,3H),2.87(d,J＝10.4Hz,1H),2.61(s,3H),2.54(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.27-2.11(m,3H),1.89-1.64(m,4H)。

实例5G：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7A，95mg，0.26mmol)在2％水性TPGS-750-M(470μL)/THF(50μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(43mg，0.26mmol)，随后添加磷酸三钾(56mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并然后将粗品用DCM(3x25mL)萃取并将有机层合并、并在减压下蒸发。将残余物通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(49mg，0.11mmol)。

LCMS:Rt：1.79min(LCMS方法4)；MS m/z 447.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.04(dd,J＝9.9,3.1Hz,1H),6.98-6.87(m,1H),6.56(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),5.31-5.17(m,1H),4.91(t,J＝6.6Hz,2H),4.52(dd,J＝7.3,4.9Hz,2H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.16-4.05(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.69-3.57(m,1H),3.07-2.74(m,4H),2.42(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.10(dt,J＝13.1,8.1Hz,3H),1.82-1.68(m,2H),1.61(m,2H)。

实例5H：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7D，73mg，0.19mmol)在2％水性TPGS-750-M(350μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(32mg，0.19mmol)，随后添加磷酸三钾(41mg，0.19mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(31mg，0.066mmol)。

LCMS:Rt：1.98min(LCMS方法4)；MS m/z 461.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.07-6.91(m,3H),5.01(br s,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),4.04-3.98(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.90-3.71(m,4H),3.63(t,J＝7.6Hz,1H),3.03-2.92(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.25-2.12(m,1H),2.12-1.91(m,4H),1.74-1.49(m,4H)。

实例5I：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7QQ，85mg，0.22mmol)在2％水性TPGS-750-M(390μL)/THF(45μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(36mg，0.22mmol)，随后添加磷酸三钾(46mg，0.22mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(36mg，0.074mmol)。

LCMS:Rt：1.16min(LCMS方法3)；MS m/z 475.2[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.02-6.93(m,3H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.14-4.08(m,2H),4.00(d,J＝8.3Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.53(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.42(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.13-1.97(m,4H),1.74-1.64(m,3H),1.63-1.53(m,2H)。

实例5J：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7G，60mg，0.15mmol)在2％水性TPGS-750-M(280μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(25mg，0.15mmol)，随后添加磷酸三钾(33mg，0.15mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm15％-40％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(19mg，0.038mmol)。

LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 475.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.07-6.90(m,3H),4.60-4.48(m,1H),4.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.15-4.06(m,2H),4.04-3.90(m,2H),3.86-3.75(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.42(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.14-2.01(m,3H),1.99-1.89(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.64-1.54(m,4H)。

实例5K：(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7C，80mg，0.20mmol)在2％水性TPGS-750-M(350μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(33mg，0.19mmol)，随后添加磷酸三钾(42mg，0.19mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(35mg，0.070mmol)。

LCMS:Rt：1.94min(LCMS方法4)；MS m/z 491.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.3Hz,2H),4.03-3.90(m,4H),3.88-3.81(m,2H),3.77(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.72-3.59(m,3H),3.53-3.43(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.88-2.77(m,2H),2.42(dd,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.13-2.02(m,3H),1.75-1.67(m,2H),1.65-1.51(m,2H)。

实例5L：(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7F，86mg，0.21mmol)在2％水性TPGS-750-M(380μL)/THF(40μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(35mg，0.21mmol)，随后添加磷酸三钾(45mg，0.21mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(41mg，0.082mmol)。

LCMS:Rt：1.95min(LCMS方法4)；MS m/z 491.5[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),4.04-3.89(m,4H),3.88-3.81(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.59(m,3H),3.53-3.44(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.14-2.01(m,3H),1.80-1.49(m,4H)。

实例5M：(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(4,5-二氟-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7R，91mg，0.23mmol)在2％水性TPGS-750-M(415μL)/THF(45μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(38mg，0.23mmol)，随后添加磷酸三钾(49mg，0.23mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(29mg，0.059mmol)。

LCMS:Rt：2.09min(LCMS方法4)；MS m/z 479.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.22(dd,J＝11.7,9.3Hz,1H),7.12(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),4.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.83-3.72(m,3H),3.62(t,J＝7.8Hz,1H),3.02-2.91(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.12-1.99(m,3H),1.98-1.91(m,1H),1.71-1.49(m,4H)。

实例5N：(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7M，74mg，0.18mmol)在2％水性TPGS-750-M(330μL)/THF(35μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(30mg，0.18mmol)，随后添加磷酸三钾(39mg，0.18mmol)。将反应与实例6B类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(39mg，0.076mmol)。

LCMS:Rt：1.34min(LCMS方法3)；MS m/z 491.0[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),7.02-6.92(m,3H),4.23-4.16(m,1H),4.14-4.06(m,2H),4.03-3.91(m,4H),3.66-3.59(m,1H),3.13-3.09(m,3H),3.02-2.91(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.12-1.98(m,3H),1.95-1.88(m,2H),1.74-1.49(m,4H),1.20-1.15(m,6H)。

实例5O：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7H，89mg，0.24mmol)在2％水性TPGS-750-M(425μL)/THF(50μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(39mg，0.24mmol)，随后添加磷酸三钾(50mg，0.24mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(34mg，0.072mmol)。

LCMS:Rt：1.96min(LCMS方法4)；MS m/z 461.6[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.04-6.91(m,3H),5.05-4.98(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.15-4.07(m,2H),4.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.95(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),3.90-3.70(m,4H),3.69-3.57(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.88-2.73(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.25-1.91(m,5H),1.76-1.49(m,4H)。

实例5P：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇

向(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中间体7O，143mg，0.36mmol)在2％水性TPGS-750-M(655μL)/THF(70μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(60mg，0.36mmol)，随后添加磷酸三钾(77mg，0.36mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(75mg，0.15mmol)。LCMS:Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z477.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.02-6.91(m,3H),4.36(s,1H),4.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.10(dd,J＝8.3,4.9Hz,2H),4.07-3.98(m,3H),3.94(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H),3.62(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),2.97(quin,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝13.0,7.1Hz,1H),2.12-1.98(m,3H),1.84(t,J＝6.8Hz,2H),1.74-1.50(m,4H),1.17(s,6H)。

实例5Q：(S)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷甲酸盐

向(S)-7-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Q，21mg，0.061mmol)在2％水性TPGS-750-M(275μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(10mg，0.061mmol)，随后添加磷酸三钾(19mg，0.061mmol)。将反应与实例6B类似地处理，并将粗品通过制备型HPLC(X-bridge 30x50mm5μm柱30％-30％MeCN/H₂O(0.1％甲酸)75mL/min)纯化以提供呈甲酸盐的标题化合物(2mg，0.004mmol)。

LCMS:Rt：1.79min(LCMS方法4)；MS m/z 429.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(s,1H),8.32(s,1H),7.22(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.01-6.90(m,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(p,J＝5.4Hz,1H),5.07-5.00(m,2H),4.70(dd,J＝7.5,5.0Hz,2H),4.35(d,J＝8.9Hz,1H),4.28(d,J＝8.9Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.98(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),3.68-3.45(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.77-2.60(m,3H),2.33(dd,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.09-1.78(m,4H)。

实例5R：(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7X，87mg，0.29mmol)在2％水性TPGS-750-M(520μL)/THF(60μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(48mg，0.29mmol)，随后添加磷酸三钾(61mg，0.29mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18OBD 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(41mg，0.10mmol)。

LCMS:Rt：2.00min(LCMS方法4)；MS m/z 387.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.00-6.84(m,2H),4.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),4.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(t,J＝7.3Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.91-2.73(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.15-2.00(m,3H),1.74-1.53(m,4H)。

实例5S：(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7N，54mg，0.15mmol)在2％水性TPGS-750-M(270μL)/THF(30μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(24mg，0.15mmol)，随后添加磷酸三钾(31mg，0.15mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(24mg，0.052mmol)。

LCMS:Rt：2.03min(LCMS方法4)；MS m/z 449.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.02-6.90(m,3H),4.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.13-4.05(m,4H),4.03-3.98(m,1H),3.95(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),3.68-3.59(m,3H),3.33(s,3H),3.03-2.93(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.13-1.99(m,3H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。

实例5T：(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向(S)-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7Y，85mg，0.27mmol)在2％水性TPGS-750-M(2.4mL)/THF(265μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(44mg，0.27mmol)，随后添加磷酸三钾(56mg，0.27mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(26mg，0.064mmol)。

LCMS:Rt：2.10min(LCMS方法4)；MS m/z 405.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.66(s,1H),7.14(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.71(dd,J＝11.1,2.7Hz,1H),6.61(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.08(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.19-3.06(m,2H),3.02-2.86(m,2H),2.56(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.33-2.12(m,3H),1.86-1.67(m,4H)。

实例5U：(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

向(S)-1-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中间体7U，67mg，0.18mmol)在2％水性TPGS-750-M(1.6mL)/THF(160μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(29mg，0.18mmol)，随后添加磷酸三钾(38mg，0.18mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化以提供标题化合物(14mg，0.030mmol)。

LCMS:Rt：1.91min(LCMS方法4)；MS m/z 463.6[M+H]⁺。

¹H(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.04-6.90(m,3H),4.36(s,1H),4.20(d,J＝8.6Hz,1H),4.10(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),4.08-3.98(m,3H),3.94(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),3.62(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),2.97(p,J＝7.4Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.41(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.15-1.96(m,3H),1.84(t,J＝6.8Hz,2H),1.68(m,2H),1.56(m,2H),1.17(s,6H)。

实例5V：(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇

向(S)-4-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中间体7S，140mg，0.36mmol)在2％水性TPGS-750-M(0.64mL)/THF(70μL)的混合物中的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(59mg，0.36mmol)，随后添加磷酸三钾(76mg，0.36mmol)。将反应与实例5G类似地处理并将粗品通过FCC(0％-7％MeOH/DCM)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(61mg，0.13mmol)。

LCMS:Rt：2.04min(LCMS方法4)；MS m/z 477.3[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.15(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.84(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),6.73-6.58(m,1H),4.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.14-4.04(m,4H),4.03-3.98(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.62(t,J＝7.6Hz,1H),3.30-3.27(m,1H),3.30-2.91(m,2H),2.86-2.73(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.13-1.96(m,3H),1.89-1.81(m,2H),1.73-1.50(m,4H),1.21-1.15(m,6H)。

实例5W：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

在-5℃下将(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(25mg，0.062mmol)溶解在THF(0.62mL)中并添加2-溴-1,3,4-噻二唑(中间体7NN，15mg，0.086mmol)。将反应在室温下搅拌4天，然后浓缩并用EtOAc和水的混合物稀释。分离这些层，并将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物通过FCC(0％-15％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μM 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(6.7mg，0.014mmol)。

LCMS:Rt：2.06min(LCMS方法4)；MS m/z 487.3。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.66(s,1H),6.91(dd,1H),6.83(m,1H),6.71(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.75(s,2H),4.68(s,2H),4.53(p,J＝6.6Hz,1H),4.25(q,2H),4.13(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.77(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.93(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.55(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.29(m,2H),2.24-2.12(m,3H),1.86-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,2H)。

实例5X：(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(中间体7J，74mg，0.19mmol)溶解在2％水性TPGS-750-M(340μL)/THF(40μL)的混合物中，并添加2-溴-1,3,4-噻二唑(31mg,0.19mmol)，随后添加磷酸三钾(40mg，0.19mmol)，并将反应与实例5G类似地处理。将残余物通过FCC(0％-7％甲醇/二氯甲烷)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μM25％-50％MeCN/H₂O(5mMNH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(32mg，0.066mmol)。

LCMS:Rt：2.12min(LCMS方法4)；MS m/z 475.1[M+H]⁺。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80(s,1H),7.03-6.92(m,3H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.07(m,2H),4.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.98-3.91(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.53(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),3.03-2.93(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.71-2.60(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.12-1.96(m,4H),1.75-1.63(m,3H),1.63-1.51(m,2H)。

实例5Y：(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇

将(S)-1-(2-(1-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(110mg，0.305mmol)和5-溴-1,2,4-噻二唑(0.076g，0.46mmol)溶解在2-丙醇(3.0mL)中。将反应在室温下在氮气下搅拌过夜，浓缩并通过FCC(0％-10％MeOH(1％NH₄OH)/DCM)纯化两次以提供标题化合物(67mg，0.15mmol)。

LCMS:Rt：2.02min(LCMS方法4)；MS m/z 445.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.93(s,1H),7.24-7.10(m,2H),6.90(t,J＝7.2Hz,2H),4.36-4.03(m,5H),3.82-3.74(m,3H),3.19-3.04(m,3H),2.91(m,1H),2.56(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.32-2.11(m,3H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.35(s,6H)。

实例6A：(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

在氮气下，将(S)-7-(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-N-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酰亚胺酰胺(中间体12B，102mg，0.228mmol)溶解在二乙基苯基原甲酸酯(2.3mL)中并添加

分子筛(1g)，随后添加对甲苯磺酸一水合物(131mg，0.684mmol)。将反应在80℃下在氮气下搅拌过夜、然后冷却至室温、通过硅藻土过滤、用DCM冲洗并然后浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱35％-60％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(11.5mg，0.024mmol)。

LCMS:Rt：2.24min(LCMS方法4)；MS m/z 459.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.79(s,1H),6.94(td,J＝9.5,3.9Hz,2H),6.89-6.79(m,1H),4.59-4.46(m,1H),4.21-4.11(m,2H),4.09-3.99(m,3H),3.97-3.90(m,2H),3.75(t,J＝8.1Hz,1H),3.60(m,2H),3.12-2.99(m,3H),2.89(d,1H),2.54(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),2.12(dd,J＝13.0,8.5Hz,1H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.78-1.64(m,4H)。

实例6B：(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-N-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酰亚胺酰胺(中间体12C，24.5mg，0.058mmol)溶解在二乙基苯基原甲酸酯(0.8mL)中并添加

分子筛(0.24g)，随后添加对甲苯磺酸一水合物(34mg，0.18mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌5小时并然后在80℃下搅拌35分钟。将反应在室温下冷却、通过硅藻土垫过滤、用DCM冲洗并然后浓缩。将残余物通过FCC(0％-10％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)并通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD 30x50mm 5μm柱25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以提供标题化合物(5.0mg，0.012mmol)。

LCMS:Rt：2.01min(LCMS方法4)；MS m/z 431.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.78(s,1H),6.97(dd,J＝9.7,3.3Hz,1H),6.83(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.49(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),5.24(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.68(dd,J＝7.5,5.0Hz,2H),4.21-4.12(m,2H),4.09-3.97(m,3H),3.76(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.16-3.00(m,3H),2.91(m,1H),2.54(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.25(m,2H),2.13(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.91-1.83(m,2H),1.80-1.63(m,2H)。

实例6C：(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

在100mL圆底烧瓶中，将(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-N-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸酰亚胺酰胺(中间体12A，119.4mg，0.259mmol)悬浮在二乙基苯基原甲酸酯(2.6mL)中。接下来，添加

分子筛(1g)，随后添加对甲苯磺酸一水合物(149mg，0.778mmol)。将反应在60℃下在氮气下搅拌17小时，并然后在80℃下搅拌5小时。将反应冷却至RT并通过硅藻土垫过滤并用DCM冲洗、然后浓缩。将残余物通过FCC(0％-15％MeOH(10％NH₄OH)/EtOAc)并进一步通过制备型HPLC(X-bridge C18 OBD30x50mm柱5μm 25％-50％MeCN/H₂O(5mM NH₄OH)75mL/min)纯化以产生标题化合物(29mg，0.063mmol)。

LCMS:Rt：2.16min(LCMS方法4)；MS m/z 471.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.78(s,1H),6.90(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),6.82(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.70(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.68(s,2H),4.53(m,1H),4.26-4.11(m,2H),4.11-3.97(m,3H),3.75(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),3.18-3.05(m,2H),2.92(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.53(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.30(m,2H),2.21(m,2H),2.12(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.80(m,2H),1.68(m,2H)。

实例7A：(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

步骤1：7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将4-氟-2-(哌啶-4-基)苯酚盐酸盐(对于合成参见WO 2012/062752，511mg，2.205mmol)溶解在MeOH(15mL)中并添加7-氧代-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(526mg，2.316mmol)，随后添加TEA(1.230mL，8.82mmol)和氯化锌(在THF中0.5M，6.62mL，3.31mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌2h。然后将反应冷却至0℃，并添加氰基硼氢化钠(277mg，4.41mmol)，并将反应搅拌16h。然后将反应浓缩，并将残余物在DCM中溶解，用水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-8％在MeOH中的7N NH₃/32％EtOAc/庚烷)纯化以产生标题化合物(950mg，2.197mmol)。

LCMS:Rt：0.99min(LCMS方法2)；MS m/z 407.3[M+H]⁺。

步骤2：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯

将7-(4-(5-氟-2-羟基苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯溶解在MeCN(15mL)中并添加碳酸铯(1432mg，4.39mmol)，随后添加苄基溴(0.276mL，2.307mmol)。将反应在RT下搅拌4h，并然后将反应过滤、用DCM洗涤并浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-6％在MeOH中的7N NH₃/24％EtOAc/庚烷)纯化以提供标题化合物(986mg，1.985mmol)。

LCMS:Rt：1.30min(LCMS方法2)；MS m/z 497.2[M+H]⁺。

步骤3：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯溶解在DCM(3mL)中并添加TFA(3.01mL，39.1mmol)。将反应在RT下搅拌2h，并然后将其浓缩并用DCM稀释。将有机层用1N NaOH洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩并无需进一步纯化即可用于下一步骤(775mg，1.955mmol)

LCMS:Rt：2.32min(LCMS方法4)；MS m/z 397.8[M+H]⁺。

步骤4：7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

将7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷溶解在THF(10mL)中并冷却至0℃。然后添加5-溴-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(519mg，2.349mmol)，随后添加DIPEA(0.82mL，4.70mmol)。将反应搅拌2h并然后将反应浓缩并用DCM稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在THF(8mL)中并添加在水(3mL)中的LiOH(493mg，11.74mmol)，并将反应搅拌16h。将反应冷却至-5℃，并添加6N HCl(3.26mL，19.57mmol)，并将反应搅拌2h。将碳酸钠添加到反应中直到pH>12并将反应浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用盐水洗涤，并将EtOAc层浓缩，并将残余物通过FCC(0％-5％MeOH(1％在MeOH中的7N NH₃)/DCM)纯化以产生标题化合物(706mg，1.52mmol)。

LCMS:Rt：1.10min(LCMS方法2)；MS m/z 465.4[M+H]⁺。

步骤5：2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚

将7-(4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(706mg，1.52mmol)溶解在MeOH(10mL)中并添加10％Pd-C(162mg)并将反应在氢气气球下搅拌16小时。将反应过滤并浓缩并将残余物通过FCC(0％-5％MeOH(1％在MeOH中的NH₃)/DCM)纯化以产生标题化合物(385mg，1.018mmol)。

LCMS:Rt：0.74min(LCMS方法2)；MS m/z 375.3[M+H]⁺。

步骤6：(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷

向2-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(230mg，0.614mmol)的DMF(4mL)溶液中添加2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中间体5M，181mg，0.676mmol)和Cs₂CO₃(400mg，1.229mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌3h，并然后将粗品用EtOAc稀释、用水洗涤并浓缩。然后将粗品通过FCC(0％-5％MeOH(在MeOH中的7N NH₃)/DCM)并进一步通过FCC(0-10％在MeOH中的7N NH₃/40％EtOAc/庚烷)纯化以产生外消旋产物(210mg，0.437mmol)。然后将此材料的一些(156mg，0.331mmol)进行SFC色谱法以分离两种对映异构体(Lux Cellulose-4(21x250mm，45％MeOH(10mMNH₄OH)，80g/min)以产生两种对映异构体。与实例2L的SFC保留时间(Rt：3.41min Lux-Cellulose-4 3x100mm 3μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的MeOH/CO₂，2.5mL/min)相比表明来自手性分离的拖尾峰(Rt：3.43min Lux-Cellulose-4 3x100mm 3μm，5％→55％具有10mMNH₄OH的MeOH/CO₂，2.5mL/min)与实例2L的立体化学相同。基于此数据，来自手性分离的初始峰是标题实例(69mg，0.144mmol)。

SFC：Rt：3.17min；Lux-Cellulose-4 3x100mm 3μm，5％→55％具有10mM NH₄OH的MeOH/CO₂，2.5mL/min

LCMS:Rt：1.99min(LCMS方法4)；MS m/z 471.4[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),6.71(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.67(s,2H),4.53(p,J＝6.5Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.17(q,J＝8.6Hz,2H),4.06(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H),3.76(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.54(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),2.32-2.11(m,5H),1.80(m,2H),1.68(m,2H)。

2.新颖化学物质对M1、M2、M3、M4和M5稳定细胞系的生物活性和选择性

上述实例通过测量由受体介导的信号传导事件引起的Ca⁺⁺离子的细胞内释放进行表征。细胞内钙通量水平是由高度敏感的Ca⁺⁺指示剂，钙测定试剂盒(BD生物科学公司(BDBiosciences)；目录号640178)捕获的。通过荧光成像仪FDSS 7000EX(浜松光电公司(Hamamatsu))在3分钟的跨度内监测来自所有受体的荧光活性。钙离子通量在用毒蕈碱或正构激动剂(卡巴胆碱)激活后很容易捕获。

CHRM4细胞系维持

将稳定表达人克隆的CHRM4受体(M4_CHO细胞)的CHO-K1细胞在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中在具有补充有10％胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遗传霉素的F12/HAM(生命技术公司(Life Technologies))的单层培养物中生长并维持。培养物在T150烧瓶(康宁公司(Corning))中生长至80％-90％汇合，并用1X DPBS洗涤，然后用0.05％胰蛋白酶(生命技术公司)提起。在生长培养基中收获细胞，然后旋转(1K rpm，3分钟)并使用回收细胞冷冻培养基(Gibco技术公司)冷冻保存。将细胞储存在液氮中并在测定前一天解冻。

CHRM1细胞系维持

将克隆的人M1受体(CHRM1)在HEK293细胞中稳定表达，并在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中维持在具有补充有10％胎牛血清，1X Pen-Strep和0.5mg/mL遗传霉素的DMEM/高浓度葡萄糖(生命技术公司)的单层培养物中生长。培养物在T150烧瓶(康宁公司)中生长至90％汇合，并用1X DPBS洗涤，并且用0.05％胰蛋白酶(生命技术公司)提起。然后将细胞旋转(1K rpm，3分钟)并使用回收细胞冷冻培养基(Gibco技术公司)冷冻。将细胞储存在液氮中并在测定前一天解冻。

CHRM2细胞系维持

使稳定表达人克隆的CHRM2受体(M2_CHO细胞)的CHO-K1细胞在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中在具有补充有10％胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遗传霉素的F12/HAM(生命技术公司)的单层培养物中生长并维持。培养物在T150烧瓶(康宁公司)中生长至80％-90％汇合，并用1X DPBS洗涤，并且用0.05％胰蛋白酶(生命技术公司)提起。然后将细胞旋转(1K rpm，3分钟)并使用回收细胞冷冻培养基(Gibco技术公司)冷冻。将细胞储存在液氮中并在测定前一天解冻。

CHRM3和CHRM5细胞系维持

使稳定表达人克隆的CHRM3受体(M3_CHO细胞)的CHO-K1细胞在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中在具有补充有10％胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遗传霉素的F12/HAM(生命技术公司)的单层培养物中生长并维持。培养物在T150烧瓶(康宁公司)中生长至80％-90％汇合，并用1X DPBS洗涤，并且用0.05％胰蛋白酶(生命技术公司)提起。然后将细胞旋转(1K rpm，3分钟)并使用回收细胞冷冻培养基(Gibco技术公司)冷冻。将细胞储存在液氮中并在测定前一天解冻。对于稳定表达人克隆的CHRM5受体(M5_CHO)的细胞，使用类似的程序。

CHRM4 Ca⁺⁺通量测定

在测定当天之前，使用补充有10％FBS(生命技术公司)的F12/HAM培养基将稳定的M4_CHO细胞解冻，并以12K细胞/孔接种在384孔黑壁透明底TC处理过的板上(葛莱娜公司(Greiner)目录号781091)，并在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中保持过夜。第二天，使用上样缓冲液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向细胞上样20μL Ca⁺⁺染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))并放回细胞培养箱中持续至少1小时。孵育之后，将染料替换为补充有20μM ATP(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))的45μL测定缓冲液(HBSS-Ca/-Mg，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)并在黑暗中于室温下保持60分钟，之后在细胞成像仪上运行。FDSS7000EX(浜松光电公司)用于在3分钟跨度内从11点剂量的化合物处理过的细胞中捕获Ca⁺⁺痕迹重复三次，以便生成以激动剂模式的剂量应答曲线。将所有化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中制备，用于Ca⁺⁺通量研究。从每个数据点获得的三次孔的平均值生成剂量应答曲线，并使用四参数剂量应答算法的非线性回归。百分比活性(PA)测定为卡巴胆碱的EC₁₀₀。

CHRM1 Ca⁺⁺通量测定

在测定当天之前，用补充了10％FBS(胎牛血清)青霉素-链霉素(生命技术公司)的DMEM/高浓度葡萄糖将稳定的HEK293 M1细胞解冻，并以25K细胞/孔接种在384孔黑壁透明底TC处理过的板上(葛莱娜公司(Greiner)目录号781091)，并在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中保持过夜。第二天，使用上样缓冲液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES)向细胞上样20uL Ca⁺⁺染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))并放回细胞培养箱中持续至少1小时。将染料替换为45μL测定缓冲液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES)并保持在室温下，之后在细胞成像仪上运行。在测定缓冲液中制备化合物，并将5uL添加到细胞中。FDSS7000EX(浜松光电公司)用于11点剂量处理过的细胞中捕获Ca++痕迹持续3分钟重复三次，以便生成以激动剂模式的剂量应答曲线。将所有化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中制备，用于Ca⁺⁺通量研究。从每个数据点获得的三次孔的平均值生成剂量应答曲线，并使用四参数剂量应答算法的非线性回归。百分比活性(PA)测定为卡巴胆碱的EC₁₀₀。

CHRM2 Ca⁺⁺通量测定

在测定的当天之前，将稳定的M2 CHO细胞解冻，并以12K细胞/孔的密度接种在Greiner 384孔TC处理过的板上，并在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中保持过夜。第二天，使用上样缓冲液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向细胞上样Ca⁺⁺染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))，并放回细胞培养箱中持续至少1小时并且最多2小时。孵育之后，将染料替换为补充有20μM ATP(西格玛奥德里奇公司)的测定缓冲液(HBSS-Ca/-Mg，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)，并在室温下保持60分钟，之后在细胞成像仪上运行。FDSS 7000EX(浜松光电公司)用于从相应化合物处理的细胞中捕获Ca⁺⁺踪迹，并且数据用于生成以激动剂模式的剂量应答曲线。将所有化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中制备，用于Ca⁺⁺通量研究。从每个数据点获得的三次孔的平均值生成剂量应答曲线，并使用四参数剂量应答算法的非线性回归。百分比活性(PA)测定为卡巴胆碱的EC₁₀₀。

CHRM3和CHRM5 Ca⁺⁺通量测定

在测定当天之前，用补充有10％FBS(胎牛血清)的F12/DMEM将稳定的M3_CHO或M5_CHO细胞解冻，并以12K细胞/孔接种在Greiner384孔黑TC处理过的板上，并在37℃的湿润气氛(5％CO₂)中保持过夜。第二天，使用上样缓冲液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向细胞上样Ca⁺⁺染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))并放回细胞培养箱中持续至少1小时。孵育之后，将染料替换为测定缓冲液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)，并在黑暗下保持在室温下，之后在细胞成像仪上运行。FDSS 7000EX(浜松光电公司)用于从11点剂量响应的化合物处理过的细胞中捕获Ca⁺⁺痕迹重复三次，以便生成以激动剂模式的剂量应答曲线。将所有化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液中制备，用于Ca⁺⁺通量研究。从每个数据点获得的三次孔的平均值生成剂量应答曲线，并使用四参数剂量应答算法的非线性回归。百分比活性(PA)测定为卡巴胆碱的EC₁₀₀。

如果在测定法中对实例进行了多于一次测试，则以下数值代表每个独立实验结果的几何平均值。

表12：生物活性的总结

在小鼠苯丙胺诱导的运动过快测定中测试新颖化合物

这些研究的目的是确定测试化合物对由兴奋剂d-苯丙胺诱导的小鼠活动过度的影响。临床有效的毒蕈碱抗精神病药(如呫诺美林)在此测定中具有活性，因此被认为适合作为用于新颖M4激动剂的测试。此报告中描述的研究是以诺华生物医学研究所的机构动物护理和使用委员会(Novartis Institutes for BioMedical Research,Inc.Animal Careand Use Committee)批准的方式进行的。治疗组被随机分配并通过室平衡并运行。运动活性在开放场地(open-field)(40cm x 40cm)设置中评估。每个室都被封闭在遮光窗帘后面，并由LED灯照明。使小鼠适应室内持续最少60分钟，并然后在将其置于室内熟习(第1-30分钟)阶段之前施用测试品(媒介物，剂量1，剂量2，剂量3，PO)。熟习阶段后，如果小鼠先前未接受过测试品的PO注射，则施用d-苯丙胺(2.0mg/kg)或盐水(IP)以及呫诺美林作为阳性对照(1.0mg/kg，SC)。所有注射的注射体积为10mL/kg。通过Accuscan硬件和Superflex 5.6软件经由红外光束中断捕获测量值。苯丙胺注射后，监测运动活性持续另外的2小时测试阶段(第31-150分钟)。测试结束后，将动物放回其居住的笼和居住区位。

数据分析

所有统计分析均在Graphpad Prism 7.04中进行。AUC通过将每个10分钟的箱期间行进距离相加来计算，并且通过t测试或单向方差分析进行比较。比较了d-苯丙胺-媒介物注射组与媒介物-媒介物注射组的AUC30-150的t测试确定d-苯丙胺是否产生了有效的活性刺激。进行了普通的单向方差分析以使用邓尼特的多重比较测试将每个测试化合物治疗组与d-苯丙胺-媒介物组进行比较。由于d-苯丙胺主要在测试阶段的第一个小时期间起作用，因此这些分析是在前一半(31-90分钟)进行的。p值<0.05被认为具有统计学意义。实例1A和实例2L的数据如图1所示。实例3C和实例3D的数据如图2所示。实例4A和实例5G的数据如图3所示。

总体而言，本文呈现的实验数据表明，所披露的化合物是有效的和高度选择性的M4受体激动剂(参见表12)，并在体内有效，如其通过以剂量依赖方式降低小鼠中兴奋剂d-苯丙胺诱导的活动过度的功效所表明的那样(参见图1-3)。

Claims

1.一种根据式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是卤素或氢；

R²是卤素或氢；

R³是

任选取代的4至6元环烷基，所述环烷基任选地被一个-OH取代，或

-OR⁴；

R⁴是

R⁵是卤素或氢；

每个R⁶独立地是

卤素，

-OH，

-OCH₃，

-C(CH₃)₂OH，

-CH₂OH，

氰基，

任选取代的C₁-C₄烷基，所述烷基任选地被-OH取代，

R⁷是5元杂芳基。

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)

或其药学上可接受的盐或立体异构体。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R¹选自由以下组成的组：H、氯和氟。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R¹是氟。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R²是H或氟。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R⁵是H或氟。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R¹、R²和R⁵是H。

9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R²和R⁵是H。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R³选自由以下组成的组：

11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R³是-OR⁴。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R⁴选自由以下组成的组：CH₃、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂CH₂C(CH₃)₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃和-CH₂C(CH₃)₂OH。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R⁴选自由以下组成的组：

14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R⁴是C₁-C₅烷基并且R⁶独立地是氰基、-OH、-OCH₃、

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R⁷选自由以下组成的组：

16.一种化合物，其选自由以下组成的组：

(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：

以及

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

23.一种用于治疗M4相关的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。

24.一种用于治疗精神病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述精神病与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述精神病与阿尔茨海默病相关。

27.一种用于治疗认知功能障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

28.一种用于治疗运动机能亢进的运动障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

29.一种用于治疗物质使用障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

30.一种治疗病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍用M4受体激动剂进行治疗，所述方法包括将治疗有效量的抗抑郁药以及根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。

31.一种用于治疗病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍用M4受体激动剂进行治疗，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与计算机辅助的社会心理或行为疗法联合施用。