CN113950477A - 颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法 - Google Patents

颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了调节颗粒体蛋白前体的化合物和在颗粒体蛋白前体相关病症，例如额颞叶型痴呆(FTD)中使用所述化合物的方法。

Description

颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法
背景技术
本文提供调节颗粒体蛋白前体水平的化合物，所述化合物可用作颗粒体蛋白(GRN)和/或颗粒体蛋白前体(PGRN)相关病症的治疗剂。GRN基因中的突变引起额颞叶变性(FTLD)(参见例如Cruts等人,《与额颞叶变性和相关病症相关的颗粒体蛋白突变：更新(Granulin Mutations Associated with Frontotemporal Lobar Degeneration andRelated Disorders:An Update)》,Hu Mutation,2008和Baker等人,《自然(Nature)》,2006)。GRN中的FTLD相关突变导致颗粒体蛋白前体蛋白表达降低，其表明颗粒体蛋白前体的单倍剂量不足为FTLD-GRN中的关键致病因素。致病性GRN突变携带者的血浆和CSF颗粒体蛋白前体水平降低多达70％(Ghidoni等人,《神经退化性疾病(Neurodegen Dis)》,2012)。已描述GRN基因的超过60个无义突变。可容易地监测血浆中的PGRN(参见例如Meeter,《自然-神经科学(Nature Neurology)》,第13卷,2017)。因此，颗粒体蛋白和/或颗粒体蛋白前体相关病症可通过增加颗粒体蛋白前体分泌和/或活性的化合物进行调节。
所有已知的FTLD-GRN相关突变均引起颗粒体蛋白前体的单倍剂量不足，表明适当颗粒体蛋白前体水平或颗粒体蛋白前体蛋白质功能的恢复对于FTLD-GRN患者将具有治疗益处。一些研究显示，由遗传修饰因子(例如TMEM106B、SLPI、Rs5848)引起的颗粒体蛋白前体水平的即使微小降低也对FTLD的发病年龄具有显著影响，增加发生FTLD的风险或使自身免疫疾病，例如骨关节炎的过程恶化(参见例如，Nicholson等人,《神经化学杂志(JNeurochem)》,2013；Cruchaga等人,《神经病学纪要(Arch Neurol)》,2012；和Wei等人,《公共科学图书馆：综合(Plos One)》,2014)。影响颗粒体蛋白前体水平的多态性也鉴别为几种其它神经退化性疾病，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和C9orf72相关FTLD的遗传修饰因子(参见例如，Sheng等人,《基因(Gene)》,2014和van Blitterswijk等人,《分子神经退化性疾病(Mol Neurodegen)》,2014)。因此，本文中预期颗粒体蛋白前体靶向治疗剂跨多种神经退化性和自身免疫性病症有效。
颗粒体蛋白为经分泌且糖基化的蛋白质家族。其由称为颗粒体蛋白前体(PGRN)的共同前体蛋白质裂解得到。颗粒体蛋白前体为一种分泌型糖蛋白且在神经元、神经胶质、软骨细胞、上皮细胞和白血球中表达(Toh H等人,《分子神经科学杂志(J Mol Neurosci)》2011年11月；45(3):538-48)。其为具有N端信号肽和七个颗粒体蛋白基元的前驱蛋白。此些颗粒体蛋白基元各自含有12个半胱氨酸，所述半胱氨酸在每一颗粒体蛋白中产生6个二硫桥(Bateman A等人,《生物信息分析(Bioessays)》2009:1245-54)。颗粒体蛋白前体由GRN基因编码。GRN基因的突变在额颞叶变性中占高达25％，以常染色体显性方式遗传，具有高外显率(参见例如，Mackenzie,《神经病理学文集(Acta Neuropathologica)》,114(1):49-54(2007))。因此，颗粒体蛋白前体活性的调节为治疗与GRN活性或GRN基因突变相关的病症的有吸引力的标靶。
发明内容
本文提供用于调节颗粒体蛋白前体的化合物和方法。更具体地，提供了颗粒体蛋白前体的调节剂和此类调节剂用于治疗颗粒体蛋白前体相关病症的用途，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、额颞叶型痴呆(FTD)、额颞叶型痴呆-颗粒体蛋白亚型(FTD-GRN)、路易体性痴呆(Lewy body dementia，LBD)、朊病毒疾病、运动神经元疾病(MND)、亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)、脊髓小脑失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、溶酶体贮积病、与包涵体和/或C9orf72、TDP-43、FUS、UBQLN2、VCP、CHMP28和/或MAPT的功能障碍相关的疾病、急性神经病症、神经胶母细胞瘤或神经母细胞瘤。
在一个方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003404253170000021
其中A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1至3个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO、CO2或CONH，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基、卤基、C0-6亚烷基-OH、C0-6亚烷基-O-炔丙基、炔丙基或C0-6亚烷基-NRNRN；
各R4独立地为F、OH或OC1-6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
各RN独立地为H或C1-6烷基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure BDA0003404253170000031
且Y为CH2、O或NRN，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NRN且各R2为H，那么A不包括
Figure BDA0003404253170000032
Figure BDA0003404253170000033
在一些实施例中，A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1或2个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO2-或CONH-，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基；
各R4独立地为F或OR3；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
RN为H或C1-6烷基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure BDA0003404253170000034
且Y为CH2、O或NRN，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NRN且各R2为H，那么A不包括
Figure BDA0003404253170000041
Figure BDA0003404253170000042
在一些情况下，化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：
Figure BDA0003404253170000043
Figure BDA0003404253170000044
在一些情况下，化合物为式(Ic)或(Id)化合物：
Figure BDA0003404253170000045
Figure BDA0003404253170000046
另外提供调节个体的颗粒体蛋白前体的方法。在一些实施例中，提供治疗个体的颗粒体蛋白前体相关病症的方法。
本发明的其它方面包含如本文所公开的化合物，其用于制备供调节颗粒体蛋白前体用的药剂，和如本文所公开的化合物的用途，其用于治疗或预防个体的颗粒体蛋白前体相关病症的方法。
具体实施方式
作为颗粒体蛋白前体调节剂的化合物
本文提供可调节颗粒体蛋白前体产生和/或分泌的化合物。
本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003404253170000051
其中A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1至3个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO、CO2或CONH，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基、卤基、C0-6亚烷基-OH、C0-6亚烷基-O-炔丙基、炔丙基或C0-6亚烷基-NRNRN；
各R4独立地为F、OH或OC1-6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
各RN独立地为H或C1-6烷基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure BDA0003404253170000052
且Y为CH2、O或NRN，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NRN且各R2为H，那么A不包括
Figure BDA0003404253170000061
Figure BDA0003404253170000062
在一些实施例中，A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1或2个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO2-或CONH-，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基；
各R4独立地为F或OR3；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
RN为H或C1-6烷基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure BDA0003404253170000063
且Y为CH2、O或NRN，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NRN且各R2为H，那么A不包括
Figure BDA0003404253170000064
Figure BDA0003404253170000065
在一些实施例中，A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1或2个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NR3、C0-6亚烷基-SO2、CO2-或CONH-，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基；
各R4独立地为F或OR3；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure BDA0003404253170000071
且Y为CH2、O或NR3，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NR3且各R2为H，那么A不包括
Figure BDA0003404253170000072
Figure BDA0003404253170000073
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure BDA0003404253170000074
Figure BDA0003404253170000075
在一些情况下，式(I)化合物具有式(Ia)的结构。在一些情况下，式(I)化合物具有式(Ib)的结构。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ic)或(Id)的结构：
Figure BDA0003404253170000081
Figure BDA0003404253170000082
在一些情况下，式(I)化合物具有式(Ic)的结构。在一些情况下，式(I)化合物具有式(Id)的结构。
在一些情况下，A包括4元杂环。在一些情况下，A包括5元杂环。在一些情况下，A包括6元杂环。在一些情况下，A包括7元杂环。在一些情况下，A包括8元杂环。在一些情况下，A包括9元杂环。在一些情况下，A包括10元杂环。在一些情况下，A包括4、6、8或10元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。在一些情况下，A包括8元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。在一些情况下，A经1至3个R3取代。在一些情况下，A经1或2个R3取代。在一些情况下，A未经取代。
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000083
Figure BDA0003404253170000084
Figure BDA0003404253170000091
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000092
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000093
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000094
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000095
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000096
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000097
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000098
Figure BDA0003404253170000099
Figure BDA00034042531700000910
在一些情况下，A包括
Figure BDA00034042531700000911
在一些情况下，A包括
Figure BDA00034042531700000912
Figure BDA00034042531700000913
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000101
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000102
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000103
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000104
Figure BDA0003404253170000105
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000106
在一些情况下，A包括
Figure BDA0003404253170000107
在一些情况下，Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基(例如，C0-6亚烷基-O)、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO、CO2-或CONH-。在一些情况下，Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基(例如C0-6亚烷基-O)、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO2-或CONH-。在一些情况下，Y为C0亚烷基(即，一键)。在一些情况下，Y为C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-O或C1-6亚烷基-NRN。
在一些情况下，Y为C0-6亚烷基-O或C0-6亚烷基-NRN。在一些情况下，Y为C0-6亚烷基-O。在一些情况下，Y为C1-6亚烷基-O。在一些情况下，Y为C1-6亚烷基-NRN。在一些情况下，Y为NH或O。在一些情况下，Y为NH。在一些情况下，Y为O。
在一些情况下，Y部分的C1-6亚烷基未经取代。在一些情况下，C1-6亚烷基经1或2个R4取代。在一些情况下，C1-6亚烷基经1个R4取代。
在一些情况下，各R1独立地为卤基。在一些情况下，各R1独立地为-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基。在一些情况下，各R1独立地为-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5。在一些情况下，各R1独立地为-O-CH2-Het-(OCH3)。
在一些情况下，至少一个R1为卤基。在一些情况下，至少一个R1为F。在一些情况下，各R1为F。在一些情况下，至少一个R1为-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5。在一些情况下，至少一个R1为-O-CH2-Het。在一些情况下，Het包括任选地经OMe取代的2-嘧啶基或5-嘧啶基。在一些情况下，Het包括2-嘧啶基。在一些情况下，Het包括5-嘧啶基。在一些情况下，Het未经取代。在一些情况下，Het经OMe取代。
在一些情况下，两个R2均为H。在一些情况下，一个R2为H且另一个为CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基。在一些情况下，一个R2为H且另一个为CN。在一些情况下，一个R2为H且另一个为COOCH3或CONHCH3。在一些情况下，一个R2为H且另一个为COOCH3。在一些情况下，一个R2为H且另一个为CONHCH3。在一些情况下，一个R2为H且另一个为SO2CH3。在一些情况下，一个R2为H且另一个为O-炔丙基。
在一些情况下，R3为C1-6烷基、卤基C0-6亚烷基-OH、C0-6亚烷基-O-炔丙基、炔丙基或C0-6亚烷基-NRNRN。在一些情况下，R3为C1-6烷基。在一些情况下，R3为C1-6烷基。在一些情况下，R3为卤基。在一些情况下，R3为氟。在一些情况下，R3为C0-6亚烷基-OH。在一些情况下，R3为C1亚烷基-OH。在一些情况下，R3为C0亚烷基-OH，即R3为OH。在一些情况下，R3为C0-6亚烷基-O-炔丙基。在一些情况下，R3为C2亚烷基-O-炔丙基。在一些情况下，R3为炔丙基。在一些情况下，R3为C0-6亚烷基-NRNRN。在一些情况下，R3为C1亚烷基-NRNRN。在一些情况下，R3为C0亚烷基-NRNRN，即R3为NRNRN。
在一些情况下，各R4独立地为F、OH或OC1-6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基。在一些情况下，R4为F、OH或OCH3。在一些情况下，R4为F。在一些情况下，R4为OH或OCH3。在一些情况下，R4为OH。在一些情况下，R4为OCH3。在一些情况下，两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基。
在一些情况下，R5为甲基。在一些情况下，R5为炔丙基。
在一些情况下，各RN独立地为H或C1-6烷基。在一些情况下，RN为H。在一些情况下，RN为C1-6烷基。在一些情况下，RN为甲基。
在一些情况下，p为0。在一些情况下，p为1。在一些情况下，p为2。
在一些情况下，n为1。在一些情况下，n为2。在一些情况下，n为3。
涵盖的具体化合物包含表A中所列的化合物，或其药学上可接受的盐：
表A
Figure BDA0003404253170000131
Figure BDA0003404253170000141
Figure BDA0003404253170000151
Figure BDA0003404253170000161
Figure BDA0003404253170000171
Figure BDA0003404253170000181
Figure BDA0003404253170000191
Figure BDA0003404253170000201
Figure BDA0003404253170000211
Figure BDA0003404253170000221
Figure BDA0003404253170000231
Figure BDA0003404253170000241
Figure BDA0003404253170000251
Figure BDA0003404253170000261
Figure BDA0003404253170000271
Figure BDA0003404253170000281
Figure BDA0003404253170000291
Figure BDA0003404253170000301
Figure BDA0003404253170000311
Figure BDA0003404253170000321
Figure BDA0003404253170000331
Figure BDA0003404253170000341
Figure BDA0003404253170000351
Figure BDA0003404253170000361
Figure BDA0003404253170000371
Figure BDA0003404253170000381
Figure BDA0003404253170000391
Figure BDA0003404253170000401
Figure BDA0003404253170000411
Figure BDA0003404253170000421
Figure BDA0003404253170000431
Figure BDA0003404253170000441
涵盖的其它化合物包含表B中所列的那些，或其药学上可接受的盐：
表B
Figure BDA0003404253170000442
Figure BDA0003404253170000451
Figure BDA0003404253170000461
Figure BDA0003404253170000471
Figure BDA0003404253170000481
Figure BDA0003404253170000491
Figure BDA0003404253170000501
Figure BDA0003404253170000511
Figure BDA0003404253170000521
Figure BDA0003404253170000531
Figure BDA0003404253170000541
Figure BDA0003404253170000551
Figure BDA0003404253170000561
Figure BDA0003404253170000571
Figure BDA0003404253170000581
Figure BDA0003404253170000591
Figure BDA0003404253170000601
Figure BDA0003404253170000611
Figure BDA0003404253170000621
Figure BDA0003404253170000631
Figure BDA0003404253170000641
Figure BDA0003404253170000651
Figure BDA0003404253170000661
Figure BDA0003404253170000671
Figure BDA0003404253170000681
如本文所使用，术语“烷基”是指含有一至三十个碳原子，例如一至二十个碳原子或一至十个碳原子的直链和分支链饱和烃基。术语Cn意谓烷基具有“n”个碳原子。举例来说，C4烷基是指具有4个碳原子的烷基。C1-C6烷基是指碳原子数包含整个范围(例如1至6个碳原子)以及所有子组(例如1-6个、2-6个、1-5个、3-6个、1个、2个、3个、4个、5个和6个碳原子)的烷基。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)和3-甲基戊基。除非另外指示，否则烷基可为未经取代的烷基或经取代的烷基。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基。例如，亚烷基可为-CH2CH2-或-CH2-。术语Cn意谓亚烷基具有“n”个碳原子。例如，C1-6亚烷基是指碳原子数包含整个范围以及所有子组的亚烷基，如先前关于“烷基”所述。除非另外指示，否则亚烷基可为未经取代的亚烷基或经取代的亚烷基。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy/alkoxyl)”在本文中用于指“-O-烷基”。烷氧基(alkoxy/alkoxyl group)可未经取代或经取代。
如本文所用，术语“卤基”是指选自元素周期表的第17族的原子，例如氟、氯、溴或碘。本文所述的部分可经卤基取代。例如，卤基取代的芳基部分可例如为氟苯基部分。
如本文所用，术语“环烷基”是指含有四至十个碳原子(例如4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的脂肪族环烃基。术语Cn意谓环烷基具有“n”个碳原子。例如，C5环烷基是指环中具有5个碳原子的环烷基。C6-C10环烷基是指碳原子数包含整个范围(例如6至10个碳原子)以及所有子组(例如6-7个、6-8个、7-8个、6-9个、6个、7个、8个、9个和10个碳原子)的环烷基。环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非另外指示，否则环烷基可为未经取代的环烷基或经取代的环烷基。本文所述的环烷基可为分离的或与另一环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基稠合。当环烷基与另一环烷基稠合时，除非另有说明，否则各环烷基可含有三至十个碳原子。除非另外指示，否则环烷基可未经取代或经取代。
如本文所使用，术语“杂环烷基”是以与环烷基类似的方式定义，不过环含有一至三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。具体地，术语“杂环”是指含有总共三至十个原子(例如四至十个)的环，其中那些原子中的1、2、3个或三个为独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，且环中其余的原子为碳原子。杂环基团的非限制性实例包含氮杂环丁烷、吡啶、哌嗪、吡唑烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢呋喃、吗啉、奎宁环和类似基团。杂环基团可为任选地经例如一至三个基团(例如C1-6烷基)取代的饱和或部分不饱和环系统。本文所述的杂环基团可为分离的或与另一杂环基团和/或环烷基稠合。具体地，本文所述的杂环可具有稠合、桥连或螺环结构。当杂环基团与另一杂环基团稠合时，那么杂环基团中的每一者可含有三至十个总环原子，和一至三个杂原子。除非另外规定，否则杂环基团可未经取代或经取代。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香族基，例如苯基。芳基可例如为单环或多环。除非另外规定，否则芳基可未经取代或经一或多个，且具体地一个选自例如烷氧基和烷氧基烷基的基团取代。芳基可为分离的(例如苯基)或与另一芳基(例如萘基、蒽基)、环烷基(例如四氢萘基)、杂环烷基和/或杂芳基稠合。示范性芳基包含但不限于苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、2,4-甲氧基氯苯基和类似基团。
如本文所使用，术语“杂芳基”是指具有5至6个总环原子且在芳环中含有一至四个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环芳环。除非另外规定，否则杂芳基可未经取代或经一或多个，且具体地一至四个选自例如烷氧基的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
如本文所用，术语“经取代”当用于修饰化学官能团时是指所述官能团上的至少一个氢基经取代基置换。取代基可包含但不限于烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基(例如炔丙基)、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氧基、烷氧基、杂烷氧基、酯、硫酯、羧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、乙酰胺和卤基(例如氟、氯、溴或碘)。当化学官能团包含多于一个取代基时，所述取代基可结合至同一碳原子或结合至两个或更多个不同的碳原子。
本发明化合物可以具有一或多个不对称碳原子的特定几何或立体异构形式存在。本发明将此类形式，包含其顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物和其其它混合物考虑为属于本发明化合物的范围内。额外不对称碳原子可存在于取代基，例如烷基中。所有此类异构体以及其混合物意欲包含于本文中。
如本文所用，术语“药学上可接受”是指所提及的物质，例如本发明的化合物，或含有所述化合物的调配物，或特定赋形剂，是安全的且适合于施用至患者或个体。术语“药学上可接受的赋形剂”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性且对施用其的宿主无毒的介质。
本文所公开的化合物可呈药学上可接受的盐形式。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应和类似情形且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在所属领域中已熟知。举例来说，S.M.Berge等人在药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),1977,66,1-19中详细地描述药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸，或与有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其它方法，例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和类似盐。含有羧酸或其它酸性官能团的化合物的盐可通过与适合碱反应来制备。此类盐包含但不限于碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、铵盐、N+(C1-4烷基)4盐，以及有机碱，例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因(procaine)、二苯甲基哌啶、去氢枞胺、N,N'-双去氢枞胺、还原葡糖胺、N-甲基还原葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉以及碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸的盐。本发明也预见本文中所公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或分散性产物可通过此类季铵化获得。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和类似盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括使用例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低碳数烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的相对离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
药物调配物、剂量和施用途径
进一步提供包括如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂的药物调配物。
本文所述的化合物可以单独或作为药学上可接受的组合物或调配物的一部分以治疗有效量施用至个体。此外，所述化合物可以全部一次性施用、分多次施用，或经一段时间基本上均匀地递送。也应注意的是，所述化合物的剂量可随时间变化。
针对特定个体的特定施用方案部分取决于化合物、所施用的化合物的量、施用途径以及任何副作用的成因和程度。根据本发明向个体(例如哺乳动物，例如人类)施用的化合物的量应足以在合理的时间范围内影响所需反应。剂量通常取决于施用途径、时间安排和频率。因此，临床医生对剂量进行滴定且改变施用途径以获得最优选治疗效果，且常规范围发现技术为本领域一般熟悉所属领域者已知的。
仅作为说明，所述方法包括例如取决于上述因素，施用例如约0.1mg/kg至约100mg/kg或更多化合物。在其它实施例中，剂量范围为1mg/kg至约100mg/kg；或5mg/kg至约100mg/kg；或10mg/kg至约100mg/kg。一些病况需要长期治疗，此可能需要或可能不需要经多次施用来施用较低剂量的化合物。必要时，化合物的剂量为在一天中以适当时间间隔以二、三、四、五、六次或更多次分次剂量分开施用，任选地以单位剂型施用。治疗期将取决于特定病况和疼痛类型，且可持续一天至数月。
施用生理学上可接受的组合物，例如包含本文所公开的化合物的药物组合物的适合方法为本领域熟知的。尽管可使用多于一种途径施用化合物，但特定途径可提供比另一途径更直接且更有效的反应。取决于情况，将包含所述化合物的药物组合物施加或滴注至体腔中，经由皮肤或黏膜吸收，摄取，吸入和/或引入循环中。举例来说，在某些情况中，希望经口；经静脉内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门静脉内、病灶内、髓内、鞘内、室内、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠、表面、舌下、尿道、阴道或直肠方式注射；通过持续释放系统；或通过植入装置递送包括所述药剂的药物组合物。必要时，经由鞘内施用、脑内(脑实质内)施用、脑室内施用或者动脉内或静脉内施用给与所关注区域，局部施用所述化合物。或者，经由植入上面已吸收或囊封有所需化合物的膜、海绵或另一适当材料，局部施用所述组合物。在使用植入装置的情况下，在一个方面中，将所述装置植入任何适合的组织或器官中，且例如经由扩散、定时释放大丸剂或连续施用来递送所需化合物。
为了便于施用，在各个方面中，将化合物调配为包括载剂(例如媒剂、佐剂或稀释剂)的生理上可接受的组合物。所用特定载剂仅受物理-化学考虑因素，例如溶解性和与化合物反应性的缺乏，以及施用途径限制。生理上可接受的载剂为所属领域中熟知的。适于注射使用的说明性药物形式包含无菌水溶液或分散液，和临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末(例如参见美国专利第5,466,468号)。可注射调配物进一步描述于例如《药剂学与药学实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)》,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia.Pa.,Banker和Chalmers编,第238-250页(1982)，以及《ASHP注射药物手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)》,Toissel,第4版,第622-630页(1986))中。在一个方面中，包括所述化合物的药物组合物与包装材料一起放置在容器内，所述包装材料提供关于此类药物组合物的使用的说明书。一般来说，此类说明书包含描述试剂浓度，以及在某些实施例中，复原药物组合物可能必需的赋形剂成分或稀释剂(例如水、盐水或PBS)的相对量的有形表示。
适合于非经肠注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和其类似物)、其适合混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
此些组合物也可含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和类似物来防止微生物污染。也可能需要包含等张剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物组合物的吸收延长可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
供经口施用的固体剂型包含胶囊、锭剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性惯用赋形剂(或载剂)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或以下各者混合：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸；(b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(a)溶解延迟剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如季铵化物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和锭剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和类似物作为赋形剂。
固体剂型，例如锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和本领域熟知的其它包衣。固体剂型也可含有乳浊剂。此外，固体剂型可以为包埋组合物，使得其以延迟方式在肠道某一部分中释放一或多种活性化合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。活性化合物也可呈微胶囊化形式，任选地含有一或多种赋形剂。
用于经口施用的液体剂型包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型也可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油；甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，或此些物质的混合物，和类似物。
除此类惰性稀释剂外，所述组合物也可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或此些物质的混合物，和类似物。
供直肠施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载剂在正常室温下为固体，但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔内熔融且释放活性成分。
用于本发明方法中的组合物可调配于微胞或脂质体中。此类调配物包含空间上稳定的微胞或脂质体和空间上稳定的混合微胞或脂质体。此类调配物可促进细胞内递送，因为已知脂质体和胶束的脂质双层可与细胞的质膜融合且将截留的内容物递送至细胞内隔室中。
在调配时，将以与剂量调配物兼容的方式且以治疗有效量施用溶液。所述调配物易于以多种剂型，例如可注射溶液、药物释放胶囊和类似物施用。对于水溶液中的非经肠施用而言，例如必要时溶液应经适当缓冲且首先用充足盐水或葡萄糖赋予液体稀释剂等张性。此些特定水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。
给药频率将取决于所述药剂的药物动力学参数和施用途径。本领域技术人员将根据施用途径和所需剂量确定最优选药物调配物。参见例如，《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第18版(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA,第1435-1712页，其以引用的方式并入本文中。此类调配物可影响所施用的药剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。取决于施用途径，可根据体重、体表面积或器官大小计算适合的剂量。本领域所属领域的一般技术人员通常无需过多实验，特别是根据本文所公开的剂量信息和分析法，以及在动物或人类临床试验中观察到的药物动力学数据，对测定适当治疗剂量所需的计算进行进一步改进。
所采用的精确剂量取决于若干因素，包含宿主、用于兽医学或人类医学、所治疗病况(例如疾病或病症)的性质和严重程度、施用模式和所用特定活性物质。所述化合物可通过任何常规途径施用，特别是经肠施用，且在一个方面中，以锭剂或胶囊形式经口施用。适当时，所施用的化合物可呈游离形式或药学上可接受的盐形式，用作药物，特别是用于预防或治疗性治疗所关注疾病。此些措施将减慢疾病状态的进展速率且帮助身体以自然方式逆转过程方向。
应了解，本发明的药物组合物和治疗方法可用于人类医学和兽医学领域中。因此，在一个方面中，待治疗的个体为哺乳动物。在另一方面中，哺乳动物为人类。
在禁止对在人体上实践的方法授予专利权的管辖区域中，向人类个体“施用”组合物的含义应限于对人类个体将通过任何技术(例如经口、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的受控物质开处方。符合界定可获专利的主题的法律或法规的最广泛合理解释为吾人所需。在不禁止授予在人体上实践的方法专利权的权限中，“服用”组合物包含在人体上实践的两种方法以及前述活动。
使用方法
式I化合物可影响细胞以增加颗粒体蛋白前体的分泌。索利那新(Solifenacin)为当前用于尿失禁的药物。已经发现，此化合物也使小鼠BV2细胞分泌颗粒体蛋白前体。因此，式I化合物可用于治疗与异常(例如减少的)颗粒体蛋白前体分泌或活性相关的病症。
特别涵盖使用治疗有效量的本文所公开的化合物作为个体的治疗剂来调节颗粒体蛋白前体(例如增加颗粒体蛋白前体的分泌)的方法。如本文所用，术语“治疗有效量”意谓改善、减弱或消除特定疾病或病况(例如颗粒体蛋白前体或颗粒蛋白相关疾病或病况)的一或多种症状，或者预防或延迟特定疾病或病况的更多种症状的发作的一种化合物或治疗活性化合物组合(例如一种颗粒体蛋白前体调节剂或调节剂组合)的量。
如本文所用，术语“患者”和“个体”可互换使用且意谓动物，例如狗、猫、牛、马和绵羊(例如非人类动物)，和人类。特定患者或个体为哺乳动物(例如人类)。术语患者和个体包括雄性和雌性。
所涵盖的与异常颗粒体蛋白前体活性相关的病症包含阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和PD相关病症、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、额颞叶型痴呆(FTD)、路易体性痴呆(LBD)、朊病毒疾病、运动神经元疾病(MND)、亨廷顿氏病(HD)、脊髓小脑失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)和其它神经退化性疾病。所涵盖的其它病症包括溶酶体功能不良或功能障碍病症，例如溶酶体贮积病(例如佩吉特氏病(Paget disease)、高歇氏病(Gaucher'sdisease)、尼曼匹克氏病(Nieman's Pick disease)、泰-萨克斯氏病(Tay-SachsDisease)、法布立氏病(Fabry Disease)、庞贝氏病(Pompes disease)和那须-哈科拉氏病(Naso-Hakula disease))。涵盖的其它疾病包含与包涵体和/或C9orf72、TDP-43、FUS、UBQLN2、VCP、CHMP28和/或MAPT功能障碍相关的疾病。其它疾病包含急性神经病症，例如中风、脑出血、创伤性脑损伤和其它头部创伤，以及脑部疾病，例如神经胶母细胞瘤和神经母细胞瘤。
本文所公开的化合物的合成
可使用典型的合成化学技术，使用市售起始物质、文献中已知的化合物或由易于制备的中间物，通过采用熟习所属领域者已知的标准合成方法和程序，或根据本文中的教示来合成化合物。一般来说，所公开的化合物的合成可遵循WO 96/20194(YamanouchiPharma)和WO 2012/001481(Aurobindo)中详述的类似合成来实现。
Figure BDA0003404253170000761
实例
一般方法
所有1HNMR实验均在25℃下在Bruker Avance III 400中运行。
分析方法：
所有CP分析型SFC实验均在SFC Method Station(Thar,Waters)上运行，柱温度：40℃，流动相：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝流量：4.0ml/min，背压：120巴，检测波长：214nm；
制备方法：
所有CP制备型SFC实验均在SFC-80(Thar,Waters)上运行，柱温度：35℃，流动相(实例)：CO2/甲醇(0.2％甲醇氨)＝流动速率：80g/min，背压：100巴，检测波长：214nm。
制备型CP方法B：酸性反相MPLC：仪器类型：RevelerisTM制备型MPLC；柱：Phenomenex LUNA C18(3)(150×25mm，10μ)；流量：40mL/min；柱温度：室温；洗脱剂A：0.1％(v/v)甲酸/水，洗脱剂B：0.1％(v/v)甲酸/乙腈；使用指定梯度和波长。
LCMS实验：
所有CP LCMS实验均在Agilent 1200系统上运行，柱温度为40℃，监测214nm处的UV吸收且扫描100-1000的质量范围。个别条件略有不同，如以下方法中所述：
LCMS CP方法A：柱：ZORBAX SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.1％v/vTFA)，B：ACN(0.1％v/v TFA)；梯度：1.3分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：1.8mL/min
LCMS CP方法A1：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.01％v/vTFA)，B：ACN(0.01％v/v TFA)；梯度：1.3分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：2.0mL/min
LCMS CP方法A2：柱：SunFire-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.01％v/vTFA)，B：ACN(0.01％v/v TFA)；梯度：1.3分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：2.0mL/min
LCMS CP方法B：柱：XBridge C18 50×4.6mm，3.5μm；流动相：A：水(0.1％v/vTFA)，B：ACN(0.1％v/v TFA)；梯度：1.2分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：2.0mL/min
LCMS CP方法C：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(10mMNH4HCO3)，B：ACN；1.2分钟内梯度：5％B增加至95％B。流动速率：2.0mL/min；
LCMS CP方法C1：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(10mMNH4HCO3)，B：ACN；梯度：1.4分钟内5％B增加至95％B。流动速率：2.0mL/min；
LCMS CP方法C2：柱：XBridge SB-C18 4.6×50mm，3.5μm；流动相：A：水(10mMNH4HCO3)，B：ACN；梯度：1.4分钟内5％B增加至95％B。95％B持续1.6分钟。流动速率：2.0mL/min；
LCMS CP方法D：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.1％v/vTFA)，B：ACN(0.1％v/v TFA)；梯度：3.1分钟内5％B增加至95％B。流动速率：1.8mL/min；
LCMS CP方法E：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.1％v/vTFA)，B：ACN(0.1％v/v TFA)；梯度：1.8分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：1.8mL/min；
LCMS CP方法F：柱：XBridge SB-C18 3.0×50mm，3.5μm；流动相：A：水(0.1％v/vTFA)，B：ACN(0.1％v/v TFA)；梯度：2分钟内5％B增加至95％B，在3分钟时停止。流动速率：1.8mL/min；
LCMS CP方法G：设备：Agilent 1260Bin。泵：G1312B，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD：Agilent G1315D，220-320nm，MSD：Agilent LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-1000，ELSD Alltech 3300气流1.5ml/min，气体温度：40℃；柱：Waters XSelectTM C18，50×2.1mm，3.5μm，温度：35℃，流动速率：0.8mL/min，梯度：t0＝5％A，t 3.5min＝98％A，t 6min＝98％A，后置时间：2min；流动相A：0.1％v/v甲酸/乙腈，流动相B：0.1％v/v甲酸/水)。
脲合成的通用程序GP-1：
Figure BDA0003404253170000781
向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(340mg，1.50mmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加胺(2.3mmol，1.5当量)、CDI(158mg，3.0mmol，2当量)和TEA(303mg，3.0mmol，2当量)。将混合物在60℃下搅拌60分钟，接着冷却至25℃且添加水(20mL)。用三份20mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体状的所需脲。
氨基甲酸酯合成的通用程序GP-2：
Figure BDA0003404253170000782
步骤1：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(227mg，1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(218mg，2mmol，2当量)和碳酸钾(414mg，3mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。用40mL水稀释混合物，且用三份50mL DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-乙酯(299mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-乙酯(299mg，1mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加乙醇(1.5mmol，1.5当量)和NaH(80mg，2mmol，2当量)。将混合物在100℃下于N2下搅拌2小时。混合物用水(20mL)稀释且用三份20mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯合成的通用程序GP-3：
Figure BDA0003404253170000783
步骤1：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(227mg，1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加碳酸二吡啶2-酯(324mg，1.5mmol，1.5当量)和TEA(303mg，3mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物冷却至25℃且添加水(40mL)。接着用三份20mL DCM萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-2-酯(348mg，1mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加乙醇(1.2mmol，1.2当量)和NaH(48mg，1.2mmol)。在60℃下搅拌混合物。将混合物冷却至25℃且添加水(20mL)。用三份20mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯合成的通用程序GP-4：
Figure BDA0003404253170000791
向乙醇(1mmol，1当量)于MeCN(5mL)中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(198mg，1mmol，1当量)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于5mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(227mg，1mmol)和TEA(303mg，3mmol，3当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至25℃且添加水(10mL)。用三份20mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到氨基甲酸酯。
酰胺合成的通用程序GP-5：
Figure BDA0003404253170000792
向酸(1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg，1.1mmol)、HATU(418mg，1.1mmol)和TEA(202mg，2mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加水(20mL)且用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到酰胺。
流程1.合成四氢异喹啉5
Figure BDA0003404253170000801
步骤1：在0℃下向2-苯乙胺(400g，3.3mol)于二氯甲烷(4L)中的溶液中添加4-氟苯甲酰氯(522g，3.3mol)。在0℃下，将三乙胺(434g，4.3mol)添加至白色反应悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(4L)且分离各相。有机相用盐水(2L)洗涤且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到760g呈黄色固体状的4-氟-N-苯乙基苯甲酰胺2。
步骤2：向圆底烧瓶中装入500mL PPA。将所述物质加热至160℃，接着添加4-氟-N-苯乙基苯甲酰胺2(350g，1.44mol)。将混合物在160℃下搅拌3小时。将混合物冷却至25℃且添加3L水。混合物用NaOH(20％水溶液)碱化至pH 11且用三份1L乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤三次，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到273g呈黄色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉3。
步骤3：在室温下向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉3(273g，1.2mol)于MeOH(3000mL)中的溶液中添加NaBH4(138g，3.6mol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。真空浓缩混合物且将固体溶解于乙酸乙酯(1000mL)中。混合物用水(1000mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到232g呈黄色固体状的1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉4。
注意：其它相关外消旋1-芳基四氢异喹啉以类似方式制备。
步骤4：在室温下向外消旋1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉4(232g，1022mmol)于异丙醇(2L)中的溶液中逐滴添加D-酒石酸(200g，1329mmol)于异丙醇(1L)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜。沉淀物经过滤且滤饼用异丙醇(200mL)洗涤，得到白色固体(370g)。将固体添加至异丙醇(2L)中且加热至100℃。在100℃下逐滴添加水(0.6L)直至固体溶解。使混合物在室温下结晶过夜。通过过滤分离沉淀物且用异丙醇(200mL)洗涤滤饼，得到白色固体(190g)。自异丙醇和水进行第二次再结晶(约3/1，100℃至室温过夜)，得到150g白色固体。将固体溶解于水(500mL)中，用NaOH(20％水溶液)碱化至pH11且用三份200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水(0.5L)洗涤，干燥且真空浓缩，得到(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000813
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝6.08min)，100％ee。
流程2.合成化合物2001
Figure BDA0003404253170000811
向奎宁环-4-基甲醇6(282mg，2mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(293mg，1mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于5mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(114mg，0.5mmol)和TEA(200mg，2mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃且添加水(100mL)。用两份50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用50mL盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到60mg呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((S)-奎宁环-3基)酯，化合物2001。
化合物2001：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.434min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.12(m,8H),6.24(s,1H),3.84(dt,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.76(d,J＝10.5Hz,1H),3.70-3.44(m,2H),2.94-2.78(m,2H),2.71-2.68(brs,6H),1.30-1.26(brs,6H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000812
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.40分钟)，98.5％。
流程3.合成化合物2002
Figure BDA0003404253170000821
步骤1：在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(6.6g，31.4mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.26g，31.4mmol)。在搅拌20分钟之后，在0℃下将1-苯甲基吡咯烷-3-酮7(5g，28.5mmol)于无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加至反应物且使反应物升温至室温且搅拌16小时。将反应物倒入冰水(60mL)中且用三份50mL EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20:1至10:1的石油醚:EtOAc的梯度洗脱，得到呈淡黄色油状的不饱和E和Z 2-(1-苯甲基吡咯烷-3-亚基)乙酸甲酯8(6g，25.9mmol)。
LCMS:(M+1)+＝232；滞留时间＝1.775min。CP方法C
步骤2：向溶解于MeOH(50mL)中的不饱和酯8(6g，25.9mmol)中添加Pt/C(0.51g，2.6mmol)。将反应混合物抽空且接着用氢气重新填充。搅拌混合物2天。反应物经过滤且浓缩，得到呈无色油状的粗2-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙酸甲酯9(4.77g，20.4mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+1)+＝234；滞留时间＝1.462min。CP方法C2
步骤3：在-70℃下向2-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)乙酸甲酯9(4.77g，20.4mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中逐滴添加ClCH2I(10.82g，61.3mmol)。将反应物搅拌5分钟，接着缓慢添加LDA(31mL，61.3mmol，2mol/L于THF中)。在添加(20分钟)之后，将混合物在-70℃下搅拌25分钟。经10分钟时段添加n-BuLi(7.3mL，18.2mmol，2.5mol/L于己烷中)。再将反应物在-70℃下搅拌15分钟，接着缓慢添加饱和NH4Cl溶液(15mL)且使反应物升温至0℃。分离混合物，且浓缩有机层，得到粗化合物。将粗化合物溶解于EtOAc(30mL)中且将溶液用两份50mL水洗涤。水层经浓缩以得到呈黄色固体状的粗1-苯甲基-3-氧代-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷氯化物10(1.63g，6.5mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+1)+＝216；滞留时间＝0.83min。CP方法C2.
步骤4：在0℃下向1-苯甲基-3-氧代-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷氯化物10(1.43g，5.68mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(0.43g，11.4mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。通过制备型HPLC纯化反应物，得到呈白色固体的1-苯甲基-3-羟基-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷11(0.91g，3.6mmg)。
LCMS:(M+1)+＝218；滞留时间＝0.88min,0.938min。CP方法C2.
步骤5：在室温下向1-苯甲基-3-羟基-1-氮鎓双环[3.2.1]辛烷11(0.91g，3.6mmg)(0.91g，3.58mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg，0.2mmol)。将反应混合物抽空且接着用氢气重新填充。搅拌反应混合物16小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈无色固体状的1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐12(386mg，2.36mmol)。
LCMS:(M+1)+＝127；滞留时间＝0.37min。CP方法C.
步骤6：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(215mg，0.26mmol)和TEA(0.26mL，1.88mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加碳酸二吡啶-2-酯(407mg，1.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用DCM(60mL)稀释且接着用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈淡黄色油状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-2-酯13(324mg，0.0.93mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+1)+＝349；滞留时间＝1.902min。CP方法A2.
步骤7：在0℃下向1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇盐酸盐12(100mg，0.6mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(96mg，2.4mmol，60％于矿物油中)。在室温下搅拌20分钟之后，将反应混合物冷却至0℃且添加1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-2-酯13(277mg，0.79mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液。将反应加热至75℃后维持15分钟。价格反应混合物冷却且倒入冰水中。用三份30mL EtOAc萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到化合物2002。
化合物2002:LCMS:(M+1)+＝381；滞留时间＝1.463min。CP方法A2.
1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.24-7.17(m,5H),7.02(t,J＝7.4Hz,3H),6.32-6.20(m,1H),5.19-5.11(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.44-3.32(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.07-2.69(m,5H),2.24-2.10(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.82-1.74(m,1H)。
对掌性分析：
CO2/含0.2％氨的MeOH，在OJ-H柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.11min，98.6％。
CO2/含0.2％氨的MeOH，在AD-H柱(4.6×100mm，5μm)上；滞留时间＝1.26min，97.3％。
CO2/含0.2％氨的MeOH，在EnantioPak AS柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.83min，94.7％。
以下化合物使用通用程序GP-5制备：
Figure BDA0003404253170000841
化合物2003：LCMS:(M+H)+＝369；纯度＝98％(214nm)；滞留时间＝1.420min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.13(m,5H),7.09-6.95(m,3H),6.84(s,1H),4.06-3.89(m,2H),3.84-3.73(m,1H),3.62(dt,J＝11.6,2.4Hz,1H),3.47(dt,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.04(ddd,J＝16.4,10.8,5.6Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.56(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.10(dt,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.93(t,J＝10.8Hz,1H)。
Figure BDA0003404253170000842
化合物2004和2005
在
Figure BDA0003404253170000843
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.5甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2004(19.5mg，滞留时间＝2.05min)和化合物2005(49.5mg，滞留时间＝1.64min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2004：LCMS:(M+H)+＝385；滞留时间＝1.449min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.17(m,5H),7.09-6.99(m,3H),6.33(s,1H),4.32-4.09(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.66(dt,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.39-3.29(m,1H),2.97(ddd,J＝16.0,8.4,6.0Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.72(d,J＝11.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.17(dt,J＝11.6,3.6Hz,1H),1.96-1.93(m,1H)。
化合物2005：LCMS:(M+H)+＝385；滞留时间＝1.450min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.17(m,5H),7.08-6.98(m,3H),6.33(s,1H),4.34-4.07(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.65(t,J＝11.4,1H),3.37-3.27(m,1H),2.95(ddd,J＝16.4,10.0,5.6Hz,1H),2.89-2.73(m,2H),2.70(d,J＝12.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.13(dt,J＝11.6,3.2Hz,1H),1.92(t,J＝10.8Hz,1H)。
流程4.合成化合物2006
Figure BDA0003404253170000851
步骤1：向6-氧代哌啶-3-甲酸14(1430mg，10mmol，1当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加2-苯乙胺(1210mg，10mmol，1.0当量)、HATU(5700mg，15mmol，1.5当量)和TEA(3030mg，30mmol，3.0当量)。在25℃下搅拌1小时之后，添加水(50mL)。其用三份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到粗产物16(2.2g)。其未经任何进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+H)+＝247(UV 214nm)；滞留时间＝1.2min。CP方法C
步骤2：将PPA(3ml)添加至圆底烧瓶中且将其加热至140℃。添加6-氧代-N-苯乙基哌啶-3-甲酰胺16(2g，8.1mmol)。将混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至80℃且倒入冰水中，用1N NaOH水溶液将pH调节至11，且用三份80mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机相用盐水(150ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。溶液经浓缩以获得5-(3,4-二氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮17(1.1g)。
LCMS:(M+H)+＝229(UV 214nm)；滞留时间＝0.88min。CP方法C
步骤3：在0℃下向5-(3,4-二氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮17(1.14g，5mmol)于DMF(30ml)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中)(240mg，6mmol)，且将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。缓慢添加MeI(710mg，5mmol)且将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与盐水(200mL)之间。用两份100mL乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱使用EtOAc/PE梯度纯化残余物，获得5-(3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮18(440mg)。
LCMS:(M+H)+＝243(UV 214nm)；滞留时间＝0.924min。CP方法C
步骤4：在0℃下向5-(3,4-二氢异喹啉-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮18(440mg，1.8mmol)于5mL MeOH中的溶液中缓慢添加NaBH4(183mg，5.4mmol)。搅拌混合物一小时。反应物用10mL水淬灭。用三份10mL DCM萃取混合物。合并的有机层用10mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，获得1-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮19(430mg)。
LCMS:(M+H)+＝245(UV 214nm)；滞留时间＝0.932min。CP方法C
步骤5：遵循关于氨基甲酸酯合成的通用程序GP-4来制备1-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯20。
在
Figure BDA0003404253170000861
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到呈异构体混合物形式的化合物2006(滞留时间＝2.45-2.77min)，奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学。
化合物2006：LCMS:(M+H)+＝459；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.344min。CP方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(dd,J＝37.0,29.2Hz,4H),4.87(dd,J＝23.9,9.9Hz,1H),4.60(s,1H),3.88-3.69(m,1H),3.67-3.43(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.15-2.85(m,3H),2.83-2.68(m,5H),2.60(t,J＝14.7Hz,2H),2.35-2.17(m,2H),2.16-2.05(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.89-1.72(m,1H),1.63-1.53(br,s,2H),1.51-1.43(br,s,1H),1.34(d,J＝10.9Hz,1H),1.27-1.18(br,s,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170000862
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.45-2.77min)非对映异构比约3:1。
遵循用于氨基甲酸酯合成的通用程序GP-4制备以下化合物
Figure BDA0003404253170000871
化合物2007：以异构体混合物形式分离：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.928min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.03(m,8H),6.20(s,1H),4.87-4.76(m,1H),4.00-3.75(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.10(s,2H),2.92-2.72(m,2H),2.19(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.60-1.46(m,3H)。
Figure BDA0003404253170000872
化合物2008：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.460min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.19(m,5H),7.12-7.01(m,3H),6.38(s,1H),4.74(s,1H),4.15-3.85(br,1H),3.55-3.37(br,1H),3.07-2.93(br,1H),2.91-2.86(tt,J＝4.4Hz,4.8Hz,1H),2.61-2.36(m,4H),2.31-2.10(m,5H),1.79(s,4H)。
使用用于酰胺合成的通用程序GP-5制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170000873
化合物2009：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝96.59％(214nm)；滞留时间＝1.428min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.22(m,5H),7.10-7.01(m,3H),6.77(s,1H),4.41(t,J＝14.8Hz,2H),4.00-3.95(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.34-3.26(m,5H),3.09-3.04(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.21-2.17(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.83-1.78(m,2H)。
流程5.合成化合物2010:
Figure BDA0003404253170000881
步骤1：在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(227mg，10mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加硫酰氯(200mg，15mmol)。在0℃下将三乙胺(300mg，30mmol)添加至反应悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发为呈黄色固体状的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰氯21。
步骤2：在室温下向(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-磺酰氯21(325mg，10mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(S)-奎宁环-3-胺(127mg，10mmol)。在0℃下将三乙胺(300mg，30mmol)添加至反应悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(40mL)且分离各相。有机相用两份100mL盐水洗涤且经Na2SO4干燥。去除溶剂且通过HPLC纯化产物，得到化合物2010。
化合物2010：LCMS:(M+H)+＝416；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.749min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.33-7.01(m,8H),5.97(s,1H),3.61(d,J＝11.2Hz,1H),3.27(t,J＝9.7Hz,3H),3.02(dd,J＝18.8,8.1Hz,4H),2.89-2.77(m,3H),1.89-1.80(m,1H),1.74-1.65(d,J＝11.6Hz,1H),1.58-1.48(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.25(d,J＝8.6Hz,1H)。
使用对映异构性纯(S)-奎宁环-3-醇和外消旋四氢异喹啉与化合物2002类似地制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170000882
化合物2011和2012
在
Figure BDA0003404253170000883
AS柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2011(滞留时间＝19.03min)和化合物2012(滞留时间＝10.74min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2011：LCMS:(M+H)+＝436；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.379min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.31(br,1H),7.28-7.16(m,5H),7.13-7.07(t,J＝8.4Hz,2H),4.87-4.81(br,1H),4.09-4.01(m,1H),3.52-3.36(br,1H),3.30-3.24(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.92-2.83(br,4H),2.82-2.71(m,2H),2.1(s,1H),1.84-1.61(m,2H),1.58-1.44(br,1H),1.38-1.28(m,1H)。
对掌性SFC：含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH，在
Figure BDA0003404253170000892
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝15.183min)，100％ee。
化合物2012：LCMS:(M+H)+＝436；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.377min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.31(m,1H),7.28-7.19(m,4H),7.18-7.05(m,3H),6.42-6.22(m,1H),4.87-4.81(t,J＝4.4Hz,1H),4.05-3.85(m,1H),3.63-3.36(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.94-2.71(m,5H),2.68-2.53(m,1H),2.08(s,1H),1.95-1.84(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.38-1.25(m,1H)。
对掌性SFC：含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH，在
Figure BDA0003404253170000893
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝19.916min)，100％ee。
使用通用程序GP-1偶合条件和对掌性THIQ 5制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170000891
化合物2013：LCMS:(M+H)+＝408；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.822min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.16-7.09(m,5H),6.54(t,J＝16Hz,1H),6.40(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.94-2.88(m,2H),2.87-2.80(m,7H),2.73-2.64(m,1H),1.51-1.37(m,7H)。
流程6.合成化合物2014和2015:
Figure BDA0003404253170000901
步骤1：在0℃下向2-(3-溴苯基)乙胺22(3.05g，15.25mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加Et3N(3.2ml，22.87mmol)，接着逐滴添加含4-氟苯甲酰氯(2.78g，16.78mmol)的DCM。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应物用水淬灭且用三份50mL DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到4.5g呈白色固体状的预期产物N-(3-溴苯乙基)-4-氟苯甲酰胺24。
LCMS:(M+H)+＝322(214nm)；滞留时间＝1.823min。CP方法A
步骤2：向N-(3-溴苯乙基)-4-氟苯甲酰胺24(3.2g，9.9mmol)于35mL POCl3中的混合物中添加P2O5(95mg，0.66mmol)且将反应物升温至160℃。将混合物在回流下加热且在110℃下搅拌过夜。通过添加冰水淬灭反应混合物。通过逐渐添加固体NaOH将pH调节至约13。用三份50mL DCM萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状的预期产物6-溴-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉25(2g)。
LCMS:(M+H)+＝305(214nm)；滞留时间＝1.373min。CP方法A
步骤3：将含6-溴-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉25(2g，6.56mmol)的MeOH(20mL)冷却至0℃，且接着在室温下经2小时添加NaBH4(1g，26.24mmol)。将混合物用水(50mL)稀释且用三份60mL DCM萃取。合并的DCM层经Na2SO4干燥，且接着减压浓缩溶液，得到粗6-溴-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉26(2g)。
LCMS:(M+H)+＝305.7(254nm)；滞留时间＝1.354min。CP方法A
步骤4：向升温至160℃的6-溴-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉26(2g，6.55mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加CuCN(2.3g，26.2mmol)。将混合物在回流下加热且在160℃下搅拌6小时。通过添加冰水淬灭反应混合物。通过逐渐添加固体NaOH将pH调节至约13。用三份50mL DCM萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到165mg 1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈27。
LCMS:(M+H)+＝252.9(214nm)；滞留时间＝1.257min。CP方法C
步骤5：向1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈27(165mg，0.65mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(S)-奎宁环-3-胺(155mg，0.78mmol)、CDI(258mg，1.3mmol)和Et3N(0.27ml，1.95mmol)。混合物经搅拌且加热至60℃后维持3小时，得到呈白色固体状的化合物(1-R,S)-6-氰基-1-(4-氟苯基)-N-((S)-奎宁环-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝405.1(254nm)；滞留时间＝1.532min。CP方法D
在
Figure BDA0003404253170000911
OD-H柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH洗脱，得到化合物2014(滞留时间＝11.208min)和化合物2015(滞留时间＝6.640min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2014:LCMS:(M+H)+＝405.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.603min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.66(dd,J＝7.6Hz；1.2,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2,4H),6.56(s,1H),6.36(d,J＝6Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.64(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.99-2.91(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.63-2.59(m,3H),2.52-2.48(m,1H),1.74(s,2H),1.52-1.48(m,2H),1.23(s,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000912
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝2.94min)，100％ee。
化合物2015：LCMS:(M+H)+＝405.0；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.621min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H)7.66-7.64(dd,J＝8Hz；6.8Hz,1H)7.36(d,J＝8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,4H),6.55(s,1H),6.36(d,J＝6Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.35-3.19(m,2H),3.03(t,J＝2.4Hz,1H),2.92-2.88(m,1H),2.81-2.79(m,2H),2.67-2.57(m,3H),1.76-1.72(m,2H),1.53-1.51(m,2H),1.32(s,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000913
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝3.18min)，100％ee。
通过氨基甲酸酯偶合使用双光气、含TEA的DMF(具有对掌性纯THIQ 5)和外消旋醇制得以下化合物：
Figure BDA0003404253170000921
化合物2016和化合物2017
在
Figure BDA0003404253170000922
AY柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH洗脱，得到化合物2016(滞留时间＝7.751min)和化合物2017(滞留时间＝9.033min)。THIQ处(1S)的立体化学指定为基于起始物质绝对的
化合物2016：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝2.017min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.17(m,5H),7.09-7.00(m,3H),6.30(s,1H),4.90-4.83(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.31-3.25(m,2H),3.17-3.12(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.31(s,3H),2.17-2.05(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.80-1.74(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.55-1.47(m,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000925
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝1.64min)，100％ee。
化合物2017：LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝97％(214nm)；滞留时间＝2.019min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.16(m,5H),7.10-6.99(m,3H),6.41-6.16(br,1H),4.89-4.81(m,1H),3.98(dt,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.42-3.24(br,2H),3.18-3.12(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.32(s,3H),2.16-2.02(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.75(t,J＝14.8Hz,1H),1.65-1.48(m,3H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000923
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝1.70min)，100％ee。
Figure BDA0003404253170000924
化合物2018：LCMS:(M+H)＝409；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.975min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.16(m,5H),7.09-6.99(m,3H),6.38-6.24(m,1H),5.08-4.99(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.22-3.02(m,4H),3.01-2.91(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.79(s,3H),2.49-2.41(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.91-1.79(m,4H)。
Figure BDA0003404253170000931
化合物2019：LCMS:(M+H)+＝381；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.573min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.28-6.94(m,8H),6.37-6.30(m,1H),4.91(t,J＝6.4Hz,1H),4.08-3.92(m,5H),3.20(td,J＝13.6,3.6Hz,1H),2.98-2.93(m,1H),2.76-2.73(m,3H),2.70(s,3H),2.38-2.33(m,2H)。
Figure BDA0003404253170000932
化合物2020LCMS:(M+H)+＝369.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.531min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.23-7.13(m,8H),6.23(s,1H),4.69(s,1H),3.87(m,1H),3.32(s,1H),2.89-2.67(m,3H),2.50(m,3H),2.30(s,3H),1.88-1.86(m,2H),1.69(m,1H)。
Figure BDA0003404253170000933
化合物2021和化合物2022
在
Figure BDA0003404253170000941
AS柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2021(滞留时间＝1.29min)和化合物2022(滞留时间＝2.41min)。THIQ处(1S)的立体化学指定为基于起始物质绝对的，螺环氮杂环丁烷处的立体化学指定仅基于色谱洗脱次序而指定。
化合物2021：LCMS:(M+H)+＝381；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.621min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.17(m,5H),7.13-6.98(m,3H),6.44-6.22(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.64-3.38(m,2H),3.37(s,3H),3.32-3.24(m,1H),3.18-2.94(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.32-2.18(m,4H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.81(m,2H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000942
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.3min)，100％ee。
化合物2022：LCMS:(M+H)+＝381；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.600min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.17(m,5H),7.16-7.02(m,3H),6.45-6.35(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.52-3.39(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.91-2.81(m,1H),2.26(s,4H),2.11-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,2H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000943
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.28min)，100％ee。
Figure BDA0003404253170000944
化合物2023：LCMS:(M+H)+＝381；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.407min。CP方法A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.12(m,4H),7.02(d,J＝7.5Hz,3H),6.32(d,J＝39.7Hz,1H),4.03(d,J＝6.6Hz,2H),3.74-3.51(m,3H),3.35-3.15(m,2H),3.05-2.91(m,s,2H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),2.73(s,3H),2.09-1.95(m,s,1H),1.46-1.37(m,1H),1.31-1.22(m,s,1H)。
流程7.合成化合物2024:
Figure BDA0003404253170000951
步骤1：向2-氧代哌啶-4-甲酸28(2.86g，20mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加三乙胺(6.1g，60mmol)、2-苯乙胺(2.54g，21mmol)和丙基膦酸酐(T3P，13.4g，21mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。混合物用水(40mL)淬灭且用三份50mL二氯甲烷/甲醇萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到呈白色固体状的2-氧代-N-苯基哌啶-4-甲酰胺29(3.9g)。
LCMS:(M+H)＝247；纯度＝58％(254nm)；滞留时间＝1.163min。CP方法E。
步骤2：向2-氧代-N-苯基哌啶-4-甲酰胺29(3.9g，15.9mmol)中添加聚磷酸(10mL)。将混合物在160℃下搅拌过夜。将混合物冷却至25℃且用冰水(100mL)淬灭，用NaOH(10％水溶液)碱化至pH＝11，且用三份100mL二氯甲烷/甲醇萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的4-(3,4-二氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮30(2.6g)。
LCMS:(M+H)＝229；纯度＝72％(254nm)；滞留时间＝1.020min,1.093min。CP方法C1.
步骤3：将4-(3,4-二氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮30(2.6g，11.4mmol)和5％钯/碳(0.13g)于EtOH(40mL)中的悬浮液在氢气气氛下搅拌。在反应完成之后，过滤混合物且蒸发溶剂，得到呈黄色油状的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮31(2.4g)。
LCMS:(M+H)＝231；纯度＝89％(214nm)；滞留时间＝0.996min。CP方法E.
步骤4：向14-(1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)哌啶-2-酮31(460mg，2.0mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氯甲酸(S)-奎宁环-3-酯(570mg，3mmol)和TEA(606mg，6.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃且添加水(20mL)。用三份20mL二氯甲烷/甲醇(20/1)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过液体制备CP法(流动相：A：H2O(10mM NH4HCO3)B：MeCN梯度：5％-95％B于1.2min内，流动速率：2.0mL/min，柱：XBridge C18 50×4.6mm，3.5umi，烘箱温度：40℃UV214，MASS100-1000)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(2-氧代哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯32(182mg)。
LCMS:(M+H)＝384；纯度＝95％(214nm)；滞留时间＝1.210min。CP方法A1.
步骤5：将1-(2-氧代哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯32(182mg，0.475mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至-78℃，且接着逐滴添加硼烷-四氢呋喃复合物(0.95mL，0.95mmol，1M)。将混合物在室温下搅拌3小时，用20mL水稀释且用三份30mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状的硼烷复合物33(100mg)。
LCMS:(M-H)＝396；纯度＝81％(214nm)；滞留时间＝1.531min。CP方法E.
步骤6：将33(100mg，0.25mmol)于DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃，且接着逐份添加氢化钠(13mg，0.312mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时且接着添加碘甲烷(0.017mL，0.286mmol，2.28g/mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水(10mL)淬灭，且用三份30mL二氯甲烷/甲醇(20/1)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到呈黄色油状的34(45mg)。
LCMS:(M+H)＝412；纯度＝72％(254nm)；滞留时间＝1.332min。CP方法C1.
步骤7：向34(45mg，0.11mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加盐酸(1mL，12mmol，12M)。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用NaOH(10％水溶液)碱化至pH＝8且用三份30mL二氯甲烷/甲醇(20/1)萃取。合并的有机层经干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过HPLC CP法(流动相：A：H2O(10mM NH4HCO3)B：MeCN，梯度：5％-95％B于1.2min内，流动速率：2.0mL/min，柱：XBridge C18 50×4.6mm，3.5μmi，烘箱温度：40℃UV214，MASS：100-1000)纯化粗产物，得到1-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯，化合物2024。
化合物2024：LCMS:(M+H)+＝398；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.347min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,3H),5.15-5.09(t,J＝6.4Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.31-3.16(m,5H),3.15-3.04(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.90-2.81(m,3H),2.79-2.70(m,4H),2.42-2.27(m,2H),2.24-2.00(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.43-1.28(m,2H)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物。
Figure BDA0003404253170000971
化合物2025和化合物2026
在
Figure BDA0003404253170000972
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.2％氨/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2025(滞留时间＝19.134min)和化合物2026(滞留时间＝24.694min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2025：LCMS:(M+H)+＝459；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.344min。CP方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.40(br,s,1H),7.20(dd,J＝11.6,8.8Hz,4H),6.38(s,1H),4.68-4.60(br,s,1H),4.01-3.90(m,1H),3.22(s,4H),3.11-3.03(m,2H),3.02-2.92(br,s,2H),2.75-2.66(m,2H),2.63-2.54(m,2H),1.95-1.86(br,s,1H),1.63-1.54(br,s,1H),1.48-1.44(br,s,1H),1.27-1.16(br,s,2H)。
对掌性SFC：正己烷(含有0.1％DEA)/EtOH(含有0.1％DEA)，在
Figure BDA0003404253170000973
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝19.134min)，100％ee。
化合物2026：LCMS:(M+H)+＝459；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.367min。CP方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.91-7.65(m,2H),7.54-7.42(m,1H),7.41-7.05(m,4H),6.38(s,1H),4.98-4.77(br,s,1H),3.46-3.31(br,s,2H),3.21(s,3H),3.11-2.84(m,7H),2.81-2.67(br,s,1H),2.25-2.10(br,s,1H),2.01-1.53(m,4H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨/甲醇的MeOH，在
Figure BDA0003404253170000974
AS柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝24.694min)，95％ee。
流程8.合成化合物2027和化合物2028
Figure BDA0003404253170000981
步骤1：在-78℃下将LDA(3mL，5.9mmol)添加至2-甲氧基乙酸甲酯(3mL，5.9mmol)于THF(15mL)中的溶液中。在搅拌30分钟之后，逐滴添加奎宁环-4-甲醛(700mg，5mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物2小时。接着添加PhSO2Cl(0.64mL，5mmol)且使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。反应物用盐水淬灭且用3份60mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到400mg呈黄色油状的2-甲氧基-3-(苯基磺酰氧基)-3-(奎宁环-4-基)丙酸甲酯36。
LCMS:(M+H)+＝384；纯度＝72％(214nm)；滞留时间＝1.602min,CP方法E.
步骤2：将来自步骤1的2-甲氧基-3-(苯基磺酰氧基)-3-(奎宁环-4-基)丙酸甲酯(400mg，1.0mmol)与TEA(2.3mL)和DBU(0.6mL)混合且在回流下加热3小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物，得到100mg呈黄色油状的2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙烯酸甲酯37。
LCMS:(M+H)+＝226；纯度＝70％(214nm)；滞留时间＝1.590min,CP方法E.
步骤3：将Pd/C(40mg)添加至2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙烯酸甲酯37(100mg，0.4mmol)的溶液中。在H2气氛下搅拌混合物过夜。过滤混合物且浓缩滤液，得到100mg呈黄色油状的2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙酸甲酯38。
LCMS:(M+H)+＝228；滞留时间＝1.560min,CP方法E。
步骤4：将2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙酸甲酯38(100mg，0.4mmol)于NaOH(5N)(1mL)、MeOH(1mL)和THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。于真空中去除溶剂且用1NHCl水溶液将pH调节至约5。浓缩混合物。添加MeOH(5mL)。过滤混合物且浓缩滤液，得到60mg呈黄色固体状的甲基2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙酸39。
LCMS:(M+H)+＝214；滞留时间＝0.801min,CP方法E.
步骤5：将TEA(49μL，0.3mmol)添加至2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙酸39(52mg，0.2mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(40mg，0.2mmol)和HATU(80mg，0.2mmol)于DMF(1mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈混合物形式的非对映异构体。
在
Figure BDA0003404253170000992
OZ柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2027(滞留时间＝2.97min)和化合物2028(滞留时间＝3.53min)。基于使用对掌性起始物质(5)，四氢异喹啉的1位处的立体化学指定为绝对的。酰胺烷氧基的2位的立体化学指定是基于洗脱次序且为随机指定的。
化合物2027：LCMS:(M+H)+＝423；纯度＝96％(214nm)；滞留时间＝1.413min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(d,J＝4.0Hz,2H),7.27-7.21(m,3H),7.04(dd,J＝18.0,8.8Hz,3H),6.80(s,1H),4.34(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),4.16(ddd,J＝13.2,4.8,2.4Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.29(s,3H),3.12-3.00(m,1H),2.99-2.86(m,7H),1.67(dd,J＝14.8,9.2Hz,1H),1.62-1.53(m,5H),1.40(dd,J＝14.8,2.8Hz,1H),1.34-1.30(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170000993
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.70min)，94％ee。
化合物2028：LCMS:(M+H)+＝423；纯度＝98％(214nm)；滞留时间＝1.548min。CP方法C1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(d,J＝4.0Hz,2H),7.25-7.18(m,3H),7.07-7.00(m,3H),6.87(s,1H),4.35(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.21(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.98-2.87(m,7H),1.64(dd,J＝14.8,9.2Hz,1H),1.60-1.50(m,5H),1.39(dd,J＝14.8,2.4Hz,1H),1.34-1.30(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170000994
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.72min)，95％ee。
使用通用程序GP-4制备以下化合物。
Figure BDA0003404253170000991
化合物2029和化合物2030
在
Figure BDA0003404253170001002
IC柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH洗脱，得到化合物2029(滞留时间＝9.185min)和化合物2030(滞留时间＝7.471min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2029：LCMS:(M+H)+＝439；纯度＝99％(214nm)；滞留时间＝1.450min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,1H),4.86-4.79(m,1H),4.09(dt,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.48-3.36(br,1H),3.27(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H),3.09-2.70(m,7H),2.12-2.08(m,1H),1.96-1.72(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.52(s,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％氨)，在
Figure BDA0003404253170001004
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.95min)，100％ee。
化合物2030：LCMS:(M+H)+＝601；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.456min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.07(s,2H),6.41(s,1H),4.86-4.79(m,1H),4.05(s,1H),3.87(s,3H),3.50-3.36(br,1H),3.24(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H),3.10-2.66(m,7H),2.10-2.04(m,1H),1.88(s,1H),1.82-1.72(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.58-1.46(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％氨)，在
Figure BDA0003404253170001003
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.83min)，96％ee。
使用通用程序GP-4制备以下化合物。
Figure BDA0003404253170001001
化合物2031和化合物2032
在
Figure BDA0003404253170001005
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2031(滞留时间＝29.368min)和化合物2032(滞留时间＝36.186min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2031：LCMS:(M+H)+＝459；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.524min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.70(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.13(m,4H),6.44(s,1H),4.64(s,1H),3.99-3.89(m,1H),3.17(s,3H),3.13-3.04(m,1H),3.02-2.93(m,2H),2.80-2.53(m,5H),1.96-1.85(m,1H),1.75-1.54(m,2H),1.53-1.39(m,2H),1.28-1.24(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001012
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝29.331min)，100％ee。
化合物2032：LCMS:(M+H)+＝459；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.536min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.13(m,4H),6.43(s,1H),4.70-4.61(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.18(s,3H),3.11-3.03(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.79-2.53(m,5H),1.95-1.88(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,2H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001013
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝35.477min)，100％ee。
流程9.合成化合物2033和化合物2034
Figure BDA0003404253170001011
步骤1：步骤A：在室温下持续2小时向(S)-奎宁环-3-醇(76.32mg，1.03mmol)于MeCN(9mL)中的溶液中添加双光气(278mg，1.72mmol)。接着减压浓缩溶液，得到白色固体。
步骤B：在80℃下向1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈27(100mg，0.4mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加步骤A的粗化合物过夜，得到预期化合物。
LCMS:(M+H)+＝406.1(214nm)；滞留时间＝1.50min。CP方法D
在
Figure BDA0003404253170001024
OZ(4.6×100×5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用MeOH(0.2％甲醇氨)洗脱，得到化合物2033(滞留时间＝4.46min)和化合物2034(滞留时间＝2.72min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2033：LCMS:(M+H)+＝406.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.491min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.29(d,J＝8Hz,3H),7.08(t,J＝8.8HZ,2H),6.14(s,1H),4.88(s,1H),4.13-4.07(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.07-2.87(m,8H),2.16(s,1H),1.89-1.70(m,3H),1.64-1.56(m,1H)
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001023
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.91min)，100％ee。
化合物2034：LCMS:(M+H)+＝406.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.505min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.58-7.55(dd,J＝8Hz；1.2Hz,1H),7.31-7.28(m,3H),7.10-7.06(m,2H),6.39(s,1H),4.92-4.81(m,1H),4.63(s,1H),4.06-1.05(m,1H),3.30-3.13(m,1H),3.01-2.78(m,7H),2.08-2.07(m,1H),1.79-1.77(m,2H),1.66-1.65(m,1H),1.52-1.51(m,1H)
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001022
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.78min)，99％ee。
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001021
化合物2035和化合物2036
在
Figure BDA0003404253170001025
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2035(滞留时间＝1.97min)和化合物2036(滞留时间＝3.62min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2035：LCMS:(M+H)+＝406.0；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.547min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.45(m,2H)7.27(s,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.85-4.83(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.09-2.99(m,3H),2.90-2.78(m,6H),2.10-2.04(m,2H),1.80-1.79(m,1H),1.64-1.66(m,1H),1.53-1.51(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001032
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.97min)，100％ee。
化合物2036：LCMS:(M+H)+＝406.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.444min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.55(m,2H),7.46(d,J＝8Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.11-7.09(m,2H),6.43(s,1H),4.64(s,1H),3.95-3.90(m,1H),3.07-2.94(m,9H),2.21-2.19(m,1H),2.05-1.75(m,2H),1.65-1.61(m,2H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001033
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.62min)，100％ee。
流程10.合成化合物2037
Figure BDA0003404253170001031
步骤1：向奎宁环-4-甲醛35(280mg，2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，120mg，3mmol)和2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(492mg，2.2mmol)。将混合物在35℃下搅拌1.5小时。向混合物中添加1N NH4Cl(10mL)且将其用三份10mL DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得呈白色固体状的(Z)-3-(奎宁环-4-基)丙烯酸乙酯40(310mg)。
LCMS:(M+H)+＝210；滞留时间＝1.035min。CP方法C
将(Z)-3-(奎宁环-4-基)丙烯酸乙酯(209mg，1mmol)于THF(5mL)中的溶液在1atmH2下搅拌。将混合物在35℃下搅拌3.5小时。过滤混合物且减压浓缩有机相，得到呈黄色油状的所需产物3-(奎宁环-4-基)丙酸乙酯41(200mg)。
LCMS:(M+H)+＝212；滞留时间＝1.107min。CP方法C
步骤3：向3-(奎宁环-4-基)丙酸乙酯41(200mg，0.95mmol)于水(2mL)中的溶液中逐滴添加10mL浓盐酸。将混合物在回流下搅拌2.5小时，且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的所需产物3-(奎宁环-4-基)丙酸(180mg，产率98.4％)。
LCMS:(M+H)＝184；滞留时间＝1.215min。CP方法C
步骤4：遵循用于酰胺合成的通用程序GP-5制备化合物2037。
化合物2037：LCMS:(M+H)+＝393；(214nm)；滞留时间＝1.675min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.21(d,J＝47.5Hz,7H),6.66(s,1H),3.41(d,J＝47.4Hz,2H),3.15(s,5H),3.02-2.68(m,2H),2.38(d,J＝11.2Hz,2H),1.85(d,J＝105.6Hz,1H),1.58(d,J＝31.4Hz,7H),1.43-1.23(m,1H)。
Figure BDA0003404253170001041
化合物2038和化合物2039
使用对映异构性纯(S)-奎宁环-3-胺遵循一般程序GP-1制备7-氰基-1-(4-氟苯基)-N-((S)-奎宁环-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
在
Figure BDA0003404253170001042
AD-H柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2038(滞留时间＝1.92min)和化合物2039滞留时间＝4.17min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2038：LCMS:(M+H)+＝405.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.587min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H)7.14(d,J＝7.2Hz,4H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝6Hz,1H),3.87-3.83(m,1H),3.69(m,1H),3.29-3.21(m,1H),,3.06-3.02(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.68-2.50(m,3H),1.76-1.74(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.26-1.21(m,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170001052
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝1.34min)，100％ee。
化合物2039：LCMS:(M+H)+＝405.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.599min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.70(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,4H),6.55(s,1H),6.38(d,J＝5.6Hz,1H),3.87-3.82(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.06-2.94(m,3H),2.82-2.78(m,2H),2.67-2.64(m,3H),1.77(s,2H),1.57-1.52(m,2H),1.29-1.24(m,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170001053
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝7.71min)，100％ee。
流程11.合成化合物2040和化合物2041
Figure BDA0003404253170001051
步骤1：在小瓶中合并6-溴-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉25(1.52g，5mmol)、碘化铜(I)(95mg，0.5mmol)和碘化钠(1.5mg，10mmol)。添加丁-1-醇(20ml)和反-(1R,2R)-N,N'-双甲基-1,2-环己二胺45(142mg，1mmol)且将所得悬浮液用氩气(地下鼓泡)吹扫5分钟。将反应混合物加热至130℃且搅拌22小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于乙酸乙酯(60mL)与盐水(60mL)之间。用额外盐水洗涤有机层。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶(固体SiO2负载)柱色谱，使用EtOAc/PE梯度纯化，获得1-(4-氟苯基)-6-碘-3,4-二氢异喹啉46(1g)。
LCMS:(M+H)+＝352(UV 214nm)；滞留时间＝1.40min。CP方法E
步骤2：在小瓶中合并1-(4-氟苯基)-6-碘-3,4-二氢异喹啉46(1g，2.8mmol)、碘化铜(I)(60mg，0.3mmol)、L-脯氨酸(68mg，0.6mmol)、氢氧化钠(24mg，0.6mmol)和甲亚磺酸钠盐(398mg，3.9mmol)。添加DMSO(10ml)且将所得悬浮液用氩气(地下鼓泡)吹扫5分钟。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。经由硅藻土过滤粗物质。浓缩滤液且通过制备型逆相HPLC纯化，用乙腈/水梯度(以0.05％TFA作为改质剂)洗脱，获得1-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉47(606mg)。
LCMS:(M+H)+＝304(UV 214nm)；滞留时间＝1.088min。CP方法E
步骤3：在氮气气氛下向1-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-3,4-二氢异喹啉47(303mg，1mmol)于MeOH(6ml)中的混合物中添加NaBH4(152mg，4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物且将残余物用水(10mL)稀释且用三份10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥且浓缩，以获得1-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉48(220mg)。
LCMS:(M+H)+＝306,滞留时间:1.24min。CP方法E
步骤4：与通用程序GP-1类似地制备中间物49。向1-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(160mg，0.52mmol)和TEA(158mg，1.56mmol)溶解于DMF(5ml)中的混合物中添加(S)-奎宁环-3-胺(66mg，0.52mmol)和CDI(168mg，1.04mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20mL)稀释，用两份20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩以获得粗产物，其通过制备型HPLC纯化，以获得1-(4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-N-((S)-奎宁环-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺49(70mg)。
在
Figure BDA0003404253170001061
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离产物49的非对映异构体，用含0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2040(滞留时间＝18.039min)和化合物2041(滞留时间＝23.573min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2040：LCMS:(M+H)+＝458；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.292min。CP方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),6.59(s,1H),6.42(d,J＝5.9Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(br,s,1H),3.26-3.19(m,4H),3.12-2.93(m,3H),2.89-2.77(m,2H),2.73-2.57(m,3H),1.82-1.73(m,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,2H),1.30(s,1H)。
对掌性SFC：正己烷(含有0.1％DEA)/EtOH(含有0.1％DEA)，在
Figure BDA0003404253170001072
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝18.039min)。
化合物2041：LCMS:(M+H)+＝458；纯度＝98.2％(214nm)；滞留时间＝1.287min。CP方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝7.1,3.0Hz,4H),6.58(s,1H),6.39(d,J＝6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),3.7-3.63(br,s,1H),3.22(s,4H),3.02(ddd,J＝19.8,15.9,7.4Hz,3H),2.86(d,J＝16.6Hz,2H),2.70-2.60(m,3H),1.76(d,J＝2.9Hz,1H),1.72-1.64(br,s,1H),1.58-1.48(m,2H),1.37-1.32(m,1H)。
对掌性SFC：CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170001073
AS柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝23.573min)。
流程12：合成化合物2042和化合物2043
Figure BDA0003404253170001071
步骤1：在室温下向丁-2-烯酸乙酯(5g，43.8mmol)于CCl4(75mL)中的溶液中添加NBS(9.35g，52.6mmol)。在所述温度下搅拌5分钟之后，添加AIBN(0.36g，2.2mmol)且将反应混合物加热至80℃后维持16小时。在冷却之后，过滤反应混合物。滤液通过DCM(50mL)稀释且用水和盐水洗涤。干燥且浓缩有机层。粗化合物经蒸馏，得到呈无色油状的4-溴丁-2-烯酸乙酯50(5.24g，27.1mmol)。
LCMS:(M+1)+＝192；滞留时间＝1.73min。CP方法B
步骤2：在室温下向噻唑烷(5.6g，62.7mmol)和DIPEA(18.8mL，114mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加4-溴丁-2-烯酸乙酯50(11g，57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物且用EtOAc(100mL)稀释滤液。用水接着用盐水洗涤溶液，干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc：10:1至5:1)纯化粗化合物，得到呈淡黄色油状的4-(噻唑烷-3-基)丁-2-烯酸乙酯51(10.1g，50mmol)。
LCMS:(M+1)+＝202；滞留时间＝1.41min。CP方法C1
步骤3：将4-(噻唑烷-3-基)丁-2-烯酸乙酯51(2.5g，12.4mmol)悬浮于6M HCl(20mL)和MeOH(2mL)中。将混合物加热至100℃后维持24小时。冷却之后，浓缩反应物，得到呈浅棕色油状的粗2-(硫代吗啉-2-基)乙酸甲酯盐酸盐52(2.22g，10.5mmol)。
LCMS:(M+1)+＝176；滞留时间＝0.62min。CP方法B
步骤4：在室温下向2-(硫代吗啉-2-基)乙酸甲酯盐酸盐52(2.2g，10.4mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加乙酸钠(0.94g，11.4mmol)和37％CH2O(1.01g，12.5mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。接着缓慢添加NaBH4(0.79g，20.8mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。浓缩混合物且将残余物溶解于水中且用四份30mL DCM/MeOH(10:1)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱(PE/EtOAc：1:2)来纯化粗物质，得到呈淡黄色油状的粗2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酸甲酯53(380mg，2.2mmol)。
LCMS:(M+1)+＝190；滞留时间＝1.702min。CP方法C1
步骤5：在室温下向2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酸甲酯53(340mg，1.8mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加2N NaOH(2.7mL，5.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应物通过6N HCl酸化以调节至pH 3，且接着浓缩。残余物在20mL MeOH/DCM(1:5，20)中悬浮两次，且接着过滤。浓缩合并的滤液，得到粗2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酸盐酸盐54(410mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+1)+＝176；滞留时间＝0.33min。CP方法C1
步骤6：向2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酸盐酸盐54(380mg，1.79mmol)和TEA(0.75mL，0.27mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(680mg，1.79mmol)。在室温下搅拌反应混合物10小时，接着添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(407mg，1.79mmol)且在室温下搅拌反应物16小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酮55(263mg，0.68mmol)。
LCMS:(M+1)+＝385；滞留时间＝1.846min。CP方法C
步骤7：向1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(4-甲基硫代吗啉-2-基)乙酮55(250mg，0.65mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加mCPBA(230mg，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物56(173mg，0.41mmol)。
LCMS:(M+1)+＝417；滞留时间＝1.423min。CP方法B
步骤8：通过SFC分离化合物56(173mg，0.41mmol)，得到化合物2042(0.1mmol)和化合物2043(0.08mmol)。
对掌性SFC条件：仪器：SFC-80(Thar,Waters)；柱：OD 20×250mm，10μm(Daicel)；柱温度：35℃；流动相：CO2/MEOH(0.2％甲醇氨)＝75/25；流动速率：80g/min；背压：100巴；检测波长214nm；循环时间：4.5min。
化合物2042：LCMS:(M+1)+＝417；滞留时间＝1.404min。CP方法C
1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.23-7.16(m,5H),7.09-6.96(m,3H),6.79(s,1H),3.99-3.92(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.56-3.41(m,2H),3.31-3.24(m,5H),3.11-3.04(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.79-2.73(m,1H),2.59-2.53(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001092
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝6.89min)，100％ee。
化合物2043：
LCMS:(M+1)+＝417；滞留时间＝1.402min。CP方法C
1HNMR(400Hz,CD3OD):δ7.23-7.16(m,5H),7.07-6.95(m,3H),6.77(s,1H),4.10-3.98(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.62-3.46(m,2H),3.36-3.31(m,4H),3.17-2.81(m,4H),2.68-2.63(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001093
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝12.277min)，98％ee。
使用通用程序GP-4制备以下化合物。
Figure BDA0003404253170001091
化合物2044和化合物2045
在
Figure BDA0003404253170001094
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2044(滞留时间＝1.79min)和化合物2045(滞留时间＝2.53min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2044：LCMS:(M+H)+＝453；(214nm)；滞留时间＝1.521min。CP方法C1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),6.40(s,1H),4.04(dt,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),2.98-2.88(m,7H),1.52(s,6H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001102
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝4.02min)，100％ee。
化合物2045：LCMS:(M+H)+＝453；(214nm)；滞留时间＝1.467min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.04(dt,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.09-2.88(m,8H),1.52(s,6H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001103
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝5.47min)，99％ee。
Figure BDA0003404253170001101
化合物2046和化合物2047
在
Figure BDA0003404253170001104
OJ柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.5甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2046(滞留时间＝10.257min)和化合物2047(滞留时间＝15.024min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2046：LCMS:(M+H)+＝601；(214nm)；滞留时间＝1.550min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.16(m,3H),7.16-7.04(br,3H),6.98-6.89(m,4H),6.27(brs,1H),4.98(s,2H),4.16-4.12(m,2H),4.02-3.87(m,3H),3.86-3.82(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.38(s,4H),3.09-3.00(br,6H),3.00-2.90(m,1H),2.88-2.79(m,1H),1.60(s,6H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001113
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝11.478min)。
化合物2047：LCMS:(M+H)+＝601；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.551min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.22(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.06(br,3H),6.98-6.89(m,4H),6.27(brs,1H),4.98(s,2H),4.13(t,J＝4.4Hz,2H),4.02-3.90(m,3H),3.84(t,J＝4.4Hz,2H),3.72-3.68(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.38(s,4H),3.09(brs,6H),3.02-2.91(m,1H),2.89-2.79(m,1H),1.64(s,6H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001114
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝14.779min)。
使用程序GP-1制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001111
化合物2048、2049、2050和2051
在
Figure BDA0003404253170001115
OJ柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.5甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2048(滞留时间＝5.745min)、化合物2049(滞留时间＝7.682min)、化合物2050(滞留时间＝18.212min)和化合物2051(滞留时间＝24.619min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于使用对掌性THIQ，而吡咯联啶中心处的立体化学分配是基于色谱洗脱次序随机指定。
化合物2048：LCMS:(M+H)+＝380.2；(214nm)；滞留时间＝1.442min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.15(m,6H),7.05-7.00(m,2H),6.4(s,1H),4.39-4.37(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.46-3.31(m,1H),3.16-3.12(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.87-2.75(m,2H),2.81-2.67(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.81-1.75(m,1H),1.72-1.70(m,2H),1.52-1.45(m,1H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70，在
Figure BDA0003404253170001112
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝5.745min)，100％ee。
化合物2049：LCMS:(M+H)+＝380.2；(214nm)；滞留时间＝1.431min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.28-7.15(m,6H),7.19-7.00(m,2H),6.48(s,1H),4.44-4.35(m,2H),3.79-3.50(m,2H),3.48-3.33(m,2H),3.07-2.94(m,3H),2.82-2.77(m,1H),2.28-2.09(m,3H),1.95-1.90(m,3H)
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70，在
Figure BDA0003404253170001122
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝7.682min)，100％ee。
化合物2050：LCMS:(M+H)+＝380.2；(214nm)；滞留时间＝1.463min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.17(m,6H),7.03-6.99(t,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),4.39-4.37(m,1H),3.91-3.86(dd,J＝14.4Hz,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.59(m,1H),3.33-3.26(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.68-2.57(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.83-1.65(m,3H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70，在
Figure BDA0003404253170001123
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝18.212min)，100％ee。
化合物2051：LCMS:(M+H)+＝380.2；(214nm)；滞留时间＝1.458min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.15(m,6H),6.90(t,J＝8.8Hz,2H),6.4(s,1H),3.91-3.86(dd,J＝14.4Hz,J＝6.4Hz 1H),3.67-3.61(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.22-3.20(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.68-2.58(m,3H),2.14-2.10(m,1H),1.90-1.63(m,5H)
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70，在
Figure BDA0003404253170001124
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝24.619min)，100％ee。
流程13.合成化合物2052和化合物2053
Figure BDA0003404253170001121
步骤1：向4-(2-氨基乙基)苯酚57(164mg，1.2mmol)于4mL DCM中的溶液中和添加Et3N(150mg，1.5mmol)，接着缓慢添加含4-氟苯甲酰氯1(158mg，1mmol)的1mL DCM。在添加之后，将混合物在室温下搅拌2小时。添加水以淬灭反应物且将其用两份10mL DCM萃取。合并的有机相经干燥，过滤且浓缩，得到4-氟-N-(4-羟基苯乙基)苯甲酰胺58(250mg)，其不经进一步纯化即直接使用。
LCMS:(M+H)+＝260(214nm)；滞留时间＝1.388min。CP方法A
步骤2：向4-氟-N-(4-羟基苯乙基)苯甲酰胺58(250mg，0.96mmol)于4mL DMF中的溶液中添加K2CO3(265mg，1.92mmol)。接着缓慢添加含3-溴基丙-1-炔(172mg，1.45mmol)的1mL DMF。添加完成后，在室温下搅拌混合物过夜。添加水以淬灭反应物且将其用两份10mLDCM萃取。合并的有机相经干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化所得残余物，得到呈固体状的4-氟-N-(4-(丙-2-炔氧基)苯乙基)苯甲酰胺59(240mg)。
LCMS:(M+H)+＝298(214nm)；滞留时间＝1.728min。CP方法A
步骤3：在100mL圆底烧瓶中，将4-氟-N-(4-(丙-2-炔氧基)苯乙基)苯甲酰胺59(200mg，0.67mmol)溶解于5ml POCl3中，接着添加P2O5(190mg，1.34mmol)。将混合物在回流下加热四小时。反应物使用冰浴冷却，接着使用NaOH(2N)碱化至pH 10。混合物用三份20mLDCM萃取，且合并的有机相经干燥。物质经浓缩，得到150mg呈黄色固体状的1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔氧基)-3,4-二氢异喹啉60。
LCMS:(M+H)+＝280(214nm)；滞留时间＝1.343min。CP方法A
步骤4：向1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔氧基)-3,4-二氢异喹啉60(150mg，0.54mmol)于5mL MeOH中的溶液中添加NaBH4(61mg，1.62mmol)。将混合物在室温下搅拌两小时，在真空中去除溶剂且用10mL DCM稀释混合物。用饱和NaHCO3溶液和15mL水洗涤混合物。干燥且浓缩有机相，得到150mg 1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉61，其不经进一步纯化即使用。
LCMS:(M+H)+＝282(214nm)；滞留时间＝1.361min。CP方法A
步骤5：向61(141mg，1mmol)于3mL CH3CN中的溶液中添加双光气(218mg，1.1mmol)，将混合物在室温下搅拌一小时。溶液变澄清且去除溶剂，得到用于下一步的白色固体。将白色固体溶解于5mL DMF中，添加醇6(225mg，0.8mmol)和Et3N(303mg，3mmol)。将混合物加热至80℃后维持过夜。添加10mL水且将混合物用三份10mL DCM萃取。合并的有机相经干燥，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC和SFC纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-奎宁环-4-基甲酯。
在
Figure BDA0003404253170001131
AY柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.1％DEA的正己烷/含有0.1％DEA的EtOH洗脱，得到化合物2052(滞留时间＝7.751min)和化合物2053(滞留时间＝9.033min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2052：LCMS:(M+H)+＝449；滞留时间＝1.648min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.97(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.40(brs,1H),4.63(s,2H),4.09-3.86(m,3H),3.37-3.20(m,2H),3.02-2.95(m,6H),2.75-2.71(m,1H),2.48(s,1H),1.63-1.60(m,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝40:60，在
Figure BDA0003404253170001142
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝12.733min)，100％ee。
化合物2053：LCMS:(M+H)+＝449；滞留时间＝1.670min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.18(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.39(brs,1H),4.63(s,2H),4.09-3.82(m,3H),3.25-3.21(m,1H),2.96-2.91(m,7H),2.75-2.69(m,1H),2.47(s,1H),1.49-1.37(m,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝40:60，在
Figure BDA0003404253170001143
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝16.955min)，100％ee。
流程14.合成化合物2054和化合物2055
Figure BDA0003404253170001141
步骤1：在0℃下向3-溴吡啶(30g，190mmol)于无水THF(300mL)中的溶液中逐滴添加TMPMgCl.LiCl(228mL，228mmol)。在所述温度下搅拌30分钟之后，将4-氟苯甲醛(26g，209mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加至反应物中。随后在室温下搅拌反应物16小时。将反应混合物倒入冰水(300mL)中且用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc，20:1至10:1)纯化粗化合物，得到呈橙色固体状的(3-溴吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇62(13.79g，48.9mmol)。
LCMS:(M+1)+＝283；滞留时间＝1.53min。CP方法D
步骤2：向(3-溴吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲醇62(13.79g，48.9mmol)、2-乙烯基异吲哚啉-1,3-二酮(9.31g，53.8mmol)、TEA(13.6mL，98mmol)、CyJohnPhos(1.71g，4.9mmol)于DMF(250mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(2.24g，2.4mmol)。将反应物抽空且用N2重新填充。随后将反应物加热至100℃后维持16小时。冷却之后，过滤反应物且浓缩滤液。将残余物悬浮于EtOAc/PE(2:1，50mL)中且搅拌5分钟。通过过滤收集固体且干燥，得到呈棕色固体状的(E)-2-(2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮63(11g，29mmol)。
LCMS:(M+1)+＝375；滞留时间＝1.478min。CP方法A2
步骤3：向(E)-2-(2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮63(3.45g，9.7mmol)于THF(100mL)中的悬浮液中添加10％Pd/C(0.8g，0.7mmol)。将反应混合物抽空且接着用氢气重新填充。在室温下搅拌反应物16小时。反应混合物经过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状的2-(2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮64(1.99g，4.4mmol)。
LCMS:(M+1)+＝377；滞留时间＝1.543min。CP方法D
步骤4：向2-(2-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮64(1.99g，5.3mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加MnO2(4.6g，53mmol)。将反应混合物加热至38℃且搅拌2天。反应混合物经过滤且浓缩滤液，得到呈淡黄色油状的2-(2-(2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮65(1.62g，4.4mmol)。
LCMS:(M+1)+＝375；滞留时间＝1.772min。CP方法A2
步骤5：在室温下向2-(2-(2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮65(1.62g，9.7mmol)于EtOH(50mL)中的悬浮液中添加85％H2NNH2.H2O(0.76g，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经过滤且浓缩，得到呈浅褐色油状的粗8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,7-萘啶66(1.4g，6.2mmol)。
LCMS:(M+1)+＝227；滞留时间＝1.536min。CP方法C
步骤6：将粗化合物8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,7-萘啶66(1.4g，6.2mmol)溶解于MeOH(30mL)中。接着缓慢添加NaBH4(0.47g，12.3mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。浓缩反应物且将残余物溶解于水(30mL)中。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机层经干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈浅褐色油状的8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶67(566mg，2.48mmol)。
LCMS:(M+1)+＝229；滞留时间＝1.374min。CP方法C
步骤7：在室温下向(S)-奎宁环-3-醇(200mg，1.58mmol)于无水CH3CN(10mL)中的悬浮液中添加三光气(232mg，0.79mmol)。将反应混合物加热至25℃后维持2小时。浓缩反应物且将残余物溶解于无水DMF(10mL)中。接着将TEA(0.33mL，2.37mmol)和8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶67(180mg，0.79mmol)添加至反应物中。将反应物加热至80℃后维持3小时。通过制备型HPLC纯化反应物，得到呈棕色油状的8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯68(20mg，0.05mmol)。
LCMS:(M+1)+＝382；滞留时间＝1.63min。CP方法D
步骤8：通过SFC分离8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯68(28mg，0.07mmol)，得到化合物2054(0.02mmol)和化合物2055(0.004mmol)。
对掌性SFC条件：仪器：SFC-80(Thar,Waters)；柱：IG 20×250mm，10μm(Daicel)；柱温度：35℃；流动相：CO2/MeOH(0.2％甲醇氨)＝40/60；流动速率：80g/min；背压：100巴；检测波长：214nm；循环时间：10min；样品溶液：28mg，溶解于8ml甲醇中；注入体积：4.5mL。
化合物2054：LCMS:(M+1)+＝382；滞留时间＝1.325min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.23(br,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.42(br,1H),4.87-4.83(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.95-2.73(m,6H),2.11(d,2.8Hz,1H),1.86-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.57-1.50(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001161
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.41min)。
化合物2055：LCMS:(M+1)+＝382；滞留时间＝1.391min。CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.08(m,5H),6.45-6.35(m,1H),4.89-4.84(m,1H),4.14-4.02(m,1H),6.62-3.49(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.95-2.71(m,7H),2.09(br,1H),1.91-1.76(m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001162
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝3.51min)。
Figure BDA0003404253170001171
化合物2056和化合物2057
在
Figure BDA0003404253170001172
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2056(滞留时间＝2.4min)和化合物2057(滞留时间＝13.29min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2056：LCMS:(M+H)+＝458滞留时间＝1.338min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.72-7.68(brs,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.13(m,4H),6.62(s,1H),6.40(d,J＝6.1Hz,1H),3.90(dt,J＝13.1,4.8Hz,1H),3.77-3.69(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.20(s,3H),3.14-3.06(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.75-2.61(m,4H),1.82-1.76(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.63-1.48(m,2H),1.34-1.26(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH/CAN＝1/1(0.1％DEA)，在
Figure BDA0003404253170001173
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.45min)，100％ee。
化合物2057:
LCMS:(M+H)+＝458；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.353min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,4H),6.67-6.61(brs,1H),6.38(d,J＝5.8Hz,1H),3.90(dt,J＝12.9,4.9Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.19(s,3H),3.09-2.92(m,2H),2.89-2.75(m,2H),2.72-2.58(m,3H),2.57-2.53(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.62-1.45(m,2H),1.33-1.25(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH/CAN＝1/1(0.1％DEA)，在
Figure BDA0003404253170001174
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝13.25min)，100％ee。
流程15.合成化合物2058
Figure BDA0003404253170001181
步骤1：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(454mg，2mmol)于4mL DCM中的溶液中添加Et3N(404mg，4mmol)，接着缓慢添加含甲烷磺酰氯(342mg，1.5mmol)的1mL DCM。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水以淬灭反应物且将混合物用两份10mL DCM萃取。合并的有机相经干燥，过滤且浓缩，得到所需产物69(550mg)，其不经进一步纯化即用于后续反应。
LCMS:(M+H)+＝305(214nm)；滞留时间＝1.373min。CP方法A
步骤2：向在氮气下冷却至-78℃的(S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉69(152mg，0.5mmol)于4mL无水THF中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.24mL)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，添加含奎宁环-4-甲醛(278mg，2mmol)的1mLTHF，且使混合物反应，平衡至室温。在10小时之后，反应物用10mL EA稀释且添加5mL水。混合物用三份10mL EA萃取，且将合并的有机层用10mL盐水洗涤，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到110mg呈白色固体状的2-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(奎宁环-4-基)乙醇70。
LCMS:(M+H)+＝445(214nm)；滞留时间＝1.483min。CP方法A
步骤3：向2-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(奎宁环-4-基)乙醇70(111mg，0.25mmol)于2mL DCM中的溶液中添加Et3N(51mg，0.5mmol)。接着缓慢添加含甲烷磺酰氯(57mg，0.5mmol)的1mL DCM。添加之后，将混合物在室温下搅拌2小时。添加水以淬灭反应物且用两份10mL DCM萃取混合物。合并的有机相经干燥，过滤且浓缩，得到所需产物71(131mg)，其不经进一步纯化即用于后续反应。
LCMS:(M+H)+＝523(214nm)；滞留时间＝1.619min。CP方法A
步骤4：向甲磺酸2-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1-(奎宁环-4-基)乙酯71(131mg，0.25mmol)于5mL THF中的溶液中添加DBU(76mg，0.5mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。反应物用10mL EA稀释且添加5mL水。混合物用三份10mL EA萃取，合并的有机层用10mL盐水洗涤，干燥且浓缩，得到107mg呈白色固体状的(S,E)-4-(2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙烯基)奎宁环72，其不经进一步纯化即用于后续反应。
LCMS:(M+H)+＝427(214nm)；滞留时间＝1.585min。CP方法A
步骤5：向(S,E)-4-(2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙烯基)奎宁环72(107mg，0.25mmol)于5mL无水EtOH中的溶液中添加15mg Pd/C且将反应物置于氢气气氛下。将混合物加热至50℃。当反应完成时，将其过滤且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-4-(2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)乙基)奎宁环，化合物2058。
LCMS:(M+H)+＝429(214nm)；滞留时间＝1.578min。CP方法A
化合物2058：LCMS:(M+H)+＝429；滞留时间＝1.863min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.27(m,5H),7.10-7.05(m,3H),6.08(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.91-2.85(m,9H),1.62-1.58(m,1H),1.50-1.26(m,7H)。
使用通用程序GP-3制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001191
化合物2059和2060
自
Figure BDA0003404253170001192
IG柱(4.6×250mm，5μm)通过对掌性SFC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％v/v DEA):EtOH(0.1％v/v DEA)，10:90洗脱，获得化合物2059(滞留时间14.03min)和化合物2060(滞留时间19.99min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2059：LCMS:(M+H)+452；滞留时间1.290min。通过CP方法E
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,2H),6.29(s,1H),3.97-3.88(m,1H),3.84(s,2H),3.41-3.26(m,1H),3.02-2.94(m,6H),2.92-2.86(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.78(s,3H),1.60-1.47(m,6H)。
化合物2060：LCMS:(M+H)+452；滞留时间1.290min。通过CP方法E
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(s,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,2H),6.28(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.84(s,2H),3.41-3.22(m,1H),3.02-2.92(m,6H),2.92-2.86(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.78(s,3H),1.58-1.46(m,6H)。
流程16.合成化合物2061和化合物2062
步骤1：在0℃下向4-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸rel-(3aS,6aR)-叔丁酯73(0.2g，0.89mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.66mL，2.66mmol)。在添加完成之后，将反应混合物在回流下加热16小时。反应混合物经冷却，倒入水中且用两份10mLDCM洗涤。水层经浓缩且将残余物悬浮于DCM和MeOH的混合物(30mL，5:1)中。通过过滤去除固体且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状的粗rel-(3aS,6aR)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-4-醇74(0.2g)。
LCMS:(M+H)+142；滞留时间＝0.33min。根据CP方法B
步骤2：在室温下向粗rel-(3aS,6aR)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-4-醇74(93mg，0.66mmol)于无水CH3CN(5mL)中的溶液中添加双光气(65mg，0.33mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于无水DMF(5mL)中。向此溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(50mg，0.22mmol)和TEA(0.1mL，0.66mmol)。将反应混合物加热至80℃后维持16小时。冷却之后，通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到呈浅棕色油状的(1S)-(rel-(3'aR,6'aS)-2'-甲基八氢环戊[c]吡咯-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯75(20mg，0.05mmol)。
LCMS:(M+H)+395；滞留时间1.494min。通过CP方法A
步骤3：在
Figure BDA0003404253170001201
AD-H柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有1％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2061(滞留时间1.19min)和化合物2062(滞留时间1.95min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对掌性起始物质而指定，且吡咯联啶的立体化学指定是基于色谱洗脱次序随机的。
化合物2061：LCMS:(M+H)+395；滞留时间1.814min。通过CP方法B
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.19(m,5H),7.09-7.02(m,3H),6.34(s,1H),5.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.02-3.98(m,1H),3.01-2.70(m,6H),2.19-2.13(m,4H),1.95-1.62(m,4H),1.43-1.39(m,2H)。
化合物2062：LCMS:(M+H)+395；滞留时间1.806min。通过CP方法B
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.20(m,5H),7.10-7.06(m,3H),6.37-6.19(m,1H),5.01(br,1H),4.03-3.98(m,1H),3.00-2.65(m,6H),2.44-2.24(m,4H),2.04-1.82(m,4H),1.69-1.26(m,2H)。
使用通用程序GP-1制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001211
化合物2063和化合物2064
在
Figure BDA0003404253170001212
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2063(滞留时间＝2.51min)和化合物2064(滞留时间＝3.84min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2063：LCMS:(M+H)+＝434.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.538min。CP方法B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17-7.05(m,5H),6.85-6.81(m,2H),6.37(s,1H),6.22(d,J＝6.4Hz,1H),4.78(d,J＝2.4Hz,2H),3.83-3.80(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.30(s,1H),3.20-3.14(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.86-2.75(m,2H),2.70-2.54(m,5H),1.72-1.64(m,2H),1.53-1.46(m,2H),1.23-1.21(m,1H)。
化合物2064：LCMS:(M+H)+＝343.3；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.540min。CP方法B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.09(m,5H),6.86-6.81(m,2H),6.41-6.39(m,2H),4.78(d,J＝2.4Hz,2H),3.83-3.77(m,2H),3.23-3.16(m,2H),2.92-2.65(m,8H),1.87-1.82(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.39-1.35(m,1H)
使用通用程序GP-3制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001221
化合物2065和化合物2066
在
Figure BDA0003404253170001223
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90洗脱，得到化合物2065(滞留时间＝19.03min)和化合物2066(滞留时间＝27.52min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于对掌性起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗提次序指定。
化合物2065：LCMS:(M+H)+＝438；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.287min。CP方法E
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,2H),7.16(t,J＝9.2Hz,2H),6.31(s,1H),4.66(s,1H),3.97-3.87(m,1H),3.17-3.07(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.73(d,J＝4.8Hz,4H),2.63(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.78-1.54(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H)。
化合物2066：LCMS:(M+H)+＝438；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.481min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78-7.68(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.21(m,2H),7.08(s,2H),6.48-6.31(m,1H),4.03(s,1H),3.52-3.38(m,2H),3.12-3.01(m,3H),2.99-2.92(m,3H),2.90(s,3H),2.88-2.78(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.09-1.84(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.58(m,1H)。
流程17.合成化合物2067
Figure BDA0003404253170001222
步骤1：在0℃下向9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮76(0.5g，3.2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(0.38g，9.7mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。浓缩反应物且将残余物溶解于水(15mL)中。用三份30mL DCM萃取混合物。合并的有机层经干燥且浓缩，得到呈白色固体状的9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇77(0.5g，3.2mmol)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M+1)+＝158；滞留时间＝0.759min。CP方法B
步骤2：在室温下向9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇77(70mg，0.44mmol)于无水CH3CN(5mL)中的溶液中添加双光气(0.08mL，0.66mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。浓缩反应物且将残余物溶解于无水DMF(5mL)中。将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(0.1g，0.44mmol)和TEA(0.18mL，1.32mmol)添加至溶液。将反应混合物加热至80℃后维持16小时。冷却之后，通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到呈浅棕色固体状的(1S)-9'-甲基-3'-氧杂-9'-氮杂双环[3.3.1]壬-7'-基-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯，化合物2067(36.6mg，0.9mmol)。
化合物2067：LCMS:(M+1)+＝411；滞留时间＝1.486min。CP方法A
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ7.26-7.18(m,5H),7.07(br,1H),6.97(t,J＝8.6Hz,2H),6.65-6.47(m,1H),5.23-5.17(m,1H),4.29-4.10(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.70-3.57(m,2H),3.24-2.98(m,2H),2.80-2.66(m,3H),2.54(s,3H),2.42-2.37(m,2H),1.68-1.59(m,2H)。
使用通用程序GP-1制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001231
化合物2068和化合物2069
在
Figure BDA0003404253170001232
IG柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2068(滞留时间＝1.3min)和化合物2069(滞留时间＝1.94min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2068：LCMS:(M+H)+＝452；纯度＝93％(214nm)；滞留时间＝1.666min。CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),3.92(s,3H),3.79(dt,J＝13.2,5.6Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),3.15-2.97(m,3H),2.91-2.79(m,7H),1.46-1.37(m,6H)。
化合物2069：LCMS:(M+H)+＝452；纯度＝98％(214nm)；滞留时间＝1.665min。CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.55(s,1H),3.93(s,3H),3.78(dt,J＝13.2,5.6Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),3.35-3.15(m,8H),3.09-2.98(m,1H),2.87(dt,J＝16.4,4.2Hz,1H),1.81-1.72(m,6H)。
Figure BDA0003404253170001241
化合物2070和化合物2071
在
Figure BDA0003404253170001242
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2070(滞留时间＝1.92min)和化合物2071(滞留时间＝2.8min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2070：LCMS:(M+H)+＝451；纯度＝99％(214nm)；滞留时间＝1.394min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74-7.65(m,2H),7.32-7.18(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.50(s,1H),3.82-3.75(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.16-3.08(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.94(s,3H),2.89-2.81(m,7H),1.47-1.38(m,6H)。
化合物2071：LCMS:(M+H)+＝451；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.396min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.53(m,2H),7.17-7.06(m,3H),6.96-6.88(m,2H),6.38(s,1H),3.71-3.63(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.82(s,3H),2.76-2.69(m,7H),1.34-1.26(m,6H)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001251
化合物2072和化合物2073
在
Figure BDA0003404253170001252
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2072(滞留时间＝1.8min)和化合物2073(滞留时间＝2.15min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2072：LCMS:(M+H)+＝453；纯度＝94％(214nm)；滞留时间＝1.735min。CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,3H),7.06(t,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.92(s,3H),3.91-3.84(m,2H),3.40(brs,1H),3.08-2.98(m,1H),2.96-2.84(m,7H),1.50(s,6H)。
化合物2073：LCMS:(M+H)+＝453；纯度＝98％(214nm)；滞留时间＝1.741min。CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,3H),7.06(t,J＝8.0Hz,2H),6.38(s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.91-3.84(m,2H),3.40(brs,1H),3.07-2.96(m,1H),2.96-2.88(m,7H),1.52(s,6H)。
流程18.合成化合物2074和化合物2075
Figure BDA0003404253170001261
步骤1：在-78℃下向2-甲氧基乙酸甲酯(3.74g，36mmol)溶解于THF(50mL)中的混合物中逐滴添加LDA(18mL，36mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，接着逐滴添加含奎宁环-3-酮78(1.5g，12mmol)的THF(50mL)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。反应混合物用100mL水稀释且用三份50mL EA萃取。合并的有机相经盐水(100mL)洗涤，干燥且浓缩，得到粗油79(0.8g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
LCMS:r.t.:0.76min,[M+H]+＝230
步骤2：将HCl(过量)装入圆底烧瓶中且添加酯79(100mg，0.43mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物以得到粗油80(0.8g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
LCMS:r.t.:0.36min,[M+H]+＝216
步骤3：将2-(3-羟基奎宁环-3-基)-2-甲氧基乙酸80(400mg，2.03mmol，1当量)溶解于SOCl2(10mL)中且搅拌3小时。反应物经浓缩且将残余物溶解于DCM(10mL)中。将混合物添加至含(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(452mg，2.03mmol，1.0当量)和TEA(1.14g，3.05mmol，1.5当量)的DCM(10mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加水(30mL)且将其用三份20mL EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩以得到粗油，其通过制备型HPLC纯化，获得呈黄色固体状的(S,E)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基-2-(奎宁环-3-亚基)乙酮81(100mg)。
LCMS:r.t.:1.67min,[M+H]+＝394,纯度：95％
步骤4：在室温下在氮气气氛下向(S,E)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基-2-(奎宁环-3-亚基)乙酮81(100mg，0.25mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(0.25mL，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水淬灭，用EA萃取。有机相经盐水洗涤，干燥且浓缩，以获得(S,E)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(奎宁环-3-亚基)乙酮82(66mg)。
LCMS:r.t.:1.46min,[M+H]+＝393
步骤5在室温下向(S,E)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(奎宁环-3-亚基)乙酮82(66mg，0.16mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(10mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物经浓缩且用水(10mL)稀释且用三份10mL EA萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得粗油，其通过制备型HPLC纯化，获得1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(奎宁环-3-基)乙酮83(40mg)。
在
Figure BDA0003404253170001271
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90洗脱，得到化合物2074(滞留时间＝7.441min)和化合物2075(滞留时间＝10.509min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2074：LCMS:(M+H)+＝395,纯度＝100％(214nm),滞留时间＝1.463min。CP方法E
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.20(m,4H),7.20-7.05(m,4H),6.59(d,J＝50.8Hz,1H),5.67(d,J＝6.9Hz,1H),4.30-4.10(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.81(s,1H),2.69(d,J＝8.2Hz,4H),2.13(d,J＝13.5Hz,1H),1.99(dd,J＝20.2,12.5Hz,2H),1.71(s,1H),1.57(s,1H),1.47(s,2H),1.38-1.27(m,2H)。
化合物2075：LCMS:(M+H)+＝395,纯度＝100％(214nm),滞留时间＝1.470min。CP方法E
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.00(m,8H),6.73(s,1H),5.55(d,J＝8.1Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),4.12(d,J＝11.3Hz,1H),3.04(s,1H),2.94(s,1H),2.87-2.72(m,4H),2.26-1.99(m,3H),1.98(s,1H),1.80(s,1H),1.64(d,J＝8.2Hz,1H),1.54(s,1H),1.34(dd,J＝17.6,11.6Hz,2H)。
流程19.合成化合物2076和化合物2077
Figure BDA0003404253170001281
步骤1：在-70℃下向3-氧代四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸(3aS,6aS)-叔丁酯(227mg，1mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LAH(1M于THF中，2mL)。接着在室温下搅拌混合物0.5小时。混合物用Na2SO4饱和水溶液淬灭，过滤且用THF(10mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的(3aR,6aS)-5-甲基六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-醇85(110mg)。
步骤2：向(3aR,6aS)-5-甲基六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-醇85(110mg，0.77mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(152mg，0.77mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于3mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(175mg，0.77mmol)、TEA(156mg，1.54mmol)。在90℃下搅拌混合物过夜。将混合物冷却至25℃且添加水(10mL)。用三份10mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化，用PE/EA(3:1)洗脱，得到15mg呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-((3'aS,6'aS)-5-甲基六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)酯86。
在
Figure BDA0003404253170001282
Cellulose-SC(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90洗脱，得到化合物2076(滞留时间＝1.46min)和化合物2077(滞留时间＝1.97min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对掌性起始物质而指定。
化合物2076：LCMS:(M+H)+＝397；纯度＝95.9％(214nm)；滞留时间＝1.844min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(ddd,J＝13.8,9.6,6.6Hz,5H),7.03-6.89(m,3H),6.23(s,1H),4.59-4.52(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.92(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.86(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.81-3.74(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.39(s,2H),3.32(d,J＝5.1Hz,3H),3.01-2.94(m,2H),2.82(dd,J＝11.8,8.0Hz,1H)。
化合物2077：LCMS:(M+H)+＝458；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.844min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,5H),7.09-6.86(m,3H),6.23(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.02-3.87(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.74(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.72-3.68(m,3H),3.59(d,J＝12.0,1H),3.35-3.23(m,3H),3.32(d,J＝5.1Hz,3H),2.99-2.88(m,2H),2.77(dd,J＝11.8,8.0Hz,1H)。
通过通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001291
化合物2078和化合物2079
在
Figure BDA0003404253170001292
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2078(滞留时间＝3.23min)和化合物2079(滞留时间＝3.95min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2078：LCMS:(M+H)+＝449.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.502min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.16(m,2H),6.99-6.94(m,3H),6.84-6.80(m,2H),6.36-6.17(m,1H),4.72(s,2H),4.06-3.97(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.24-3.17(m,1H),2.96-2.87(m,7H),2.77-2.71(m,1H),2.54-2.53(m,1H),1.43-1.39(m,6H)。
化合物2079：LCMS:(M+H)+＝449.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.505min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.16(m,2H),6.99-6.94(m,3H),6.84-6.80(m,2H),6.37-6.17(m,1H),4.69(s,2H),4.06-3.97(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.24-3.17(m,1H),2.89(t,J＝2.8Hz,7H),2.77-2.72(m,1H),2.53(t,J＝2.4Hz,1H),1.43-1.39(m,6H)。
通过通用程序GP-3制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001301
化合物2080和化合物2081
在
Figure BDA0003404253170001303
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝50:50洗脱，得到化合物2080(滞留时间＝9.40min)和化合物2081(滞留时间＝11.35min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2080：LCMS:(M+H)+＝452；纯度＝100％(254nm)；滞留时间＝1.276min。CP方法E
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),7.17-7.02(m,2H),6.37(s,1H),4.04-3.98(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.52-3.36(m,1H),3.09-2.98(m,7H),2.97-2.88(m,4H),1.68-1.46(m,6H)。
化合物2081：LCMS:(M+H)+＝452；纯度＝100％(254nm)；滞留时间＝1.388min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.17(m,3H),7.12-7.02(m,2H),6.37(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.56-3.36(m,3H),3.10-2.98(m,2H),2.97-2.93(m,4H),2.92-2.88(m,3H),1.58-1.42(m,6H)。
通过通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001302
化合物2082和化合物2083
在
Figure BDA0003404253170001304
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2082(滞留时间＝1.91min)和化合物2083(滞留时间＝2.69min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2082：LCMS:(M+H)+＝435.3；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.598min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.15(m,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.80(m,2H),6.35-6.06(m,1H),4.97(brs,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.14-3.73(m,1H),3.49-3.26(m,1H),3.17-3.07(m,5H),3.00-2.87(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.54-2.53(m,1H),2.36(s,1H),1.92(s,1H),1.85-1.80(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,2H)。
化合物2083：LCMS:(M+H)+＝435.3；纯度＝94.19％(214nm)；滞留时间＝1.503min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.17(m,2H),6.98-6.94(m,3H),6.84-6.80(m,2H),6.37-6.18(m,1H),4.81-4.79(brs,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.07-3.95(m,1H),3.92-3.20(m,2H),3.01-2.93(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.83-2.70(m,4H),2.53(d,J＝2.4Hz1H),2.05-2.03(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.29-1.26(m,1H)。
使用通用程序GP-1制备以下化合物
Figure BDA0003404253170001311
化合物2084和化合物2085
在
Figure BDA0003404253170001312
IG柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇/氨的EtOH洗脱，得到化合物2084(滞留时间2.35min)和化合物2085(滞留时间3.01min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2084：LCMS:(M+H)+448.2；纯度99.73％(214nm)；滞留时间1.484min。通过CP方法F
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.79(m,2H),6.24(s,1H),4.68(d,J＝2.4Hz,2H),4.44(t,J＝6Hz,1H),3.61-3.57(m,2H),3.15-3.10(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.91-2.76(m,8H),2.53(t,J＝2Hz,1H),1.30-1.26(m,6H)。
化合物2085：LCMS:(M+H)+＝448.2；纯度＝98.76％(214nm)；滞留时间＝1.491min。CP方法F
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.17(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),6.86-6.80(m,2H),6.25(s,1H),4.69(d,J＝2Hz,2H),4.61(t,J＝6.4Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.15-3.08(m,7H),2.93-2.77(m,2H),2.54(t,J＝2.4Hz,1H),1.58-1.54(m,6H)。
通过通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001321
化合物2086和化合物2087
在
Figure BDA0003404253170001322
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇/氨的MeOH洗脱，得到化合物2086(滞留时间1.86min)和化合物2087(滞留时间2.41min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2086：LCMS:(M+H)+439；纯度97％(214nm)；滞留时间1.747min。根据CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.85(d,J＝8.0,1H),7.36-7.20(m,3H),7.07(t,J＝7.2Hz,2H),6.48-6.32(br,1H),5.08(s,1H),4.10(dt,J＝17.2,4.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),3.32-3.20(m,5H),3.10-3.01(m,1H),3.00-2.90(br,1H),2.41(s,1H),2.25-2.02(m,2H),2.01-1.82(m,1H)。
化合物2087：LCMS:(M+H)+439；纯度99％(214nm)；滞留时间1.754min。根据CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.85(d,J＝8.0,1H),7.26(s,3H),7.07(t,J＝7.2Hz,2H),6.41(br s,1H),4.87-4.81(m,1H),4.04(s,1H),3.92(s,3H),3.60-3.34(br,1H),3.26(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),3.10-2.68(m,7H),1.94-1.74(m,2H),1.72-1.60(m,1H),1.59-1.48(m,1H)。
使用通用程序GP-1制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001331
化合物2088和化合物2089
在
Figure BDA0003404253170001332
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇/氨的MeOH洗脱，得到化合物2088(滞留时间4.33min)和化合物2089(滞留时间2.63min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2088：LCMS:(M+H)+438；纯度94％(214nm)；滞留时间1.680min。根据CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),3.92(s,3H),3.91-3.84(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.26(ddd,J＝13.6,9.6,2.0Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.94-2.76(m,5H),2.66(ddd,J＝14.0,5.6,2.0Hz,1H),1.96(q,J＝2.8Hz,1H),1.92-1.81(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.56-1.46(m,1H)。
化合物2089：LCMS:(M+H)+438；纯度95％(214nm)；滞留时间1.676min。根据CP方法A
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),3.92(s,4H),3.90-3.83(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.27(ddd,J＝13.6,9.6,2.0Hz,1H),3.08-2.76(m,6H),2.72(ddd,J＝14.0,5.6,2.0Hz,1H),1.92(q,J＝3.2Hz,1H),1.85-1.70(m,3H),1.54-1.44(m,1H)。
Figure BDA0003404253170001341
化合物2090和化合物2091
在
Figure BDA0003404253170001342
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇/氨的MeOH洗脱，得到化合物2090(滞留时间2.33min)和化合物2091(滞留时间3.61min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学，四氢异喹啉1位处的立体化学指定是相较于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗脱次序指定。
化合物2090：LCMS:(M+H)+437；纯度99％(214nm)；滞留时间1.332min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.14(m,3H),7.02-6.92(m,2H),6.43(s,1H),6.16-6.06(br,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.38-3.29(m,1H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),2.99-2.92(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.83-2.71(m,4H),2.38(d,J＝10.4Hz,1H),1.95-1.88(m,1H),1.71-1.63(m,2H),1.52-1.41(m,2H)。
化合物2091：LCMS:(M+H)+437；纯度98％(214nm)；滞留时间1.310min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.94-2.90(m,4H),2.89-2.75(m,4H),2.71(dd,J＝13.6Hz,1H),1.95-1.88(m,1H),1.85-1.68(m,3H),1.55-1.43(m,1H)。
流程20.合成化合物2092
Figure BDA0003404253170001351
步骤1：在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(227mg，10mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(140mg，11mmol)。在0℃下将三乙胺(300mg，30mmol)添加至反应混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物以去除三乙胺盐酸盐，接着将残余物蒸发为呈黄色固体状的(S)-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酰氯。
步骤2：在室温下向(S)-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酰氯(317mg，10mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(S)-奎宁环-3-醇(127mg，10mmol)。在0℃下将三乙胺(300mg，30mmol)添加至反应混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时且接着添加水(20mL)且分离各相。有机相用盐水(50mL×2)洗涤且经Na2SO4干燥。在去除溶剂之后，通过HPLC纯化残余物，得到化合物2092。
化合物2092：LCMS:(M+H)+409；纯度100％(214nm)；滞留时间1.83min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.04(m,8H),6.69(s,1H),5.22-4.97(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.51(ddd,J＝22.9,12.5,6.6Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),3.09(ddd,J＝26.0,13.3,7.1Hz,1H),2.99-2.65(m,6H),2.14-2.07(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77(dd,J＝13.0,8.6Hz,1H),1.72-1.63(m,1H),1.51(qd,J＝16.1,7.3Hz,1H)。
流程21.合成化合物2093和化合物2094
Figure BDA0003404253170001361
步骤1将含3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮87(4.2g，19.5mmol)的甲醇(40mL)冷却至0℃，且接着缓慢添加硼氢化钠(2.22g，58.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着在真空中去除甲醇。将水(40mL)添加至混合物中且用三份50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状的(1R,5S,8s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇88(3.7g)。
LCMS:(M+H)+＝218；纯度＝83％(254nm)；滞留时间＝0.950min。CP方法E
步骤2：将(1R,5S,8s)-3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇88(3.7g，17.1mmol)和吡啶(13.5g，171mmol)于二氯甲烷(40mL)中的悬浮液冷却至0℃，且接着逐滴添加三氟甲磺酸酐(9.64g，34.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时且用40mL水稀释。用三份50mL二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色油状的三氟甲烷磺酸酯89(5.5g)。
步骤3向三氟甲烷磺酸酯89(5.5g，15.9mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(4.11g，23.9mmol)、5mL水和20mL DMSO。将混合物在回流下搅拌3天且接着在真空中去除甲苯。混合物用水(40mL)稀释且用三份50mL二氯甲烷/甲醇(20/1)萃取且经Na2SO4干燥。粗产物通过柱色谱纯化，用PE/EA(2:1)洗脱，得到1.2g呈粗黄色油状的醇90。
LCMS:(M+H)+＝218；纯度＝32％(214nm)；滞留时间＝1.207min。CP方法A
步骤4：向醇90(654mg，3mmol，1当量)于MeCN(15mL)中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(594mg，3mmol，1当量)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于10mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(681mg，3mmol)、TEA(909mg，9mmol，3当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至25℃且添加水(40mL)。用三份40mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到940mg呈黄色油状的(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酯91。
LCMS:(M+H)+＝471；纯度＝46％(214nm)；滞留时间＝1.755min。CP方法E
步骤5：将(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸3-苯甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酯91(940mg，2mmol)和Pd/C(10％，100mg)于MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气气氛下振荡。在反应完成之后，经由硅藻土垫过滤混合物，且在减压下蒸发溶剂，得到390mg呈黄色油状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酯92。
LCMS:(M+H)+＝381；纯度＝54％(214nm)；滞留时间＝1.835min。CP方法C
步骤6：向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酯92(380mg，1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCHO(0.1mL，1.2mmol，36％于水中)和NaBH3CN(189mg，3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水(20mL)稀释且用三份20mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经干燥且真空浓缩，得到粗产物。通过HPLC CP法(流动相：A：H2O(10mM NH4HCO3)B：MeCN，梯度：5％-95％B于1.2min内，流动速率：2.0mL/min，柱：XBridge C18 50×4.6mm，3.5μmi，烘箱温度：40℃UV214，MASS：100-1000)纯化粗产物，得到100mg呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酯93。
LCMS:(M+H)+＝395；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.600min。CP方法E
在
Figure BDA0003404253170001371
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2093(滞留时间＝1.79min)和化合物2094(滞留时间＝2.73min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对掌性起始物质而指定。
化合物2093：LCMS:(M+H)+＝395滞留时间＝2.170min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.12(m,5H),7.03(s,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),6.48-6.08(m,1H),4.71(s,1H),4.22-3.81(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.09-2.84(m,1H),2.81-2.71(m,3H),2.32-2.26(m,1H),2.25(s,3H),2.23-2.17(m,3H),1.85-1.76(m,4H)。
化合物2094：LCMS:(M+H)+＝395；滞留时间＝2.159min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.12(m,5H),7.02(s,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),6.48-6.08(m,1H),4.70(s,1H),4.22-3.85(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.09-2.84(m,1H),2.81-2.65(m,3H),2.32-2.26(m,1H),2.23(s,3H),2.23-2.14(m,3H),1.85-1.75(m,4H)。
化合物92也拆分为其非对映异构体：
Figure BDA0003404253170001381
化合物2102和化合物2103
在
Figure BDA0003404253170001383
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇/氨的MeOH洗脱，得到化合物2102(滞留时间1.27min)和化合物2103(滞留时间3.67min)。四氢异喹啉的1位处(s)的立体化学指定是基于起始物质绝对的，立体化学指定是基于色谱洗脱次序而指定。
化合物2102：LCMS:(M+H)+381；纯度100％(214nm)；滞留时间1.814min。根据CP方法E
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.20(m,5H),7.11-6.99(m,3H),6.44-6.08(m,1H),4.81(s,1H),4.05-3.85(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.86-2.74(m,6H),2.26(s,2H),1.88(s,2H),1.74-1.62(m,2H)。
化合物2103：LCMS:(M+H)+381；纯度100％(214nm)；滞留时间1.817min。根据CP方法E
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.21(m,5H),7.11-6.98(m,3H),6.44-6.08(m,1H),4.80(s,1H),4.05-3.85(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.86-2.76(m,6H),2.26(s,2H),1.88(s,2H),1.74-1.63(m,2H)。
使用通用程序GP-3制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001382
化合物2095
化合物2095：LCMS:(M+H)+383.3；纯度100％(214nm)；滞留时间1.569min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,5H),7.03(d,J＝7.6Hz 1H),6.98-6.93(m,2H),6.40-6.22(m,1H),4.11-4.03(m,3H),3.28-3.21(m,3H),2.97-2.96(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.54(s,3H),2.40-2.35(m,2H),1.82-1.70(m,5H)。
Figure BDA0003404253170001391
化合物2096
化合物2096：LCMS:(M+H)+413.1；纯度99.76％(214nm)；滞留时间1.575min。根据CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,3H),7.01-6.95(m,2H),6.85-6.75(m,2H),6.50-6.42(m,1H),4.17-3.87(m,3H),3.40-3.34(m,1H),3.23(t,J＝8Hz,6H),3.04(s,1H),2.90-2.84(m,1H),1.73(s,6H)。
流程22.合成化合物2097和化合物2098
Figure BDA0003404253170001392
步骤1：向冷却至0℃的(1r,3R,5S,7s)-1-氮杂金刚烷-4-酮(500mg，3.25mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(369mg，9.76mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用水(15mL)稀释且接着用三份10mL DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，且接着在真空中浓缩，得到呈(1r,3R,4r,5S,7s)-1-氮杂金刚烷-4-醇和(1r,3R,4s,5S,7s)-1-氮杂金刚烷-4-醇95、96的混合物形式的粗产物。
LCMS:(M+H)+154.2(214nm)；滞留时间1.28min。根据CP方法B
步骤2：向(1r,3R,4r,5S,7s)-1-氮杂金刚烷-4-醇和(1r,3R,4s,5S,7s)-1-氮杂金刚烷-4-醇95、96的混合物(400mg，2.6mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(125mg，5.2mmol)且将混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着在60℃下于N2下添加(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸吡啶-2-酯13(905mg，2.6mmol)。搅拌混合物过夜以得到所需产物，其通过制备型HPLC纯化以得到异构体。LCMS:(M+H)+＝407.1；407.2(254nm)；滞留时间＝1.544；1.595min。CP方法E
化合物2097：LCMS:(M+H)+＝407.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.444min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,5H),7.05-6.97(m,3H),6.37-6.11(t,1H),5.07(s,1H),4.08-3.94(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.42(s,3H),3.32(d,J＝12.4Hz,2H),3.00-2.95(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.37(s,2H),2.23(s,1H),2.07(q,J＝14Hz,4H)。
化合物2098：LCMS:(M+H)+＝407.2；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.614min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,5H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.41-6.18(m,1H),5.08(s,1H),4.07-4.02(m,1H),3.54-3.35(m,7H),2.99-2.97(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.42(s,2H),2.20(s,2H),1.87-1.85(m,3H)。
流程23.合成化合物2099
步骤1：在0℃下向9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮97(0.81g，3.5mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(0.53g，14mmol)。在室温下搅拌反应物16小时且接着浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中且用三份30mL DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅棕色固体状的(1R,5S,7s)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇98(0.82g，3.5mmol)。
LCMS:(M+1)+234；滞留时间1.109min。根据CP方法B
步骤2在0℃下向(1R,5S,7s)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇98(0.82g，3.5mmol)、4-硝基苯甲酸(0.88g，5.27mmol)和PPh3(1.38g，5.27mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加DEAD(1.1mL，7.02mmol)。将反应物在25℃下搅拌16小时且接着浓缩。将残余物溶解于MeOH(10mL)中且通过过滤收集所得沉淀且干燥，获得呈白色固体状的4-硝基苯甲酸9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯99(0.4g，1.04mmol)。
LCMS:(M+1)+383；滞留时间1.68min。根据CP方法B
步骤3：在室温下向4-硝基苯甲酸甲酯9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯99(0.45g，1.2mmol)于MeOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(0.25g，2.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3天且接着用三份10mL DCM萃取。合并的有机相经干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的(1R,5S,7r)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇100(0.15g，0.64mmol)。
LCMS:(M+1)+234；滞留时间1.434min。根据CP方法C
步骤4：在室温下向(1R,5S,7r)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-醇100(0.15g，0.64mmol)于无水CH3CN(5mL)中的溶液中添加双光气(0.12g，0.96mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时且接着在真空中浓缩。将残余物溶解于无水DMF(10mL)中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(145mg，0.64mmol)和TEA(0.18mL，1.28mmol)。将混合物加热至70℃后维持16小时，冷却至室温且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S,1'R,5'S,7'r)-)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯101(0.15g，0.31mmol)。
LCMS:(M+1)+487；滞留时间1.927min。根据CP方法B
步骤5
向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S,1'R,5'S,7'r)-)-9-苯甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯101(0.15g，0.31mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(50mg)。抽空所述系统且接着用氢气回填。在室温下搅拌反应混合物16小时之后，将其过滤且浓缩滤液，得到呈浅棕色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S,1'R,5'S,7'r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯102(0.117g，0.3mmol)。
LCMS:(M+1)+397；滞留时间1.76min。根据CP方法B
步骤6
向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S,1'R,5'S,7'r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酯102(117mg，0.3mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加38％甲醛水溶液(71.8mg，0.9mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时且接着冷却至0℃。添加单份NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化粗反应混合物，得到化合物2099。
化合物2099：LCMS:(M+1)+411；滞留时间＝1.902min。根据CP方法C
1H NMR(400Hz,DMSO-d6):7.25-7.13(m,9H),6.25(s,1H),5.58-5.53(m,1H),3.91(br,1H),3.70-3.60(m,4H),3.30-3.23(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.70(s,2H),2.40(s,3H),1.91-1.78(m,4H)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001421
化合物2100和化合物2101
在
Figure BDA0003404253170001422
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇/氨的MeOH洗脱，得到化合物2100(滞留时间2.68min)和化合物2101(滞留时间3.2min)。奎宁环处(S)的立体化学指定是基于起始物质的绝对立体化学；四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体，基于色谱洗提次序。
化合物2100：LCMS:(M+H)+438；滞留时间1.464min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.52-6.21(m,1H),6.10(d,J＝4.4Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.22-3.98(m,1H),3.32-3.18(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,4H),2.91-2.84(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.48-1.35(m,1H)。
化合物2101：LCMS:(M+H)+438；纯度100％(214nm)；滞留时间1.195min。根据CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),6.52-6.21(m,1H),6.10(d,J＝4.0Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.22-3.98(m,1H),3.32-3.18(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,4H),2.91-2.66(m,6H),2.11-2.01(m,1H),1.86-1.62(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.47-1.35(m,1H)。
流程24.合成化合物2104
Figure BDA0003404253170001431
步骤1在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(227mg，10mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(140mg，11mmol)，接着添加三乙胺(300mg，30mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发为呈黄色固体状的(S)-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酰氯。
步骤2：在室温下向(S)-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙酰氯(317mg，10mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(S)-奎宁环-3-胺(127mg，10mmol)。在将反应混合物冷却至0℃之后，添加三乙胺(300mg，30mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20mL)且分离各相。有机相用盐水(2×50mL)洗涤且经Na2SO4干燥。去除溶剂且通过HPLC纯化残余物，得到化合物2104。
化合物2104：LCMS:(M+H)+408；纯度100％(214nm)；滞留时间1.51min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝6.6Hz,1H),7.36-7.06(m,8H),6.61(s,1H),3.83(s,1H),3.68-3.58(m,1H),3.44(d,J＝44.2Hz,1H),3.14-2.98(m,2H),2.87-2.59(m,5H),2.43-2.03(dd,J＝13.0,8.6Hz,1H),1.76(t,J＝26.7Hz,2H),1.55(d,J＝6.2Hz,2H),1.26(d,J＝23.1Hz,1H)。
以下化合物使用通用程序GP-3制备：
Figure BDA0003404253170001432
化合物2105
化合物2105：LCMS:(M+H)+401.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.583min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.13(m,3H),6.98(d,J＝7.2Hz,2H),6.84-6.73(m,2H),6.44(s,1H),4.19-3.97(m,3H),3.37-3.35(m,3H),3.00(s,1H),2.88-2.82(m,1H),2.60(s,3H),2.48-2.43(m,2H),1.79-1.72(m,5H)。
流程25.合成化合物2106
步骤1：在0℃下向(1R,5S)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮103(1.5g，6.49mmol)于MeOH(30ml)中的溶液中缓慢添加NaBH4(741mg，19.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时且接着浓缩。在用水(30mL)稀释且用三份30mL EA萃取之后，合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥且浓缩，以获得粗固体。通过制备型HPLC纯化，获得(1R,5S,9s)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇105(450mg)。
LCMS:(M+H)+233,纯度:100％(214nm)滞留时间1.24min,根据CP方法C
步骤2：在0℃下向(1R,5S,9s)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇105(233mg，1mmol)溶解于ACN(5mL)中的溶液中添加双光气(119mg，0.6mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时且接着浓缩，以获得浅黄色固体。将此物质添加至(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(227mg，1mmol)和TEA(303mg，3mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。在将反应混合物在60℃下搅拌16小时之后，将其倒入水(50mL)中且用三份20mL EA萃取。合并的有机相用三份50mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，获得粗固体，其通过制备型HPLC纯化，获得(S)-((1R,5S,9s)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯106(25mg)。
LCMS:(M+H)+397,纯度:100％(214nm)滞留时间1.56min，根据CP方法C
步骤3：在0℃下向(S)-((1R,5S,9s)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(25mg，0.06mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(4mg，0.1mmol)。在添加之后，引入MeI(14mg，0.1mmol)且将混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物用水(20mL)稀释且用三份10mL EA萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以获得粗油，其通过制备型HPLC纯化，获得(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1R,5S,9s)-7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酯，化合物2106。
化合物2106：LCMS:(M+H)+411,纯度100％(214nm),滞留时间＝1.858min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.08(m,5H),7.02-6.89(m,3H),6.16(s,1H),4.23(d,J＝13.4Hz,1H),4.12-4.00(m,2H),3.88(t,J＝12.6Hz,2H),3.68-3.59(m,2H),3.44(t,J＝3.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.32-3.20(m,2H),3.06(d,J＝13.3Hz,1H),3.00(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),1.78(s,2H),1.59(s,2H)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001451
化合物2107：LCMS:(M+H)+451.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.619min。根据CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,5H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.43-6.26(m,1H),4.08-3.97(m,3H),3.29-3.22(m,1H),3.02-2.95(m,5H),2.82-2.76(m,1H),2.37(t,J＝11.2Hz,2H),1.71(d,J＝10Hz,3H),1.44-1.35(m,2H)。
Figure BDA0003404253170001452
化合物2108和化合物2109
在
Figure BDA0003404253170001453
OD-H柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇/氨的EtOH洗脱，得到化合物2108(滞留时间7.13min)和化合物2109(滞留时间5.43min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2108：LCMS:(M+H)+401.2；纯度98.76％(214nm)；滞留时间1.455min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.19(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.72-6.67(m,3H),6.35-6.16(m,1H),4.12-3.95(m,3H),3.33-3.26(m,3H),2.94(s,1H),2.78-2.74(m,1H),2.53(s,3H),2.39-2.34(m,2H),1.81-1.66(m,5H)。
化合物2109：LCMS:(M+H)+401.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.455min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.67(m,3H),6.35-6.16(m,1H),4.11-4.01(m,3H),3.33-3.25(m,1H),3.22-3.19(m,2H),2.94(s,1H),2.76(d,J＝16Hz,1H),2.48(s,3H),2.29(t,J＝11.2Hz,2H),1.78(d,J＝10Hz,3H),1.64-1.61(m,2H)。
Figure BDA0003404253170001461
化合物2110和化合物2111
在
Figure BDA0003404253170001463
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇/氨的EtOH洗脱，得到化合物2110(滞留时间1.94min)和化合物2111(滞留时间3.01min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2110：LCMS:(M+H)+413.3；纯度滞留时间1.461min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.19(m,3H),7.07-6.99(m,3H),6.94(s,1H),6.38-6.19(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.91-2.87(m,7H),2.80-2.74(m,1H),1.43-1.39(m,6H)。
化合物2111：LCMS:(M+H)+413.1；滞留时间1.449min。根据CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,3H),7.07-6.99(m,3H),6.94(s,1H),6.39-6.18(m,1H),4.06-3.97(s,1H),3.85-3.83(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.91-2.87(m,7H),2.80-2.74(m,1H),1.43-1.39(m,6H)。
Figure BDA0003404253170001462
化合物2112和化合物2113
在
Figure BDA0003404253170001464
AS柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含1％甲醇/氨的EtOH洗脱，得到化合物2112(滞留时间2.02min)和化合物2113(滞留时间2.96min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2112：LCMS:(M+H)+413；滞留时间1.704min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,3H),7.12-7.03(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.86(t,J＝6.4Hz,1H),6.47(s,1H),4.24-3.98(m,1H),3.85(t,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.66(m,1H),3.61-3.42(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.94-2.76(m,7H),1.47-1.28(m,6H)。
化合物2113：LCMS:(M+H)+413；纯度100％(214nm)；滞留时间1.716min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,3H),7.12-7.03(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.46(s,1H),4.22-3.98(m,1H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.66(m,1H),3.61-3.42(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.94-2.76(m,7H),1.45-1.25(m,6H)。
Figure BDA0003404253170001471
化合物2114：LCMS:(M+H)+401；纯度94.01％(214nm)；滞留时间1.584min。根据CP方法A2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dt,J＝8.5,6.2Hz,5H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),6.34(d,J＝59.3Hz,1H),4.17(dd,J＝19.8,11.9Hz,2H),3.26(t,J＝10.0Hz,1H),2.99(s,2H),2.81(t,J＝18.5Hz,3H),2.45(t,J＝12.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.03-1.73(m,4H)。
流程26.合成化合物2115
Figure BDA0003404253170001481
步骤1：将4-氟苯甲酰氯(1.716mL，14.51mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-苯甲氧基-苯基)-乙胺盐酸盐(4.02g，15.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.32mL，36.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌悬浮液中且搅拌1小时。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(75mL)和水(10mL)的混合物稀释。过滤两相系统且用水(5mL)和二氯甲烷(5mL)冲洗滤饼。干燥残余物，得到第一批呈白色固体状的N-(4-(苯甲氧基)苯乙基)-4-氟苯甲酰胺107(3.12g)。分离滤液层且用二氯甲烷(50mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压蒸发，得到第二批呈淡色固体状的N-(4-(苯甲氧基)苯乙基)-4-氟苯甲酰胺107(2.85g)。两批均含有残余N,N-二异丙基乙胺盐酸盐且按原样使用。
LCMS:100％,RT＝2.130min.,(M+H)+＝350(MC方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.6Hz,1H),7.96-7.85(m,2H),7.49-7.21(m,7H),7.20-7.09(m,2H),6.99-6.89(m,2H),5.06(s,2H),3.50-3.39(m,2H),2.78(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤2：在-78℃下，在氮气气氛下将三氟甲磺酸酐(3.11mL，18.72mmol)逐滴添加至N-(4-(苯甲氧基)苯乙基)-4-氟苯甲酰胺107(5.45g，粗物质)和2-氯吡啶(1.904mL，20.28mmol)于二氯甲烷(55mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时且接着使其缓慢升温至室温，过夜。添加额外量的2-氯吡啶(0.476mL，5.07mmol)且将反应混合物再次冷却至-78℃。逐滴添加额外三氟甲磺酸酐(0.777mL，4.68mmol)。30分钟后，将反应混合物缓慢升温至室温且再搅拌2小时。用NaOH水溶液(1M，50mL)洗涤反应混合物且用二氯甲烷(25mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。残余物通过快速柱色谱(硅胶，10％至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈淡色固体状的7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉108(3.96g，90(w/w)％纯)。
LCMS:90％,RT＝1.761min.,(M+H)+＝332(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.47(m,2H),7.46-7.28(m,5H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.00(m,3H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.85-3.75(m,2H),2.76-2.66(m,2H)。
步骤3：将[{Ir(H)[(S,S)-(f)-联萘烷]}2(μ-I)3]+I-(复合物A，0.078g，0.031mmol)和碘(0.079g，0.310mmol)添加至7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉108(4.115g，12.42mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在室温下在以40巴氢气填充的高压釜中搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。残余物自二氯甲烷和甲醇的温混合物(9:1，约15mL)中结晶。滤出固体，用少量二氯甲烷(2mL)冲洗，且减压干燥，得到第一批呈淡色固体状的(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉109(1.390g)。减压浓缩母液。通过在室温下经24小时缓慢蒸发溶剂自二氯甲烷和甲醇的混合物(19:1，约10mL)结晶残余物，得到第二批呈棕色固体状的(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉109(0.890g)。
第1批：LCMS:93％,RT＝1.723min.,(M+H)+＝334(MC方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.21(m,8H),7.15-7.07(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.22(d,J＝2.7Hz,1H),4.97-4.85(m,3H),3.09-2.98(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.69-2.58(m,1H)。对掌性SFC：99％e.e。(MC方法G)。
步骤4：将二碳酸二-叔丁酯(2.376g，10.89mmol)添加至(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉109(3.30g，9.90mmol)于二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中。在搅拌2小时之后，将反应混合物在减压下浓缩为较小体积(约10mL)，经由尼龙0.45μm过滤器过滤且接着通过快速柱色谱(硅胶，3至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈淡黄色油状的(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯110(2.592g)。
LCMS:99％,RT＝2.431min.,(M+Na)+＝456(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.27(m,5H),7.21-7.13(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.87(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.48-5.97(m,1H),5.04-4.90(m,2H),4.30-3.69(m,1H),3.12(ddd,J＝13.2,10.9,4.3Hz,1H),2.97-2.81(m,1H),2.67(d,J＝15.9Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤5：在氮气气氛下将钯/活性碳(10重量％，0.399g，0.375mmol)添加至(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯110(3.25g，7.50mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。随后，将氢气鼓泡通过反应混合物5分钟，其后在氢气气氛下剧烈搅拌反应混合物过夜。反应混合物用氮气吹扫5分钟，经由硅藻土层过滤且用甲醇(2×10mL)冲洗滤饼。在减压下蒸发合并的滤液，得到呈无色泡沫状的(S)-1-(4-氟苯基)-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯111(2.377g)。
LCMS:97％,RT＝2.129min.,(M-H)-＝342(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22-7.11(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.81(m,2H),6.73(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.65-6.43(m,1H),6.42-6.01(m,1H),4.26-3.75(m,1H),3.11(ddd,J＝13.2,10.9,4.3Hz,1H),2.96-2.78(m,1H),2.77-2.59(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤6：将碳酸钾(157mg，1.136mmol)添加至(S)-1-(4-氟苯基)-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯111(195mg，0.568mmol)于丙酮(2.5mL)中的搅拌溶液中。搅拌悬浮液5分钟，其后添加炔丙基溴(80％于甲苯中，0.184mL，1.704mmol)的溶液。将反应混合物密封且在60℃下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物分配于二氯甲烷(15mL)与水(7mL)之间。使用相分离器分离各层且在减压下蒸发有机滤液。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至30％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈无色油状的(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯112(135.7mg)。
LCMS:83％,RT＝2.273min.,(M-tBu+2H)+＝326(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.15(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.87(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.51-5.99(m,1H),4.61(d,J＝2.3Hz,2H),4.24-3.80(m,1H),3.12(ddd,J＝13.1,10.9,4.2Hz,1H),3.01-2.81(m,1H),2.80-2.59(m,1H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H),1.49(s,9H)。
步骤7：将氯化氢于2-丙醇(5M，2.0mL，10.0mmol)中的溶液添加至(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯112(135mg，0.354mmol)于2-丙醇(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌16小时且在减压下浓缩至干燥。残余物分配于二氯甲烷(6mL)与NaOH水溶液(0.5M，4mL)之间。经由相分离器分离各层。在减压下蒸发有机滤液，得到呈白色固体状的(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉113(67.3mg)。
LCMS:98％,RT＝1.592min.,(M+H)+＝282(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.20(m,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.80(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.33(d,J＝2.7Hz,1H),5.04(s,1H),4.52(d,J＝2.4Hz,2H),3.29-3.19(m,1H),3.06(ddd,J＝11.9,9.1,4.4Hz,1H),3.01-2.90(m,1H),2.76(dt,J＝15.9,4.4Hz,1H),2.41(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤8：在氮气气氛下将(S)-奎宁环-3-胺(14.80mg，0.117mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液逐滴添加至双(对硝基苯基)碳酸酯(35.7mg，0.117mmol)于吡啶(0.50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，其后逐滴添加(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉113(33mg，0.117mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液且继续搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于氯仿(8mL)与K2CO3饱和水溶液(8mL)之间且分离各层。用氯仿(2×8mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干之后得到(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-((S)-奎宁环-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺，化合物2115。
化合物2115LCMS:98％,RT＝2.618min.,(M+H)+＝434(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.19(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.87(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.64(d,J＝2.3Hz,2H),4.54(d,J＝6.5Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.36(ddd,J＝14.3,9.5,2.0Hz,1H),2.92-2.70(m,6H),2.48(t,J＝2.4Hz,1H),2.44(ddd,J＝14.2,5.0,2.1Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.50-1.32(m,2H)。
流程27.合成化合物2116
Figure BDA0003404253170001521
步骤1：在0℃下，在氮气气氛下将吡啶(0.671mL，8.30mmol)逐滴添加至(S)-1-(4-氟苯基)-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯114(1.90g，5.53mmol)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中。在2分钟之后，逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.148mL，6.92mmol)且继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥且将残余物分配于乙酸乙酯(25mL)与水(25mL)之间。用乙酸乙酯(25mL)萃取水溶液。合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0至40％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈无色油状的(S)-1-(4-氟苯基)-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯115(2.145g)。
LCMS:100％,RT＝2.379min.,(M-tBu+2H)+＝420(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.11(m,3H),7.03-6.95(m,2H),6.93(s,1H),6.58-6.08(m,1H),4.32-3.85(m,1H),3.11(ddd,J＝13.1,11.1,4.0Hz,1H),3.04-2.90(m,1H),2.84-2.72(m,1H),1.51(s,9H)。
步骤2：将(S)-1-(4-氟苯基)-7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯115(1.98g，4.16mmol)、三乙胺(3.47mL，24.99mmol)和1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.305g，0.416mmol)溶解于甲醇(无水，30mL)中。将反应混合物在70℃下在以8巴一氧化碳填充的高压釜中搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。通过快速柱色谱(硅胶，0至35％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈无色油状的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯116(795mg)。
LCMS:98％,RT＝2.255min.,(M-tBu+2H)+＝330(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.03-6.91(m,2H),6.60-6.10(m,1H),4.28-3.82(m,1H),3.87(s,3H),3.15(ddd,J＝13.1,10.9,4.1Hz,1H),3.09-2.93(m,1H),2.88-2.73(m,1H),1.50(s,9H)。
步骤3：将氯化氢于2-丙醇(5M，1.0mL，5.0mmol)中的溶液添加至(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯116(100mg，0.259mmol)于2-丙醇(无水，1.0mL)中的溶液中且搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于二氯甲烷(6mL)与NaHCO3饱和水溶液(4mL)之间且分离各层。用二氯甲烷(2×6mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥，得到呈无色油状的(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯117(107mg)。
LCMS:97％,RT＝1.453min.,(M+H)+＝286(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.25-7.17(m,3H),7.05-6.97(m,2H),5.11(s,1H),3.82(s,3H),3.31-3.20(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.94-2.83(m,1H),1.81(br s,1H)。
步骤4：在氮气气氛下将(S)-奎宁环-3-胺(22.12mg，0.175mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液逐滴添加至双(对硝基苯基)碳酸酯(53.3mg，0.175mmol)于吡啶(0.50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，其后逐滴添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯117(50mg，0.175mmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液且继续搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于氯仿(8mL)与NaHCO3饱和水溶液(8mL)之间且分离各层。用氯仿(2×6mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)和碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％B，t＝1min 5％B，t＝2min 10％B；t＝17min 50％B；t＝18min100％B；t＝23min 100％B；检测：220nm)纯化。合并含有产物的洗脱份且冻干。将含有来自样品制备的残余二甲亚砜的残余物溶解于甲醇(0.25mL)中且引入至SCX-2柱(1g)上且用甲醇(20mL)洗脱。随后，用氨/甲醇(2M)洗脱柱。将碱性洗脱份在减压下浓缩至干燥。残余物自乙腈和水的混合物(1:1，5mL)冻干，得到(S)-1-(4-氟苯基)-2-(((S)-奎宁环-3-基)氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯，化合物2116。
化合物2116：LCMS:98％,RT＝2.594min.,(M+H)+＝438(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.36(s,1H),4.56(d,J＝6.4Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.89(s,3H),3.71-3.56(m,2H),3.37(ddd,J＝14.2,9.3,2.0Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.94-2.70(m,5H),2.45(ddd,J＝14.0,5.0,2.1Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.51-1.33(m,2H)。
流程28.合成化合物2117
Figure BDA0003404253170001541
在氮气气氛下将奎宁环-4-基甲胺(24.57mg，0.175mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液逐滴添加至双(对硝基苯基)碳酸酯(53.3mg，0.175mmol)于吡啶(0.50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，其后逐滴添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯117(50mg，0.175mmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液且继续搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于氯仿(8mL)与NaHCO3饱和水溶液(8mL)之间且分离各层。用氯仿(2×6mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在自乙腈和水的混合物(1:1，5mL)冻干之后得到(S)-1-(4-氟苯基)-2-((奎宁环-4-基甲基)氨甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯，化合物2117。
化合物2117：LCMS:100％,RT＝2.564min.,(M+H)+＝452(MC方法C).
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.91(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.24-7.16(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.38(s,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.61(t,J＝6.2Hz,2H),3.12(dd,J＝13.6,6.3Hz,1H),3.08-2.93(m,2H),2.93-2.79(m,7H),1.37-1.22(m,6H)。
流程29.合成化合物2118
Figure BDA0003404253170001551
步骤1：将单水合氢氧化锂(45.3mg，1.079mmol)于水(1.5mL)中的溶液添加至(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯116(208mg，0.540mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液中且搅拌40小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(20mL)与NH4Cl饱和水溶液(15mL)之间。分离各层且用二氯甲烷(10mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥，得到呈无色泡沫状的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸118(172.7mg)。LCMS:100％,RT＝2.281min.,(M-H)-＝370(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.02-6.91(m,2H),6.58-6.15(m,1H),4.31-3.83(m,1H),3.16(ddd,J＝13.2,10.9,4.2Hz,1H),3.10-2.94(m,1H),2.93-2.74(m,1H),1.50(s,9H)。
步骤2：将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(80mg，0.418mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(5.82mg，0.038mmol)同时添加至(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸118(214mg，0.380mmol)和甲胺(2M于四氢呋喃中，0.190mL，0.380mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌16小时，其后添加(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉基-碳正离子六氟磷酸盐(COMU，326mg，0.761mmol)且再继续搅拌1小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(8mL)与NaHCO3饱和水溶液(8mL)之间。分离各层且用二氯甲烷(8mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的(S)-1-(4-氟苯基)-7-(甲基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯119(181mg)，其按原样使用。LCMS:87％,RT＝2.110min.,(M+Na)+＝407(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71-7.53(m,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.01-6.90(m,2H),6.57-6.11(m,1H),6.09-6.00(m,1H),4.29-3.84(m,1H),3.13(ddd,J＝13.2,10.9,4.3Hz,1H),3.08-2.90(m,4H),2.84-2.73(m,1H),1.50(s,9H)。
步骤3：将氯化氢于2-丙醇(5M，1.0mL，5.0mmol)中的溶液添加至(S)-1-(4-氟苯基)-7-(甲基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯119(170mg，0.442mmol)于2-丙醇(无水，1.0mL)中的溶液中且搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于二氯甲烷(8mL)与NaHCO3饱和水溶液(8mL)之间且分离各层。用二氯甲烷(2×6mL)萃取水相。合并的有机滤液穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥，得到呈无色固体状的(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺120(124mg)。LCMS:97％,RT～0.1-0.45min。(broad signal),(M+H)+＝285(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.25-7.17(m,3H),7.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.05-6.97(m,2H),5.91(br s,1H),5.10(s,1H),3.32-3.21(m,1H),3.14-2.98(m,3H),2.93(d,J＝4.9Hz,3H),2.89-2.81(m,1H)。
步骤4：在氮气气氛下将(S)-奎宁环-3-胺(24.37mg，0.193mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液逐滴添加至双(对硝基苯基)碳酸酯(58.7mg，0.193mmol)于吡啶(0.50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，其后逐滴添加(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺120(61mg，0.193mmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液且继续搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于氯仿(10mL)与NaOH水溶液(0.5M，6.5mL)之间且分离各层。有机层用NaOH水溶液(0.5M，6.5mL)洗涤，穿过相分离器，且在减压下浓缩至干燥。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干之后得到(S)-1-(4-氟苯基)-N7-甲基-N2-((S)-奎宁环-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酰胺，化合物2118。
化合物2118：LCMS:100％,RT＝2.281min.,(M+H)+＝437(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.38(s,1H),6.16-6.08(m,1H),4.59(d,J＝6.5Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.68-3.53(m,2H),3.36(ddd,J＝14.2,9.6,2.0Hz,1H),2.98(d,J＝4.8Hz,3H),2.94(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),2.89(t,J＝5.6Hz,1H),2.86-2.70(m,4H),2.45(ddd,J＝14.1,5.0,2.1Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.67-1.59(m,2H),1.52-1.32(m,2H)。
流程30.合成化合物2119
Figure BDA0003404253170001571
在氮气气氛下将奎宁环-4-基甲胺(27.1mg，0.193mmol)于吡啶(0.25mL)中的溶液逐滴添加至双(对硝基苯基)碳酸酯(58.7mg，0.193mmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，其后逐滴添加(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺120(61mg，0.193mmol)于吡啶(0.50mL)中的溶液且继续搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物分配于氯仿(10mL)与NaOH水溶液(0.5M，6.5mL)之间且分离各层。有机层用NaOH水溶液(0.5M，6.5mL)洗涤，穿过相分离器，且在减压下浓缩至干燥。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至20％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干之后得到(S)-1-(4-氟苯基)-N7-甲基-N2-(奎宁环-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酰胺，化合物2119。
化合物2119：LCMS:97％,RT＝2.264min.,(M+H)+＝451(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.23-7.14(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.39(s,1H),6.18-6.06(m,1H),4.50(t,J＝6.1Hz,1H),3.65-3.53(m,2H),3.11(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),3.03(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.94(t,J＝6.7Hz,1H),2.91-2.78(m,7H),1.36-1.22(m,6H)。
流程31.合成化合物2120
Figure BDA0003404253170001572
将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(50mg，0.220mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加双(对硝基苯基)碳酸酯(67mg，0.220mmol)且将混合物搅拌过夜。添加8-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷121(33.9mg，0.220mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。添加另一部分的8-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷121(33.9mg，0.220mmol)且将混合物在60℃下搅拌2小时且在120℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温且减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，获得40mg黄色固体。通过SCX-2柱(1g)纯化产物，以获得(S)-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(8-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲酮，化合物2120：(30mg)，呈黄色固体状。
化合物2120：LCMS:98％,RT＝1.348min.,(M+H)+＝408(MC方法E)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25-7.12(m,6H),7.03-6.88(m,3H),6.19(s,1H),3.66(d,J＝13.2Hz,1H),3.61-3.47(m,2H),3.46-3.24(m,3H),3.22(s,2H),3.01(ddd,J＝16.3,10.5,6.2Hz,1H),2.81(d,J＝16.1Hz,1H),2.42(s,1H),2.26(s,4H),1.69(q,J＝7.4,6.8Hz,2H),1.25(s,1H)。
使用8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷类似地制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001581
化合物2121：LCMS:97％,RT＝1.347min.,(M+H)+＝408(MC方法E)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25-7.09(m,5H),7.03-6.90(m,3H),6.19(s,1H),3.72-3.62(m,1H),3.61-3.25(m,6H),3.22(s,2H),3.01(ddd,J＝16.5,10.3,5.9Hz,2H),2.88-2.75(m,1H),2.27(s,4H),1.76-1.56(m,5H),1.25(s,2H)。
流程32.合成化合物2122
Figure BDA0003404253170001582
步骤1：4-氟苯甲醛(0.140mL，1.30mmol)和2-噻吩-3-基乙胺(165mg，1.30mmol)经合并且在室温下搅拌4小时。添加三氟乙酸(0.500mL，6.49mmol)且将所得溶液在室温下搅拌20小时。减压浓缩混合物。通过快速柱色谱(硅胶，10至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，以获得呈白色固体状的7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶122(140mg)。
LCMS:97％,RT＝1.32min.,(M+H)+＝234(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.29(m,2H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.83(d,J＝5.1Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),3.33-3.22(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.75-2.64(m,1H)。
步骤2：在氩气气氛下，将(S)-(+)-3-奎宁环醇(54.5mg，0.429mmol)和双(对硝基苯基)碳酸酯(130mg，0.429mmol)于吡啶(2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。添加含7-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶122(100mg，0.429mmol)的吡啶(1mL)且继续搅拌4天。将混合物倒入冰和K2CO3饱和水溶液的混合物(1:1，25mL)中且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在冻干之后获得呈非对映异构体的混合物形式的7-(4-氟苯基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯，化合物2122。
化合物2122：LCMS:100％,RT＝2.66min.,(M+H)+＝387(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.28(m,2H),7.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.04-6.95(m,2H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),6.66-6.14(m,1H),4.87-4.71(m,1H),4.53-4.01(m,1H),3.34-3.19(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.96-2.61(m,7H),2.10-2.02(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,1H)。
流程33.合成化合物2123
Figure BDA0003404253170001591
步骤1：将4-氟苯基硼酸(501mg，3.58mmol)、8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(500mg，3.26mmol)和碳酸钠(1.04g，9.77mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的悬浮液用氩气冲洗。添加\1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(119mg，0.163mmol)且将混合物在90℃下加热18小时。将混合物用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以获得呈白色固体状的8-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪123(503mg)。
LCMS:100％,RT＝1.82min.,(M+H)+＝214(MC方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80-8.71(m,2H),8.06(d,J＝4.5Hz,1H),7.97(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H)。
步骤2：将氧化铂(IV)(26.6mg，0.117mmol)添加至8-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪123(250mg，1.173mmol)于乙醇中的溶液中。将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。经硅藻土过滤混合物且减压浓缩滤液，以获得呈糖浆状的8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪124(264mg，1.173mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.31(m,2H),7.09-6.94(m,3H),6.90-6.79(m,1H),5.18(s,1H),4.13(ddd,J＝11.9,8.7,4.7Hz,1H),4.02(dt,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.37(dt,J＝12.9,4.5Hz,1H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,4.4Hz,1H)。
步骤3：在氩气气氛下，将(S)-(+)-3-奎宁环醇(54.5mg，0.429mmol)和双(对硝基苯基)碳酸酯(130mg，0.429mmol)于吡啶(2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。添加含8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪124(100mg，0.428mmol)的吡啶(1mL)且继续搅拌4天。在80℃下加热混合物20小时。将混合物倒入冰和K2CO3饱和水溶液的混合物(1:1，25mL)中且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，在冻干之后获得8-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯，化合物2123，非对映异构体的混合物。
化合物2123：LCMS:99％,RT＝2.85min.,(M+H)+＝371(MC方法D)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.27(m,2H),7.14-7.11(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.95-6.88(m,1H),6.48(s,1H),4.88-4.79(m,1H),4.59-4.26(m,1H),4.16-4.07(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.44-3.20(m,2H),2.96-2.67(m,5H),2.22-1.97(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.65-1.50(m,1H),1.49-1.36(m,1H)。
流程34..合成化合物2124
Figure BDA0003404253170001611
步骤1：将2,4-二甲氧基苯甲基胺(1.00mL，6.66mmol)和4-氟苯甲醛(0.719mL，6.66mmol)于甲醇(20mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。添加4-甲基苯磺酸2-异氰基乙酯(1.00g，4.44mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.584mL，4.44mmol)且在室温下继续搅拌18小时。减压浓缩混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中且用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，5至60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，以获得呈白色固体状的7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢四唑并[1,5-a]吡嗪125(1.01g)。
LCMS:97％,RT＝2.05min.,(M+H)+＝370(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.39(m,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.51-6.41(m,2H),4.95(s,1H),4.53(dt,J＝12.7,4.0Hz,1H),4.38(ddd,J＝13.0,8.9,4.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.77-3.69(m,4H),3.55(d,J＝13.4Hz,1H),3.40(dt,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.88(ddd,J＝13.3,9.1,4.1Hz,1H)。
步骤2：将三氟乙酸(1.00ml，13.00mmol)添加至7-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢四唑并[1,5-a]吡嗪125(500mg，1.35mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。将混合物倒入水中，小心地添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)。添加二氯甲烷(30mL)，分离各层，将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以获得呈蜡质白色固体状的8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢四唑并[1,5-a]吡嗪126(320mg，1.35mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.38(m,2H),7.26-7.15(m,2H),5.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.50-4.35(m,2H),3.52-3.39(m,1H),3.31-3.13(m,2H)。
步骤3：将氯甲酸(S)-奎宁环-3-酯盐酸盐(45mg，0.199mmol)添加至8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢四唑并[1,5-a]吡嗪126(30mg，0.137mmol)于吡啶(1mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌混合物4天。添加额外氯甲酸(S)-奎宁环-3-酯盐酸盐(30.9mg，0.137mmol)且继续搅拌1小时。减压浓缩混合物。将二甲亚砜(2mL)添加至残余物中，滤出固体且通过碱性制备型MPLC(Phenomenex Gemini C18，线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A，t＝2min10％A；t＝20min 50％A；t＝21min 100％；t＝24min 100％A；检测：220/254nm)纯化滤液，接着冻干，以获得12mg呈白色非晶形固体状的8-(4-氟苯基)-5,6-二氢四唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸(S)-奎宁环-3-酯，化合物2124。
化合物2124LCMS:97％,RT＝2.97min.,(M+H)+＝373(MC方法J)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.34(m,2H),7.31-7.14(m,2H),6.70-6.61(m,1H),4.72-4.64(m,2H),4.55-4.36(m,2H),3.58-3.41(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.80-2.54(m,5H),2.01-1.83(m,1H),1.78-1.51(m,2H),1.51-1.38(m,1H),1.39-1.15(m,1H)。
流程35.合成化合物2125
Figure BDA0003404253170001631
步骤1：在氮气气氛下，在温和加热下将4-羟基苯甲酸(9.03g，62.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(无水，90mL)中。随后，将苯乙胺(7.90mL，62.1mmol)缓慢添加至溶液中。在添加期间，将反应混合物在冰浴中短暂冷却以维持反应混合物的温度接近室温。接着逐份添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.9g，62.1mmol)，接着添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.845g，6.21mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌16小时，且接着在搅拌时缓慢倒入冰冷水(500mL)中。将所得悬浮液再搅拌15分钟。将形成的固体滤出，用冰冷水(3×70mL)洗涤且减压干燥，得到呈淡黄色粉末状的4-羟基-N-苯乙基苯甲酰胺127(11.9g)。
LCMS:97％,RT＝1.78min,(M+H)+＝242(MC方法A)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(br s,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,3H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),3.49-3.38(m,2H),2.81(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤2：将叔丁基二甲基氯硅烷(9.62g，63.8mmol)添加至4-羟基-N-苯乙基苯甲酰胺127(11.85g，49.1mmol)和咪唑(8.36g，123mmol)于二氯甲烷(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，且将所得悬浮液在室温下在氮气下搅拌20小时。在反应过程中，将额外咪唑(4.68g，68.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.18g，34.4mmol)添加至反应混合物。随后，在减压下去除二氯甲烷且将其余的混浊溶液在搅拌时缓慢倒入水(450mL)中。将形成的悬浮液搅拌45分钟。将形成的固体滤出，用水(3×50mL)洗涤且接着溶解于二氯甲烷(100mL)中且经Na2SO4干燥。滤出固体且减压浓缩滤液。残余物通过自热甲醇(7.5mL)结晶而纯化。滤出形成的晶体且用冷甲醇(2×8mL)洗涤，得到呈白色晶体状的4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺128(12.25g)。
LCMS:99％,RT＝2.34min,(M+H)+＝356(MC方法A)。1H NMR.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61-7.55(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.86-6.79(m,2H),6.03(t,J＝5.9Hz,1H),3.70(q,J＝6.8Hz,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H),0.98(s,9H),0.20(s,6H)。
步骤3：在氩气气氛下在-78℃下，将三氟甲磺酸酐(6.95mL，41.3mmol)逐滴添加至2-氯吡啶(4.20mL，44.8mmol)和4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-N-苯乙基苯甲酰胺128(12.24g，34.4mmol)于二氯甲烷(180mL)中的溶液中。随后，将反应混合物升温至室温且搅拌113小时。接着添加NaOH水溶液(2M，150mL)且将反应混合物剧烈搅拌10分钟。分离各层且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，3至25％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到呈浓稠黄色油状的1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉129(9.42g)。
LCMS:99％,RT＝1.87min,(M+H)+＝338(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53-7.46(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.33-7.21(m,3H),6.89-6.85(m,2H),3.84-3.76(m,2H),2.82-2.74(m,2H),1.00(s,9H),0.22(s,6H)。
步骤4：向1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉129(4.00g，11.26mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加碘(0.086g，0.338mmol)且随后添加[{Ir(H)[(S,S)-(f)-Binaphane]}2(μ-I)3]+I-(复合物A，0.028g，0.011mmol)。将所得悬浮液在室温下在以40巴氢气填充的高压釜中搅拌18小时。随后，将反应混合物经由硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤且在减压下自滤液去除溶剂。通过自热甲醇/水混合物结晶来纯化粗产物。将形成的晶体滤出，用冷水和甲醇(9:1)的混合物洗涤且在真空中干燥，得到呈淡褐色晶体状的(S)-1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉130(1.38g)。
LCMS:100％,RT＝1.84min,(M+H)+＝340(MC方法A)。对掌性LC:RT＝4.99min.,98％ee(MC方法H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16-7.08(m,4H),7.07-6.99(m,1H),6.82-6.72(m,3H),5.04(s,1H),3.32-3.21(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.87-2.76(m,1H),1.97-1.83(br s,1H),0.98(s,9H),0.19(s,6H)。
步骤5：在氮气气氛下，将双(对硝基苯基)碳酸酯(1077mg，3.54mmol)添加至奎宁环-4-基甲醇(500mg，3.54mmol)于吡啶(35mL)中的溶液中，且将所得黄色溶液在室温下搅拌16小时。接着将(S)-1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉130(1202mg，3.54mmol)添加至反应混合物中且再继续搅拌24小时。随后，在减压下去除吡啶且通过快速柱色谱(硅胶，0至8％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化残余物，得到呈浓稠淡褐色油状的(S)-1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯131(1.49g)。
LCMS:98％,RT＝2.00min,(M+H)+＝507(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.25-7.14(m,3H),7.09-7.00(m,3H),6.76-6.69(m,2H),6.47-6.08(m,1H),4.18-3.91(m,1H),3.91-3.76(m,2H),3.30-3.19(m,1H),3.04-2.84(m,7H),2.77(dt,J＝16.2,4.0Hz,1H),1.48-1.37(m,6H),0.96(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤6：将氟化铵(0.636g，17.17mmol)添加至(S)-1-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯131(1.45g，2.86mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中且将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。接着，在减压下去除甲醇且将所得固体溶解于氯仿(200mL)中，用NaHCO3饱和水溶液(40mL)洗涤，且用氯仿(3×80mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈白色发泡体状的(S)-1-(4-羟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯133(1.12g)。粗产物原样用于以下步骤。
LCMS:100％,RT＝1.62min,(M+H)+＝393(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.23-7.11(m,3H),7.11-7.03(m,3H),6.68-6.61(m,2H),6.50-5.95(m,1H),4.30-3.50(m,3H),3.50-3.20(m,1H),3.03-2.75(m,8H),1.58-1.33(m,6H)。
步骤7：在氩气气氛下，在-78℃下将硼烷-二甲硫复合物(2M，1.541mL，3.08mmol)添加至(S)-1-(4-羟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯133(1.10g，2.80mmol)于无水四氢呋喃(25mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，其后添加额外硼烷-二甲硫复合物(2M，0.210mL，0.420mmol)。接着，将反应混合物升温至室温且继续搅拌1.5小时。随后，添加甲醇(0.7mL)且在短暂搅拌之后，在减压下去除溶剂。通过快速柱色谱(硅胶，2至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈白色发泡体状的((S)-1-(4-羟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯)三硼氢化物134(0.81g)。
LCMS:100％,RT＝2.08min,(M+H)+＝405(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.25-7.15(m,3H),7.10-6.98(m,3H),6.74(d,J＝8.2Hz,2H),6.50-6.00(br s,1H),5.07-4.90(m,1H),4.07-3.87(m,3H),3.36-3.24(m,1H),3.05-2.91(m,7H),2.80(dt,J＝16.3,4.2Hz,1H),1.68-1.56(m,6H),1.89-1.17(br s,3H,BH3)。
步骤8：将碳酸钾(1.123g，8.13mmol)添加至4-(羟甲基)苯酚(1.03g，8.05mmol)于丙酮(17mL)中的溶液中，且将所得悬浮液搅拌5分钟。添加3-(2-碘乙氧基)丙-1-炔(1.707g，8.13mmol)于丙酮(3mL)中的溶液且接着将反应混合物在60℃下搅拌16小时。由于转化率低，添加碳酸铯(2.62g，8.05mmol)且接着用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释反应混合物且在60℃下搅拌68小时。在减压下去除溶剂且将所得浆料悬浮于乙酸乙酯(80mL)中且用水(40mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层且合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0至7％丙酮/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈浓稠黄色油状的(4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯基)甲醇132(1.38g)。
LCMS:99％,RT＝1.67min,(M-OH-)+＝189(MC方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31-7.26(m,2H),6.95-6.88(m,2H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.28(d,J＝2.4Hz,2H),4.18-4.13(m,2H),3.94-3.88(m,2H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤9：在0℃下在氮气气氛下，经10分钟将三溴化磷(0.598mL，6.36mmol)逐滴添加至(4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯基)甲醇(1.25g，6.06mmol)于二氯甲烷(18mL)中的溶液中。在10分钟之后，使反应混合物升温至室温且再搅拌2.5小时。随后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，冷却至0℃，且将水(4mL)逐滴添加至剧烈搅拌的反应混合物。接着，将反应混合物用水(16mL)稀释且分离各层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0至20％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的1-(溴甲基)-4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯135(0.68g)。
LCMS:产物在柱上反应:87％,RT＝1.67min,(M-Br-)+＝189,13％,RT＝2.08min,(M-Br-)+＝189(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.28(m,2H),6.92-6.84(m,2H),4.50(s,2H),4.27(d,J＝2.3Hz,2H),4.18-4.14(m,2H),3.93-3.87(m,2H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H)。
步骤10：在氮气气氛下，将碳酸铯(756mg，2.321mmol)添加至((S)-1-(4-羟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯)三硼氢化物134(786mg，1.934mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(无水，18mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌5分钟，其后添加1-(溴甲基)-4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯135(572mg，2.127mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(无水，2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，且在反应过程中添加额外1-(溴甲基)-4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯(25mg，0.093mmol)。接着，在减压下去除N,N-二甲基甲酰胺且将所得非晶形固体悬浮于氯仿(60mL)中，用盐水(30mL)洗涤，且用氯仿(30mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到呈白色发泡体状的((S)-1-(4-((4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯)三硼氢化物136(1.08g)。
LCMS:98％,RT＝2.34min,(M+Na)+＝617(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.36-7.29(m,2H),7.25-7.15(m,3H),7.15-7.03(m,3H),6.96-6.90(m,2H),6.90-6.83(m,2H),6.50-6.00(br s,1H),4.95(s,2H),4.27(d,J＝2.4Hz,2H),4.19-4.13(m,2H),4.05-3.93(m,2H),3.93-3.86(m,3H),3.30(m,1H),3.11-2.90(m,7H),2.80(dt,J＝16.2,4.0Hz,1H),2.46(t,J＝2.4Hz,1H),1.71-1.56(m,6H),1.89-1.20(br s,3H,BH3)。
步骤11：向((S)-1-(4-((4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯)三硼氢化物136(1075mg，1.808mmol)于丙酮(50mL)中的溶液中添加盐酸水溶液(1M，2.71mL，2.71mmol)。在搅拌溶液7分钟之后，添加K2CO3饱和水溶液(10mL)且将所得两相系统剧烈搅拌5分钟，其后分离各层。用氯仿(2×20mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，0至7.5％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化，得到(S)-1-(4-((4-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯，化合物2125。
化合物2125：LCMS:99％,RT＝2.94min,(M+H)+＝581(MC方法C)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.99-6.88(m,4H),6.32-6.04(br s,1H),4.96(s,2H),4.21(d,J＝2.3Hz,2H),4.13-4.08(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.79-3.72(m,3H),3.72-3.64(m,1H),3.47(t,J＝2.3Hz,1H),3.39-3.21(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.76-2.63(m,6H),1.38-1.19(m,6H)。
流程36.合成化合物2126和化合物2127
Figure BDA0003404253170001681
步骤1：将氢氧化钠(21.0mg，0.525mmol)添加至4-氟奎宁环-3-酮盐酸盐137(主要是水合物，51.9mg，0.263mmol)(参考：《生物有机与药物化学快报23(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23)(2013)1684-1688》)于甲醇(1mL)中的溶液中，接着添加硼氢化钠(14.9mg，0.394mmol)。2小时后，将固体K2CO3添加至混合物中，接着添加氯仿(6mL)和几滴水。摇动混合物，添加Na2SO4，过滤混合物，得到混浊滤液。添加更多K2CO3和Na2SO4，且在搅拌5小时之后，过滤混合物且用HCl/二乙醚(1M)酸化滤液，直至pH约为2。混合物经浓缩，得到无色固体。将其溶解于甲醇中，引入至SCX-2柱(2g)上且用甲醇洗脱直至中性。随后，用氨/甲醇(1M)洗脱柱。浓缩碱性洗脱份，自氯仿-d(4mL)和庚烷(2×4mL)共蒸发，得到呈无色固体状的4-氟奎宁环-3-醇138(31mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.90(ddt,J＝10.6,8.4,2.3Hz,1H),3.24(ddd,J＝14.3,8.5,2.6Hz,1H),3.13-2.89(m,4H),2.78(ddt,J＝14.4,5.2,2.5Hz,1H),2.24(dtt,J＝15.4,8.0,3.9Hz,1H),1.85(dtd,J＝12.1,9.4,5.0Hz,1H),1.72-1.47(m,2H),OH不可见。
步骤2：向4-氟奎宁环-3-醇138(31mg，0.214mmol)于无水吡啶(1mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(43.0mg，0.214mmol)。在搅拌过夜之后，添加氯甲酸4-硝基苯酯(43.0mg，0.214mmol)。形成凝胶状沉淀物。添加无水吡啶(1mL)。接着添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(72.8mg，0.320mmol)，接着添加二异丙基乙胺(0.112ml，0.641mmol)。在搅拌3天之后，混合物用氯仿(10mL)稀释且用半饱和K2CO3水溶液(4mL)洗涤。使用相分离器分离各层且浓缩有机层。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)，接着通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 10％A，t＝2min 10％A，t＝17min50％A；t＝18min 100％A；t＝23min 100％；检测：210/254/280nm)纯化残余物，以获得固体。将固体溶解于甲醇中且引入至SCX-2柱(1g)上且用甲醇洗脱。随后，用氨/甲醇(1M)洗脱柱。碱性洗脱份经浓缩且自乙腈/水冻干，得到呈无色固体状的(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4-氟奎宁环-3-酯。使用制备型对掌性SFC分离非对映异构体。峰1使用SCX-2柱(1g)去盐且自乙腈/水冻干，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-4-氟奎宁环-3-酯，化合物2126。
化合物2126：LCMS:100％,RT＝3.453min。(M+H)+＝399(MC方法D)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):旋转异构体的混合物δ7.25-7.15(m,5H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.7Hz,2H),6.53-6.19(m,1H),5.03-4.86(m,1H),4.25-3.93(m,1H),3.53-3.36(m,1H),3.35-3.13(m,1H),3.13-2.95(m,5H),2.94-2.72(m,2H),2.34-2.08(m,1H),1.99-1.47(m,3H)。
对掌性SFC:100％,RT＝2.821min。(MC方法F)。
峰2使用SCX-2柱(1g)去盐且自乙腈/水冻干，得到6.7mg呈无色非晶形粉末状的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-4-氟奎宁环-3-酯，化合物2127。
化合物2127：LCMS:100％,RT＝3.451min。(M+H)+＝399(MC方法D)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):旋转异构体的混合物δ7.26-7.14(m,5H),7.10-7.04(m,1H),7.04-6.90(m,2H),6.51-6.10(m,1H),5.02-4.85(m,1H),4.20-3.85(m,1H),3.53-3.27(m,2H),3.18-2.67(m,7H),2.30-2.06(m,1H),2.00-1.42(m,3H)。
对掌性SFC:95.3％RT＝3.138min。(MC方法F)。
两种异构体的绝对立体化学是基于使用立体定义的THIQ 5和比较相比于非氟化类似物的色谱洗脱次序，且与相对生物活性一致。
流程37.合成化合物2128
Figure BDA0003404253170001691
步骤1：向4-(三氟甲基)哌啶-4-醇139(0.25g，1.478mmol)于乙腈(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中的溶液中添加乙酸(0.213ml，3.70mmol)，接着添加甲醛(37重量％水溶液，1.111mL，14.78mmol)。在搅拌过夜之后，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.783g，3.70mmol)且搅拌反应混合物1小时。将反应混合物浓缩至干燥且通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇140(0.23g)。GCMS1(MC方法A20):100％,RT＝1.42min,(M)+＝183.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.81-2.69(m,2H),2.34-2.23(m,5H),2.17-1.88(m,1H),1.97(td,J＝13.3,4.7Hz,2H),1.70(dq,J＝14.2,2.9Hz,2H)。
步骤2：在氮气气氛下向1-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇140(0.05g，0.273mmol)于无水四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散液于矿物油中，0.013g，0.325mmol)。在搅拌30分钟之后，添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.055g，0.273mmol)且继续搅拌过夜。添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(0.093g，0.409mmol)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(0.143ml，0.819mmol)。48小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃且用水淬灭。分离各层且用二氯甲烷萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％B，t＝1min 5％B，t＝2min 30％B；t＝17min 70％B；t＝18min100％B；t＝23min 100％B；检测：220nm)纯化残余物，且将产物洗脱份合并且冻干，获得(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-4-酯，化合物2128。
化合物2128：LCMS:99.2％,RT＝2.78min.,(M+H)+＝437(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.20(m,5H),7.11-7.04(m,1H),6.97(t,J＝8.3Hz,2H),6.46-6.16(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.38-3.24(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.84-2.53(m,5H),2.34-2.05(m,4.6H),2.01-1.75(m 2.4H)。
以1,4-二甲基哌啶-4-醇为起始物质类似地制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001701
化合物2129：LCMS:97.5％,RT＝2.63min.,(M+H)+＝383(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d+D2O)旋转异构体的混合物δ7.25-7.14(m,5H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.96(t,J＝8.5Hz,2H),6.50-6.13(m,1H),4.10-3.91(m,1H),3.32-3.17(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.65-2.41(m,2H),2.37-2.08(m,7H),1.81-1.64(m,2H),1.53(s,3H)。
流程38.合成化合物2130
Figure BDA0003404253170001711
步骤1：向2-(奎宁环-4-基)乙酸盐酸盐142(60.8mg，0.295mmol)中添加7M氨/甲醇溶液。将溶液减压浓缩且将残余物溶解于四氢呋喃(1ml)中。在氩气气氛下，添加LiAlH4于THF(0.185ml，0.443mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜且用水淬灭。水性混合物用氯仿萃取3次且合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，获得呈无色油状的粗2-(奎宁环-4-基)乙-1-醇143(69mg)，其按原样使用。LCMS:非UV活性,RT＝0.18min.,(M+H)+＝156(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.78-3.65(m,2H),2.96-2.82(m,6H),1.50-1.35(m,8H)。
步骤2：在氮气气氛下，将双(对硝基苯基)碳酸酯(90mg，0.295mmol)添加至2-(奎宁环-4-基)乙-1-醇143(45.8mg，0.295mmol)于吡啶(1mL)中的溶液中，且将反应混合物搅拌16小时。添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(67.0mg，0.295mmol)且继续搅拌24小时，其后减压浓缩反应混合物。通过快速柱色谱[二氧化硅，庚烷/EtOAc(80-100％)，接着为氯仿/7M氨/甲醇(10％)]纯化残余物，在冻干后获得(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-(奎宁环-4-基)乙酯，化合物2130。
化合物2130：LCMS:96％,RT＝2.82min.,(M+H)+＝409(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.25-7.11(m,5H),7.06-6.91(m,3H),6.50-6.12(m,1H),4.27-3.89(m,3H),3.21(ddd,J＝13.2,10.8,4.4Hz,1H),3.09-2.82(m,7H),2.76(dt,J＝16.2,4.0Hz,1H),1.60-1.48(m,2H),1.45-1.35(m,6H)。
流程39.合成化合物2131
Figure BDA0003404253170001721
步骤1：将奎宁环-4-硫醇盐酸盐144(200mg，1.113mmol)添加至氢氧化钠(98mg，2.45mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中，接着添加2-溴-乙醇(0.079ml，1.113mmol)。在2.5小时之后，添加几滴水、氯仿和固体NaHCO3，且搅拌混合物15分钟。接着添加Na2SO4。过滤混合物且浓缩滤液。通过快速柱色谱(硅胶，0至20％(3.5M NH3/甲醇)于氯仿中)纯化残余物，得到呈无色固体状的2-(奎宁环-4-基硫基)乙-1-醇145(143mg)。LCMS:100％,RT＝0.431min。(M+H)+＝188(MC方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.04-2.90(m,6H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),1.83-1.65(m,7H)。
步骤2：在0℃下，在5分钟内将过硫酸氢钾(939mg，1.527mmol)于水(10mL)中的溶液逐滴添加至2-(奎宁环-4-基硫基)乙-1-醇145(143mg，0.763mmol)于水(15mL)中的溶液中。在搅拌5分钟之后，添加二甲亚砜(0.108ml，1.527mmol)，接着添加K2CO3(317mg，2.290mmol)。将混合物引入至离子交换树脂柱(Dowex X50W8，200-400MESH，20mL)上，且将柱用水洗脱直至中性。接着，将柱用NH4OH水溶液(1M)洗脱。将碱性洗脱液(250mL)合并且浓缩至约200mL且冻干，得到呈白色粉末状的2-(奎宁环-4-基磺酰基)乙-1-醇146，其呈与4-((2-羟乙基)磺酰基)奎宁环1-氧化物(140mg，约30％纯)的1:2混合物形式。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ4.07-3.98(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.97-2.87(m,6H),1.92-1.84(m,6H)。
步骤3：在0℃下，将甲磺酰氯(0.061mL，0.787mmol)添加至2-(奎宁环-4-基磺酰基)乙-1-醇146(与4-((2-羟乙基)磺酰基)奎宁环1-氧化物的约1:2混合物，115mg，约30％纯，0.157mmol)于无水吡啶(4mL)中的悬浮液中。在搅拌非均匀混合物1.75小时之后，添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(179mg，0.787mmol)且将混合物升温至室温。接着，添加N,N-二异丙基乙胺(0.183ml，1.049mmol)且将混合物在40℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用氯仿(20mL)稀释且用冰冷的半饱和K2CO3水溶液萃取。用氯仿(2×5mL)萃取水层且浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M NH3/甲醇)于氯仿中)，接着通过碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 20％A，t＝2min 20％A，t＝20min 60％A；t＝21min 100％A；t＝26min 100％；检测：210/254nm)纯化残余物。含有产物的洗脱份经合并且冻干，得到(S)-4-((2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)磺酰基)奎宁环，化合物2131。
化合物2131：LCMS:99％,RT＝2.25min.,(M+H)+＝429(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.21(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.06-6.98(m,3H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.62(s,1H),3.19-2.71(m,14H),1.82-1.69(m,6H)。
流程40.合成化合物2132和化合物2133
Figure BDA0003404253170001741
步骤1：在氮气气氛下，将2-(奎宁环-3-基)乙酸乙酯147(28.6g，145mmol)溶解于四氢呋喃(270mL)中且冷却至-78℃。缓慢添加硼烷二甲基硫醚复合物(2M于四氢呋喃中，72.5mL，145mmol)且将混合物在-78℃下搅拌1小时。接着，在-78℃下将混合物用乙醇(50.8mL，870mmol)淬灭且升温至室温后维持过夜。将反应混合物分配于水(750mL)与乙酸乙酯(750mL)之间且分离各相。再次用乙酸乙酯(750mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压去除溶剂。通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，获得呈无色油状的(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物148(27.56g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.34-3.23(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.61-2.49(m,1H),2.47-2.31(m,3H),1.90-1.77(m,4H),1.72-1.57(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.75-1.00(br s,3H,BH3)。
步骤2：将(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物148(22.8g，108mmol)溶解于乙腈(150mL)和磷酸氢二钾(28.2g，162mmol)和磷酸二氢钾(22.05g，162mmol)于水(300mL)中的溶液的混合物中。添加来自南极假丝酵母(Candidaantarctica)的脂肪酶B(Novozym 435(固定于丙烯酸树脂上，2.3g)且将混合物在室温下振荡66小时。过滤混合物。滤液用半饱和的NaHCO3(300mL)稀释且用乙酸乙酯(3×200mL)洗涤。水层小心地用2M HCl水溶液(约125mL)酸化至pH约4且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。来自酸性水层的合并的有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以获得呈透明糖浆状的(S)-(3-(羧甲基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物149(7.80g)，其在静置时结晶为白色固体状。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),3.15-3.05(m,1H),2.91-2.74(m,4H),2.48-2.39(m,2H),2.37-2.28(m,1H),2.25-2.13(m,1H),1.84-1.64(m,4H),1.59-1.43(m,1H),1.7-1.0(br s,3H,BH3)。
对掌性纯度测定：将(S)-(3-(羧甲基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物(50mg，0.273mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.052ml，0.300mmol)和(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(104mg，0.273mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。添加苯胺(0.025ml，0.273mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物分配于乙酸乙酯(5mL)与HCl水溶液(0.5M，5mL)之间。有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，以获得(S)-(N-苯基-2-(奎宁环-3-基)乙酰胺)三硼氢化物。对掌性LC:98％,RT＝10.31min(MC方法I)。
步骤3：将N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.46g，18.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.200g，1.64mmol)添加至(S)-(3-(羧甲基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物149(3.00g，16.4mmol)于乙醇(2.5mL，42.8mmol)和二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(二氧化硅，5至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，获得呈无色油状的((S)-2-(奎宁环-3-基)乙酸乙酯)三硼氢化物150(2.83g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.36-3.24(m,1H),3.09-2.91(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.44-2.31(m,3H),1.93-1.76(m,4H),1.71-1.60(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.75-1.00(brs,3H,BH3)。
步骤4：在氩气气氛下将((S)-2-(奎宁环-3-基)乙酸乙酯)三硼氢化物150(2.83g，13.4mmol)于甲苯(50mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加二异丁基氢化铝(1M于己烷中)(17.40ml，17.40mmol)且将混合物搅拌1小时。在-78℃下，添加甲醇(7.5mL)，接着添加水(7.5mL)。使混合物升温至室温且经由一层硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，以获得呈透明油状的(S)-(2-(奎宁环-3-基)乙醛)三硼氢化物151(2.32g，93％(w/w)，12.9mmol)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.81-9.73(m,1H),3.40-3.29(m,1H),3.11-2.88(m,5H),2.71-2.54(m,2H),2.53-2.39(m,2H),1.90-1.03(m,7H)。
步骤5：将(S)-(2-(奎宁环-3-基)乙醛)三硼氢化物151(1.01g，5.62mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.818g，6.75mmol)、硫酸铜(II)(1.795g，11.25mmol)和对甲苯磺酸吡锭(0.141g，0.562mmol)于二氯甲烷(25mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。经硅藻土过滤混合物且在减压下浓缩滤液。通过快速柱色谱(二氧化硅，10至70％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，获得呈无色糖浆状的(2-甲基-N-(2-((S)-奎宁环-3-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物152(483mg)。LCMS:99％,RT＝1.87min.,(M-H)-＝269(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11-7.97(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.06-2.94(m,4H),2.67-2.61(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.47-2.29(m,1H),1.95-1.74(m,4H),1.72-1.62(m,1H),1.23-1.16(m,9H),1.75-1.00(br s,3H,BH3)。
步骤6：在氩气气氛下将(2-甲基-N-(2-((S)-奎宁环-3-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物152(1.05g,3.89mmol)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(2.31g，4.27mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-60℃。向所得白色浆液中添加含(三氟甲基)三甲基硅烷(0.864mL，5.44mmol)的四氢呋喃(2mL)且将混合物在-60℃下搅拌15分钟且在0℃下搅拌2小时。添加额外二氟三苯基硅酸四丁基铵(1.15g，2.14mmol)且将混合物再次冷却至-60℃。添加额外(三氟甲基)三甲基硅烷(0.432mL，2.72mmol)且再将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下，添加NH4Cl饱和水溶液(25mL)，接着添加水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过快速柱色谱(二氧化硅，10至80％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物。获得呈无色糖浆状的第一洗脱非对映异构体(TLC(庚烷:乙酸乙酯＝3:1)：Rf＝0.6)，其通过快速柱色谱(硅胶，0至2.5％甲醇/二氯甲烷)，接着自二乙醚/戊烷结晶进一步纯化，获得呈白色结晶固体状的(2-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物(153，非对映异构体1，110mg)。获得呈白色固体状的第二洗脱非对映异构体(TLC(庚烷:乙酸乙酯＝3:1)：Rf＝0.3)，且通过自具有一滴甲醇的乙酸乙酯和庚烷结晶而进一步纯化，获得呈结晶白色固体状的(2-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物(156，非对映异构体2，175mg)。
153，非对映异构体1：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.74-3.58(m,1H),3.34-3.21(m,1H),3.12(d,J＝8.5Hz,1H),3.09-2.93(m,4H),2.52-2.45(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.01-1.65(m,6H),1.57(br s,3H,BH 3),1.55-1.48(m,1H),1.25(s,9H)。
156，非对映异构体2：LCMS:非UV活性,RT＝2.00min.,(M-H)-＝339(MC方法A)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.64-3.48(m,1H),3.44-3.27(m,1H),3.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.06-2.93(m,4H),2.50(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),2.40-2.28(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.90-1.75(m,4H),1.75-1.64(m,1H),1.59(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),1.9-1.1(br s,3H,BH 3),1.25(s,9H)。
步骤7a(154，非对映异构体1)：向(2-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物(153，非对映异构体1，50mg，0.147mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2M，1mL，2.00mmol)且将所得混合物在70℃下加热4小时。减压浓缩混合物，以获得呈无色糖浆状的1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(154，非对映异构体1，50mg，85％(w/w)，0.144mmol)的单一非对映异构体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.34-4.21(m,1H),3.61(ddd,J＝12.7,10.2,2.5Hz,1H),3.43-3.24(m,4H),3.01(ddd,J＝12.9,7.2,2.2Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.08-2.00(m,3H),2.00-1.94(m,1H),1.94-1.81(m,1H)。
步骤7b(157，非对映异构体2)：根据用于1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(154，非对映异构体1)的程序，以(2-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺)三硼氢化物(157，非对映异构体2，175mg，0.514mmol)为起始物制备呈单一非对映异构体形式的1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(157，非对映异构体2，175mg，90％(w/w)，0.512mmol)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.31-4.19(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.42-3.22(m,4H),2.97(ddd,J＝12.8,7.2,2.3Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.13-1.95(m,5H),1.95-1.83(m,1H)。
步骤8a(155，非对映异构体1)：将1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(154，非对映异构体1，50mg，85％(w/w)，0.144mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(0.075ml，0.432mmol)，接着添加2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)乙酸(44.6mg，0.173mmol)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(33.1mg，0.173mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.00mg，0.014mmol)，且将所得物在室温下搅拌16小时。混合物用半饱和K2CO3水溶液(25mL)稀释且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化残余物，以获得呈糖浆状的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)乙酰胺(155，非对映异构体1，33mg)的单一非对映异构体。LCMS:99％,RT＝1.61min.,(M+H)+＝463(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93-7.84(m,2H),7.77(d,J＝9.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.22-7.13(m,2H),4.59-4.40(m,1H),3.69-3.54(m,2H),2.76-2.64(m,4H),2.55-2.43(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.56-1.40(m,4H),1.40-1.27(m,1H),1.23-1.12(m,1H),1.10-0.98(m,1H)。
步骤8b(158，非对映异构体2)：根据用于2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)乙酰胺(155，非对映异构体1)的程序，以1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-胺二盐酸盐(157，非对映异构体2，175mg，90％(w/w)，0.512mmol)为起始物制备呈浓稠糖浆状的2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)乙酰胺(158，非对映异构体2，47mg)的单一非对映异构体。
LCMS:99％,RT＝1.64min.,(M+H)+＝463(MC方法A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93-7.85(m,2H),7.75(d,J＝9.7Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.23-7.13(m,2H),4.55-4.37(m,1H),3.69-3.54(m,2H),2.86-2.74(m,1H),2.74-2.63(m,3H),2.53-2.38(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.54-1.43(m,2H),1.42-1.35(m,1H),1.31-1.06(m,4H)。
步骤9a：向2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)乙酰胺(155，非对映异构体1，33mg，0.071mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚复合物(2M于四氢呋喃中，0.200mL，0.400mmol)，其后在65℃下加热混合物。1小时后，添加额外硼烷二甲基硫醚复合物(2M于四氢呋喃中，0.250mL，0.500mmol)且继续加热2小时。添加甲醇(5mL)且减压浓缩混合物。将残余物溶解于丙酮(2mL)中，添加盐酸水溶液(2M，1.5mL，3.00mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶解于氯仿-d(2mL)中且添加浓盐酸水溶液(2mL，21.07mmol)，其后将混合物剧烈搅拌2小时。混合物用氯仿-d(15mL)稀释且小心地用K2CO3饱和水溶液(15mL)碱化。在相分离器上分离各层且减压浓缩有机层。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A，t＝2min 10％A；t＝17min 55％A；t＝18min 100％；t＝23min 100％A；检测：210/254nm)纯化残余物，以在冻干之后获得呈白色非晶形固体状的(3S)-3-(3,3,3-三氟-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)奎宁环(化合物2132(CF3-CH-(NR)-(CH2-(S)-奎宁环立构中心为绝对的，未知的))，3.2mg)。
化合物2132：LCMS:98％,RT＝2.85min.,(M+H)+＝433(MC方法C)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)，呈非对映异构体的1:1混合物形式，δ7.35-7.18(m,3H),7.16-7.05(m,2H),7.04-6.96(m,3H),6.65(d,J＝7.9Hz,0.5H),6.56(d,J＝7.9Hz,0.5H),5.26(s,0.5H),4.94(s,0.5H),3.45-2.97(m,4H),2.97-2.70(m,6H),2.39-2.22(m,1H),1.95-1.36(m,7H)。
步骤9b：向2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)-N-(1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)乙酰胺(158，非对映异构体2，43mg，0.093mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚复合物(2M于四氢呋喃中，0.250mL，0.500mmol)。将混合物在65℃下加热30分钟。反应混合物用甲醇(1mL)淬灭且在减压下浓缩。将残余物溶解于丙酮(2mL)中，添加盐酸水溶液(2M，0.250mL，0.500mmol)且将混合物在室温下搅拌10分钟。减压浓缩混合物。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％(7M氨/甲醇)于氯仿中)纯化残余物，以获得呈糖浆状的(4-氟苯基)(2-(2-((1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯基)甲醇(158a，非对映异构体2，22mg，50％(w/w)，0.024mmol)，其按原样用于下一步骤中。LCMS:60％,RT＝1.65min.,(M+H)+＝451(MC方法A)。将浓盐酸水溶液(0.7ml，7.37mmol)添加至(4-氟苯基)(2-(2-((1,1,1-三氟-3-((S)-奎宁环-3-基)丙-2-基)氨基)乙基)苯基)甲醇(158a，非对映异构体2，16mg，50％(w/w)，0.018mmol)于氯仿(0.7mL)中的溶液中。将所得两相系统剧烈搅拌90分钟。将混合物用氯仿(10mL)稀释且用半饱和K2CO3(10mL)碱化。在相分离过滤器上分离各层且减压浓缩有机层。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A，t＝2min 10％A；t＝17min 55％A；t＝18min 100％；t＝23min 100％A；检测：210/254nm)纯化混合物。产物洗脱份经冻干以获得呈白色非晶形固体状的(3S)-3-(3,3,3-三氟-2-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)奎宁环(化合物2133(CF3-CH-(NR)-(CH2-(S)-奎宁环立构中心为绝对的，未知的))，1.0mg)。
化合物2133：LCMS:96％,RT＝2.83min.,(M+H)+＝433(MC方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)，呈非对映异构体的5:3混合物形式,δ7.33-7.17(m,3H),7.16-7.05(m,2H),7.04-6.94(m,3H),6.64(d,J＝7.8Hz,0.37H),6.58(d,J＝7.8Hz,0.63H),5.25(s,0.63H),4.93(s,0.37H),3.38-3.28(m,1H),3.26-2.51(m,8H),2.37-2.30(m,0.37H),2.29-2.18(m,0.63H),1.93-1.39(m,8H)。
使用通用程序GP-4制备所有以下化合物(化合物2134-2143)：
Figure BDA0003404253170001801
化合物2134和化合物2135
在
Figure BDA0003404253170001802
AS柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％氨/甲醇的MeOH洗脱，得到化合物2134(滞留时间2.2min)和化合物2135(滞留时间2.92min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2134：LCMS:(M+H)+401；滞留时间1.831min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,3H),7.11-6.99(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.84(s,1H),6.48(s,1H),4.28-4.05(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.94(s,1H),3.50-3.38(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.93-2.76(m,3H),),2.26(s,3H),1.96-1.84(m,2H),1.75-1.51(m,3H),1.42-1.21(m,2H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001803
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.2min)。
化合物2135：LCMS:(M+H)+＝401；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.421min。CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,3H),7.11-6.99(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.84(s,1H),6.48(s,1H),4.28-4.06(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.94(s,1H),3.50-3.39(m,1H),3.08-2.94(m,1H),2.93-2.78(m,3H),),2.26(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.77-1.51(m,3H),1.44-1.16(m,2H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001813
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.92min)。
Figure BDA0003404253170001811
化合物2136和化合物2137
在
Figure BDA0003404253170001814
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％胺/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2136(滞留时间11.1min)和化合物2137(滞留时间8.8min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2136：LCMS:(M+H)+513滞留时间1.544min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.15(m,3H),7.14-7.05(m,3H),6.90(d,J＝8.8Hz,4H),6.25(s,1H),4.96(s,2H),4.01-3.90(m,3H),3.78(s,3H),3.44-3.34(m,1H),3.18-2.98(m,6H),2.94(ddd,J＝24.0,10.0,6.0Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),1.66(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001815
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间23.79min)。
化合物2137：LCMS:(M+H)+513；纯度98％(214nm)；滞留时间1.545min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.17(m,3H),7.15-7.06(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,4H),6.26(s,1H),4.99(s,2H),3.98(dt,J＝10.4,4.2Hz,1H),3.88(q,J＝6.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.34(m,1H),3.00-2.80(m,8H),1.51(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001816
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间33.751min)。
Figure BDA0003404253170001812
化合物2138和化合物2139
在
Figure BDA0003404253170001822
AD(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用MeOH(0.2％氨/甲醇)洗脱，得到化合物2138(滞留时间＝2.31min)和化合物2139(滞留时间＝1.23min)。1-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2138：LCMS:(M+H)+401.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.456min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.96(s,1H),6.39-6.23(m,1H),4.09-4.00(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.94(d,J＝11.6Hz,3H),2.77(d,J＝16Hz,1H),2.32(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.73(d,J＝11.6Hz,3H),1.49-1.43(m,2H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001823
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间1.85min)。
化合物2139：LCMS:(M+H)+401.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.456min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.19(m,3H),7.10-7.04(m,3H),6.96(s,1H),6.39-6.22(m,1H),4.09-4.00(m,3H),3.23-3.18(m,1H),2.88(d,J＝11.2Hz,3H),2.77(d,J＝16Hz,1H),2.28(s,3H),1.96-1.88(m,3H),1.73-1.70(m,3H),1.44-1.37(m,2H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001824
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.04min)。
Figure BDA0003404253170001821
化合物2140和化合物2141
在
Figure BDA0003404253170001825
IG(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用EtOH(0.1％氨/甲醇)洗脱，得到化合物2140(滞留时间＝2.27min)和化合物2141(滞留时间＝3.12min)。1-(3,5-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸奎宁环-4-基甲酯的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2140：LCMS:(M+H)+413.3；纯度100％(214nm)；滞留时间1.460min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,3H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.67(m,3H),6.37-6.15(m,1H),4.07-3.86(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.34-3.27(m,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,7H),2.79-2.75(m,1H),1.41(s,6H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001832
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.24min)。
化合物2141：LCMS:(M+H)+413.3；纯度100％(214nm)；滞留时间1.459min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,3H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.71(m,3H),6.40-6.18(m,1H),4.09-3.88(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.69-3.30(m,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,7H),2.82-2.78(m,1H),1.43(s,6H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001833
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间3.17min)。
Figure BDA0003404253170001831
化合物2142和化合物2143
在
Figure BDA0003404253170001834
AD-H柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用含有1％氨/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2142(滞留时间1.57min)和化合物2143(滞留时间0.97min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2142：LCMS:(M+H)+419；纯度100％(214nm)；滞留时间2.026min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.13(m,3H),6.59(s,1H),6.42(d,J＝5.9Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(br,s,1H),3.26-3.19(m,4H),3.12-2.93(m,3H),2.89-2.77(m,2H),2.73-2.57(m,3H),1.82-1.73(m,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,2H),1.30(s,1H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001835
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.7min)。
化合物2143：LCMS:(M+H)+419；纯度100％(214nm)；滞留时间2.028min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.09(m,3H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.78(m,2H),6.17(s,1H),5.39(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.85(dt,J＝13.1,5.3Hz,1H),3.35-3.24(m,1H),2.89-2.66(m,4H),2.17(s,3H),1.92(t,J＝12.0Hz,2H),1.59(d,J＝11.8Hz,3H),1.37-1.20(m,2H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001842
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间1.87min)。
流程41.合成化合物2144
Figure BDA0003404253170001841
步骤1：在0℃下向(1R,5S)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮159(1.5g，6.49mmol)溶解于MeOH(30mL)中的混合物中缓慢添加NaBH4(741mg，19.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物且用水(30mL)稀释，用三份30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥且浓缩，以获得粗固体，其通过制备型HPLC纯化，获得450mg(1R,5S,9r)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇160P1和其异构体160P2。
LCMS:滞留时间＝1.13min,(M+H)+＝233,纯度:100％(214nm)
步骤2：在0℃下向(1R,5S,9r)-7-苯甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-醇(233mg，1mmol)160P1溶解于CH3CN(5mL)中的混合物中添加双光气(119mg，0.6mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。混合物经浓缩以获得浅黄色固体，将其添加至(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(227mg，1mmol)和TEA(303mg，3mmol)溶解于DMF(10mL)中的另一混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用三份20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以获得粗固体，其通过制备型HPLC纯化，获得1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((1R,5S,9r)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)酯161(70mg)。
LCMS:滞留时间＝1.51min,(M+H)+＝397,纯度:100％(214nm)。
步骤3在0℃下向含1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((1R,5S,9r)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)酯161(70mg，0.18mmol)的DMF(2mL)中添加NaH(8mg，0.2mmol)。添加MeI(25mg，0.18mmol)，接着将混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物用水(20mL)稀释且用三份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以获得粗油，其通过制备型HPLC纯化，获得1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((1R,5S,9r)-7-甲基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)酯，化合物2144。
化合物2144：LCMS:(M+H)+＝411,纯度＝100％(214nm),滞留时间＝1.388min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,5H),7.08(s,1H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),6.43(s,1H),4.96(t,J＝3.3Hz,1H),4.09(dd,J＝23.5,12.6Hz,3H),3.84(dd,J＝11.6,2.2Hz,2H),3.32(s,1H),3.09-2.89(m,3H),2.82(dt,J＝16.3,4.1Hz,1H),2.55(t,J＝11.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.98(d,J＝20.5Hz,2H)。
使用通用程序GP-4制备所有以下化合物(化合物2145-2150)：
Figure BDA0003404253170001851
化合物2145和化合物2146
在
Figure BDA0003404253170001852
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.5％氨/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2145(滞留时间4.03min)和化合物2146(滞留时间1.74min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2145：LCMS:(M+H)+515；纯度97％(214nm)；滞留时间＝1.713min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,2H),7.25-7.22(m,2H),7.21-7.13(m,3H),7.09(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),5.04(s,2H),4.02(s,3H),4.01-3.94(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.37(s,1H),3.00-2.89(m,8H),1.51(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001862
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间34.36min)。
化合物2146：LCMS:(M+H)+515；纯度100％(214nm)；滞留时间1.717min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,2H),7.24-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,3H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(s,1H),5.03(s,2H),4.01(s,3H),3.96(dt,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),3.35(s,1H),3.00-2.76(m,8H),1.49(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001863
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间42.53min)。
Figure BDA0003404253170001861
化合物2147和化合物2148
在
Figure BDA0003404253170001864
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用EtOH(1％氨/甲醇)洗脱，得到化合物2147(滞留时间1.47min)和化合物2148(滞留时间2.18min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2147：LCMS:(M+H)+431；纯度96.9％(214nm)；滞留时间1.886min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.21(m,3H),7.16(s,1H),6.96(s,2H),6.27(s,1H),3.99-3.86(m,3H),3.51-3.36(m,1H),3.07-2.89(m,7H),2.88-2.79(m,1H)
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001865
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间1.53min)。
化合物2148：LCMS:(M+H)+431；纯度95.6％(214nm)；滞留时间1.859min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.33-7.22(m,3H),7.15(s,1H),6.96(s,2H),6.28(s,1H),4.03-3.85(m,3H),3.53-3.35(br,s,1H),3.18-3.01(br,s,6H),2.95(ddd,J＝14.9,9.0,5.6Hz,1H),2.83(d,J＝16.2Hz,1H),1.75-1.51(br,s,6H)。
对掌性SFC：EtOH(1％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001872
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.18min)。
Figure BDA0003404253170001871
化合物2149和化合物2150
在
Figure BDA0003404253170001873
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.5％氨/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2149(滞留时间＝4.63min)和化合物2150(滞留时间＝2.18min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2149：LCMS:(M+H)+485；纯度100％(214nm)；滞留时间1.627min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.83(s,2H),7.26-7.20(m,3H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.45-6.06(br,1H),5.08(s,2H),4.14-3.90(m,3H),3.32(s,7H),3.05-2.97(m,1H),2.83(dt,J＝16.0,4.0Hz,1H),1.80(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001874
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间43.29min)。
化合物2150：LCMS:(M+H)+485；纯度100％(214nm)；滞留时间1.622min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.82(s,2H),7.26-7.15(m,5H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.50-6.15(br,1H),5.06(s,2H),4.20-3.95(m,1H),3.92-3.78(m,2H),3.26(ddd,J＝20.0,10.8,4.4Hz,1H),3.05-2.85(m,5H),2.79(dt,J＝16.0,3.6Hz,1H),2.48(s,2H),1.48-1.40(m,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001875
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间47.45min)。
使用通用程序GP-5制备所有以下化合物(化合物2151-2152)：
Figure BDA0003404253170001881
化合物2151
化合物2151：LCMS:(M+H)+348；纯度100％(214nm)；滞留时间1.758min。CP方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.33(d,J＝6.4Hz,2H),8.15(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.24-7.19(m,3H),7.18-7.11(m,2H),6.58(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.85-2.75(m,1H)。
Figure BDA0003404253170001882
化合物2152
化合物2152：LCMS:(M+H)+362；纯度95％(214nm)；滞留时间1.437min。CP方法A2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.45(m,2H),7.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.21(m,5H),7.20-7.15(m,4H),7.14-7.09(m,1H),6.44(s,1H),4.40-4.22(m,2H),3.84-3.72(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.78-2.68(m,1H)。
流程42.合成化合物2153和化合物2154
Figure BDA0003404253170001883
化合物2153和化合物2154分别由化合物2027和化合物2028制备。
向冷却至-78℃的1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基-3-(奎宁环-4-基)丙-1-酮(211mg，0.5mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中缓慢添加BBr3(1.5mL，1.5mmol，1M于DCM中)。去除冷却浴且使混合物达到环境温度，随后用NaHCO3饱和水溶液淬灭。此混合物用三份10mL DCM萃取且合并的有机相用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，产生呈白色固体状的1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-3-(奎宁环-4-基)丙-1-酮(60mg)。
在
Figure BDA0003404253170001891
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％氨/甲醇的MeOH洗脱，得到化合物2153(滞留时间2.61min)和化合物2154(滞留时间4.18min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于使用对掌性起始物质而指定。
化合物2153：LCMS:(M+H)+409；纯度94.3％(214nm)；滞留时间1.455min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.15(m,5H),7.06(d,J＝7.60Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,2H),6.82(s,1H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),3.60-3.55(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.96-2.90(m,6H),2.22-2.18(m,2H),1.58-1.50(m,6H),1.45-1.40(m,2H)。
对掌性SFC：MeOH(0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001892
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.61min)。
化合物2154：LCMS:(M+H)+409；纯度96.57％(214nm)；滞留时间1.453min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.22(m,4H),7.16-7.12(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),4.54(d,J＝10.0Hz,1H),3.54-3.50(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.15-3.02(m,7H),2.91-2.85(m,2H),1.77-1.68(m,6H),1.49-1.42(m,1H),1.30-1.25(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％甲醇氨)，在
Figure BDA0003404253170001893
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间4.18min)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001901
化合物2155和化合物2156
在
Figure BDA0003404253170001902
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.5％氨/甲醇的EtOH洗脱，得到化合物2155(滞留时间＝1.54min)和化合物2156(滞留时间＝4.24min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2155：LCMS:(M+H)+485；纯度100％(214nm)；滞留时间1.610min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.8Hz,2H),7.27(t,J＝5.2Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.48-6.16(br,1H),5.29(s,2H),4.17-3.92(br,1H),3.85(dd,J＝25.2,8.4Hz,2H),3.26(ddd,J＝15.2,10.8,4.4Hz,1H),3.05-2.87(m,7H),2.78(dt,J＝16.0,3.6Hz,1H),1.49-1.40(m,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001903
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间30.93min)。
化合物2156：LCMS:(M+H)+485；纯度99％(214nm)；滞留时间1.597min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.8Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),7.20-7.16(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.45-6.10(br,1H),5.29(s,2H),4.10-3.90(m,3H),3.40-3.12(m,7H),2.97(s,1H),2.83(dt,J＝16.0,4.4Hz,1H),1.70(s,6H)。
对掌性SFC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，在
Figure BDA0003404253170001904
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间32.98min)。
以下化合物使用通用程序GP-4制备：
Figure BDA0003404253170001911
化合物2173
化合物2173：LCMS:(M+H)+383；纯度94.9％(214nm)；滞留时间1.71min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝12.5,5.8Hz,5H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(t,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),4.23(t,J＝8.4Hz,2H),3.94(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),3.38(dd,J＝17.0,8.4Hz,2H),3.08(d,J＝4.9Hz,1H),2.83(d,J＝16.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.25(s,3H),2.09(s,2H),1.97-1.82(m,3H),1.67-1.58(m,2H)。
对掌性SFC：45％MeOH(0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001914
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.096min)。
Figure BDA0003404253170001912
化合物2174
化合物2174：LCMS:(M+H)+382.1；纯度100％(214nm)；滞留时间1.386min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.16(m,5H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),3.78-3.77(m,1H),3.45-3.29(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.88-2.79(m,3H),2.70-2.47(m,11H),2.31(s,3H)。
使用通用程序GP-4制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001913
化合物2163
化合物2163：LCMS:(M+H)+397；纯度100％(214nm)；滞留时间1.774min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,5H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.48-6.12(br,1H),4.35-4.40(m,3H),3.36(d,J＝11.6Hz,2H),3.26(d,J＝9.6Hz,1H),2.96(s,1H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.45(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.64(m,4H),1.48(s,1H)。
Figure BDA0003404253170001921
化合物2168
化合物2168：LCMS:(M+H)+355；纯度96％(214nm)；滞留时间1.751min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.18(m,6H),7.11-7.00(m,2H),6.39(s,1H),4.07(s,1H),3.42-3.33(m,1H),3.18(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),3.05-2.90(m,4H),2.89-2.80(m,2H),2.12-1.92(m,1H),1.91-1.72(br,2H),1.71-1.62(m,1H)。
Figure BDA0003404253170001922
化合物2170
化合物2170：LCMS:(M+H)+369.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.427min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,5H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.41-6.20(m,1H),4.13-4.05(m,3H),3.45(d,J＝11.6Hz,2H),3.31-3.26(m,1H),3.00-2.98(m,1H),2.87-2.78(m,3H),1.96-1.88(m,3H),1.76-1.74(m,2H)。
使用脲合成的通用程序GP-1制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001931
化合物2165
化合物2165：LCMS:(M+H)+368；纯度99％(214nm)；滞留时间1.637min。CP方法B
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.14(m,6H),6.95(t,J＝8.8Hz,2H),6.37(s,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.17(m,1H),3.14-3.06(m,3H),2.90(dt,J＝15.6,6.4Hz,1H),2.79(dt,J＝16.0,6.4Hz,1H),2.59(t,J＝12.4Hz,2H),1.71-1.58(m,3H),1.21-1.19(m,2H)。
Figure BDA0003404253170001932
化合物2171和化合物2172
在
Figure BDA0003404253170001933
IG(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用MeOH(0.2％氨/甲醇)洗脱，得到化合物2171(滞留时间1.62min)和化合物2172(滞留时间2.4min)。THIQ基元的1位处的立体化学指定是基于使用对掌性起始物质5，且哌啶3位的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2171：LCMS:(M+H)+354.3；纯度100％(214nm)；滞留时间1.338min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,6H),6.99-6.95(m,2H),6.42(s,1H),5.34(s,1H),3.98(s,1H),3.73-3.69(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.85-2.74(m,4H),1.67-1.59(m,3H),1.51-1.47(m,1H)。
化合物2172：LCMS:(M+H)+354.3；纯度100％(214nm)；滞留时间1.338min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,6H),6.98-6.94(m,2H),6.44(s,1H),5.09(s,1H),3.95(s,1H),3.64-3.63(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.04-3.01(m,1H),2.92-2.91(m,1H),2.82-2.78(m,3H),2.59-2.57(m,1H),1.84-1.72(m,4H)。
流程43.合成化合物2175
Figure BDA0003404253170001941
向(S,E)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(奎宁环-3-亚基)乙酮81(203mg，0.5mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(19mg，10％w/w)。将混合物置于氢气气氛下且在室温下搅拌16小时。在通过过滤去除催化剂之后，浓缩滤液以获得油。通过制备型HPLC纯化此油，获得呈非对映异构体的混合物形式的1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基-2-(奎宁环-3-基)乙烯酮，化合物2175。
化合物2175：LCMS:(M+H)+409,纯度100％(214nm),滞留时间1.629min。CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.24-7.09(m,5H),7.07-6.88(m,3H),6.79(dd,J＝32.1,16.4Hz,1H),4.78(dd,J＝75.6,6.2Hz,1H),4.44(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),4.25(dd,J＝21.1,12.8Hz,1H),3.95-3.74(m,1H),3.51(dd,J＝18.6,11.9Hz,2H),3.41-3.19(m,3H),3.10-2.95(m,3H),2.93-2.80(m,1H),2.74-2.60(m,1H),2.52-2.37(m,1H),2.33-2.17(m,1H),2.11-1.85(m,2H),1.76(s,1H),1.65-1.48(m,1H),1.30(dd,J＝19.2,11.8Hz,1H)。
使用通用程序GP-3制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170001942
化合物2176
化合物2176：LCMS:(M+H)+355；纯度98.9％(214nm)；滞留时间1.46min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.20(dt,J＝13.3,6.2Hz,5H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,2H),6.40(s,1H),5.01(s,1H),3.98(s,1H),3.24(s,3H),3.08(s,2H),2.97(s,1H),2.81(d,J＝16.0Hz,1H),2.15(s,2H),1.98(s,2H)。
对掌性SFC：35％MeOH(0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001953
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间1.484min)。
Figure BDA0003404253170001951
化合物2177
化合物2177：LCMS:(M+H)+327；纯度100％(214nm)；滞留时间1.37min。CP方法A1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.25-7.13(m,5H),7.00(dd,J＝16.2,7.3Hz,3H),6.30(d,J＝30.3Hz,1H),5.33(s,1H),4.25(s,2H),4.02(s,3H),3.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.01(ddd,J＝16.4,10.8,5.8Hz,1H),2.80(d,J＝16.3Hz,1H)。
对掌性SFC：20％MeOH(0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170001954
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间3.906min)。
流程44..合成化合物2178
Figure BDA0003404253170001952
步骤1：向奎宁环-4-甲腈162(1.36g，10mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M于THF中，20mL，20mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，接着用水淬灭反应物。过滤混合物且用THF(50mL×3)洗涤滤饼。滤液经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的粗奎宁环-4-基甲胺163(500mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：遵循脲合成的通用程序GP-1制备化合物2178。
化合物2178：LCMS:(M+H)+＝394；滞留时间＝1.396min。方法C
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.07(m,8H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(t,J＝6.1Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),3.47(s,1H),2.96(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),2.84(ddd,J＝19.1,11.1,5.6Hz,2H),2.70-2.59(m,6H),1.74(s,1H),1.34-1.04(m,6H).流程45.合成化合物2179
Figure BDA0003404253170001961
步骤1：向3-羟基吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯164(1870mg，10mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加双光气(1970mg，10mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于25mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(1140mg，5mmol)和TEA(2000mg，20mmol)。将混合物在60℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至0℃且添加水(50mL)。用两份50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用50mL盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到100mg呈白色固体状的(1S)-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。
LCMS:(M+H)+＝441(UV 214nm)；滞留时间＝1.695min。方法C
步骤2：将(1S)-((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(100mg，0.23mol)于HCl/1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到(1S)-((R)-吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯，化合物2179。
化合物2179：LCMS:(M+H)+＝341；滞留时间＝1.688min。方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.11(m,5H),7.10-6.84(m,3H),6.30(d,J＝87.3Hz,1H),5.25(dd,J＝6.3,4.6Hz,1H),4.06(d,J＝58.1Hz,1H),3.29-3.16(m,1H),3.15-2.85(m,5H),2.77(d,J＝15.2Hz,1H),2.05(td,J＝14.4,7.0Hz,1H),1.87(s,1H)。
流程46.合成化合物2180
Figure BDA0003404253170001962
步骤1：向3-羟基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯166(1870mg，10mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加双光气(1970mg，10mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到白色固体。将白色固体溶解于25mL DMF中且添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(1140mg，5mmol)和TEA(2000mg，20mmol)。将混合物在60℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至0℃且添加水(50mL)。用两份50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用50mL盐水洗涤，干燥且真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到100mg呈白色固体状的(1S)-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯167。
LCMS:(M+H)+＝441(UV 214nm)；滞留时间＝1.708min。方法C
步骤2：将(1S)-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯167(100mg，0.23mol)于HCl-1,4-二噁烷10mL中的溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到(1S)-((S)-吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。
化合物2180：LCMS:(M+H)+＝341；滞留时间＝1.506min。方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.11(m,5H),7.10-6.84(m,3H),6.30(d,J＝87.3Hz,1H),5.25(dd,J＝6.3,4.6Hz,1H),4.06(d,J＝58.1Hz,1H),3.29-3.16(m,1H),3.15-2.85(m,5H),2.77(d,J＝15.2Hz,1H),2.05(td,J＝14.4,7.0Hz,1H),1.87(s,1H)。
流程47.合成化合物2181
Figure BDA0003404253170001971
步骤1：在0℃下向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯13(0.1g，0.5mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(60mg，1.5mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，接着在0℃下将1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-2-酯5(173mg，0.5mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液添加至反应物中。将反应物加热至65℃后维持2小时。LCMS展示起始物质耗尽。将反应物倒入水(15mL)中且用三份20mL DCM萃取。合并的有机层经干燥且浓缩，得到呈浅棕色油状的粗1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-酯170(0.22g，0.5mmol)(理论质量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS:(M-55)+＝399；滞留时间＝2.41min。方法A1
步骤2：在室温下向粗1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-酯3(0.22g，0.5mmol)170于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(0.5mL，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物经浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-哌啶-3-酯171(50mg，0.14mmol)。
LCMS:(M+1)+＝355；滞留时间＝1.75min。方法A1
在
Figure BDA0003404253170001982
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2181(滞留时间＝3.33min)和化合物2168(滞留时间＝1.92min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于已知构型的起始物质而指定。哌啶连接处的立体化学指定是基于对掌性SFC的洗脱次序而指定。
化合物2181：LCMS:(M+1)+＝355；滞留时间＝1.80min。方法C
HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ7.24-7.12(m,8H),6.26(br,1H),4.55-4.49(m,1H),3.89(br,1H),3.32-3.25(m,1H),2.92-2.81(m,3H),2.68-2.45(m,2H),1.82(br,1H),1.86-1.35(m,3H)。
化合物2168：LCMS:(M+1)+＝355；滞留时间＝1.81min。方法C
HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ7.25-7.12(m,8H),6.31(br,1H),4.73(s,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,1H),3.26-2.80(m,7H),1.88-1.52(m,4H)。
流程48.合成化合物2158
Figure BDA0003404253170001981
步骤1：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(227mg，1mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加双光气(0.18mL，1.5mmol)且将混合物在室温下搅拌1小时。接着减压浓缩溶液，得到呈白色固体(289mg)状的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯172，其不经任何纯化即用于下一步骤。
步骤2：在室温下向吡啶-3-基甲醇173(0.15mL，1.5mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(72mg，3mmol)且将混合物搅拌20分钟。添加(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯172(289mg，1mmol)且将混合物加热至80℃且搅拌过夜。冷却至室温后，添加5mL水以淬灭反应物。用三份10mL DCM萃取混合物。合并的有机相用10mL盐水、10mL水洗涤，干燥且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-3-基甲酯，化合物2158。
化合物2158：LCMS:(M+H)+＝363.1；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.431min。方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝24.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.27-7.18(m,4H),7.04-6.96(m,4H),6.45-6.31(m,1H),5.27-5.22(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.01(s,1H),2.81(d,J＝15.2Hz,1H),2.57(s,1H)。
流程49.合成化合物2182和化合物2183
Figure BDA0003404253170001991
步骤1：向4-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(228mg，1mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加三光气(297mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着浓缩，得到白色固体。将固体溶解于DMF(5mL)中且添加1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉4(228mg，1mmol)和TEA(202mg，2mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时，随后冷却至环境温度。添加水(10mL)且用三份20mL乙酸乙酯萃取混合物。有机相用三份20mL盐水洗涤，干燥且在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，用PE/EA(3:1)洗脱，获得呈黄色油状的4-((1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，174(120mg)。
LCMS:(M-57)+426；纯度41％(214nm)；滞留时间2.267min。通过CP方法E
步骤2：向4-((1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯174(120mg，0.25mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(2mL于1.4-二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着用饱和NaHCO3(20mL)稀释。在用三份20mL二氯甲烷萃取之后，合并的有机相经干燥且在真空中浓缩。通过HPLC(流动相：A：H2O(10mMNH4HCO3)，B：MeCN，梯度：5％-95％B于1.2min内，流动速率：2.0mL/min，柱：XBridge C18 50×4.6mm，3.5μm，烘箱温度：40℃UV214，MASS：100-1000)纯化粗产物，获得呈棕色固体状的1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺，175(50mg)。
在
Figure BDA0003404253170002001
AD柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2182(滞留时间2.14min)和化合物2183(滞留时间3.76min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2182：LCMS:(M+H)+382；纯度98％(214nm)；滞留时间1.394min。通过CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,5H),7.01-6.93(m,3H),6.07(s,1H),3.63-3.52(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.19-3.07(m,2H),3.05-2.90(m,3H),2.88(s,3H),2.67-2.54(m,2H),1.81-1.73(m,1H),1.61(t,J＝11.2Hz,2H),1.25-1.03(m,2H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002002
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.68min)。
化合物2183：LCMS:(M+H)+382；纯度100％(214nm)；滞留时间1.394min。通过CP方法E
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,5H),7.01-6.93(m,3H),6.07(s,1H),3.63-3.52(m,1H),3.40-3.26(m,4H),3.05-2.93(m,3H),2.89(s,3H),2.78-2.66(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.73(t,J＝17.2Hz,2H),1.54-1.36(m,2H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002012
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间4.11min)。
流程50.合成化合物2184
Figure BDA0003404253170002011
步骤1：遵循酰胺合成的通用程序CP-5制备4-(3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯。
步骤2：向4-(3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯(100mg，0.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(2mL，于1.4-二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3(20mL)稀释且用三份20mL二氯甲烷萃取。有机层相经干燥，在真空中浓缩且通过制备型HPLC纯化粗产物，得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(哌啶-4-基)丙-1-酮，化合物2184。
化合物2184：LCMS:(M+H)+367.2；纯度98.08％(214nm)；滞留时间1.460min。通过CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.18(m,5H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.94(m,2H),6.90(s,1H),3.78-3.74(m,1H),3.47-3.35(m,3H),2.99-2.95(m,1H),2.89(s,1H),2.85-2.79(m,3H),2.45-2.40(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.71(s,2H),1.58(s,3H)。
类似地制备以下化合物：
Figure BDA0003404253170002021
化合物2187和化合物2188
在
Figure BDA0003404253170002022
AD柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％氨/甲醇的MeOH洗脱，得到化合物2187(滞留时间1.57min)和化合物2188(滞留时间2.13min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对掌性起始物质而指定。哌啶连接处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序。
化合物2187：LCMS:(M+H)+353.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.387min。通过CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,5H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.95-6.93(m,3H),3.82-3.79(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.11-3.08(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.28-2.07(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.19-1.16(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002023
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间2.57min。
化合物2188：LCMS:(M+H)+353.2；纯度100％(214nm)；滞留时间1.389min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.15(m,5H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.98-6.94(m,2H),6.87(s,1H),3.81-3.71(m,1H),3.47-3.43(m,2H),3.31-3.27(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.89-2.84(m,2H),2.58-2.55(m,1H),2.51-2.46(m,2H),1.90(s,4H),1.40-1.37(m,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002024
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间11.62min)。
流程51.合成化合物2185和化合物2186
Figure BDA0003404253170002031
步骤1：向冷却至0℃的4-(羟甲基)哌啶-2-酮178(80mg，0.62mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(50mg，1.24mmol，60％于矿物油中)。在将反应混合物在室温下搅拌30分钟之后，将其再冷却至0℃且添加1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-吡啶-2-酯13(259mg，0.74mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至65℃后维持2小时且接着倒入水中且用三份20mL DCM萃取。合并的有机相经干燥，浓缩且通过制备型HPLC纯化粗残余物，获得呈白色固体状的1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-(2-氧代哌啶-4-基)甲酯179(58mg，0.15mmol)。
LCMS:(M+H)+383；滞留时间1.89min。根据CP方法A1
步骤2：在
Figure BDA0003404253170002032
AS-H柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％氨/甲醇的MeOH洗脱，得到化合物2185(滞留时间3.46min)和化合物2186(滞留时间2.64min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而指定。
化合物2185：LCMS:(M+H)+383；滞留时间1.71min。根据CP方法C
HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ7.49(s,1H),7.25-7.12(m,8H),6.26(br,1H),4.03-3.85(m,3H),3.11(t,J＝11Hz,2H),2.93-2.78(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.96-1.76(m,2H),1.36(br,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002042
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间3.72min。
化合物2186：LCMS:(M+H)+383；滞留时间1.71min。根据CP方法C
HNMR(400Hz,DMSO-d6):δ7.49(s,1H),7.25-7.12(m,8H),6.26(br,1H),4.02-3.86(m,3H),3.12(d,J＝12Hz,2H),2.93-2.78(m,2H),2.24-2.08(m,2H),1.94-1.70(m,2H),1.36(br,1H)。
对掌性SFC：MeOH(含有0.2％氨/甲醇)，在
Figure BDA0003404253170002043
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间3.75min)。
流程52.合成化合物2189
Figure BDA0003404253170002041
步骤1：将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(2.27g，10mmol)、HATU(5.7g，15mmol)、3-甲氧基-3-氧代丙酸(1.18mg，10mmol)和TEA(3.03g，30mmol)于DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物用水(50mL)稀释，且有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化浅黄色粗油，以获得3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙酸(S)-甲酯180(0.65g)。
LCMS:(M+H)+328；纯度100％(214nm)；滞留时间1.90min。根据CP方法A1
步骤2：向3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙酸(S)-甲酯180(650mg，2mmol)于MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加NaOH(320mg，8mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，且接着浓缩。将残余物的pH调节至5，接着将其通过制备型HPLC纯化，获得(S)-3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙酸181(260mg)。
LCMS:(M+H)+314；纯度100％(214nm)；滞留时间1.78min。根据CP方法A1
步骤3：将(S)-3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙酸181(100mg，0.32mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)、1-甲基哌嗪(32mg，0.32mmol)和TEA(98mg，0.96mmol)于DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。混合物用水(5mL)稀释，有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化浅黄色粗油，以获得(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1,3-二酮，化合物2189(23mg)。
化合物2189：LCMS:(M+H)+396；纯度99.7％(214nm)；滞留时间1.64min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.22-7.16(m,4H),7.07-7.02(m,1H),6.95(t,J＝8.6Hz,2H),6.83(s,1H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.79-3.70(m,4H),3.65-3.56(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.02(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),2.85(d,J＝16.3Hz,1H),2.61(dd,J＝9.3,4.8Hz,4H),2.40(s,3H)。
流程53.合成化合物2190
Figure BDA0003404253170002051
步骤1：(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(2.27g，10mmol)于DCM(100mL)中的溶液依序用2-氯乙酰氯(1.2g，11mmol)和TEA(3g，30mmol)逐滴处理。在室温下搅拌反应物，直至TLC分析指示起始物质完全消耗。蒸发溶剂，得到呈黄色固体状的粗(S)-2-氯-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(3.96g)。
步骤2将奎宁环-4-基甲醇(1.41g，10mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加NaH(4.8g，60％于矿物油中)。将反应物在室温下搅拌2小时且接着在真空中浓缩，得到呈灰色固体状的粗奎宁环-4-基甲醇钠(2.32g)。
步骤3将奎宁环-4-基甲醇钠(2.32g，14.2mmol)、(S)-2-氯-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(3.96g，13mmol)和TEA(3.03g，30mmol)于DMF(25mL)中的溶液在60℃下搅拌，直至TLC分析指示起始物质完全消耗。通过制备型HPLC直接纯化溶液，得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(奎宁环-4-基甲氧基)乙烯酮，化合物2190。
化合物2190：LCMS:(M+H)+409；纯度100％(UV 214nm)；滞留时间1.284min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-6.97(m,5H),6.96-6.78(m,3H),6.61(s,1H),4.22-3.48(m,8H),3.36(s,1H),3.19(s,2H),3.01(s,1H),2.69(d,J＝15.9Hz,1H),1.82(d,J＝97.3Hz,6H),1.18(s,1H)。
以下化合物使用通用程序GP-1制备：
Figure BDA0003404253170002061
化合物2191
遵循脲合成的通用CP方法制备化合物2191。
化合物2191：LCMS:(M+H)+398.1；纯度100％(214nm)；滞留时间1.505min。根据CP方法C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.15(m,3H),7.03-6.96(m,2H),6.87-6.76(m,2H),6.50(s,1H),6.26(s,1H),4.22-4.12(m,2H),3.37-3.30(m,4H),3.11-2.99(m,4H),2.84(d,J＝16Hz,1H),2.26(s,1H),2.07(s,1H),1.92(s,1H),1.71(s,1H)。
流程54.合成化合物2192
Figure BDA0003404253170002062
根据用于化合物2115的程序处理奎宁环-4-基甲胺(16.45mg，0.117mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉113(33mg，0.117mmol)，得到(S)-1-(4-氟苯基)-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-N-(奎宁环-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺，化合物2192。
化合物2192：LCMS:100％,RT 2.594min.,(M+H)+448(方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.18(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.87(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),6.32(s,1H),4.64(d,J＝2.4Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),3.13(dd,J＝13.7,6.3Hz,1H),3.01(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.91-2.81(m,7H),2.76(dt,J＝15.6,5.8Hz,1H),2.49(t,J＝2.3Hz,1H),1.35-1.23(m,6H)。
流程55.合成化合物2193
Figure BDA0003404253170002071
步骤1：在0℃下将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(100mg，0.440mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.440mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴添加至光气溶液(0.255mL，0.484mmol，20％于甲苯中)。将混合物在密闭容器中搅拌1小时且接着添加4-(氨基甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯183(108mg，0.440mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.440mmol)的混合物。10分钟后，添加N,N-二异丙基乙胺(0.077mL，0.440mmol)且使混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用庚烷和乙酸乙酯的混合物(1:1，50mL)稀释且用盐酸水溶液(0.5M，20mL)、水(10mL)以及盐水和NaHCO3饱和水溶液的混合物(1:1，20mL)洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。将残余物涂布于isolute柱上且通过快速柱色谱(硅胶，40至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，在自二氯甲烷(2mL)与戊烷(10mL)的混合物共蒸发且随后自戊烷(10mL)蒸发两次之后得到呈发泡体状的(S)-4-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯184(166mg)。LCMS:97％,RT 2.116min.,(M+H)+498(方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.23(m,2H),7.22-7.12(m,4H),7.02-6.91(m,2H),6.37(s,1H),4.85(t,J＝6.5Hz,1H),4.46(t,J＝7.2Hz,1H),3.65-3.45(m,4H),3.45-2.97(m,6H),2.96-2.77(m,2H),1.64-1.11(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤2：将甲磺酰氯(3.79μL，0.049mmol)添加至(S)-4-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯184(22mg，0.044mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.023mL，0.133mmol)于二氯甲烷(0.5ml)中的搅拌溶液中。4天后，添加1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(0.016ml，0.133mmol)且在40℃下继续搅拌3天。接着，将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释且用水和K2CO3饱和水溶液的混合物(3:1)洗涤。有机相穿过相分离器且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱(硅胶，0-10％7M氨/甲醇)于二氯甲烷中)纯化残余物，得到呈无色油状的(S)-3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁酯，185(12mg)。LCMS:99％,RT2.419min.,(M+H)+480
(方法B)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24-7.09(m,5H),7.07-6.98(m,1H),6.98-6.87(m,2H),6.30(s,1H),3.98-3.87(m,3H),3.57-3.44(m,2H),3.36-3.23(m,4H),3.22-3.11(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.69(dt,J＝16.2,4.0Hz,1H),1.51-1.00(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤3：将三氟乙酸(0.3mL，3.89mmol)添加至(S)-3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-3-烯-9-甲酸叔丁酯(10mg，0.021mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中。1小时后，减压浓缩反应混合物且自二氯甲烷(2mL)共蒸发三次。
将残余物溶解于甲醇中，引入至SCX-2柱(1g)上且用甲醇洗脱直至中性。随后，用氨/甲醇(1M)洗脱柱。浓缩碱性洗脱份且吸收至乙腈(4mL)中。11天后，减压浓缩反应混合物且自乙腈/水冻干，得到(S)-N-((1-氮杂双环[2.2.1]庚-4-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺，化合物2193。
化合物2193：LCMS:98％,RT 2.731min.,(M+H)+380(方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.14(m,6H),7.02-6.92(m,2H),6.32(s,1H),4.55(t,J＝5.5Hz,1H),3.72-3.51(m,4H),3.01-2.76(m,4H),2.65-2.51(m,2H),2.24(s,2H),1.59-1.40(m,2H),1.23-1.09(m,2H)。
流程56.合成化合物2194
Figure BDA0003404253170002091
将(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲醇186(100mg，0.653mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(199mg，0.653mmol)于吡啶(4mL)中的溶液在室温下搅拌4天。在观测到完全转化为中间物碳酸酯之后，添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(148mg，0.653mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物且通过快速柱色谱(硅胶，0至100％乙酸乙酯/戊烷)和碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝2min 30％A，t＝17min 70％A；t＝18min 100％A；t＝23min 100％；检测：215/265/285nm)纯化残余物，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)甲酯，化合物2194。
化合物2194：LCMS:99％,RT 2.98min.,(M+H)+407(方法C)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.24-7.08(m,5H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.91(m,2H),6.53-6.12(m,1H),4.21-3.91(m,3H),3.31(d,J＝2.4Hz,2H),3.27-3.16(m,1H),3.05-2.87(m,3H),2.76(dt,J＝16.1,4.0Hz,1H),2.29-2.15(m,3H),1.79-1.62(m,3H),1.47-1.33(m,2H)。
流程57.合成化合物2195
Figure BDA0003404253170002092
根据用于化合物2194的程序处理1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-醇187(100mg，0.718mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(163mg，0.718mmol)，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-酯，化合物2195。
化合物2195LCMS:96％,RT 2.95min.,(M+H)+393(方法C)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.24-7.15(m,5H),7.08-7.00(m,1H),7.00-6.92(m,2H),6.51-6.13(m,1H),4.85-4.69(m,1H),4.27-3.92(m,1H),3.32(d,J＝2.5Hz,2H),3.28-3.16(m.1H),3.05-2.90(m,1H),2.86-2.67(m,3H),2.55-2.40(m,2H),2.25(t,J＝2.4Hz,1H),2.08-1.90(m,2H),1.90-1.70(m,2H)。
流程58.合成化合物2196
Figure BDA0003404253170002101
步骤1：将碳酸铯(236mg，0.724mmol)和3-(2-碘乙氧基)丙-1-炔(152mg，0.724mmol)依序添加至哌啶-4-基甲醇(83.4mg，0.724mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。滤出固体且在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的(1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇188(36mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.17(d,J＝2.4Hz,2H),3.68(t,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.45(m,2H),3.06-2.95(m,2H),2.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H),2.03(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),1.82-1.42(m,4H),1.36(td,J＝12.3,3.8Hz,2H)。
步骤2：根据用于化合物2195的程序处理(1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇188(36mg，0.18mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(41mg，0.18mmol)，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-基)甲酯，化合物2196。
化合物2196：LCMS:96％,RT 1.624min,(M+H)+451(方法E)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.19(tdd,J＝8.9,6.3,2.0Hz,5H),7.07-6.88(m,3H),6.38(s,1H),4.17(d,J＝2.4Hz,2H),4.00(qd,J＝10.6,6.0Hz,3H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.21(ddd,J＝13.2,10.7,4.4Hz,1H),2.96(tt,J＝9.0,4.4Hz,3H),2.75(dt,J＝16.2,4.0Hz,1H),2.60(t,J＝5.8Hz,2H),2.41(t,J＝2.4Hz,1H),2.00(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),1.74-1.63(m,3H),1.48-1.29(m,2H)。
流程59.合成化合物2197
Figure BDA0003404253170002111
步骤1：将碳酸铯(318mg，0.976mmol)添加至哌啶-4-醇(98.7mg，0.976mmol)和3-(2-碘乙氧基)丙-1-炔(205mg，0.976mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。滤出固体且用丙酮洗涤且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于二乙醚中且滤出所得固体且用二乙醚洗涤。在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-醇189(109mg)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.17(dd,J＝2.4,0.9Hz,2H),3.93-3.49(m,3H),2.97-2.75(m,2H),2.61(td,J＝5.7,0.9Hz,2H),2.42(td,J＝2.3,0.9Hz,1H),2.21(ddd,J＝12.0,9.9,3.1Hz,2H),1.98-1.81(m,2H),1.71-1.50(m,2H)。
步骤2：根据用于化合物2196的程序处理1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-醇189(100mg，0.546mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(124mg，0.546mmol)，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-4-酯，化合物2197。
化合物2197：LCMS:95％,RT 1.64min.,(M+H)+437(方法E)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.25-7.10(m,5H),7.08-6.88(m,3H),6.54-6.09(m,1H),4.78(sept,J＝4.1Hz,1H),4.27-3.89(m,1H)4.18(s,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.22(ddd,J＝13.2,10.8,4.3Hz,1H),3.08-2.88(m,1H),2.87-2.67(m,3H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.23(m,2H),2.42(t,J＝2.4Hz,1H)2.05-1.89(m,2H)1.88-1.68(m,2H)。
流程60.合成化合物2198
Figure BDA0003404253170002121
步骤1：在氩气气氛下，向热风枪干燥的小瓶中装入活化锌粉(0.334g，5.11mmol)且另外通过在氩气流下用热风枪加热而干燥5分钟。使小瓶达到室温且依序添加无水四氢呋喃(4ml)和1,2-二溴乙烷(0.011ml，0.128mmol)。将反应混合物转移至预加热的油浴(65℃)中。在搅拌1分钟之后，将反应混合物冷却至室温。重复此升温/冷却序列3次。在室温下，逐滴添加三甲基氯硅烷(0.016ml，0.128mmol)，且在20分钟之后，逐滴添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.328ml，2.56mmol)(放热)。将反应混合物转移至预加热的油浴(65℃)中且在搅拌5分钟之后，使其冷却至室温。停止搅拌且将上清液在氩气气氛下添加至奎宁环-3-酮(0.16g，1.278mmol)于四氢呋喃(无水，2ml)中的溶液中。将反应小瓶转移至预加热的油浴(65℃)中且搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩至干燥。残余物用水湿磨且将所得固体过滤且用水冲洗。在减压下浓缩滤液。通过制备型LCMS(方法K；梯度：t＝0min98％A，t＝2.5min 98％A；t＝15min 60％A；t＝19.5min 60％A，后置时间4.5min)纯化残余物，在冻干之后获得呈白色固体状的2,2-二氟-2-(3-羟基奎宁环-3-基)乙酸190(80mg)。LCMS:非UV活性,RT 0.2min.,(M+H)+222(方法A)。1H NMR(400MHz,氧化氘)δ3.84-3.70(m,1H),3.35-3.04(m,5H),2.48-2.43(m,1H),2.27-2.02(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.80-1.63(m,1H)。
步骤2：在氩气气氛下将1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.109g，0.286mmol)，接着将N,N-二异丙基乙胺(0.149mL，0.858mmol)添加至2,2-二氟-2-(3-羟基奎宁环-3-基)乙酸190(76mg，0.343mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL)中的悬浮液中。15分钟后，添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉5(65mg，0.286mmol)且继续搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用NaHCO3饱和水溶液淬灭。分离各层且用三份10mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，0至5％甲醇/氯仿)纯化残余物，得到2,2-二氟-1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(3-羟基奎宁环-3-基)乙-1-酮，化合物2198。化合物2198：LCMS:98.2％,RT 4.14min.,(M+H)+431(方法D)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d+氧化氘)δ7.34-7.20(m,3H),7.20-7.12(m,2H),7.11-6.94(m,3H),6.77(d,J＝5.8Hz,1H),4.32-4.12(m,1H),3.52-3.31(m,2H),3.27-2.94(m,6H),2.93-2.84(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.61-1.44(m,1H)。
合成化合物2202、化合物2203和化合物2204
Figure BDA0003404253170002131
步骤1：在0℃下向甲醇钠(2.00g，37.9mmol)和甲醇(9mL)的混合物中添加甘氨酸甲酯盐酸盐(4.76g，37.9mmol)和衣康酸二甲酯(5.00g，31.6mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，随后冷却至室温。通过过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，且浓缩滤液。残余物用5N HCl(50mL)稀释，且用二氯甲烷(4×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物未经进一步纯化即可直接使用。
LCMS:(M+H)+＝216；滞留时间＝1.293min。LCMS CP方法B
步骤2：在0℃下向1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.40g，16.0mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加硼烷于THF(1.0M/THF)(32.0mL，32.0mmol)中的溶液。将反应混合物在回流下加热1小时且接着冷却至室温，且使其再搅拌12小时。反应混合物通过添加碳酸钾饱和溶液(5.52g于20mL H2O中)淬灭且再在回流下加热一小时。在真空中去除溶剂且用5N HCl(25mL)处理残余物。水层用二氯甲烷(2×30mL)洗涤，通过添加固体碳酸钾使其呈碱性，且用二氯甲烷(5×30mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到产物。
LCMS:(M+H)+＝202；滞留时间＝1.060min。LCMS CP方法B
步骤3：经1小时向叔丁醇钾(2.46g，22.0mmol)于甲苯(32mL)中的回流溶液中逐滴添加1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.00g，10.0mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，且再将反应混合物在回流下搅拌3小时。将搅拌的室温反应混合物冷却至-10℃且用乙酸(1.3mL)处理，且用5N HCl(4×50mL)萃取甲苯层。将合并的酸性水层加热至50℃后维持8小时，随后在真空中浓缩至一半体积。通过添加固体碳酸钾使反应混合物呈碱性，且用二氯甲烷(5×50mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩且用二乙醚湿磨。在通过过滤去除固体之后，浓缩溶液以得到产物。
LCMS:(M+H)+＝114；滞留时间＝0.987min。LCMS CP方法B
步骤4：向1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(0.30g，2.7mmol)于乙醇(2-3mL)中的溶液中添加PtO2(100mg，50重量％)且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌4小时。滤出催化剂，用乙醇洗涤滤饼且减压浓缩有机层，得到所需产物。
LCMS:(M+H)+＝113；滞留时间＝0.876min。LCMS CP方法B
步骤5：在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(477mg，2.0mmol)和NaH(120mg，4.2mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加CDI(324mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟且接着引入1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-醇(226mg，2.0mmol)且将所得混合物加热至60℃后维持6小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(3×30mL)萃取且合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在去除干燥剂之后，浓缩滤液以得到粗油，其通过制备型HPLC纯化，获得产物。
在
Figure BDA0003404253170002144
OX-H(4.6×100mm，5μm)柱上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％MA的MeOH(75％:25％，MA＝7.0M甲醇氨)洗脱，得到化合物2202(滞留时间＝1.473min)、化合物2203(滞留时间＝1.495min)、化合物2204(滞留时间＝2.413min)。四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于已知构型的对映异构性纯起始物质。哌啶对掌性中心处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2202:：LCMS:(M+H)+＝366；(214nm)；滞留时间＝1.815min。LCMS CP方法C对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002141
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.473min)。
化合物2203：LCMS:(M+H)+＝366；(214nm)；滞留时间＝1.837min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002142
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.495min)。
化合物2204：LCMS:(M+H)+＝366；(214nm)；滞留时间＝1.811min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002143
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.413min)。
合成化合物2229和化合物2228
Figure BDA0003404253170002151
步骤1：将2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(2.0g，7.4mmol)、甲磺酸1-苯甲基哌啶-4-酯(5.3g，44.5mmol)和TEA(1mL，7.4mmol)的混合物在90℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物且通过柱色谱纯化残余物，得到2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯。
LCMS:(M+H)+＝292；滞留时间＝1.178min。LCMS CP方法E
步骤2：在0℃下将NaOH(137mg，3.4mmol)添加至2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.7mmol)于MeOH(0.7mL)、H2O(0.7mL)和THF(1.4mL)中的混合物中。将反应混合物升温至环境温度且搅拌2小时，浓缩且通过添加1N HCl将pH调节至3。在完全去除溶剂之后，将残余物用MeOH(5mL)湿磨，过滤以去除固体且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸(100mg)。
LCMS:(M+H)+＝278；滞留时间＝1.116min。LCMS CP方法E
步骤3：在0℃下向2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-2-甲基丙酸(100mg，0.36mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(68mg，0.3mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)和TEA(0.1mL，0.72mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，获得(S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-1-(1-(4-氟苯-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮。
LCMS:(M+H)+＝487；滞留时间＝1.654min。LCMS CP方法F
步骤4：向(S)-2-(1-苯甲基哌啶-4-基氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮(80mg，0.16mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(20mg，10％/C)。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜，过滤且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)丙-1-酮，化合物2229。
化合物2229：LCMS:(M+H)+＝397(214nm)；滞留时间＝1.530min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(70％:30％)，在
Figure BDA0003404253170002161
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.252min。
步骤5：在0℃下向(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)丙-1-酮(30mg，0.075mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加37％HCHO(12mg，0.15mmol)和NaBH3CN(10mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时且接着减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得(S)-1-(1-(4-氟苯基(-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)丙-1-酮，化合物2228。
化合物2228：LCMS:(M+H)+＝411；(214nm)；滞留时间＝1.526min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(75％:25％)，在
Figure BDA0003404253170002162
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.381min。
使用与化合物2202-2204类似的合成来制备化合物2247。
化合物2247：LCMS:(M+H)+＝409；滞留时间＝1.526min。方法F
合成化合物2211、化合物2212、化合物2213和化合物2214
Figure BDA0003404253170002171
步骤1：在0℃下向3-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.4mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(0.4mL，2.8mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后引入双光气(0.14mL，1.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后减压浓缩，得到粗3-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
步骤2：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg，0.9mmol)和TEA(0.6mL，4.4mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加3-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，1.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃后维持2小时，随后用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物，其通过柱色谱进行纯化，得到3-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M-55)+＝412；滞留时间＝2.271min。LCMS CP方法E
步骤3：在0℃下向3-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4N，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且接着减压浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到(1S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.725min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002181
IC柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30洗脱，得到化合物2211(滞留时间＝7.236min)、化合物2212(滞留时间＝9.236min)、化合物2213(9.5mg，滞留时间＝11.073min)和化合物2214(滞留时间＝8.069min)。立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2211：LCMS:(M+H)+＝368；(214nm)；滞留时间＝1.509min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002182
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝12.371min。
化合物2212：LCMS:(M+H)+＝368(214nm)；滞留时间＝1.504min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002183
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝16.517min。
化合物2213：LCMS:(M+H)+＝368；(214nm)；滞留时间＝1.505min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002184
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝18.277min。
化合物2214：LCMS:(M+H)+＝368；(214nm)；滞留时间＝1.505min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002185
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝18.705min。
合成化合物2215
Figure BDA0003404253170002191
步骤1：在0℃下向哌啶-4-甲酸乙酯(2.0g，12.7mmol)于H2O(25mL)和DCM(25mL)中的溶液中添加NaHCO3(2.14g，25.5mmol)和CbzCl(2.2mL，15.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着用DCM(3×60mL)萃取。合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到哌啶-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-乙酯。
LCMS:(M+H)+＝292；滞留时间＝2.034min。LCMS CP方法F
步骤2：在0℃下经30分钟向哌啶-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-乙酯(1.5g，5.2mmol)和Ti(OiPr)4(3mL，10.3mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加EtMgBr(15.5mL，15.5mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用NH4Cl(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到4-(1-羟基-环丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。
LCMS:(M+H)+＝276；滞留时间＝1.708min。LCMS CP方法E
步骤3：在0℃下向4-(1-羟基-环丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(350mg，1.3mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(0.35mL，2.5mmol)。搅拌混合物30分钟且接着添加双光气(0.2mL，1.6mmol)。将反应混合物搅拌2小时且接着浓缩，得到4-(1-(氯羰基氧基)环丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤4：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(170mg，0.7mmol)和TEA(0.52mL，3.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加4-(1-(氯羰基氧基)环丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(380mg，1.1mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着用乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到(S)-1-(1-(苯甲氧基羰基)(哌啶-4-基)环丙基-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)甲酸酯。
LCMS:(M+H)+＝529；滞留时间＝2.469min。LCMS CP方法F
步骤5：在0℃下向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-1-(1-(苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基)环丙酯(201mg，1mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加LAH于THF(1N，1.1mL，1.1mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时且接着用10mL饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水层且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-1-(1-甲基哌啶-4-基)环丙酯，化合物2215。
化合物2215：LCMS:(M+H)+＝409；(214nm)；滞留时间＝1.585min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH，在
Figure BDA0003404253170002202
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.071min。
合成化合物2222
Figure BDA0003404253170002201
步骤1：将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(454mg，2mmol)、TEA(404mg，4mmol)、3-氨基吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(372mg，2mmol)和CDI(486mg，3mmol)于DMF(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。接着将其用水(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色油，其通过制备型HPLC纯化，得到3-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯。
LCMS:CP-0024112-075,(214nm)；滞留时间＝1.254min。方法C1
步骤2：向3-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(120mg，0.27mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)且将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-1-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1,3-二酮。
LCMS:CP-0024112-078,(214nm)；滞留时间＝1.381min。方法C1
化合物2222：LCMS:(M+H)+＝340；(214nm)；滞留时间＝1.381min。方法C1
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002211
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.71min)。
化合物2224、2225、2226、2227、2208、2209、2210、2220、2221、2216、2217、2218、2219、2232、2233、2234、2235、2223、2231、2252、2282、2284、2285、2286和2287以与化合物2222类似的方式制备。
在
Figure BDA0003404253170002212
IC柱上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2224和化合物2227，和化合物2225和化合物2226，用35％EtOH 1％MA洗脱，得到化合物2224(滞留时间＝1.709min)和化合物2227(滞留时间＝3.64min)、化合物2225(滞留时间＝2.090min)和化合物2226(滞留时间＝2.844min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学指定是基于色谱洗脱次序任意指定。
化合物2224：LCMS:(M+H)+380.2；滞留时间＝1.481min。方法C
化合物2225：LCMS:(M+H)+380.1；滞留时间＝1.483min。方法C
化合物2226：LCMS:(M+H)+380.2；滞留时间＝1.483min。方法C
化合物2227：LCMS:(M+H)+380.1；滞留时间＝1.484min。方法C
化合物2208：LCMS:(M+H)+394.1；滞留时间＝1.599min。方法C
在
Figure BDA0003404253170002213
IG柱(4.6×100mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2209和化合物2210，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2209(滞留时间＝1.986min)和化合物2210(滞留时间＝2.918min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吗啉对掌性中心处的立体化学指定为任意的且是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序。
化合物2209：LCMS:(M+H)+＝370；滞留时间＝1.555min。方法D
化合物2210：LCMS:(M+H)+＝370；滞留时间＝1.553min。方法D
在
Figure BDA0003404253170002214
AY柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体化合物2220和化合物2221，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝60:40洗脱，得到化合物2220(滞留时间＝4.81min)、化合物2221(滞留时间＝7.29min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；哌啶对掌性中心处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序任意的。
化合物2220：LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.348min。LCMS CP方法A
化合物2221：LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.345min。LCMS CP方法A
在
Figure BDA0003404253170002221
IE柱上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2216和化合物2217，和化合物2218和化合物2219，用30％EtOH 1％MA洗脱，得到化合物2216(滞留时间＝2.509min)和化合物2217(滞留时间＝2.985min)，和化合物2218(滞留时间＝1.691min)和化合物2219(滞留时间＝2.360min)。立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2216：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.645min。方法C
化合物2217：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.655min。方法C
化合物2218：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.697min。方法C
化合物2219：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.701min。方法C
在
Figure BDA0003404253170002222
AY-H柱(250×4.6mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体化合物2232和化合物2233和化合物2234和化合物2235，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30洗脱，得到化合物2232(滞留时间＝5.972min)和化合物2233(滞留时间＝7.089min)，和化合物2234(滞留时间＝5.768min)和化合物2235(滞留时间＝7.068min)。立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2232：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.457min。方法C
化合物2233：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.454min。方法C
化合物2234：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.683min。方法C
化合物2235：LCMS:(M+H)+354.1；滞留时间＝1.680min。方法C
化合物2223：LCMS:(M+H)+＝340；滞留时间＝1.521min。方法C
化合物2231：LCMS:(M+H)+358.1；滞留时间＝1.577min。方法C
化合物2252：LCMS:(M+H)+380.1；滞留时间＝1.474min。方法C
化合物2282：LCMS:(M+H)+＝354；滞留时间＝1.364min。方法E
在
Figure BDA0003404253170002223
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2284和化合物2285，用CO2/含有1％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2284和化合物2285。吡咯烷对掌性中心处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；四氢异喹啉的1位处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2284：LCMS:(M+H)+＝340；滞留时间＝1.373min。方法B
化合物2285：LCMS:(M+H)+＝340；滞留时间＝1.372min。方法B
在
Figure BDA0003404253170002232
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2286和化合物2287，用CO2/含有1％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2286和化合物2287。吡咯烷对掌性中心处(R)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；四氢异喹啉的1位处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2286：LCMS:(M+H)+＝340；滞留时间＝1.371min。方法B
化合物2287：LCMS:(M+H)+＝340；滞留时间＝1.371min。方法B
合成化合物2239
Figure BDA0003404253170002231
步骤1：向2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(187mg，1.0mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(198mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且接着减压浓缩，得到白色固体，将其溶解于DMF(5mL)中。向DMF溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(227mg，1.0mmol)和TEA(303mg，3.0mmol)，且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至25℃且添加水(10mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物且合并的有机相用盐水(3×15mL)洗涤，干燥且在真空中浓缩，得到粗产物。其通过制备型HPLC纯化，得到1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基)甲酯。
LCMS:(M-55)+＝385；滞留时间＝1.850min。LCMS CP方法C
步骤2：向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-((S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基)甲酯(220mg，0.5mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(S)-(S)-氮杂环丁-2-基甲酯。
LCMS:(M+H)+＝341；滞留时间＝1.401min。LCMS CP方法A
化合物2239：LCMS:(M+H)+＝341；(214nm)；滞留时间＝1.400min。LCMS CP方法A
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002233
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝1.164min)。
遵循与化合物2239类似的合成来制备化合物2240。化合物2240：LCMS:(M+H)+＝341；滞留时间＝1.386min。方法A
合成化合物2241和化合物2242
Figure BDA0003404253170002241
步骤1：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.5g，2.2mmol)和TEA(0.92mL，6.6mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加碳酸二(吡啶-2-基)酯(0.95g，4.4mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌16小时。接着将混合物用DCM(60mL)稀释且用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸吡啶-2-酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+1)+＝349；滞留时间＝1.822min。LCMS CP方法B
步骤2：在0℃下向3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.34mmol)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(108mg，2.96mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后添加(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸吡啶-2-酯(0.515g，1.48mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃后维持1小时，随后冷却至环境温度且过滤。浓缩滤液且通过制备型HPLC纯化残余物，得到(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-酯。
LCMS:(M-55)+＝422；滞留时间＝2.007min。LCMS CP方法B
步骤3：在室温下向(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-酯(450mg，0.9mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl(1mL，3.6mmol，4M二噁烷)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，减压浓缩且将残余物溶解于水(20mL)中。通过添加NaHCO3将混合物的pH调节至8且用DCM(3×30mL)萃取。有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且过滤。浓缩滤液，得到(1S)-1-(4-氟苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸4,4-二氟吡咯啉-3酯。
LCMS:(M+1)+＝377；滞留时间＝1.520min。LCMS CP方法B
在
Figure BDA0003404253170002251
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2241和化合物2242。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2241：LCMS:(M+H)+＝377；滞留时间＝1.857min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(85％:15％)，在
Figure BDA0003404253170002252
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.143min)。
化合物2242：LCMS:(M+H)+＝377；滞留时间＝1.866min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(85％:15％)，在
Figure BDA0003404253170002253
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.290min)。
化合物2230、2255和2256遵循与化合物2241和2242类似的合成而制备。
化合物2230：LCMS:(M+H)+355.2；纯度＝98.69％(214nm)；滞留时间＝1.488min。方法C
在
Figure BDA0003404253170002254
IE柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体化合物2255和化合物2256，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30洗脱，得到化合物2255(滞留时间＝10.420min)和化合物2256(滞留时间＝9.347min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2255：LCMS:(M+H)+373.1；滞留时间＝1.460min。方法C
化合物2256：LCMS:(M+H)+373.1；滞留时间＝1.468min。方法C
合成化合物2243和化合物2244
Figure BDA0003404253170002261
步骤1：向4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，1mmol)和TEA(0.18mL，1.3mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg，0.66mmol)和CDI(214mg，1.3mmol)且将所得反应混合物在60℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M-55)+＝420；滞留时间＝1.870min。LCMS CP方法F
步骤2：在0℃下向3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4N，2mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时且接着在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(1S)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝376；滞留时间＝1.490min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002262
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2243(滞留时间＝3.101min)和化合物2244(滞留时间＝1.651min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2243：LCMS:(M+H)+＝376；(214nm)；滞留时间＝1.493min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有1％MA的EtOH(55％:45％)，在
Figure BDA0003404253170002263
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间1.444min。
化合物2244：LCMS:(M+H)+＝376；(214nm)；滞留时间＝1.502min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有1％MA的EtOH(55％:45％)，在
Figure BDA0003404253170002272
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.762min。
化合物2280、2281、2273和2268遵循与化合物2243和2244类似的合成而制备。
在
Figure BDA0003404253170002273
AD柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2280和化合物2281，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2280(滞留时间＝0.911min)、化合物2281(滞留时间＝2.225min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2280：LCMS:(M+H)+＝366；滞留时间＝1.511min。方法F
化合物2281：LCMS:(M+H)+＝366；滞留时间＝1.529min。方法F
化合物2273：LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.439min。方法F
化合物2268：LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.417min。LCMS CP方法F
合成化合物2253和化合物2254
Figure BDA0003404253170002271
步骤1：在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg，0.9mmol)和TEA(0.24mL，1.7mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加双光气(0.14mL，1.1mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时且接着减压浓缩，得到粗(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
步骤2：向3-(甲氨基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯(150mg，0.7mmol)和TEA(0.5mL，3.7mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(240mg，0.8mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时且接着用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层且合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到3-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯。
LCMS:(M-55)+＝398；滞留时间＝2.207min。LCMS CP方法E
步骤3：在0℃下向3-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸(R)-叔丁酯(200mg，0.44mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加含HCl的乙酸乙酯(3N，4mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时且接着在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-(4-氟苯基)-N-甲基-((R)-吡咯啉-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝354；滞留时间＝1.500min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002281
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2253(滞留时间＝1.51min)、化合物2254(滞留时间＝2.59min)。吡咯烷对掌性中心处(R)的立体化学指定是基于起始物质绝对的；四氢异喹啉的1位处的立体化学指定是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2253：LCMS:(M+H)+＝354；(214nm)；滞留时间＝1.500min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002283
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.510min。
化合物2254：LCMS:(M+H)+＝354；(214nm)；滞留时间＝1.499min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002282
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.590min。
遵循与化合物2253类似的合成制备。
在
Figure BDA0003404253170002284
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体化合物2248和化合物2249，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2248(滞留时间＝1.64min)、化合物2249(滞留时间＝2.1min)。吡咯烷对掌性中心处(S)的立体化学指定是基于起始物质绝对的；四氢异喹啉的1位处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的非对映异构体的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2248：LCMS:(M+H)+＝354；滞留时间＝1.503min。方法F
化合物2249：LCMS:(M+H)+＝354；滞留时间＝1.498min。方法F
合成化合物化合物2274和化合物2267
Figure BDA0003404253170002291
步骤1：向3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.98g，20.0mmol)于无水DCM(60mL)中的溶液中添加TMSCN(2.38g，24.0mmol)和ZnI2(319mg，1.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜且接着过滤。浓缩滤液，得到粗产物3-(氰基(三甲基硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
LCMS:(M+H)+＝299；滞留时间＝1.551min。LCMS CP方法E
步骤2：将3-(氰基(三甲基硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.96g，20mmol)于浓HCl(20mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。减压浓缩混合物，得到粗2-羟基-2-(吡咯烷-3-基)乙酸，其直接用于下一步骤。
LCMS:(M+H)+＝160；滞留时间＝0.392min。LCMS CP方法E
步骤3：向2-羟基-2-(吡咯烷-3-基)乙酸(1.45g，10.0mmol)于THF和H2O的混合物(45mL，2:1)中的溶液中添加Na2CO3(2.12g，20.0mmol)和氯甲酸苯甲酯(2.55g，15.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜且接着用DCM(3×30ml)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，获得2-(1-(苯甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酸。
LCMS:(M+Na)+＝302；滞留时间＝1.390min。LCMS CP方法E
步骤4：在0℃下向2-(1-(苯甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酸(831mg，3.0mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(749mg，3.3mmol)、HATU(1.254g，3.3mmol)和Et3N(606mg，6.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，用EA(10mL)稀释且用饱和NH4Cl(2×10mL)，接着用盐水(2×10mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到产物。
LCMS:(M+H)+＝489；滞留时间＝2.093min。LCMS CP方法E
步骤5：向3-(2-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(976mg，2.0mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100.0mg，10重量％)，且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物且向滤液中添加MeI(284mg，2.0mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时且接着浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(吡咯烷-3-基)乙酮。
LCMS:(M+H)+＝355；滞留时间＝1.433min。LCMS CP方法B
化合物2267：LCMS:(M+H)+＝369；滞留时间＝1.427min。LCMS CP方法C2
步骤6：向1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙酮(73mg，0.2mmol)于DCM(5ml)中的溶液中添加PCC(130mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后添加水且用DCM萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到1-((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)乙烷-1,2-二酮。
LCMS:(M+H)+＝367；滞留时间＝1.901min。LCMS CP方法C
化合物2274：LCMS:(M+H)+＝367；滞留时间＝1.902min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002302
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.264min)。
合成化合物2309和化合物2310
Figure BDA0003404253170002301
步骤1：向5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇盐酸盐(150mg，1.0mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加TEA(0.28mL，2.0mmol)和(Boc)2O(229mg，1.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且接着在减压下浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到N-Boc保护的5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇。
LCMS:(M-55)+＝158；滞留时间＝1.273min。LCMS CP方法C
步骤2：在60℃下向N-Boc保护的5-氮杂螺[2.4]庚-7-醇(150mg，0.7mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(106mg，0.5mmol)和碳酸二吡啶-2-酯(152mg，0.7mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(75mg，1.9mmol)。在此温度下搅拌混合物3小时之后，将其用乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层且合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基-(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。
LCMS:(M-55)+＝411；滞留时间＝2.041min。LCMS CP方法F
步骤3：在0℃下向5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基-(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(80mg，0.17mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4N，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到5-氮杂螺[2.4]庚-7-基-(1S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。
LCMS:(M+H)+＝367；滞留时间＝1.522min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002311
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA)/EtOH(0.1％DEA)洗脱，得到化合物2309(滞留时间＝19.295min)、化合物2310(滞留时间＝10.459min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2309：LCMS:(M+H)+＝367；(214nm)；滞留时间＝1.521min。LCMS CP方法F
对掌性HPLC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30，在
Figure BDA0003404253170002313
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝19.295min。
化合物2310：LCMS:(M+H)+＝367；(214nm)；滞留时间＝1.519min。LCMS CP方法F
对掌性HPLC：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30，在
Figure BDA0003404253170002312
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝10.459min。
合成化合物2291和化合物2292
Figure BDA0003404253170002321
步骤1：向4,4-二甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(300mg，2.0mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加TEA(0.55mL，4.0mmol)和(Boc)2O(453mg，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且接着减压浓缩。通过硅胶色谱(DCM:MeOH，20:1)纯化残余物，得到4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M-55)+＝160；滞留时间＝1.522min。LCMS CP方法F
步骤2：在0℃下向4-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2(200mg，0.9mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.26mL，1.9mmol)和双光气(0.15mL，1.2mmol)。将所得反应混合物在同一温度下搅拌2小时且接着浓缩，得到粗4-(氯羰基氧基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
步骤3：向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(120mg，0.5mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加TEA(0.15mL，1.1mmol)和4-(氯羰基氧基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.8mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时且接着用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层，且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到(1S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯。
LCMS:(M-55)+＝413；滞留时间＝2.066min。LCMS CP方法F
步骤4：在0℃下向1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-酯(150mg，0.3mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4N，2mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时且接着在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(1S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝369；滞留时间＝1.552min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002322
IG柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体，用CO2/含有0.2％甲醇氨的MeOH洗脱，得到化合物2291(滞留时间＝1.251min)、化合物2292(滞留时间＝0.832min)。四氢异喹啉的1位处(S)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；吡咯烷对掌性中心处的立体化学是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2291：LCMS:(M+H)+＝369；(214nm)；滞留时间＝1.547min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有1％氨的IPA(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002332
IG柱(4.6×100mm 5μm)上，滞留时间＝1.251min。
化合物2292：LCMS:(M+H)+＝369；(214nm)；滞留时间＝1.577min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有1％氨的IPA(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002333
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝0.832min。
合成化合物2283
Figure BDA0003404253170002331
步骤1：在0℃下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(400mg，1.76mmol)于无水CH3CN(10mL)中的溶液中添加双光气(0.32mL，2.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着浓缩且将残余物溶解于无水DMF(10mL)中。添加3-((甲胺基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.76mmol)和TEA(0.86mL，6.16mmol)且将反应混合物在室温下搅拌16小时。向混合物中添加水(20mL)且将混合物用EA(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到(S)-3-((1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M+1)+＝454；滞留时间＝1.899min。LCMS CP方法B
步骤2：在0℃下向(S)-3-((1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(446mg，0.98mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时且接着浓缩。将残余物溶解于水中且通过添加NaOH将pH调节至10。用DCM(30mL×3)萃取混合物，浓缩合并的有机相且通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到(S)-N-(氮杂环丁-3-基甲基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
化合物2283：LCMS:(M+H)+＝354；(214nm)；滞留时间＝1.552min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002342
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝0.490min)。
合成化合物2311
Figure BDA0003404253170002341
步骤1：在氮气气氛下向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(136mg，0.6mmol)和Et3N(120mg，1.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中缓慢添加三光气(59mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌一小时且接着浓缩，得到粗(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯。将此中间物溶解于DCM(1mL)中且添加至(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(68mg，0.6mmol)和Et3N(62mg，0.6mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水以淬灭反应物且用DCM萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.821min。LCMS CP方法C
化合物2311：LCMS:(M+H)+＝368；纯度＝100％(214nm)；滞留时间＝1.821min。LCMS CP方法C
对掌性SFC：CO2/含有0.2％氨的MeOH(75％:25％)，在
Figure BDA0003404253170002343
IG柱(4.6×250mm，5μm)上，滞留时间＝2.690min)。
遵循与化合物2311类似的合成来制备化合物2312。
化合物2312：LCMS:(M+H)+＝368；滞留时间＝1.806min。方法C
合成化合物2315、化合物2316、化合物2317和化合物2318
Figure BDA0003404253170002351
步骤1：向7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(180mg，1.3mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(0.18mL，1.3mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg，0.66mmol)和CDI(214mg，1.3mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌2小时且接着用乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，其通过柱色谱进行纯化，得到7-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M+H)+＝465；滞留时间＝1.888min。LCMS CP方法F
步骤2：在0℃下向7-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)且将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着减压浓缩混合物。通过柱色谱纯化残余物，得到1-(4-氟苯基-N-(4-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝366；滞留时间＝1.511min。LCMS CP方法F
步骤3：在0℃下向1-(4-氟苯基)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(100mg，0.27mmol)和37％CH2O(44mg，0.54mmol)于MeOH(2mL)中的混合物中添加NaBH3CN(34mg，0.54mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。接着减压浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到1-(4-氟苯基)-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝380；滞留时间＝1.522min。LCMS CP方法F
在
Figure BDA0003404253170002362
AD柱(4.6×250mm，5μm)上通过对掌性HPLC分离非对映异构体，用正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)洗脱，得到化合物2315(6.6mg，滞留时间＝1.091min)、化合物2316(14.9mg，滞留时间＝2.451min)、化合物2317(11.2mg，滞留时间＝0.708min)和化合物2318(9.1mg，滞留时间＝1.466min)。吡咯烷和THIQ对掌性中心两者处的立体化学均基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
化合物2315：LCMS:(M+H)+＝380；(214nm)；滞留时间＝1.493min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002363
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.981min。
化合物2316：LCMS:(M+H)+＝380；(214nm)；滞留时间＝1.509min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002364
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.267min。
化合物2317：LCMS:(M+H)+＝380；(214nm)；滞留时间＝1.499min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002365
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝1.064min。
化合物2318：LCMS:(M+H)+＝380；(214nm)；滞留时间＝1.489min。LCMS CP方法F
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002366
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.684min。
合成化合物2364
Figure BDA0003404253170002361
步骤1向3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(204mg，1.0mmol)和甲醛(35％w/w％)(900mg，10mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(252mg，4.0mmol)且将所得混合物在30℃下搅拌3小时。接着浓缩混合物且用水(10mL)稀释残余物。用EA(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝233,(214nm)；滞留时间＝1.39min。LCMS CP方法C1
步骤2向3-((二甲氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。接着浓缩混合物，得到粗油(100mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝133,(ELSD)；滞留时间＝0.34min。LCMS CP方法C1
步骤3向1-(3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺(100mg，0.76mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(77mg，0.26mmol)且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。接着浓缩混合物，得到白色固体，将其再溶解于DMF(3mL)中。向DMF溶液中添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(174mg，0.76mmol)和TEA(154mg，1.52mmol)且将混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温且添加水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取且将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物。其通过制备型HPLC纯化，得到(S)-(3-((二甲氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
化合物2364：LCMS:(M+H)+＝386；(214nm)；滞留时间＝1.48min。LCMS CP方法C1
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(65％:35％)，在
Figure BDA0003404253170002371
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.51min)。
合成化合物2367
Figure BDA0003404253170002381
步骤1向3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(612mg，3mmol)和TEA(909mg，9mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯甲酯(612mg，3.6mmol)且将所得混合物在25℃下搅拌5小时。添加水(10mL)且用DCM(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色油，其通过制备型HPLC纯化，得到3-((苯甲氧基羰基氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:(M+H)+＝339,(214nm)；滞留时间＝1.62min。LCMS CP方法C1
步骤2向3-((苯甲氧基羰基氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(460mg)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)且将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着减压浓缩混合物，得到粗产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝239,(214nm)；滞留时间＝0.95min。LCMS CP方法C1
步骤3向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(260mg，1.15mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(119mg，0.4mmol)且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。接着浓缩混合物，得到白色固体，将其再溶解于DMF(3mL)中。向此溶液中添加(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸苯甲酯(220mg，0.92mmol)和TEA(279mg，2.76mmol)，且将所得混合物在40℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温且添加水(10mL)以终止反应，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到(3-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸(S)-苯甲酯。
LCMS:(M+H)+＝492,(214nm)；滞留时间＝1.75min。LCMS CP方法C1
步骤4向(3-氟-1-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸(S)-苯甲酯(50mg，0.1mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10重量％)，且将反应混合物在25℃下在氢气气氛下搅拌2小时。接着经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液以得到粗油，其通过制备型HPLC纯化，得到(S)-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
化合物2367：LCMS:(M+H)+＝357；(214nm)；滞留时间＝1.43min。LCMS CP方法C1
对掌性SFC：CO2/含有0.2％MA的MeOH(60％:40％)，在
Figure BDA0003404253170002392
IG柱(4.6×100mm，5μm)上，滞留时间＝2.845min)。
合成化合物2368和化合物2369
Figure BDA0003404253170002391
步骤1：在0℃下向2,4-二氟苯甲酸(5.0g，31.6mmol)于无水DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(5.36mL，63.2mmol)。添加之后，将反应混合物在室温下搅拌16小时且接着浓缩，得到粗2,4-二氟苯甲酰氯，其直接用于下一步反应。
步骤2：在0℃下向2-苯基乙-1-胺(3.83g，31.6mmol)和TEA(8.78mL，63.2mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐滴添加2,4-二氟苯甲酰氯(5.58g，31.6mmol)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时且接着倒入水中且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc，1:10至1:4)纯化粗化合物，得到2,4-二氟-N-苯乙基苯甲酰胺。
LCMS:(M+H)+＝262；滞留时间＝1.759min。LCMS CP方法C
步骤3：在140℃下向含有PPA(20.0g)的100mL烧瓶中添加2,4-二氟-N-苯乙基苯甲酰胺(5g，19.1mmol)，且将所得反应混合物在150℃下搅拌4小时。接着将反应混合物冷却至90℃，且倒入冷却的NaOH溶液(130mL，7.5M)中，且用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝244；滞留时间＝1.303min。LCMS CP方法B
步骤4：在0℃下向1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉(4.5g，18.5mmol)于MeOH(40mL)中的冰冷溶液中缓慢添加NaBH4(1.4g，37.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且接着浓缩。将残余物悬浮于水中且用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝246；滞留时间＝1.276min。LCMS CP方法A1
步骤5：在室温下向1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg，2.038mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加碳酸二(吡啶-2-基)酯(440mg，2.038mmol)和TEA(0.57mL，4.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。接着添加水(10mL)且用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸吡啶-2-酯，其直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝367；滞留时间＝1.817min。LCMS CP方法B
步骤6：在0℃下向(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(325mg，1.73mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(163mg，3.46mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，再次将反应混合物冷却至0℃且添加1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸吡啶-2-酯(635mg，1.73mmol)的溶液。接着将反应混合物加热至70℃且在同一温度下搅拌1小时。混合物经冷却，倒入水中且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酯。
LCMS:(M-55)+＝403；滞留时间＝1.96min。LCMS CP方法B
步骤7：在0℃下向1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酯(638mg，1.39mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)且将混合物在室温下搅拌1小时。接着减压浓缩混合物，得到残余物，将其悬浮于水中。用1N NaOH将悬浮液调节至pH 8且用DCM(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯。
LCMS:(M+H)+＝359；滞留时间＝1.457min。LCMS CP方法C1
在
Figure BDA0003404253170002412
AD柱(20×250mm，10μm)上通过对掌性SFC分离非对映异构体(180mg)，用CO2/含有0.5％甲醇氨的EtOH洗脱，得到化合物2368和化合物2369。吡咯烷对掌性中心处(R)的立体化学指定是基于对映异构性纯起始物质；四氢异喹啉的1位处的构型是基于相比于已知构型的相关类似物的色谱洗脱次序而任意指定。
合成化合物2375和2374
Figure BDA0003404253170002411
步骤1：在氮气气氛下向1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(300mg，1.2mmol)和Et3N(240mg，2.4mmol)于DCM(4mL)中的溶液中缓慢添加三光气(118mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时且接着在减压下去除溶剂，得到粗1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯。向吡咯烷-3-基氨基甲酸(R)-叔丁酯(228mg，1.2mmol)和Et3N(124mg，1.2mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(368mg，1.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20mL)以淬灭反应物且用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到(R)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即直接用于下一步反应。
LCMS:(M+H)+＝458；滞留时间＝2.10min。LCMS CP方法A
步骤2：向(R)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.98mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且接着浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
LCMS:(M+H)+＝358；滞留时间＝1.45min。LCMS CP方法C
合成化合物2376
Figure BDA0003404253170002421
步骤1向1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg，1.1mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(130mg，0.44mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟且接着浓缩，得到白色固体，将其添加至(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(236mg，1mmol)和TEA(333mg，3.3mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时且接着用水(50mL)稀释。用EA(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色油，其通过制备型HPLC纯化，得到((3R)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
LCMS:(M+H)+＝454,(214nm)；滞留时间＝1.70min。LCMS CP方法C1
步骤2向含有((3R)-1-(1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)的100mL烧瓶中添加HCl于1,4-二噁烷(4.0M，5mL)中的溶液，且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。接着浓缩混合物，得到粗油，其通过制备型HPLC纯化，得到((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)(1-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
LCMS:(M+H)+＝354,(214nm)；滞留时间＝1.38min。LCMS CP方法C1
合成化合物2370和化合物2371
Figure BDA0003404253170002431
步骤1向(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(454mg，2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三光气(237mg，0.8mmol)且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。接着浓缩混合物，得到白色固体，将其溶解于DMF(5mL)中。向此DMF溶液中添加((3-氟吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(234mg，1.07mmol)和TEA(325mg，3.21mmol)，且将反应混合物在60℃下搅拌2小时。接着将混合物冷却至室温，添加水(15mL)且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到((3-氟-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LCMS:(M+H)+＝472,(214nm)；滞留时间＝2.01min。LCMS CP方法C1
步骤2向含有HCl于二噁烷(4.0M，10mL)中的溶液的圆底烧瓶中添加((3-氟-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(403mg，0.85mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。接着浓缩混合物，得到粗油，其通过制备型HPLC纯化，得到(3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮。
合成化合物2270)
Figure BDA0003404253170002441
在0℃下，经5分钟将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(50mg，0.220mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.084mL，0.484mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液逐滴添加至光气(20重量％于甲苯中，0.255mL，0.484mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的溶液中。30分钟后，将反应混合物升温至室温且添加甲基-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺(37.7mg，0.330mmol)。16小时后，反应混合物经浓缩且通过快速柱色谱(硅胶，0至5％7M氨/甲醇/二氯甲烷))和碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝2min 10％；t＝17min 50％A；t＝18min100％；t＝23min 100％A；检测：220nm)纯化。产物自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干，得到(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2270)。LCMS:97％,RT＝1.10min.,(M+H)+＝368(方法P)。
通过与化合物2270类似的合成来制备化合物2265。
化合物2265,(M+H)+＝368。RT＝1.17min。(方法Q).(S)-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2264)
Figure BDA0003404253170002451
合成(S)-4-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
以(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(645mg，2.84mmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(568mg，2.84mmol)为起始物，根据对于(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2270)所描述的程序制备(S)-4-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(821mg)。酸性处理(HCl水溶液(1M)/二氯甲烷)之后为浓缩和通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化。LCMS:96％,RT＝2.00min.,(M+H)+＝454(方法P)。
合成(S)-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2264)。
以(S)-4-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(821mg，1.81mmol)为起始物，根据对于(S)-1-(4-氟苯基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2201)所描述的程序制备(S)-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2264)。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min5％A；t＝2min 10％A；t＝22min 50％A；t＝23min 100％A；t＝28min 100％A；检测220/280nm)纯化，接着脱盐(SCX-2(5g)离子交换色谱)。LCMS:RT＝1.05min.,(M+H)+＝354(方法P)。
通过与化合物2264类似的合成来制备化合物2262。
化合物2262(M-Cl)-＝390。RT＝2.80min.,(方法AK)
(S)-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮(化合物2269)
Figure BDA0003404253170002461
合成(S)-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮(化合物2269)。
将甲醛(37重量％水溶液，用10-15％甲醇稳定，73μL，0.97mmol)添加至(S)-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2264，0.17g，0.48mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中。在添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，0.97mmol)之后，将反应混合物在室温下剧烈搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释且用水和K2CO3饱和水溶液的混合物(1:1，10mL)洗涤。使用相分离器分离各层且在减压下蒸发有机滤液。将残余物溶解于甲醇(2mL)中，负载至SCX-2柱(2g)上且用甲醇洗脱直至流出物为中性。随后，将柱用氨/甲醇(1.5M)洗脱且将碱性洗脱份在减压下浓缩至干燥，得到(S)-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮(化合物2269)。LCMS:RT＝1.06min.,(M+H)+＝368(方法P)。
(S)-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物2261)
Figure BDA0003404253170002462
合成(S)-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物2261)。
将氰基硼氢化钠(39mg，0.621mmol)，接着将甲醛(37重量％于水中，56μL，0.752mmol)和乙酸(13μL，0.227mmol)添加至(S)-(6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2262，59mg，0.152mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中。在搅拌2天之后，添加另一部分的氰基硼氢化钠(38mg，0.605mmol)、甲醛(37重量％于水中，56μL，0.752mmol)和乙酸(13μL，0.227mmol)且继续搅拌6小时。接着添加甲醇(1mL)且将反应混合物在减压下蒸发。将残余物分配于饱和NaHCO3水溶液(5mL)与二氯甲烷(10mL)之间。使用相分离器分离各层且在减压下蒸发有机滤液。将残余物溶解于甲醇(1mL)中且引入至SCX-2柱(1g)上且用甲醇洗脱直至中性。随后，用氨/甲醇(1M)洗脱柱。将碱性洗脱份在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于乙腈和水的混合物(1:1，4mL)中，添加HCl水溶液(1.00M，134μL，0.134mmol)，且将混合物冻干，得到(S)-(6,6-二氟-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮盐酸盐(化合物2261)。LCMS:RT＝1.40min.,(M-Cl)+＝404(方法P)。
(R)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2275)；(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2276)；(S)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2277)；(R)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2278)
Figure BDA0003404253170002471
合成(S)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯和(R)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯。
以6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(628mg，2.90mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(792mg，3.48mmol)为起始物，根据对于(顺-3-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(参见化合物2236)所描述的程序制备呈第一SFC洗脱异构体形式的(S)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(257mg)和呈第二SFC洗脱异构体形式的(R)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(271mg)。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝2min 20％A；t＝17min 60％A；t＝22min 60％A；t＝23min 100％A；t＝31min 100％A；检测220/254/280nm)和制备型SFC(方法AL)纯化异构体。氧氮杂环庚烷和四氢异喹啉部分两者的绝对立体化学均为任意指定的。第一洗脱异构体：LCMS:RT＝1.91min.,(M+H)+＝470(方法Q)。SFC:RT＝3.51min.,(M+H)+＝470(方法F)。第二洗脱异构体：LCMS:RT＝1.88min.,(M+H)+＝470(方法Q)。SFC:RT＝5.85min.,(M+H)+＝470(方法F)。
合成(R)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2275)和(S)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2277)。
以(R)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.27g，0.58mmol)为起始物，根据对于(S)-1-(4-氟苯基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2201)所描述的程序制备呈第一洗脱异构体形式的(R)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2275)和呈第二洗脱异构体形式的(S)-1-(4-氟苯基)-N-((R)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2277)。在通过自NaHCO3饱和水溶液/二氯甲烷萃取而脱盐和通过制备型对掌性HPLC(方法AJ)纯化之后，将材料自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。氧氮杂环庚烷和四氢异喹啉部分两者的绝对立体化学均为任意指定的。第一洗脱异构体：LCMS:RT＝2.62min.,(M+H)+＝370(方法AK)。对掌性LC:RT＝17.71min。(方法AB)。第二洗脱异构体：LCMS:RT＝2.62min.,(M+H)+＝370(方法AK)。对掌性LC:RT＝25.57min。(方法AB)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2276)和(R)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2278)。
以(S)-6-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(0.25g，0.54mmol)为起始物,根据对于(S)-1-(4-氟苯基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2201)所描述的程序制备呈第一洗脱异构体形式的(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2276)和呈第二洗脱异构体形式的(R)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2278)。在通过自NaHCO3饱和水溶液/二氯甲烷萃取而脱盐和通过制备型对掌性HPLC(方法AJ)纯化之后，将材料自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。氧氮杂环庚烷和四氢异喹啉部分两者的绝对立体化学均为任意指定的。第一洗脱异构体：LCMS:RT＝1.03min.,(M+H)+＝370(方法P)。对掌性LC:RT＝23.53min。(方法AB)。第二洗脱异构体：LCMS:RT＝1.027min.,(M+H)+＝370.2(方法P)。对掌性LC:RT＝51.282min。(方法AB)。
(S)-1-(4-氟苯基)-N-(((R)-2-氧代噁唑啶-4-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2259)
Figure BDA0003404253170002491
合成((R)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
以(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(98mg，0.431mmol)和(R)-(1-氨基-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.431mmol)为起始物，如针对(S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2270)所描述地制备((R)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(165mg(95重量％))。在酸性处理(HCl(0.5M)/庚烷和乙酸乙酯(1:1))之后，对有机层进行额外洗涤(水和盐水/NaHCO3(1:1))且通过快速柱色谱(硅胶，40至100％乙酸乙酯/庚烷)进行纯化。LCMS:RT＝2.01min.,(M+H)+＝444(方法A)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-(((R)-2-氧代噁唑啶-4-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2259)。
在0℃下，将氧氯化磷(0.034mL，0.360mmol)添加至((R)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(152mg(95wt％)，0.326mmol)于四氢呋喃(无水，5mL)中的溶液中。20分钟后，将混合物升温至室温。1小时后，添加吡啶(0.069mL，0.857mmol)且将所得悬浮液用四氢呋喃(无水，2mL)和二氯甲烷(2mL)稀释。此后，在0℃下添加第二部分的氧氯化磷(0.034mL，0.360mmol)且将混合物在室温下搅拌15分钟。在0℃下添加第三部分的氧氯化磷(0.034mL，0.360mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水淬灭且用NaOH水溶液(0.2M，30mL)稀释。尝试用二氯甲烷(50mL)萃取失败，接着将混合物用HCl水溶液(1M)酸化且进一步用水稀释。用二氯甲烷(2×200mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 10％A，t＝1min 10％A；t＝2min 40％A；t＝17min 80％A；t＝18min 100％A；t＝23min 100％A；检测：210nm)纯化残余物，得到(S)-1-(4-氟苯基)-N-(((R)-2-氧代噁唑啶-4-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2259)。LCMS:RT＝1.409min.,(M+H)+＝370(方法P)。
(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2237)
Figure BDA0003404253170002501
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2237)。
以(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺(59.5mg，0.594mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(135mg，0.594mmol)为起始物，如针对(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述地制备(S)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2237)。LCMS:RT＝1.56min.,(M+H)+＝354(方法A)。
通过与化合物2237类似的合成来制备化合物2245。化合物2245(M+H)+＝354。RT＝2.64min.,(方法AK)
(S)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2238)
Figure BDA0003404253170002502
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)甲酰胺。
以1-甲基哌啶-4-胺(50mg，0.438mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(100mg，0.438mmol)为起始物，如针对(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述地制备(S)-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)甲酰胺(化合物2238)，且通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝16.6min 40％A，t＝17.6min 100％A，t＝22.8min100％A；检测：210/220/280nm)纯化。LCMS:RT＝2.60min.,(M+H)+＝368(方法AK)。
(S)-N-(氮杂环丁-3-基甲基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺乙酸酯(化合物2257)
Figure BDA0003404253170002511
合成(S)-3-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
以含3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.268mmol)的吡啶(1mL)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(61mg，0.27mmol)为起始物，在碱性处理(饱和NaHCO3水溶液/二氯甲烷萃取)之后根据对于(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述的程序制备(S)-3-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯。LCMS:RT＝2.10min.,(M+H)+＝440(方法A)。
合成(S)-N-(氮杂环丁-3-基甲基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺乙酸酯(化合物2257)。
将三氟乙酸(0.20ml，2.6mmol)添加至(S)-3-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.228mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌30分钟之后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物溶解于甲醇(2mL)中且引入至SCX-2柱(2g)上且用甲醇洗脱直至中性。随后，用氨/甲醇(2M)洗脱柱。将碱性洗脱份在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加三氟乙酸(10μL)且减压浓缩混合物。残余物自水(3mL)冻干且通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝16min 50％A；t＝17min 100％；t＝22min 100％A；检测：215/264nm)纯化。含有产物的洗脱份经合并且冻干，以获得三氟乙酸盐。将其分配于二氯甲烷(3mL)与NaHCO3饱和水溶液(3mL)之间。使用相分离器分离各层且减压蒸发有机滤液，以获得游离碱。将游离碱溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加乙酸(5μL)且减压浓缩混合物。残余物自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干，得到(S)-N-(氮杂环丁-3-基甲基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺乙酸酯(化合物2257)。LCMS:RT＝1.02min.,(M+H)+＝340(方法P)。
(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2293)和(S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2294)
Figure BDA0003404253170002521
合成3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
以4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(251mg，1.127mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg，1.100mmol)为起始物，如针对(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述地制备3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，且在酸性(HCl水溶液，(1M)/二氯甲烷)和碱性(NaHCO3饱和水溶液)/二氯甲烷)处理之后通过快速柱色谱(二氧化硅，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化。LCMS:RT＝2.219min.,(M-H)-＝474(方法A)。
合成(1S)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2243+化合物2244)。
以3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.368mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备(1S)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2243+化合物2244)，且通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化。LCMS:97％,RT＝1.639min.,(M+H)+＝376(方法A)。
合成(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2293)和(S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2294)。
将甲醛(37重量％水溶液，用10-15％甲醇稳定，66μL，0.879mmol)添加至(1S)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2243+化合物2244)于甲醇(5mL)中的溶液中。30分钟后，添加氰基硼氢化钠(33.1mg，0.527mmol)且将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用NaHCO3饱和水溶液(10mL)稀释，且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过制备型SFC(方法AE)纯化残余物，在自乙腈和水的混合物(1:1，3mL)冻干之后得到(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2293)和(S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2294)。化合物2293：LCMS:RT＝1.125min.,(M+H)+＝390(方法P)。Chiral SFC:RT＝2.088min.,(M+H)+＝390(方法AD)。化合物2294：LCMS:RT＝1.123min.,(M+H)+＝390(方法P)。Chiral SFC:RT＝2.368min.,(M+H)+＝390(方法AD)。
(S)-N-((R)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2296)和(S)-N-((S)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2297)
Figure BDA0003404253170002531
合成3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将碘代甲烷(201μL，3.23mmol)添加至3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参见化合物2243+化合物2244和化合物2293+化合物2294，279mg，0.406mmol)和碳酸铯(765mg，2.347mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物5天。接着，将混合物用二乙醚(50mL)稀释且将有机层用水(3×25mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0％至75％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝2.326min.,(M+Na)+＝512(方法A)。
(S)-N-((S)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺()和(S)-N-((R)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2296)。
以3,3-二氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(171mg(81重量％)，0.283mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备(S)-N-((S)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2297)和(S)-N-((R)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2296)。分子通过制备型对掌性HPLC(方法AF)纯化，且自乙腈和水(1:1)冻干。化合物2296：LCMS:RT＝1.147min.,(M+H)+＝390(方法P)。ChiralHPLC:RT＝38.65min。(方法AG)。化合物2297：LCMS(220nm):RT＝1.147min.,(M+H)+＝390(方法P)。Chiral HPLC:RT＝27.02min。(方法AG)。
(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2298)和(S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2299)
Figure BDA0003404253170002541
合成(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2298)和(S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2299)。
将甲醛(37重量％水溶液，用10-15％甲醇稳定，55μL，0.738mmol)添加至(1S)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(参见化合物2296+化合物2297，115mg，0.295mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中。30分钟后，添加氰基硼氢化钠(27.8mg，0.443mmol)且将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用NaHCO3饱和水溶液(10mL)稀释，且用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过制备型对掌性HPLC(方法AF)纯化残余物，在自乙腈和水的混合物(1:1，3mL)冻干之后得到(S)-N-((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2298)和((S)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2299)。化合物2298：LCMS:RT＝1.25min.,(M+H)+＝404(方法P)。Chiral HPLC:RT＝11.27min。(方法AG)。化合物2299：LCMS:RT＝1.23min.,(M+H)+＝404(方法P)。Chiral HPLC:RT＝15.85min。(方法AG)。
通过与化合物2296类似的合成制备化合物2303和2307。化合物2303(M+H)+＝384。RT＝1.063min.,(方法P)
化合物2307(M+H)+＝384。RT＝1.060min.,(方法P)
((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2279)
Figure BDA0003404253170002551
合成(((S)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸酯。
以(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(175mg，0.77mmol)和N-((3R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.85mmol；和在50℃下16小时之后，77mg，0.39mmol)为起始物，如针对(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述地制备(((S)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸酯。在酸性(HCl水溶液(1M)/二氯甲烷)和碱性(NaHCO3饱和水溶液/二氯甲烷)处理之后，通过快速柱色谱(硅胶，25％至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化分子。LCMS:RT＝2.179min.,(M+H)+＝454(方法A)。
合成((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2279)。
以(((S)-1-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(289mg，0.637mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2279)，通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min5％A，t＝1min 5％A；t＝16min 50％A；t＝17min 100％；t＝22min 100％A；检测：220/254nm)纯化。通过二氯甲烷萃取将产物与碱化(饱和NaHCO3水溶液)洗脱份分离且自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。LCMS:RT＝1.048min.,(M+H)+＝354(方法P)。
通过与化合物2279类似的合成来制备化合物2288。化合物2288(M+H)+＝354。RT＝1.045min.,(方法P)
((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2323)；((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2324)；((R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2325)；((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2326)
Figure BDA0003404253170002561
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯。
将(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20.0g，88.0mmol)和吡啶(7.81mL，96.8mmol)于甲苯(无水，80ml)中的溶液逐滴添加至三光气(9.92g，33.4mmol)于甲苯(无水，60ml)中的搅拌溶液中。接着将混合物升温至80℃后维持3小时且使其冷却至室温。混合物经硅藻土过滤且用二乙醚(150mL)洗涤。合并的滤液第二次经硅藻土过滤且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，经二氧化硅的短路径过滤，且用二氯甲烷洗涤。在减压下蒸发滤液。残余物在搅拌时用庚烷(50mL)湿磨，且在冰/水浴中冷却。1小时后，通过过滤收集形成的固体，用冰冷戊烷(2×25mL)洗涤，且在30℃下减压干燥，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯。LCMS:RT＝2.26min.,(M+H)+＝290/292(Cl-模式)(方法B)。
合成(S)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯和(R)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯。
将N,N-二异丙基乙胺(360μL，2.06mmol)添加至6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(250mg，1.03mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(269mg，0.929mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。在搅拌1小时之后，将混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，且用HCl水溶液(1M，3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过制备型SFC(方法S)纯化残余物，得到呈第一洗脱异构体形式的(S)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯和呈第二洗脱异构体形式的(R)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯。螺环中心的绝对构型为任意指定的。第一洗脱异构体：LCMS:RT＝1.95min.,(M+H)+＝496(方法P)。SFC:RT＝3.65min.,(M+H)+＝496(方法F)。
第二洗脱异构体：LCMS:RT＝1.96min.,(M+H)+＝496(方法P)。SFC:RT＝5.68min.,(M+H)+＝496(方法F)。
合成((R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2323)和((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2324)。
以(S)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(209mg，0.422mmol)为起始物，根据对于(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述的程序制备呈第一洗脱异构体形式的((R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2323)和呈第二洗脱异构体形式的((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2324)。产物溶液经由SCX-2柱洗脱且通过制备型SFC(方法AM)纯化。经由通过LCMS监测四氢异喹啉立构中心的差向异构，各异构体的所述对掌性中心的绝对构型可基于(S)构型的起始物质来指定。第一洗脱异构体：LCMS:RT＝2.69min.,(M+H)+＝396(方法AK)。SFC:RT＝3.97min.,(M+H)+＝396(方法AD)。第二洗脱异构体：LCMS:RT＝2.65min.,(M+H)+＝396(方法AK)。SFC:RT＝4.24min.,(M+H)+＝396(方法AD)。
合成((R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2325)和((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2326)。
以(R)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(0.19g，0.39mmol)为起始物，根据对于(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述的程序制备呈第一洗脱异构体形式的((R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2325)和呈第二洗脱异构体形式的((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((S)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(化合物2326)。产物溶液经由SCX-2柱洗脱，且通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min2％A，t＝1min 2％A；t＝14min 25％A；t＝16min 25％A；t＝18min 30％A；t＝19min 100％A；检测220/254/280nm)纯化，且另外通过制备型SFC(方法AN)纯化第一洗脱异构体。经由通过LCMS监测四氢异喹啉立构中心的差向异构，各异构体的所述对掌性中心的绝对构型可基于(S)构型的起始物质来指定。化合物2325：LCMS:RT＝1.07min.,(M+H)+＝396(方法P)。SFC:RT＝4.29min.,(M+H)+＝396(方法AD)。化合物2326：LCMS:RT＝2.69min.,(M+H)+＝396(方法AK)。SFC:RT＝4.45min.,(M+H)+＝396(方法AD)。
((S)-3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2313)
Figure BDA0003404253170002591
合成((S)-3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2313)。
以(R)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-3-基)甲胺二盐酸盐(69.4mg，0.345mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.181mL，1.035mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324，100mg，0.345mmol)为起始物，如针对(S和R)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(参见化合物2324)所描述地制备((S)-3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2313)。在碱性处理(NaHCO3饱和水溶液/二氯甲烷)后，通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％；t＝1min 10％A；t＝15min50％A；t＝1min 100％；t＝5min 100％A；检测：220/263nm)纯化，接着脱盐(SCX-2(5g)离子交换色谱)，且自乙腈和水(1:1)冻干。LCMS:RT＝2.71min.,(M+H)+＝382(方法AK)。
通过与化合物2313类似的合成来制备化合物2314。化合物2314(M+H)+＝382。RT＝2.73min.,(方法AK)
(S)-1-(4-氟苯基)-N-((顺-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2308)
Figure BDA0003404253170002592
合成顺-3-(((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
以顺-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.32mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324)为起始物,根据对于(S和R)-2-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(参见化合物2324；二氯甲烷和乙腈的3:2混合物)所描述的程序制备顺-3-(((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.152g(90重量％))，且不经进一步纯化即使用。LCMS:RT＝1.76min.,(M-tBu+H)+＝414(方法P)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-((顺-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2308)。
以顺-3-(((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.15mmol)为起始物，根据对于(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述的程序制备(S)-1-(4-氟苯基)-N-((顺-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2308)。处理后，产物溶液经由SCX-2柱(1g)洗脱，且自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。LCMS:RT＝1.03min.,(M+H)+＝370(方法P)。
(S)-1-(4-氟苯基)-N-((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2351)
Figure BDA0003404253170002601
合成(3S,4S)-3-氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324，70.9mg，0.245mmol)添加至(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.245mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.047mL，0.269mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在50℃下搅拌5天之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱(硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到(3S,4S)-3-氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝2.19min.,(M-H)+＝456(方法B)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-N-((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2351)。
以(3S,4S)-3-氟-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(79mg，0.173mmol)为起始物，如针对(S)-1-(4-氟苯基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2201)所描述地制备得到(S)-1-(4-氟苯基)-N-((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2351)。处理后，将材料去盐(SCX-2(2g)离子交换色谱)。LCMS:RT＝1.03min.,(M+H)+＝358(方法P)。SFC:RT＝2.80min.,(M+H)+＝358(方法AD)。
通过与化合物2351类似的合成来制备化合物2352、2253和2360。化合物2352(M+H)+＝358。RT＝1.04min.,(方法P)
化合物2353(M+H)+＝358。RT＝1.04min.,(方法P)
化合物2360(M+H)+＝358。RT＝1.04min.,(方法P)
((R)-2-(氨基甲基)吗啉基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2302)
Figure BDA0003404253170002611
合成(((R)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
将(S)-(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，1.044mmol)添加至(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324，275mg，0.949mmol)于吡啶(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用HCl水溶液(1M，25mL)、NaHCO3饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压蒸发，得到(((R)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝2.166min.,(M+H)+＝470(方法A)。
合成((R)-2-(氨基甲基)吗啉基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2302)。
以(((R)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.319mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备((R)-2-(氨基甲基)吗啉基)((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲酮(化合物2302)。产物溶液经由SCX-2柱(5g)洗脱且自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。LCMS:RT＝1.052min.,(M+H)+＝370(方法P)。
通过与化合物2302类似的合成来制备化合物2303。化合物2303(M+H)+＝370。RT＝1.05min.,(方法P)
((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-2-((甲氨基)甲基)吗啉基)甲酮(化合物2306)
Figure BDA0003404253170002621
合成(((S)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
将碘代甲烷(128μL，2.058mmol)添加至(((R)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(参见化合物2302，249mg，0.514mmol)和碳酸铯(838mg，2.572mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中且搅拌7天。将混合物用二乙醚(25mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且减压蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0％至75％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到(((S)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:RT＝2.238min.,(M+H)+＝484(方法A)。
合成((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-2-((甲氨基)甲基)吗啉基)甲酮(化合物2306)。
以(((S)-4-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吗啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(112mg(90重量％)，0.209mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)((R)-2-((甲氨基)甲基)吗啉基)甲酮(化合物2306)。产物溶液经由SCX-2柱(1g)洗脱且自乙腈和水的混合物(1:1)冻干。LCMS:RT＝1.063min.,(M+H)+＝384(方法P)。
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯2,2,2-三氟乙酸氮杂环丁-3-基甲酯(化合物2246)
Figure BDA0003404253170002631
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)甲酯。
以3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.32mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(73mg，0.32mmol)为起始物，在通过快速柱色谱(硅胶，10至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化之后根据对于(顺-3-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(参见化合物2236)所描述的程序制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)甲酯(71mg)。LCMS:RT＝2.24min.,(M+Na)+＝463(方法A)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸氮杂环丁-3-基甲酯2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2246)。
以(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)甲酯(71mg，0.16mmol)为起始物，根据对于(S)-1-(4-氟苯基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2201)所描述的程序制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸氮杂环丁-3-基甲酯2,2,2-三氟乙酸酯(化合物2246)。在去盐(SCX-2(1g)离子交换色谱)之后，分子通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝16min 50％A；t＝17min100％；t＝22min 100％A；检测：220nm)纯化，自二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(10μL)的混合物浓缩，且自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干。LCMS:RT＝2.63min.,(M+H)+＝341(方法AK)。
通过与化合物2246类似的合成来制备化合物2258、2260、2263、2272：
化合物2258(M+H)+＝359。RT＝1.12min.,(方法P)
化合物2260(M+H)+＝371。RT＝2.63min.,(方法AK)
化合物2263(M+H)+＝371。RT＝2.703min.,(方法AK)
化合物2272(M+H)+＝341。RT＝1.07min.,(方法P)(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-酯盐酸盐(化合物2250)
Figure BDA0003404253170002641
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-酯盐酸盐(化合物2250)。
以(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(109μL，0.989mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(270mg，1.19mmol)为起始物，根据对于(顺-3-((S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酰氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(参见化合物2236)所描述的程序制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-酯盐酸盐(化合物2250)。在碱性处理之后，分子通过碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝2min 40％A；t＝17min 60％A；t＝18min 100％A；t＝23min 100％A；检测220/264nm)和酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝17min 40％A；t＝18min 100％A；t＝23min 100％A；检测220/270nm)纯化。残余物自乙腈(0.5mL)和HCl水溶液(0.5M，1mL)冻干。LCMS:RT＝1.10min.,(M+H)+＝355(方法P)。
通过与化合物2250类似的合成来制备化合物2251。
化合物2251(M+H)+＝355。RT＝1.09min.,(方法P)
(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯(化合物2266)
Figure BDA0003404253170002642
合成(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酯。
在氩气气氛下，在-30℃下将(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.20g，1.1mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液添加至双(三氯甲基)碳酸酯(0.11g，0.36mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。接着添加N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)且使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。添加(R)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.26g，1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)且将反应混合物搅拌3天。将混合物减压浓缩至干燥。通过快速柱色谱(硅胶，0至100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酯。LCMS:RT＝2.29min.,(M+Na)+＝463(方法B)。
合成(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯(化合物2266)。
以(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酯(73mg，0.17mmol)为起始物，根据对于(S)-1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯(化合物2290)所描述的程序制备(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯(化合物2266，20mg)且去盐(SCX-2(5g)离子交换色谱)。LCMS:RT＝2.63min.,(M+H)+＝341(方法AK)。对掌性LC:RT＝7.70min。(方法AB)。
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2R,3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2289)
Figure BDA0003404253170002651
合成(2R,3R,4R)-3,4-双(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基哌啶。
将甲醛(37重量％水溶液，用10-15％甲醇稳定，0.392mL，5.22mmol)，接着将三乙酰氧基硼氢化钠(1.107g，5.22mmol)添加至(2R,3R,4R)-3,4-双(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)哌啶(1.09g，2.61mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配于二氯甲烷(10mL)与K2CO3饱和水溶液和水的混合物(1:1，10mL)之间。使用相分离器分离各层且在减压下蒸发有机滤液。通过快速柱色谱(硅胶，0至10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到(2R,3R,4R)-3,4-双(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基哌啶。LCMS:RT＝2.36min.,(M+H)+＝432(方法B)。
合成(2R,3R,4R)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇。
将钯/碳(10重量％，含有50％水，0.46g，0.216mmol)添加至(2R,3R,4R)-3,4-双(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基哌啶(0.93g，2.155mmol)于乙酸(20mL)中的脱气溶液中。将混合物在70℃和5巴下氢化过夜，接着使其冷却至室温，用氮气冲洗且在玻璃过滤器中经一层硅藻土过滤。残余物用水和乙醇的混合物(3:1)洗涤。合并的滤液经减压浓缩且接着自水(50mL)和乙醇(3×50mL)蒸发。将残余物溶解于甲醇(10mL)中且添加甲醇钠(35重量％溶液于甲醇中，0.4mL，2.16mmol)。搅拌混合物1小时，接着通过添加HCl水溶液(1M)将混合物的pH调节至7，且减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于水(10mL)中且引入至含有
Figure BDA0003404253170002661
50WX8 50-100目(约100mL)的柱上。柱用水洗脱直至中性洗脱液且接着用氨水(1M)洗脱。含有产物的洗脱份经合并且减压蒸发，得到(2R,3R,4R)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2R,3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2289)。
将氢化钠(60重量％分散液于矿物油中，2.481mg，0.062mmol)添加至含(2R,3R,4R)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇(10mg，0.062mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(无水，0.2mL)中。10分钟后，添加(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324，18.8mg，0.065mmol)。将混合物搅拌4小时，接着用甲醇(1mL)稀释且通过碱性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝1min 20％A；t＝15min 60％A；t＝1min100％A；t＝5min 100％A；检测：210/264nm)纯化。减压浓缩含有产物的洗脱份且自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干残余物，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2R,3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2289)。LCMS:RT＝1.45min.,(M+H)+＝415(方法Q)。
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2S,3S,4S)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2304)和
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(2S,3S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3-酯(化合物2305)
Figure BDA0003404253170002662
合成(2S,3S,4S)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇。
将甲醛(37重量％水溶液，用10-15％甲醇稳定，0.225mL，2.99mmol)，接着将三乙酰氧基硼氢化钠(634mg，2.99mmol)添加至(2S,3S,4S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4-二醇(88mg，0.598mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌。1小时后，反应混合物用水(10mL)稀释且在减压下去除甲醇。将残余物引入至含有
Figure BDA0003404253170002663
50WX8 50-100目(H+-形式，约50mL)的柱上。将柱用水洗脱直至中性，且接着用氨水(1M)洗脱。减压浓缩含有产物的洗脱份，得到(2S,3S,4S)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2S,3S,4S)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2304)和(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(2S,3S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3-酯(化合物2305)。
以(2S,3S,4S)-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3,4-二醇(88mg，0.546mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰氯(参见化合物2324，158mg，0.546mmol)为起始物，如针对(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2R,3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2289)所描述地制备呈第一洗脱SFC异构体形式的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(2S,3S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)-1-甲基哌啶-3-酯(化合物2305)和呈第二洗脱SFC异构体形式的(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸((2S,3S,4S)-3,4-二羟基-1-甲基哌啶-2-基)甲酯(化合物2304)。处理后，通过碱性逆相MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝1min 20％A；t＝15min 60％A；t＝1min 100％A，t＝5min 100％A；检测：210/264nm)，接着通过对掌性SFC(方法S)来纯化分子。化合物2304：LCMS:RT＝1.45min.,(M+H)+＝415(方法Q)。化合物2305：LCMS:RT＝1.49min.,(M+H)+＝415(方法Q)。
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2349)
Figure BDA0003404253170002671
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯。
在氩气气氛下，将1,1'-羰基二咪唑(43.5mg，0.268mmol)添加至(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.244mmol)于乙腈(2mL)中的悬浮液中且将反应混合物在40℃下搅拌1小时。在室温下，添加(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(60.9mg，0.268mmol)，接着添加DL-10-樟脑磺酸(102mg，0.439mmol)，且将所得混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物用二氯甲烷(10mL)和NaHCO3饱和水溶液(15mL)稀释。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥且减压蒸发。通过快速柱色谱(硅胶，0至30％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯。LCMS:RT＝2.33min.,(M-tBu+H)+＝403(方法B)。.
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2349)。
以(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯(70mg，0.153mmol)为起始物，如针对(S)-N-((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物2271)所描述地制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2349)，且经由SCX-2柱(1g)洗脱。LCMS:RT＝1.08min.,(M+H)+＝359(方法P)。
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2361)
Figure BDA0003404253170002681
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯。
以(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.244mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(60.9mg，0.268mmol)为起始物，如针对(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯(参见化合物2349)所描述地制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯。LCMS:RT＝2.31min.,(M-tBu+H)+＝403(方法B)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2361)。
以(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-酯(89.2mg(92重量％)，0.179mmol)为起始物，如针对(R)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(R)-吡咯烷-3-酯(化合物2266)所描述地制备(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-酯(化合物2361)，使用NaHCO3饱和水溶液和K2CO3饱和水溶液的混合物(2:1，15mL)进行碱性处理。LCMS:RT＝1.08min.,(M+H)+＝359(方法P)。SFC：观测到部分差向异构化(非基线分离)，RT＝2.70min.,(M+H)+＝359(方法AR)。
通过与化合物2361类似的合成来制备化合物2362和2363：化合物2362(M+H)+＝359。RT＝1.10min.,(方法P)
化合物2363(M+H)+＝359。RT＝1.10min.,(方法P)
(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯甲酸盐(化合物2206)
Figure BDA0003404253170002691
合成((S)-2-(奎宁环-3-基)乙-1-醇)三硼氢化物。
在氮气气氛下，将硼烷二甲硫复合物(2M于四氢呋喃中，0.273mL，0.546mmol)添加至(S)-(3-(羧甲基)奎宁环-1-鎓-1-基)三硼氢化物(50mg，0.273mmol)于四氢呋喃(无水，3mL)中的溶液中。2小时后，将反应混合物通过添加水来淬灭且用氯仿萃取(两次)。减压浓缩合并的有机层，得到((S)-2-(奎宁环-3-基)乙-1-醇)三硼氢化物。
合成((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯)三硼氢化物。
以((S)-2-(奎宁环-3-基)乙-1-醇)三硼氢化物(47mg，0.278mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(63.2mg，0.278mmol)为起始物，如针对(S)-7-(苯甲氧基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见化合物2115)所描述地在60℃下制备((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯)三硼氢化物。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝2min 20％A，t＝17min 60％A，t＝18min 100％A，t＝24min100％A；检测：220/270/288nm)来纯化分子。LCMS:RT＝2.21min.,(M+Na)+＝445(方法A)。
合成(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯甲酸盐(化合物2206)。
将HCl水溶液(2M，0.092mL，0.185mmol)添加至((S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯)三硼氢化物(26mg，0.062mmol)于丙酮(1mL)中的溶液中，且将反应混合物搅拌3小时。添加额外HCl水溶液(2M，0.154mL，0.308mmol)且再将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。通过酸性制备型MPLC(线性梯度：t＝0min 5％A，t＝1min 5％A；t＝2min 10％A，t＝17min 50％A，t＝18min 100％A，t＝23min100％A；检测：220/254/270nm)纯化残余物两次，在自乙腈和水的混合物(1:1，4mL)冻干之后得到(S)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸2-((S)-奎宁环-3-基)乙酯甲酸盐(化合物2206)。LCMS:99％,RT＝2.98min.,(M+H)+＝409(方法C)。
细胞分析：为了测量化合物的功效，使用小鼠原代微神经胶质细胞(pMG)、原代皮质神经元和BV-2细胞系中的颗粒体蛋白前体诱导细胞分析。使BV-2细胞在涂铺至96孔板格式中前一天达到约80％分离。细胞应在前一天涂铺，且允许1小时的黏附期和16小时培育。可以使用基于ELISA的读出来定量分泌至细胞培养基中或保留在细胞溶解产物中的颗粒体蛋白前体的水平，且利用由Ghidoni等人2012公布的方法来评估培养基中分泌的小鼠PGRN的测量结果。用于测量PGRN的标准ELISA试剂盒可自例如Adipogen,R&D和Biovendor的类供货商获得。
体内分析：可以利用GRN+/-小鼠或GRN+/+小鼠(可自TACONIC购得)，使用小鼠ELISA方案检测脑、血浆或脑脊髓液(CSF)中的颗粒体蛋白前体。向小鼠施用如本文所公开的化合物，且在指定量时间后，评估脑中颗粒体蛋白前体的量。将用一或多种测试化合物处理的小鼠与未用所述化合物处理的对照小鼠相比较。可以通过单次或多次给与化合物进行处理。对照样品的相对值指定为100％。
可以使用类似方案，使用GRN+/-和GRN+/+大鼠、非人类灵长类动物(例如猴、狗)进行其它体内分析。
测试化合物处理使颗粒体蛋白前体分泌相对于对照增加至少约110％、至少约130％、至少约150％、至少约180％、至少约200％、至少约250％或至少约300％。
下表C和D呈现如上文所述的PGRN分析的结果。
表C
Figure BDA0003404253170002701
Figure BDA0003404253170002711
Figure BDA0003404253170002721
Figure BDA0003404253170002731
表D
Figure BDA0003404253170002732
Figure BDA0003404253170002741
鉴于适用本发明原理的许多可能的实施例，应认识到，所示实施例仅为实例，且不应视为限制本发明的范围。

Claims (60)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I)的结构：
Figure FDA0003404253160000011
其中
A为4至10元杂环，其包括1至3个选自N、O和S的环杂原子，任选地经1至3个R3取代；
Y为C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-O-C0-6亚烷基、C0-6亚烷基-NRN、C0-6亚烷基-SO2、CO、CO2或CONH，其中C0-6亚烷基任选地经1或2个R4取代；
各R1独立地为卤基、-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5或-O-CH2-Het-(OCH3)，其中Het为包括2个环N原子的6元杂芳基；
一个R2为H且另一个为H、CN、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基、SO2CH3或O-炔丙基；
R3为C1-6烷基、卤基、C0-6亚烷基-OH、C0-6亚烷基-O-炔丙基、炔丙基或C0-6亚烷基-NRNRN；
各R4独立地为F、OH或OC1-6烷基，或两个R4连同其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R5为C1-6烷基或炔丙基；
各RN独立地为H或C1-6烷基；
n为1-3；且
p为0-2；
前提是
(a)如果A包括
Figure FDA0003404253160000012
且Y为CH2、O或NRN，那么一个R2为H且另一个R2不为H；或
(b)如果Y为CH2、O或NRN且各R2为H，那么A不包括
Figure FDA0003404253160000021
Figure FDA0003404253160000022
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure FDA0003404253160000023
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ic)或(Id)的结构：
Figure FDA0003404253160000024
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中A包括4、6、8或10元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中A包括8元杂环，其包括1或2个选自N和O的环杂原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000025
Figure FDA0003404253160000026
Figure FDA0003404253160000031
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000032
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000033
Figure FDA0003404253160000034
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000035
Figure FDA0003404253160000041
10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000042
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000043
Figure FDA0003404253160000044
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000045
Figure FDA0003404253160000046
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中A包括
Figure FDA0003404253160000047
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中Y为NH或O。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中Y为NH。
16.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中Y为O。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中Y为C0-6亚烷基、C1-6亚烷基-O、C1-6亚烷基-NRN、C1-6亚烷基-SO2、CO2或CONH，且C1-6亚烷基任选地经1至3个R4取代。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Y为C0亚烷基(即，一键)。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Y为C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-O或C1-6亚烷基-NR3。
20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中Y为C1-6亚烷基-O。
21.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中Y为C1-6亚烷基-NRN。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物或盐，其中C1-6亚烷基经1或2个R4取代。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R4为OH或OCH3。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R4为OH。
25.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R4为OCH3。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R1为卤基。
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中至少一个R1为F。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中各R1为F。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R1为-O-CH2-C6芳基-(OCH2CH2)p-OR5。
30.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中p为0。
31.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中p为1。
32.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中p为2。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的化合物或盐，其中R5为甲基。
34.根据权利要求29至32中任一项所述的化合物或盐，其中R5为炔丙基。
35.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R1为-O-CH2-Het。
36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中Het包括任选地经OMe取代的2-嘧啶基或5-嘧啶基。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或盐，其中n为1。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中n为2。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中n为3。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或盐，其中R2为H。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或盐，其中R2为CN。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或盐，其中R2为COOCH3或CONHCH3。
43.根据权利要求42所述的化合物或盐，其中R2为COOCH3。
44.根据权利要求42所述的化合物或盐，其中R2为CONHCH3。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或盐，其中R2为SO2CH3。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或盐，其中R2为O-炔丙基。
47.一种具有如表A中所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47所述的化合物或盐，其选自由以下组成的组：化合物2001、化合物2171、化合物2172、化合物2176、化合物2179、化合物2180、化合物2181、化合物2552、化合物2250、化合物2251、化合物2253和化合物2254。
49.一种具有如表B中所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或盐，其呈盐形式。
51.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。
52.一种根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或盐的用途，其用作调节颗粒体蛋白前体的药剂。
53.根据权利要求52所述的用途，其中颗粒体蛋白前体分泌增加。
54.一种调节有需要的个体的颗粒体蛋白前体的方法，其包括向所述个体施用有效增加颗粒体蛋白前体分泌的量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或盐。
55.一种治疗有需要的个体的颗粒体蛋白前体相关病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或盐。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述颗粒体蛋白前体相关病症为阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)；帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)；肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)；额颞叶型痴呆(FTD)；额颞叶型痴呆-颗粒体蛋白亚型(FTD-GRN)；路易体性痴呆(Lewy body dementia，LBD)；朊病毒疾病；运动神经元疾病(MND)；亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)；脊髓小脑失调(SCA)；脊髓性肌萎缩(SMA)；溶酶体贮积病；与包涵体和/或C9orf72、TDP-43、FUS、UBQLN2、VCP、CHMP28和/或MAPT的功能障碍相关的疾病；急性神经病症；神经胶母细胞瘤；或神经母细胞瘤。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述溶酶体贮积病为佩吉特氏病(Paget'sdisease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、尼曼匹克氏病(Nieman's Pick disease)、泰-萨克斯氏病(Tay-Sachs Disease)、法布立氏病(Fabry Disease)、庞贝氏病(Pompesdisease)或那须-哈科拉氏病(Naso-Hakula disease)。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述急性神经病症为中风、脑出血、创伤性脑损伤或头部创伤。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述颗粒体蛋白前体相关病症为额颞叶型痴呆(FTD)。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述颗粒体蛋白前体相关病症为额颞叶型痴呆-颗粒体蛋白亚型(FTD-GRN)。
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