KR20230039701A - 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제로서의 7-(피페리딘-1-일)-4h-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온 유도체 - Google Patents

무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제로서의 7-(피페리딘-1-일)-4h-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온 유도체 Download PDF

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크레이그 더블유. 린드슬리
피. 제프리 콘
대런 더블유. 엔게스
앨리슨 알. 그레그로
카일라 제이. 템플
매들린 에프. 롱
안나 이. 링게트
로건 에이. 베이커
토마스 젠슨
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Abstract

무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4(mAChR M4)의 양성 알로스테릭 조절제로서 유용할 수 있는 화학식 I의 6-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 유사체, 즉 7-(4-((페닐 또는 피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온 유도체가 본원에서 개시된다.
[화학식 I]
Figure pct00156

화합물을 제조하는 방법, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화합물 및 조성물을 사용하여 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및 정신의학적 장애를 치료하는 방법이 본원에서 또한 개시된다.

Description

무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4의 양성 알로스테릭 조절제로서의 7-(피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-B]피리다진-4-온 유도체
관련 출원
본 출원은 2020년 7월 15일에 출원된 미국 출원 일련번호 제63/052,085호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 편입된다.
기술 분야
본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및 정신의학적 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
콜린성 신경전달은 내인성 오르토스테릭 작용제 아세틸콜린(ACh)의 결합에 의한 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)의 활성화를 수반한다. 알츠하이머병과 같은 인지기능장애와 연관된 질환은 뇌 내의 아세틸콜린 함량의 감소를 동반한다. 이는 기저 전뇌(basal forebrain)의 콜린성 뉴런의 퇴행의 결과일 것으로 여겨지고, 이는 고급 과정에 결정적으로 관여하는 연합 피질과 해마를 포함하여 뇌의 다수의 영역을 광범위하게 자극한다. 임상 데이터는 콜린성 기능저하가 조현병을 앓고 있는 환자의 인지 결핍에 기여한다는 것을 뒷받침한다. 아세틸콜린 수치를 증가시키려는 노력은 아세틸콜린 합성을 위한 전구체인 콜린의 수치를 증가시키고, 아세틸콜린을 대사하는 효소인 아세틸콜린에스테라제(AChE)를 차단하는 데 집중되어 왔다. 그 결과, ACh의 가수분해를 저해하는 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해제는 미국에서 AD 환자의 인지 결핍의 완화(질병 변경(disease-modifying)이 아님) 치료에 사용하도록 승인되었다.
콜린 또는 포스파티딜콜린의 투여를 통해 중추 콜린성 기능을 증강하려는 시도는 성공적이지 않았다. AChE 저해제는 치료 효능을 보였지만, 경련성 복통, 메스꺼움, 구토 및 설사를 포함하는 말초 아세틸콜린 자극으로 인해 콜린성 부작용이 빈번한 것으로 밝혀졌다. 이들 위장관 부작용은 치료받은 환자 중 약 3분의 1에서 관찰되었다. 또한, 타크린과 같은 일부 AChE 저해제는 환자의 약 30%에서 관찰된 상승된 간 트랜스아미나아제와 함께 유의한 간독성을 야기하는 것으로도 밝혀졌다. AChE 저해제의 유해 효과는 이들의 임상적 유용성을 심각하게 제한하였다. 약리학적으로 콜린성 기능저하를 표적으로 하는 대안적인 접근법은 몸 전체에서 광범위하게 발현되는 mAChR의 활성화이다.
mAChR은 패밀리 A G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 구성원이고, M1 내지 M5로 지정된 5개의 하위유형을 포함한다. M1, M3 및 M5 하위유형은 주로 Gq에 결합하고, 포스포리파제 C를 활성화하는 반면, M2 및 M4 하위유형은 주로 Gi/o 및 관련 이펙터 시스템에 결합한다. 이들 5개의 별개의 mAChR 하위유형은, 널리 퍼져 있고 차등적으로 발현되는 포유류 중추 신경계 내에서 식별되었다. M1 내지 M5는 인지, 감각, 운동 및 자율신경 기능에서 다양한 역할을 한다. 따라서, 특정한 이론에 얽매이지 않고, 이는 인지 기능에 관여하는 과정을 조절하는 mAChR 하위유형의 선택적 작용제가 정신병, 조현병 및 관련 장애의 치료를 위한 우수한 치료제임이 증명될 수 있을 것으로 여겨진다. 무스카린성 M4 수용체는 인지 처리에서 주요한 역할을 하는 것으로 나타났고, 조현병을 포함하는 정신병적 장애의 병리생리학에서 주요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
증거에 따르면 AChE 저해제 및 다른 콜린성 제제의 가장 현저한 유해 효과는 말초 M2 및 M3 mAChR의 활성화에 의해 매개되고, 서맥(bradycardia), 위장관 곤란(GI distress), 과도한 타액 분비 및 발한을 포함한다. 대조적으로, M4는 조현병, 인지 장애 및 신경병증성 통증을 포함한 정신병적 장애에서 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상의 효과를 매개하는, 가장 가능성 있는 하위유형으로서 간주되었다. 이 때문에, 이들 장애를 치료하기 위한 선택적 M4 작용제를 개발하는 데 상당한 노력이 집중되어 왔다. 불행하게도, 이들 노력은 mAChR M4에 대해 고도로 선택적인 화합물을 개발할 수 없었기 때문에 대체로 성공하지 못했다. 이 때문에, 임상 연구에서 시험된 mAChR 작용제는 말초 mAChR의 활성화에 의해 다양한 유해 효과를 유발한다. 개별 mAChR 하위유형의 생리학적 역할을 완전히 이해하고, 조현병, 인지 장애 및 다른 장애를 포함한 정신병에서 mAChR 리간드의 치료적 유용성을 추가로 탐색하기 위해 mAChR M4 및 다른 개별 mAChR 하위유형의 고도로 선택적인 활성제인 화합물을 개발하는 것이 중요할 수 있다.
개별 mAChR 하위유형에 대해 고도로 선택적인 작용제를 개발하려는 이전의 시도는 오르토스테릭 ACh 결합 부위의 높은 보존성 때문에 실패하였다. 고도로 보존된 오르토스테릭 ACh 결합 부위를 표적화하는 것과 연관된 문제를 피하기 위해 오르토스테릭 부위와는 구별되고, 덜 고도로 보존된 mAChR 상의 알로스테릭 부위에서 작용하는 화합물을 개발하는 것으로 여겨진다. 이 접근법은 다수의 GPCR 하위유형에 대한 선택적 리간드의 개발을 개선하였다. mAChR의 경우, 주요 목표는 mAChR M4 또는 다른 mAChR 하위유형의 활성을 선택적으로 증가시키는 알로스테릭 리간드를 개발하는 것이었다. 알로스테릭 활성제는, 수용체를 직접 활성화시키지 않지만 내인성 오르토스테릭 작용제 ACh에 의해 수용체의 활성화를 강력하게 하는 양성 알로스테릭 조절제(PAM)뿐만 아니라 ACh의 부재 시 수용체를 직접 활성화하기 위해 오르토스테릭 부위와는 구별되는 부위에서 작용하는 알로스테릭 작용제를 포함할 수 있다. 또한, 단일 분자가 알로스테릭 강화제(potentiator) 및 알로스테릭 작용제 활성 둘 모두를 가질 수 있다.
보다 최근에, 자노멜린(xanomeline)을 포함하는 무스카린성 작용제는 공지된 항정신병약과 유사한 프로파일을 갖지만, 강경증을 유발하지 않고 동물 모델에서 활성인 것으로 나타났다(Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527; Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). 또한, 자노멜린은 알츠하이머병 환자의 망상, 의심, 성대 폭발(vocal outburst) 및 환각과 같은 정신병적 행동 증상을 감소시키는 것으로 나타났지만(Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), 치료 유발 부작용, 예를 들어 위장관 효과는 이 화합물의 임상적 유용성을 심각하게 제한하였다.
WO 2018/118736에는 M4 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 알로스테릭 조절제인 6,5 융합된 헤테로아릴 피페리딘 에테르가 개시되어 있다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 연구의 발전에도 불구하고, M4 mAChR의 강력하고 효과적이며 선택적인 활성제이고, 또한 무스카린성 M4 수용체가 관여하는 콜린성 활성 및 질병과 연관된 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 효과적인 화합물은 여전히 부족하다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CR5a 또는 N이고;
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L1-C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L1ORa 및 ORa로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L3ORc 및 ORc로부터 선택되고;
각각의 R4는 C1-C4-알킬, ORd, -L4ORd 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되거나;
여기서 2개의 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 융합된 단환식 헤테로사이클은 1개 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R5a는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, ORe, -L5ORe 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R5b는 C1-C2-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C3-C4-사이클로알킬, -OC1-C2-알킬, -OC1-C2-플루오로알킬, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 옥소, C1-C4-알킬, ORf, -L6ORf 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
o는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은, 각 경우에, 각각 독립적으로 C1-C3-알킬렌이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는, 각 경우에, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클릴을 선택적으로 형성하고, 헤테로사이클릴은 할로, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 신경학적 및/또는 정신의학적 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에서 오르토스테릭 부위 및 알로스테릭 부위를 포함하는 리간드 결합 부위의 개략도를 나타낸다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4(mAChR M4)의 양성 알로스테릭 조절제(즉, 강화제), 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하여 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및 정신의학적 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 화합물은 6-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 유사체를 포함한다.
인간 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4(mAChR M4)는 CHRM4 유전자에 의해 인코딩된 479개의 아미노산의 단백질이다. 비당화 단백질의 분자량은 약 54 kDa이고, 막관통 GPCR이다. 위에 기재한 바와 같이, mAChR M4는 GPCR 클래스 A 패밀리 또는 로돕신 유사 GPCR의 구성원이며, 이는 7개의 막관통 분절과 같은 로돕신과 유사한 구조적 특징을 특징으로 한다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 막의 세포외 면으로 배향된 N-말단, 및 세포질 면에 위치한 C-말단을 갖는다. mAChR M4 구조의 개략도는 도 1에 나타나 있고, 막관통 분절은 (세포막의 지질 이중층에 걸쳐 있는) 원통형 형상으로서 나타나 있다. mAChR에 대한 천연 리간드인 아세틸콜린에 대한 오르토스테릭 결합은 도 1에 도시된 바와 같이 막관통 분절에 위치한 포켓 내에 있다.
개별 mAChR 하위유형에 대해 고도로 선택적인 작용제를 개발하려는 이전의 시도는 오르토스테릭 ACh 결합 부위의 높은 보존성 때문에 실패하였다. 고도로 보존된 오르토스테릭 ACh 결합 부위를 표적화하는 것과 연관된 문제를 피하기 위해, 오르토스테릭 부위로부터 제거되고, 덜 고도로 보존된 mAChR 상의 알로스테릭 부위에서 작용하는 화합물을 개발하는 것으로 여겨진다. 특정한 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물 및 개시된 방법의 생성물은 오르토스테릭 결합 부위와는 구별되는 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 개시된 화합물은 도 1에 예시된 바와 같이 결합 부위에서 결합할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 문서가 지배할 것이다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전문이 참조로 편입된다. 본원에 개시된 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함한다", "포함하다", "갖는", "갖다", "할 수 있다", "함유하다" 및 이의 파생어는 추가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환부 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급 대상을 포함한다. 본 발명은, 명백하게 기재되는지 또는 아닌지와 상관없이, 본원에서 제시된 구현예 또는 요소 "~를 포함하는", "~로 구성된" 및 "~로 본질적으로 구성된" 다른 구현예를 또한 고려한다.
수량과 관련되어 사용된 수식어 "약"은 명시된 값을 포함하고, 문맥 및 당업자의 이해에 의해 좌우되는 의미를 갖는다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 더 자세히 기재된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소의 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 안쪽 커버]에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 기능 모이어티(moiety) 및 반응성은 문헌[Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있고; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 편입된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1-C6-알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1-C3-알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜탄-2-일, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 알콕시알킬기는 화학식 LOR로 표현할 수 있고, 여기서 L은 CH2와 같은 C1-3-알킬렌일 수 있고, R은 C1-3-알킬일 수 있다. 대표적인 예로는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3이 포함될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시플루오로알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 2개 내지 5개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유도된 포화 2가의 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는, 적어도 하나의, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기가 본원에 정의된 바와 같은 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은, 적어도 하나의, 본원에 정의된 바와 같은 아미노기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NRxRy를 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N과 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 아미노가 2개의 다른 모이어티를 함께 부착하는 아미노알킬기 또는 임의의 다른 모이어티의 경우, 아미노는 -NRx-일 수 있으며, 여기서 Rx는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알케닐 또는 헤테로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 이환식 또는 삼환식 융합된 고리계를 지칭한다. 이환식 융합된 고리계는, 모 분자 모이어티에 부착되고, 본원에 정의된 바와 같은 페닐기, 사이클로알킬기, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 페닐기에 의해 예시된다. 삼환식 융합된 고리계는, 모 분자 모이어티에 부착되고 본원에 기재된 바와 같은 이환식 융합된 고리계에 융합된 페닐기에 의해 예시된다. 아릴의 대표적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인돌릴(예를 들어, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 및 1H-인돌-7-일), 벤조디옥솔릴(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 크로마닐(예를 들어, 크로만-5-일, 크로만-6-일, 크로만-7-일 및 크로만-8-일), 및 테트라하이드로퀴놀리닐(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 고리계를 지칭한다. 사이클로알킬은 단환식, 이환식, 브릿징된, 융합된 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸 및 바이사이클로[1.1.1]펜타닐이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. "사이클로알킬"은 또한 사이클로알킬기가 모 분자 모이어티에 부착되고, 본원에 정의된 바와 같은 아릴기(예를 들어, 페닐기), 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기 또는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클에 융합된 카보사이클릭 고리계를 포함한다. 이러한 사이클로알킬기의 대표적인 예로는 2,3-디하이드로-1H-인데닐(예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일), 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐(예를 들어, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일), 옥사스피로[3.3]헵타닐(예를 들어, 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 고리당 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 사이클로알케닐은 단환식, 이환식, 브릿징된, 융합된 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 예시적인 단환식 사이클로알케닐 고리로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 바이사이클로[2.2.1]헵테닐이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 수소 원자가 불소로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 플루오로알킬의 대표적인 예로는 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은 트리플루오로프로필이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "플루오로알콕시"는, 적어도 하나의, 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다. 플루오로알콕시의 대표적인 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 적어도 하나의, 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬기가 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로사이클로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 S, O, P 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬의 대표적인 예로는, 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드 및 알킬 설파이드가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족 단환식 고리 또는 방향족 이환식 고리계를 지칭한다. 방향족 단환식 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5원 또는 6원 고리이다. 5원 방향족 단환식 고리는 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 6원 방향족 단환식 고리는 3개의 이중 결합을 갖는다. 이환식 헤테로아릴기는 모 분자 모이어티에 부착되고, 본원에 정의된 바와 같은 단환식 사이클로알킬기, 본원에 정의된 바와 같은 단환식 아릴기, 본원에 정의된 바와 같은 단환식 헤테로아릴기, 또는 본원에 정의된 바와 같은 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로아릴 고리에 의해 예시된다. 헤테로아릴의 대표적인 예로는 인돌릴, 피리디닐(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 포함), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 벤조피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸리닐, 이소인돌릴, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 나프티리디닐, 피리도이미다졸릴, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 단환식 헤테로사이클, 이환식 헤테로사이클 또는 삼환식 헤테로사이클을 의미한다. 단환식 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리이다. 3원 또는 4원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유한다. 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 고리는 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 및 8원 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클의 대표적인 예로는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 옥소카닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 1,2-티아지나닐, 1,3-티아지나닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리티아닐이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이환식 헤테로사이클은 페닐기에 융합된 단환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알킬에 융합된 단환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알케닐에 융합된 단환식 헤테로사이클, 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로사이클, 또는 스피로 헤테로사이클기, 또는 고리 중 2개의 인접하지 않은 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교, 또는 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 브릿징된 단환식 헤테로사이클 고리계이다. 이환식 헤테로사이클의 대표적인 예로는 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로이소퀴놀린, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐(7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일 포함), 아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일 포함), 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 이소인돌리닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 옥타하이드로피롤로피리디닐 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 삼환식 헤테로사이클은 페닐기에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알킬에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 사이클로알케닐에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 이환식 헤테로사이클, 또는 이환식 고리 중 2개의 인접하지 않은 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교, 또는 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알케닐렌 가교에 의해 연결된 이환식 헤테로사이클에 의해 예시된다. 삼환식 헤테로사이클의 예로는 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 단환식, 이환식 및 삼환식 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자 또는 고리 내에 함유된 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결되고, 비치환되거나, 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 적어도 하나의 -OH기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시플루오로알킬"은 적어도 하나의 -OH기가 본원에 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다.
일부 경우에, 하이드로카빌 치환기(예를 들어, 알킬 또는 사이클로알킬) 내의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy-"에 의해 표시되고, 여기서 x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소 수이고 y는 최대 수이다. 따라서, 예를 들어, "C1-C3-알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다.
용어 "치환기"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클기와 같은 기 상의, 해당 기의 임의의 원자에서 "치환된" (비수소) 기를 지칭한다. 임의의 원자는 치환될 수 있다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 비수소 치환기로 추가로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환기로는 할로겐, =O(옥소), =S(티옥소), 시아노, 니트로, 플루오로알킬, 알콕시플루오로알킬, 플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬렌, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, -COOH, 케톤, 아미드, 카바메이트 및 아실이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 기는 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 독립적으로 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 화합물에 대해, 기 및 그의 치환기는 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라 선택될 수 있어, 선택 및 치환은, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 거치지 않는, 안정한 화합물을 야기한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알로스테릭 부위"는 오르토스테릭 결합 부위와는 토포그래픽적으로 구별되는 리간드 결합 부위를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"는 표적 수용체 단백질의 활성을 조절하는 분자 실체(molecular entity)(예를 들어, 리간드 및 개시된 화합물이지만, 이에 한정되지는 않음)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "리간드"는 수용체에 회합하거나 결합하여 복합체를 형성하고 생물학적 효과를 매개하거나, 방지하거나 변형할 수 있는 천연 또는 합성 분자 실체를 지칭한다. 따라서, 용어 "리간드"는 알로스테릭 조절제, 저해제, 활성제, 작용제, 길항제, 천연 기질 및 천연 기질의 유사체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "천연 리간드" 및 "내인성 리간드"는 상호교환적으로 사용되며, 수용체에 결합하는 자연에서 발견된 천연 발생 리간드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "오르토스테릭 부위"는 해당 수용체에 대한 내인성 리간드 또는 작용제에 의해 인식되는 수용체 상의 1차 결합 부위를 지칭한다. 예를 들어, mAChR M4 수용체에서의 오르토스테릭 부위는 아세틸콜린이 결합하는 부위이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "mAChR M4 수용체 양성 알로스테릭 조절제"는 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서의 아세틸콜린 또는 다른 작용제의 존재 또는 부재 하에 mAChR M4 수용체의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증강하는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 제제를 지칭한다. 예를 들어, mAChR M4 수용체 양성 알로스테릭 조절제는 세포외 아세틸콜린의 존재 하에 세포에서 mAChR M4 수용체의 활성을 증가시킬 수 있다. 세포는 인간 mAChR M4로 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO-K1) 세포일 수 있다. 세포는 래트 mAChR M4 수용체로 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO-K1) 세포일 수 있다. 세포는 포유류 mAChR M4로 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO-K1) 세포일 수 있다. 용어 "mAChR M4 수용체 양성 알로스테릭 조절제"는 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 강화제" 또는 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 작용제"인 화합물뿐만 아니라 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 강화제" 및 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 작용제" 둘 모두의 약리학을 포함하는 혼합된 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 용어 "mAChR M4 수용체 양성 알로스테릭 조절제"는 또한 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 인핸서"인 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 강화제"는 내인성 리간드가 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서의 mAChR M4 수용체의 오르토스테릭 부위에 결합할 때 내인성 리간드(예컨대, 아세틸콜린)에 의해 생산된 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증강하는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 제제를 지칭한다. mAChR M4 수용체 알로스테릭 강화제는 오르토스테릭 부위 이외의 부위, 즉 알로스테릭 부위에 결합하고, 작용제 또는 내인성 리간드에 대한 수용체의 반응을 긍정적으로 증강한다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 강화제는 수용체의 탈감작을 유발하지 않으며, mAChR M4 수용체 알로스테릭 강화제로서의 화합물의 활성은 순수한 mAChR M4 수용체 오르토스테릭 작용제의 사용에 비해 이점을 제공할 수 있다. 이러한 이점으로는, 예를 들어 안전역 증가, 내약성 증가, 남용 가능성 감소 및 독성 감소가 포함될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 인핸서"는 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서의 내인성 리간드(예컨대, 아세틸콜린)에 의해 생산된 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증강하는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 인핸서는 오르토스테릭 부위에 대한 천연 리간드 또는 작용제의 친화성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 인핸서는 작용제 효능을 증가시킨다. mAChR M4 수용체 알로스테릭 인핸서는 오르토스테릭 부위 이외의 부위, 즉 알로스테릭 부위에 결합하고, 작용제 또는 내인성 리간드에 대한 수용체의 반응을 긍정적으로 증강한다. 알로스테릭 인핸서는 그 자체로는 수용체에 영향을 미치지 않으며, 수용체 효과를 실현하기 위해 작용제 또는 천연 리간드의 존재를 필요로 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "mAChR M4 수용체 알로스테릭 작용제"는 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서의 내인성 리간드(예컨대, 아세틸콜린)의 부재 하에 mAChR M4 수용체의 활성을 직접적으로 활성화시키는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 제제를 지칭한다. mAChR M4 수용체 알로스테릭 작용제는 mAChR M4 수용체의 오르토스테릭 아세틸콜린 부위와는 구별되는 부위에 결합한다. 이는 내인성 리간드의 존재를 필요로 하지 않기 때문에, 주어진 시냅스에서 콜린성 톤(cholinergic tone)이 낮은 경우 mAChR M4 수용체 알로스테릭 작용제로서의 화합물의 활성은 이점을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "mAChR M4 수용체 중성 알로스테릭 리간드"는 동물, 특히 포유류, 예를 들어 인간에서의 오르토스테릭 부위에서 작용제 또는 천연 리간드의 결합 또는 기능에 영향을 미치지 않으면서 알로스테릭 부위에 결합하는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 제제를 지칭한다. 그러나, 중성 알로스테릭 리간드는 동일한 부위를 통해 작용하는 다른 알로스테릭 조절제의 작용을 차단할 수 있다.
본원에서 수치 범위의 열거에 대해, 그 사이의 동일한 정밀도를 갖는 각각의 중간 수가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9의 범위에 대해, 수 7 및 8은 6 및 9에 더하여 고려되며, 6.0 내지 7.0의 범위에 대해, 수 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
2. 본 발명의 구현예
하기에는 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표시되고, 제2 구현예는 E2로 표시되는 식이다.
E1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00002
(상기 식에서,
X는 CR5a 또는 N이고;
R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L1-C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L1ORa 및 ORa로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L3ORc 및 ORc로부터 선택되고;
각각의 R4는 C1-C4-알킬, ORd, -L4ORd 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되거나;
여기서 2개의 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 융합된 단환식 헤테로사이클은 1개 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R5a는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, ORe, -L5ORe 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R5b는 C1-C2-알킬(예를 들어, 메틸), C1-C2-플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), C3-C4-사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필), -OC1-C2-알킬(예를 들어, 메톡시), -OC1-C2-플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시), 시아노 및 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로)로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 옥소, C1-C4-알킬, ORf, -L6ORf 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
o는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은, 각 경우에, 각각 독립적으로 C1-C3-알킬렌이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는, 각 경우에, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클릴을 선택적으로 형성하고, 헤테로사이클릴은 할로, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환됨).
E2. 구현예 E1에 있어서, 화학식 I-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I-A]
Figure pct00003
(상기 식에서,
각각의 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 R5c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 융합된 단환식 헤테로사이클은 1개 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환됨).
E3. 구현예 E1 또는 E2에 있어서, 2개의 R5 또는 R5c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E4. 구현예 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, R5 또는 R5c로 형성된 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1개 내지 2개의 R6으로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E5. 구현예 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I-B]
Figure pct00004
(상기 식에서, G1은
Figure pct00005
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임).
E6. 구현예 E5에 있어서, G1은
Figure pct00006
Figure pct00007
R5a는 수소, C1-C4-알킬 또는 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E7. 구현예 E6에 있어서, G1은
Figure pct00008
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E8. 구현예 E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
.
E9. 구현예 E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 Ib]
Figure pct00010
.
E10. 구현예 E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E11. 구현예 E1 또는 E2에 있어서, 각각의 R5 또는 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E12. 구현예 E1, E2, 또는 E11에 있어서, 각각의 R5 또는 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe 및 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E13. 구현예 E12에 있어서, 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I-B]
Figure pct00011
(상기 식에서, G1은
Figure pct00012
E14. 구현예 E13에 있어서, G1은
Figure pct00013
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E15. 구현예 E14에 있어서, G1은
Figure pct00014
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E16. 구현예 E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 -L3ORc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E17. 구현예 E16에 있어서, R3은 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E18. 구현예 E17에 있어서, R3은 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E19. 구현예 E1 내지 E18 중 어느 하나에 있어서, R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L1-C3-C6-사이클로알킬 또는 -L1ORa인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E20. 구현예 E19에 있어서, R1은 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E21. 구현예 E19에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E22. 구현예 E19에 있어서, R1은 C1-C4-플루오로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E23. 구현예 E22에 있어서, R1은 트리플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E24. 구현예 E22에 있어서, R1은 디플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E25. 구현예 E1 내지 E24 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E26. 구현예 E25에 있어서, R2는 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E27. 구현예 E25에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E28. 구현예 E25에 있어서, R2는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E29. 구현예 E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C4-알킬 또는 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E30. 구현예 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, o는 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E31. 구현예 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, o는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E32. 구현예 E1 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, R7은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로 및 N(Rb)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E33. 구현예 E32에 있어서, R7은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 플루오로, 클로로 및 아제티딘-1-일로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E34. 구현예 E33에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E35. 구현예 E1 내지 E5 또는 E8 내지 E34 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E36. 구현예 E1 내지 E34 중 어느 하나에 있어서, X는 CR5a인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E37. 구현예 E36에 있어서, R5a는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E38. 구현예 E1에 있어서,
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-클로로-8-메틸-7-(4-((8-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-메틸-7-(4-((8-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2,8-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-3-플루오로-4-(이소크로만-6-일옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-(크로만-7-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(디플루오로메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2,8-디메틸-7-(4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2,8-디메틸-7-(4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2,8-디메틸-7-(4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8,9-디메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8,9-디메틸-7-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2,8-디메틸-7-(4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(3-플루오로-4-메틸페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(4-에틸페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-(4-이소프로필페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-메틸-7-(4-(4-프로필페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일-4-d)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((6-(메톡시메틸)-5-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
9-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
9-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
2-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-9-(메틸아미노)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메톡시-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
9-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-2,2,6,6-d4)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E39. 구현예 E1 내지 E38 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
E40. 치료학적 유효량의 구현예 E1 내지 E39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신경학적 및/또는 정신의학적 장애를 치료하는 방법.
E41. 구현예 E40에 있어서, 장애는 알츠하이머병, 조현병, 수면 장애, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택되는, 방법.
E42. 구현예 E40에 있어서, 장애는 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택되는, 방법.
E43. 구현예 E40 내지 E42 중 어느 하나에 있어서, 장애는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4 기능이상과 연관된, 방법.
E44. 요법에 사용하기 위한, 구현예 E1 내지 E38 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
E45. 알츠하이머병, 조현병, 수면 장애, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 E1 내지 E39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
E46. 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 E1 내지 E39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
E47. 알츠하이머병, 조현병, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 수면 장애, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 E1 내지 E39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
E48. 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 E1 내지 E39 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
화합물 명칭은 CHEMDRAW® 버전 18.0의 일부로서 Struct=Name 명칭 알고리즘을 사용하여 배정될 수 있다.
화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "R" 및 "S"는 문헌[Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30] 내의 부문 E, 기초 입체화학을 위한 IUPAC 1974 권장 사항에 정의된 배치이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 이들은 명확히 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나 또는 라세믹 혼합물의 제조 후 뒤따르는 당업자에게 잘 알려진 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된, 키랄 보조제에 거울상이성질체 혼합물의 부착, 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생산물의 선택적인 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학적 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리, 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 기하 이성질체, 용매화물, 수화물뿐만 아니라 다형체를 보유할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 구현예를 구성한다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 임의의 하위 화학식에서, 임의의 "수소" 또는 "H"는 구조에서 명시적으로 인용되든 암시되든 간에, 수소 동위원소 1H(프로튬) 및 2H(듀테륨)를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 화학식 I에 열거된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 각각 2H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소가 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 더욱 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량에 기인한 일정 치료학적 장점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 화합물은 수용체의 분포를 결정하기 위한 의료 영상 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구를 위하여 양전자 방출 동위원소를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 양성자 방출 동위원소는 11C, 13N, 15O 및 18F이다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 동반된 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
a. 약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응이 없이 장애의 치료에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 목표로 하는 용도에 효과적인 화합물의 염 또는 양쪽성 이온을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 화합물의 아미노기를 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 메탄올 및 물과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 적합한 용매에 용해될 수 있으며, 염산과 같은 적어도 1 당량의 산으로 처리될 수 있다. 생성된 염은 침전하여 여과에 의해 단리되고 감압 하에 건조될 수 있다. 대안적으로, 용매 및 과량의 산이 감압 하에 제거되어 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 설푸릭, 포스포릭 등이 포함된다. 화합물의 아미노기는 또한 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 4차화(quaternize)될 수 있다.
염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 금속 양이온, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와 카르복실기의 반응에 의해 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유도된 것과 같은 4차 아민 염이 제조될 수 있다.
b. 일반적 합성
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 합성 과정에 의해 또는 대사 과정에 의해 제조될 수 있다. 대사 과정에 의한 화합물의 제조에는 인간 또는 동물의 체내에서(생체내) 일어나는 것들 또는 시험관내에서 일어나는 과정들이 포함된다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법을 대표한다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
하기 반응식에 사용된 약어는 하기를 포함한다: DCE는 1,2-디클로로에탄이고; DCM은 디클로로메탄이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMP 또는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온이고; DtBAD는 디-tert-부틸 아조디카복실레이트이고; LAH는 수소화 알루미늄 리튬이고; mCPBA는 메타-클로로퍼옥시 벤조산이고; MeOH는 메탄올이고; MW는 마이크로파(마이크로파 반응기를 지칭함)이고; Pd(OAc)2는 팔라듐(II) 아세테이트이고; PPA는 폴리인산이고; Rxn은 반응이고; TBAC는 테트라부틸암모늄 클로라이드이고; t-BuXPhos는 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐이고; THF는 테트라하이드로푸란이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 7에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00015
반응식 1에 도시된 바와 같이, 6-클로로피리다진-3-아민의 유사체와 트리에틸 오르토포르메이트 및 이소프로필리덴 말로네이트의 반응은 유형 S1의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 유형 S2의 화합물을 제공하도록 고리화될 수 있다. 화합물 S2와, 염기의 존재 하에 유형 S3의 적절한 치환된 4-피페리딘 에테르의 반응은 화합물 S4를 제공할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00016
반응식 2에 도시된 바와 같이, 6-클로로피리다진-3-아민의 유사체와 베타-케토산의 반응은 산(즉, PPA)을 사용하여 고리화되어 유형 S2의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 S2와, 염기의 존재 하에 유형 S3의 적절한 치환된 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘의 반응은 화합물 S4를 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00017
반응식 3에 도시된 바와 같이, 화합물 S3과 같은 중간체는 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 적절한 알코올(즉, 화합물 i)로 대체하여 중간체 S5를 제공함으로써 제조될 수 있고, 이는 산성 조건 하에서 탈보호되어 중간체 S3을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00018
반응식 4에 도시된 바와 같이, 화합물 S3과 같은 중간체는 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 유사체와 적절한 알코올(즉, 화합물 i) 사이의 미츠노부 반응을 통해 제조되어 중간체 S5를 제공할 수 있고, 이는 산성 조건 하에서 탈보호되어 중간체 S3을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00019
반응식 5에 도시된 바와 같이, 염기(즉, K2CO3)의 존재 하에 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드와 1,2-디브로모에탄-1,1,2,2-d4의 반응은 중간체 S6을 제공한다. 2단계 절차에서, 중간체 S6은 m-CPBA로 처리된 후, 염기 및 메탄올로 처리되어 알코올 S7을 제공하고, 이는 반응식 4에 도시된 바와 같이 이월되어 중간체 S8을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00020
반응식 6에 도시된 바와 같이, 6-클로로피리다진-3-아민 S14 및 S15의 유사체는 적절한 카복실산의 라디칼 기반 첨가에 의해 제조되어 중간체 S13을 제공할 수 있고, 이는 원하는 중간체 S14 및 S15로 변형될 수 있다.
화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 화합물을 단리 및 정제하는 통상적인 방법의 예로는, 예를 들어, 문헌[Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같이, 실리카 겔, 알루미나 또는 알킬실란기로 유도체화된 실리카와 같은 고체 지지체 상에서의 크로마토그래피, 활성탄을 이용한 선택적인 전처리를 갖는 고온 또는 저온에서의 재결정화에 의한 것, 박층 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공 하에서의 승화 및 분쇄가 포함될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
개시된 화합물은 적어도 하나의 염기성 질소를 가질 수 있어, 이로써 화합물은 산으로 처리되어 원하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 실온 이상에서 산과 반응되어 원하는 염을 제공할 수 있으며, 이는 축적되고, 냉각 후 여과에 의해 수집된다.
각각의 개별 단계에 대한 반응 조건 및 반응 시간은 이용된 특정 반응물 및 사용된 반응물에 존재하는 치환기에 따라 달라질 수 있다. 구체적인 절차는 실시예 부문에서 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 잔류물로부터 용매를 제거함으로써 발전될 수 있고, 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 당업계에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 이용 가능하거나 또는 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 상업적으로 이용 가능한 물질로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다. 만일 상업적으로 이용 가능하지 않다면, 출발 물질은 표준 유기 화학 기술, 공지되고 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부문에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작, 반응 조건과 양립할 수 없는 임의의 화학적 기능성의 보호, 및 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서의 탈보호를 포함하는, 일상적인 실험은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌[PGM Wuts and TW Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006)]에서 찾을 수 있으며, 이의 전문이 참조로 본원에 편입된다. 본 발명의 화합물의 합성은 상기 본원에 기재된 합성 반응식 및 구체적 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
개시된 화합물의 광학적 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 광학적 활성 출발 물질(예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유발에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차(예를 들어, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 사용한 화합물 또는 중간체의 입체이성질체 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 요구되는 경우, 출발 물질로서 순수한 기하 이성질체를 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용한 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다.
기재된 합성 반응식 및 구체적 실시예는 예시적이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 정의되어 있으므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 읽혀서는 안 된다고 이해될 수 있다. 합성 방법 및 구체적 실시예의 모든 대안, 변형 및 등가물은 청구항의 범위 내에 포함된다.
c. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M 4 활성
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 mAChR M4의 작용제 반응(예를 들어, 아세틸콜린)을 강화한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부재 하의 작용제에 대한 반응과 비교하여 본 발명의 화합물의 존재 하의 작용제의 비-최대 농도에 대한 mAChR M4 반응을 증가시킨다. mAChR M4 활성의 강화는 당업계에 공지된 방법론에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, mAChR M4 활성의 활성화는 Ca2+-민감 형광성 염료(예를 들어, 플루오-4)가 로딩된 세포에서의 작용제, 예를 들어 아세틸콜린에 대해 반응하는 칼슘 플럭스의 측정 및 키메라 또는 혼성 G 단백질의 동시발현에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 칼슘 플럭스는 형광성 정적 비율의 증가로서 측정되었다. 일 구현예에서, 양성 알로스테릭 조절제 활성은 EC20 아세틸콜린 반응(즉, 최대 반응의 20%를 산출하는 아세틸콜린의 농도에서의 mAChR M4의 반응)의 농도 의존적 증가로서 분석되었다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부재 하의 동등한 CHO-K1 세포의 반응과 비교하여 본 발명의 화합물의 존재 하의 mAChR M4-형질주입된 CHO-K1 세포에서 칼슘 형광의 증가로서 mAChR M4 반응을 활성화시킨다.
본 발명의 화합물은 화합물의 부재 하의 아세틸콜린에 대한 반응과 비교하여 화합물의 존재 하의 mAChR M4로 형질주입된 CHO-K1 세포에서 아세틸콜린의 비-최대 농도에 대한 반응의 증가로서 아세틸콜린에 대한 mAChR M4 반응의 양성 알로스테릭 조절을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 생체내 효능은 공지된 임상적으로 유용한 항정신병약이 유사한 양성 반응을 나타내는 다수의 전임상 래트 행동 모델에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 1 내지 100 mg/kg p.o. 범위의 투여량으로 암페타민 유발 과운동(amphetamine-induced hyperlocomotion)을 역전시킬 수 있다.
3. 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 대상체(예컨대, 인간 또는 비인간일 수 있는 환자)에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물 내로 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 분무-건조 분산 제형과 같은, 제형으로서 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 제제의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 필요한 단회 또는 다중 투여량에서 및 기간 동안, 목적하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 조성물의 치료학적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 개인의 질병 상태, 나이, 성별 및 체중, 및 개인에서 목적하는 반응을 유도하는 조성물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료학적 유익 효과가 더 큰 것이다. "예방학적 유효량"은 필요한 투여량에서 및 기간 동안, 목적하는 예방 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방학적 용량은 질병의 초기 단계 이전에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 더 적을 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비독성, 불활성의 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로 사용할 수 있는 물질의 일부 예는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 기름; 프로필렌 글리콜과 같은; 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 완충제; 알긴산; 발열원 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라, 황산 라우릴 나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 다른 비독성의 양립 가능한 활택제, 및 제형 제조자의 판단에 따라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미료 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 조성물에 또한 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 고형 투여, 점안제, 국소 유성 제형, 주사제, 흡입제(입 또는 코를 통해), 임플란트, 또는 경구, 버컬(buccal), 비경구, 또는 직장 투여에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)]에서 찾을 수 있다. 치료 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건 하에서 멸균 및 안정해야 한다.
본 발명의 화합물이 투여되는 경로 및 조성물의 형태는 사용될 담체의 유형을 결정할 것이다. 조성물은 예를 들어, 전신 투여(예를 들어, 경구, 직장, 코, 설하, 버컬, 임플란트 또는 비경구) 또는 국소 투여(예를 들어, 피부, 폐, 코, 귀, 안구, 리포좀 전달 시스템 또는 이온도입법)에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
전신 투여용 담체로는 전형적으로 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미료, 감미제, 산화방지제, 보존제, 유동화제, 용매, 현탁제, 습윤제, 계면활성제, 이의 조합 및 기타 중 적어도 하나가 포함된다. 모든 담체는 조성물에서 선택적이다.
적합한 희석제로는, 글루코스, 락토스, 덱스트로스 및 수크로스와 같은 당류; 프로필렌 글리콜과 같은 디올; 탄산칼슘; 탄산나트륨; 글리세린과 같은 당 알코올; 만니톨; 및 소르비톨이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 희석제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
적합한 활택제로는 실리카, 활석, 스테아르산 및 그의 마그네슘염 및 칼슘염, 황산칼슘; 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 활택제 및 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 기름과 같은 식물성 기름이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 활택제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5% 내지 약 10%이다.
적합한 결합제로는 폴리비닐 피롤리돈; 규산 마그네슘 알루미늄; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 젤라틴; 트라가칸트; 및 셀룰로스 및 그 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다. 전신 조성물 중의 결합제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5% 내지 약 50%이다.
적합한 붕해제로는 아가, 알긴산 및 이의 나트륨염, 포화제, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토 및 이온 교환 수지가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 붕해제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 10%이다.
적합한 착색제로는 FD&C 염료와 같은 착색제가 포함된다. 사용될 때, 전신 또는 국소 조성물 중의 착색제의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.005% 내지 약 0.1%이다.
적합한 향미료로는 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향미가 포함된다. 사용될 때, 전신 또는 국소 조성물 중 향미료(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 1.0%이다.
적합한 감미제로는 아스파르탐 및 사카린이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 감미제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 1%이다.
적합한 산화방지제로는 부틸화된 하이드록시아니솔("BHA"), 부틸화된 하이드록시톨루엔("BHT") 및 비타민 E가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 산화방지제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 5%이다.
적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤 및 소듐 벤조에이트가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중 보존제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.01% 내지 약 5%이다.
적합한 유동화제로는 이산화규소가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 유동화제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 1% 내지 약 5%이다.
적합한 용매로는 물, 등장성 식염수, 에틸 올레에이트, 글리세린, 하이드록실화된 피마자유, 에탄올과 같은 알코올 및 인산 완충 용액이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 용매(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0% 내지 약 100%이다.
적합한 현탁제로는 AVICEL RC-591(펜실베니아주 필라델피아의 FMC Corporation 제품) 및 나트륨 알지네이트가 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 현탁제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 1% 내지 약 8%이다.
적합한 계면활성제로는 레시틴, 폴리소르베이트 80 및 황산 라우릴 나트륨, 및 델라웨어주 윌밍턴의 Atlas Powder Company의 TWEENS가 포함된다. 적합한 계면활성제로는 문헌[C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 22th Ed. 2013; and McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239]에 개시된 것들이 포함된다. 전신 또는 국소 조성물 중의 계면활성제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 5%이다.
전신 조성물 중의 성분의 양은 제조된 전신 조성물의 유형에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로, 전신 조성물은 총 조성물 중량의 0.01 중량% 내지 50 중량%의 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 총 조성물 중량의 50 중량% 내지 99.99 중량%의 하나 이상의 담체를 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 전형적으로 총 조성물 중량의 0.1 중량% 내지 10 중량%의 활성물 및 총 조성물 중량의 90 중량% 내지 99.9 중량%의, 희석제 및 용매를 포함하는 담체를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 다양한 투여 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 고체 형태로는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이 포함된다. 이들 경구 투여 형태는 안전하고 효과적인 양, 일반적으로 총 조성물 중량의 적어도 약 5 중량%, 더욱 구체적으로 총 조성물 중량의 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 활성물을 포함한다. 경구 투여 조성물은 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 95 중량%의 담체, 더욱 구체적으로 총 조성물 중량의 약 50 중량% 내지 약 75 중량%를 포함한다.
정제는 압축, 정제 분쇄, 장용-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있다. 정제는 전형적으로 활성 성분, 및 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미료, 감미제, 유동화제, 및 이의 조합으로부터 선택되는 성분을 포함하는 담체를 포함한다. 구체적인 희석제로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스가 포함된다. 구체적인 결합제로는 전분, 젤라틴 및 수크로스가 포함된다. 구체적인 붕해제로는 알긴산 및 크로스카르멜로스가 포함된다. 구체적인 활택제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석이 포함된다. 구체적인 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있는 FD&C 염료이다. 츄어블 정제는 바람직하게는 아스파르탐 및 사카린과 같은 감미제, 또는 멘톨, 페퍼민트, 과일 향미, 또는 이의 조합과 같은 향미료를 함유한다.
캡슐(임플란트, 지속적 방출 및 서방 제형 포함)은 전형적으로 활성 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 a의 화합물) 및 젤라틴을 포함하는 캡슐 내에 상기 개시된 하나 이상의 희석제를 포함하는 담체를 포함한다. 과립은 전형적으로 개시된 화합물, 및 바람직하게는 유동 특성을 개선하는 이산화규소와 같은 유동화제를 포함한다. 임플란트는 생분해성 또는 비생분해성 유형의 것일 수 있다.
경구 조성물용 담체 중 성분의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려 사항에 의존하며, 이는 본 발명의 목적에 중요하지 않다.
고형 조성물은 통상적인 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅제로 코팅되어, 개시된 화합물이 목적하는 용도의 근방의 위장관에서 방출되거나 원하는 작용을 연장시키는 다양한 지점 및 시간에 방출될 수 있다. 코팅은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, EUDRAGIT® 코팅제(독일 에센의 Evonik Industries로부터 이용 가능), 왁스 및 셀락으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
경구 투여용 조성물은 액체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 적합한 액체 형태로는 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립으로 재구성된 용액, 비발포성 과립으로 재구성된 현탁액, 발포성 과립으로 재구성된 발포제, 엘릭시르, 팅크, 시럽 등이 포함된다. 액체 경구 투여 조성물은 전형적으로 개시된 화합물 및 담체, 즉, 희석제, 착색제, 향미료, 감미제, 보존제, 용매, 현탁제 및 계면활성제로부터 선택되는 담체를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 바람직하게는 착색제, 향미료 및 감미제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물로는 설하, 버컬 및 코 투여 형태가 포함된다. 이러한 조성물은 전형적으로, 수크로스, 소르비톨 및 만니톨을 포함하는 희석제와 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 이러한 조성물은 활택제, 착색제, 향미료, 감미제, 산화방지제 및 유동화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수 있다. 피부에 국부적으로 도포될 수 있는 국소 조성물은 고체, 용액, 오일, 크림, 연고, 젤, 로션, 샴푸, 그대로 두는 및 헹궈 내는 헤어 컨디셔너, 밀크, 클렌저, 보습제, 스프레이, 피부 패치 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 국소 조성물은: 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 담체를 포함한다. 국소 조성물의 담체는 바람직하게는 화합물의 피부 내로의 침투를 돕는다. 담체는 하나 이상의 선택적인 성분을 추가로 포함할 수 있다.
개시된 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실질적인 양의 조성물을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 다음의 참조문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).
담체는 단일 성분 또는 둘 이상의 성분의 조합을 포함할 수 있다. 국소 조성물에서, 담체는 국소 담체를 포함한다. 적합한 국소 담체로는 인산 완충 식염수, 등장성 물, 탈이온수, 단일작용기 알코올, 대칭성 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 디메틸 이소소르바이드, 피마자유, 이의 조합 등으로부터 선택되는 하나 이상의 성분이 포함된다. 더욱 구체적으로는, 피부 도포를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 물, 더욱 더 구체적으로는, 인산 완충 식염수, 등장성 물, 탈이온수, 단일작용기 알코올 및 대칭성 알코올을 포함한다.
국소 조성물의 담체는 연화제, 추진제, 용매, 습윤제, 증점제, 분말, 향료, 안료 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 이들 모두는 선택 사항이다.
적합한 연화제로는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디-n-부틸 세바케이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨유, 코코넛유, 땅콩유, 피마자유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 미리스틸 미리스테이트, 및 이의 조합이 포함된다. 피부를 위한 구체적인 연화제로는 스테아릴 알코올 및 폴리디메틸실록산이 포함된다. 피부-기반의 국소 조성물 중의 연화제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 추진제로는 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 아산화 질소, 및 이의 조합이 포함된다. 국소 조성물 중 추진제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 용매로는 물, 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란, 및 이의 조합이 포함된다. 구체적인 용매로는 에틸 알코올 및 호모토픽(homotopic) 알코올이 포함된다. 국소 조성물 중의 용매(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 습윤제로는 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 젤라틴, 및 이의 조합이 포함된다. 구체적인 습윤제로는 글리세린이 포함된다. 국소 조성물 중의 습윤제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 0 중량% 내지 95 중량%이다.
국소 조성물 중의 증점제(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 약 0 중량% 내지 약 95 중량%이다.
적합한 분말로는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 백악, 활석, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미눔 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화된 알루미눔 실리케이트, 흄드(fumed) 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 이의 조합이 포함된다. 국소 조성물 중의 분말(들)의 양은 전형적으로 총 조성물 중량의 0 중량% 내지 95 중량%이다.
국소 조성물 중의 향료의 양은 전형적으로 약 0 중량% 내지 약 0.5 중량%, 구체적으로는, 총 조성물 중량의 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%이다.
적합한 pH 조절 첨가제로는 국소 약제학적 조성물의 pH를 조절하기에 충분한 양의 HCl 또는 NaOH가 포함된다.
4. 사용 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및/또는 정신의학적 장애와 같은 장애의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 환자의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 강화하는 방법 및 환자의 인지를 향상시키는 방법에 사용될 수 있다. 방법은 인지 또는 행동 요법의 맥락에서 치료 결과를 개선하기 위한 공동치료 방법을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 사용 방법에서, 추가 치료제(들)는 본 발명의 화합물 및 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
a. 장애의 치료
본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 제형은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및/또는 정신의학적 장애와 같은 장애의 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다. 치료 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 인지를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 본원에 개시된 조성물은 선택적 mAChR M4 수용체 활성화와 연관된 다양한 장애의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 경감하거나, 조절하거나, 감소시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 치료는 콜린성 활성에 영향을 미치는 데 효과적인 정도로 선택적 mAChR M4 수용체 활성화를 포함할 수 있다. 장애는 콜린성 활성, 예를 들어 콜린성 기능저하와 연관될 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 약제학적 조성물을 대상체의 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 mAChR M4 수용체 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 mAChR M4 수용체와 연관된 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 mAChR M4 수용체와 연관된 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 mAChR M4 수용체와 연관된 장애 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 다음의 질환 또는 질병 중 하나 이상을 포함하는, mAChR M4 수용체와 연관된 다양한 신경학적, 정신의학적 및 인지 장애를 치료하는 데 유용성을 갖는다: 조현병, 정신병적 장애 NOS, 단기 정신병적 장애, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 공유 정신병적 장애, 파국적 조현병, 산후 정신병, 정신병적 우울증, 정신 착란, 지연성 정신병, 점액수종성 정신병, 직업 정신병, 월경 정신병, 2차 정신병적 장애, 정신병적 특징을 동반한 양극성 장애 I형 및 물질 유발 정신병적 장애. 일부 구현예에서, 정신병적 장애는 주요 우울 장애, 정동 장애, 양극성 장애, 전해질 장애, 알츠하이머병, 신경학적 장애, 저혈당증, AIDS, 루푸스 및 외상 후 스트레스 장애로부터 선택된 질병과 연관된 정신병이다.
일부 구현예에서, 장애는 조현병이다.
일부 구현예에서, 장애는 정신병적 우울증이다.
일부 구현예에서, 장애는 알츠하이머병에서의 초조(agitation) 및 정신병이다.
일부 구현예에서, 장애는 양극성 장애이다.
일부 구현예에서, 장애는 뇌종양, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다발성 경화증, 유육종증, 라임병, 매독, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 항-NMDA 수용체 뇌염으로부터 선택되는 신경학적 장애이다.
일부 구현예에서, 장애는 조현병, 단기 정신병적 장애, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애 및 공유 정신병적 장애로부터 선택된 정신병적 장애이다. 일부 구현예에서, 조현병은 파국적 조현병, 긴장성 조현병, 편집조현병, 잔류형 조현병, 붕괴형 조현병 및 미분화 조현병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 장애는 분열성 인격 장애, 조현형 인격 장애 및 편집성 인격 장애로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 정신병적 장애는 일반적인 의학적 질환에 기인하며, 물질 유발 또는 약물 유발(펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 암페타민 및 다른 정신자극제, 및 코카인)된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 신경발달 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경발달 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 신경발달 장애는 취약 X 증후군이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 인지 장애로는 치매(알츠하이머병, 허혈, 다발성 경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 뇌졸중, HIV 질병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 주산기 저산소증, 다른 일반적인 의학적 질환 또는 물질 남용과 연관됨), 섬망, 기억상실 장애, 물질 유발 지속성 섬망, HIV 질병으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 파킨슨병-ALS 치매 복합, 알츠하이머형 치매, 연령 관련 인지 저하, 및 경도 인지기능장애가 포함된다.
일부 구현예에서, 인지 장애는 헌팅턴병이다.
정신 장애의 진단 및 통계 편람 제4판 텍스트 개정판(DSM-IV-TR)(미국 정신 의학회(2000), 워싱턴 DC)은 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 연령 관련 인지 저하를 포함한 인지 장애를 포함하는 진단 툴을 제공한다. 정신 장애의 진단 및 통계 편람 제5판(DSM-5)(미국 정신 의학회(2013), 워싱턴 DC)은 섬망을 포함하는 신경인지 장애(NCD; neurocognitive disorder)에 대한 진단 툴을 제공하고, 이어서 주요 NCD, 경도 NCD 및 이들의 병인 하위유형의 증후군을 제공한다. 주요 또는 경도 NCD 하위유형으로는 알츠하이머병으로 인한 NCD, 혈관성 NCD, 루이소체를 동반한 NCD, 파킨슨병으로 인한 NCD, 전측두엽 NCD, 외상성 뇌 손상으로 인한 NCD, HIV 감염으로 인한 NCD, 물질/약물 유발 NCD, 헌팅턴병으로 인한 NCD, 프리온병으로 인한 NCD, 다른 의학적 질환으로 인한 NCD, 다수의 병인으로 인한 NCD, 및 불특정 NCD가 포함된다. DSM-5의 NCD 범주는 1차 임상적 결핍이 인지 기능에 있고, 발달 장애가 아닌 후천적인 장애 그룹을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR 또는 DSM-5에 기재된 바와 같은 이들의 인지 장애 및 신경인지 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 용어 "인지 장애"는 다른 진단 소스에 기재되는 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 수면 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 수면 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 수면 장애는 조현병이 있는 환자의 수면 장애와 연관이 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 조현병 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 조현병 또는 정신병 병리학은 편집성, 붕괴형, 긴장성 또는 미분화 조현병 및 물질 유발 정신병적 장애이다. DSM-IV-TR은 편집성, 붕괴형, 긴장성, 미분화 또는 잔류형 조현병 및 물질 유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 툴을 제공한다. DSM-5는 조현병의 하위유형을 제거하고, 대신에 정신병적 장애가 있는 개인 전체에 걸쳐 발현된 증상 유형 및 중증도의 이질성을 포착하기 위해 조현병의 핵심 증상에 대한 중증도 등급에 대한 차원적 접근법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "조현병 또는 정신병"은 DSM-IV-TR 또는 DSM-5에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 정신 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템이 의학 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다. 따라서 용어 "조현병 또는 정신병"은 다른 진단 소스에 기재되는 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 통증 구현예는 뼈 및 관절 통증(골관절염), 반복 운동 통증, 치통, 암성 통증, 근막 통증(근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증(일반 수술, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다.
화합물 및 조성물은 본원에서 언급된 질병, 장애 및 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소를 위한 방법에 추가로 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 제제와 조합하여 전술한 질병, 장애 및 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소를 위한 방법에 추가로 유용할 수 있다.
mAChR M4의 활성화를 필요로 하는 질환의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 환자의 체중 1 kg당 매일 약 0.001 mg 내지 약 100 mg일 수 있고, 이는 단회 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 특히, 일일 투여량은 체중 1 kg당 매일 0.01 mg 내지 약 50 mg의 범위일 수 있다. 투여량 수준은 매일 약 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 또는 더욱 구체적으로 매일 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 매일 약 0.01 mg/kg 내지 250 mg/kg, 매일 약 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 매일 0.05 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에 대한 투여량의 증후성 조정을 위해 활성 성분의 1.0 밀리그램 내지 1000 밀리그램, 특히 활성 성분의 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 또는 1000 밀리그램을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 매일 1회 내지 4회, 바람직하게는 매일 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다. 이 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 수준 및 투여량의 빈도가 변할 수 있고, 사용된 특정한 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용의 시간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설의 속도, 약물 조합, 특정한 질환의 중증도 및 요법을 거치는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다고 이해될 것이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 mAChR M4를 활성화시키기에 효과적인 양으로 적어도 하나의 세포를 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 mAChR M4 수용체 활성을 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포는 포유류, 예를 들어, 인간이다. 일부 구현예에서, 세포는 접촉 단계 전에 대상체로부터 단리된다. 일부 구현예에서, 접촉은 대상체에 대한 투여를 통해 이루어진다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 mAChR M4 활성을 활성화시키기에 효과적인 투여량 및 양으로 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 mAChR M4 활성을 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 mAChR M4 효능작용(agonism)이 필요한 것으로 진단받았다. 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 mAChR M4 활성화가 필요한 것으로 진단받았다. 일부 구현예에서, 방법은 mAChR M4 효능작용을 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 장애를 치료하기에 효과적인 투여량 및 양으로 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 생성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 선택적 mAChR M4 활성화와 연관된 장애, 예를 들어 콜린성 활성과 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 장애에 대한 치료가 필요한 것으로 진단받았다. 일부 구현예에서, 방법은 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 장애는 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 중증 주요 우울 장애와 같은 정신병적 기분 장애; 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 장애는 알츠하이머병이다.
일부 구현예에서, 장애는 뚜렛 증후군이다.
일부 구현예에서, 장애는 지연성 운동이상증이다.
일부 구현예에서, 장애는 강박 장애이다.
일부 구현예에서, 장애는 양극성 장애이다.
b. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 강화
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 강화하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 강화하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 강화하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 강화하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 강화는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 강화는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 부분적 효능작용이다. 일부 구현예에서, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 강화는 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절이다.
일부 구현예에서, 환자에서의 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 강화는 본원에 개시된 신경 또는 정신 장애와 같은 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료와 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M4이다.
c. 인지력 향상
일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 개시된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 인지력을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지력을 향상시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지력을 향상시키는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지력을 향상시키는 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 환자는 투여 단계 전에 인지 향상이 필요한 것으로 진단받았다. 일부 구현예에서, 방법은 인지 향상을 필요로 하는 환자를 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인지 향상에 대한 필요성은 무스카린성 수용체 기능이상과 연관된다. 일부 구현예에서, 무스카린성 수용체는 mAChR M4이다.
인지 결핍 또는 인지기능장애에는 인지 기능 또는 인지적 영역, 예를 들어 작업 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결, 예를 들어 실행 기능, 처리 속도 및/또는 사회적 인지의 감소가 포함된다. 특히, 인지 결핍 또는 인지기능장애는 주의력 결핍, 붕괴형 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 집중력 저하, 문제 해결 장애, 기억력 저하, 생각 표현의 어려움 및/또는 생각, 감정 및 행동 통합의 어려움, 또는 관련 없는 생각의 소멸의 어려움을 나타낼 수 있다. 용어 "인지 결핍" 및 "인지기능장애"는 동일한 것을 나타내기 위한 것이며, 상호 교환적으로 사용된다.
위에서 언급한 바와 같이 인지 기능은 대개 조현병 환자에서 손상된다. 연구는 또한 인지 기능이 조현병에서 직업 기능과 연관되는 것으로 결론지었다[Scizophrenia Res., 45, 175-184, 2000]. 일 구현예에서, 인지기능장애에 대해 치료될 환자는 조현병 환자이다.
당업자는 인지력 향상을 측정하기 위한 다양한 시험에 익숙하다. 인지력 향상을 측정하기 위한 시험의 예는 신물질 탐색(Novel Object Recognition) 및 위스콘신 카드 분류 시험(Wisconsin Card Sorting Test)가 있으나 이에 한정되지 않는다.
d. 공동치료 방법
본 발명은 추가로 인지 또는 행동 요법의 맥락에서 치료 결과를 개선하기 위한 선택적 mAChR M4 활성제의 투여에 관한 것이다. 즉, 일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 및 유효 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 공동치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지 또는 행동 요법과 함께 공동치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지 또는 행동 요법과 함께 공동치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자의 인지 또는 행동 요법과 함께 공동치료 방법을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 구현예에서, 투여는 인지 또는 행동 요법의 맥락에서 치료 결과를 개선한다. 인지 또는 행동 요법과 연결된 투여는 지속적 또는 간헐적일 수 있다. 투여는 요법과 동시일 필요는 없고, 요법 전, 동안 및/또는 후일 수 있다. 예를 들어, 인지 또는 행동 요법은 화합물의 투여 전에 또는 후에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 내에 제공될 수 있다. 추가의 예로서, 인지 또는 행동 요법은 화합물의 투여 전에 또는 후에 1주, 2주, 3주 또는 4주 내에 제공될 수 있다. 더욱 추가의 예에서, 인지 또는 행동 요법은 투여된 화합물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 반감기의 시간의 기간 내에 투여 전에 또는 후에 제공될 수 있다.
개시된 공동치료 방법이 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 용도와 연결되어 사용될 수 있다고 이해된다.
e. 조합 요법
본원에 기재된 사용 방법에서, 추가 치료제(들)는 본 발명의 화합물 및 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적인 투여는 본 발명의 화합물 및 조성물 전의 또는 후의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 치료제 또는 치료제들은 본 발명의 화합물과 동일한 조성물에서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가 치료제 및 본 발명의 화합물의 투여 사이에 시간의 간격이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 개시된 화합물과 추가 치료제의 투여는 다른 치료제의 더 낮은 용량 및/또는 덜 빈번한 간격의 투여를 허용할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 갖는 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 치료, 예방, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소에서 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 여기서 약물의 조합은 함께 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 다른 약물(들)은 이에 대해 흔히 사용되는 경로에 의해 그리고 양으로 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 이러한 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약제학적 조성물을 사용할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 겹치는 스케줄로 투여될 수 있다. 또한 하나 이상의 활성 성분 및 본 발명의 화합물의 조합이 단일 제제로서보다 더 효과적일 수 있다는 것이 고안된다. 따라서, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 질환의 치료에서 보통 적용되는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조합은 1종의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물과 개시된 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질병 또는 질환의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 이의 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이에 대해 흔히 사용되는 경로에 의해 그리고 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유한다.
개시된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 조합되는 경우, 개시된 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 또한 있을 것이지만, 각각의 경우 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가적으로, 하나의 요소의 투여는 다른 제제(들)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후가 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 해당 적응증에 유익한 것으로 알려진 다른 제제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편리성을 증가시키거나 원하지 않는 부작용을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 제제는 동시 요법으로 또는 고정된 조합으로 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 항알츠하이머제, 베타-세크레타제 저해제, 콜린제, 감마-세크레타제 저해제, HMG-CoA 레둑타제 저해제, M1 알로스테릭 작용제, M1 양성 알로스테릭 조절제, 이부프로펜을 포함한 NSAID, 비타민 E, 및 항아밀로이드 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 항불안제, 항정신병약(정형 및 비정형), 항불안제, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소정온제, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌제, 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 5HT2 길항제 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미설프리드, 아미트리프틸린, 아모바비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤즈옥타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스피론, 부타바비탈, 부탈비탈, 브렉스피프라졸, 카푸리드, 카보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭사이드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 사이프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜하이드라민, 도네페질, 메만틴, 갈란타민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 주플루펜틱솔, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 하이드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바비탈, 메프로바메이트, 메타콸론, 미다플루, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데하이드, 파록세틴, 펜토바비탈, 펄라핀, 퍼페나진, 페넬진, 페노바비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바비탈, 설트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 이들의 염, 및 이들의 조합 등과 조합하여 사용될 수 있거나, 대상 화합물은 광선 요법 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법의 사용과 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(카르비도파 또는 벤세라자이드와 같은 선택적 대뇌외 데카르복실라제 저해제 유무에 관계없이), 바이페리덴(선택적으로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염) 및 트리헥시페니딜(벤즈헥솔) 하이드로클로라이드와 같은 항콜린제, 엔타카폰과 같은 COMT 저해제, 아질렉트와 같은 MOA-B 저해제, 항산화제, 이스트라데필린과 같은 A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 작용제, 케타민과 같은 NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 작용제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 퍼골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 작용제는 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 하이드로클로라이드 및 퍼골리드 메실레이트의 형태일 수 있음이 이해될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 일반적으로 비염 형태로 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로사이클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 클래스의 신경 이완제로부터의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예로는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플루오페라진이 포함된다. 티오크산텐의 적합한 예로는 클로르프로틱센 및 티오틱센이 포함된다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경 이완제로는 록사핀, 설필리드 및 리스페리돈이 포함된다. 신경 이완제는 대상 화합물과 조합하여 사용되는 경우 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 하이드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 티오틱센 하이드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 석시네이트 및 몰린돈 하이드로클로라이드의 형태일 수 있음이 이해될 것이다. 퍼페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 일반적으로 비염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아미설프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 바이페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 벤세라자이드를 갖는 레보도파, 카르비도파를 갖는 레보도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 퍼골리드, 퍼페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 설필리드, 테트라베나진, 듀테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 노르에피네프린 재흡수 저해제(3차 아민 삼환식 및 2차 아민 삼환식 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 모노아민 옥시다제 저해제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 저해제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제(SNRI), 코티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 및 코티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함하는 항우울제 또는 항불안제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 제제로는 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 보티옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 설트랄린; 이소카복사지드, 페넬진, 에스시탈로프람, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 오르토스테릭 무스카린성 작용제, 무스카린성 강화제 또는 콜린에스테라제 저해제와 공동 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 GlyT1 저해제 등, 예컨대 비제한적으로 리스페리돈, 퀘티아핀, 클로자핀, 할로페리돌, 플루옥세틴, 프라제팜, 자노멜린, 리튬, 페노바비탈, 및 이들의 염 및 이들의 조합물과 공동 투여될 수 있다.
f. 투여 방식
치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 임의의 수의 방식을 포함할 수 있다. 투여 방식은 정제, 환제, 당의정, 경질 및 연질 겔 캡슐, 과립제, 펠릿, 수성, 지질, 유성 또는 다른 용액, 수중유 에멀션과 같은 에멀션, 리포솜, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 고체 에멀션, 고체 분산액 또는 분산성 산제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해, 제제는, 예를 들어, 아라비아 검, 활석, 전분, 당(예를 들어, 만니토스, 메틸 셀룰로스, 락토스 등), 젤라틴, 계면활성제, 스테아르산마그네슘, 수성 또는 비수성 용매, 파라핀 유도체, 가교결합제, 분산제, 유화제, 활택제, 보존제, 향미제(예를 들어, 에테르성 오일), 용해도 증진제(예를 들어, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올) 또는 생체이용률 증진제(예를 들어, Gelucire.TM.)와 같은 흔히 공지되고 사용되는 보조제 및 부형제와 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물에서, 제제는 또한 마이크로입자, 예를 들어, 나노미립자 조성물에서 분산될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 제제는 예를 들어, 물, 완충제, 가용화제 함유 또는 비함유 오일, 계면활성제, 분산제 또는 유화제와 같은 생리학적으로 허용되는 희석제 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 오일로서, 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 참깨유를 사용할 수 있다. 더 일반적으로 말해서, 비경구 투여를 위해, 제제는 수성, 지질, 유성 또는 다른 종류의 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 심지어 리포솜 또는 나노-현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭한다.
본 발명의 화합물 및 과정은 다음의 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이며, 이는 본 발명의 예시로서 의도되며, 본 발명의 범위에 대한 한정이 아니다.
5. 실시예
모든 NMR 스펙트럼은 400 MHz AMX Bruker NMR 분광계, 400 MHz Bruker Avance AV-III-400 분광계 또는 Varian MR400 분광계 상에서 기록하였다. 1H 화학적 이동은 내부 표준으로서 잔류형 프로티오 용매(protio solvent)에 대한 δ 값(ppm 단위)으로 보고된다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, bs = 넓은 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, dd = 이중선의 이중선, m = 다중선, ABq = AB 사중선), 결합 상수, 적분. 역상 LCMS 분석은 탈기기를 갖는 바이너리 펌프, 고성능 오토샘플러, 칼럼 온도 조절기(thermostatted column compartment), C18 칼럼, 다이오드-어레이 검출기(DAD)로 구성된 Agilent 1200 시스템 및 Agilent 6150 MSD를 사용하여 다음의 파라미터로 수행하였다. 구배 조건은 1.4분에 걸쳐 수중의 수상 0.1% TFA를 갖는 5% 내지 95% 아세토니트릴, 95% 아세토니트릴에서 0.1분 동안 유지, 0.5 mL/분, 55℃("90초 방법")이었다. 샘플을 Waters Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 1.0 × 50 mm) 상에서 0.5 ㎖/min으로 칼럼 및 용매 온도를 55℃로 유지하면서 분리하였다. DAD는 190 nm 내지 300 nm에서 스캔하도록 설정하였고, 사용된 시그널은 220 nm 및 254 nm(모두 4 nm의 대역폭을 가짐)이었다. MS 검출기는 전기분무 이온화 소스로 구성되었으며, 저해상도 질량 스펙트럼은 0.13 사이클/초에서 0.2 AMU의 단계 크기 및 0.008분의 피크 폭으로 140에서 700 AMU까지 스캐닝함으로써 수집하였다. 건조 가스 유량은 300℃에서 분당 13 리터로 설정하였고 분무기 압력은 30 psi로 설정하였다. 모세관 바늘 전압은 3000 V로 설정하였고, 프래그멘터 전압은 100 V로 설정하였다. Agilent Chemstation 및 Analytical Studio Reviewer 소프트웨어를 사용하여 데이터 수집을 수행하였다.
하기 실시예 및 반응식에 사용된 약어는 다음을 포함한다: aq는 수성이고; Boc는 tert-부톡시카보닐이고; BrettPhos는 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐이고; BrettPhos Pd G3은 [(2-디-사이클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 메탄설포네이트이고; t-BuOH는 tert-부탄올이고; DCE는 1,2-디클로로에탄이고; DCM은 디클로로메탄이고; DEA는 디에틸아민이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMP 또는 데스-마틴 페리오디난은 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트이고; DIPEA 또는 DIEA는 디이소프로필에틸아민이고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; Dowtherm A는 26.5% 디페닐 + 73.5% 디페닐 옥사이드의 공융 혼합물이고; DtBAD는 디-tert-부틸-아조디카복실레이트이고; eq 또는 eq.는 당량(들)이고; EtOAC는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; h는 시간(들)이고; Hex는 헥산(들)이고; IPA는 이소프로필 알코올이고; KOAc는 칼륨 아세테이트이고; LAH는 수소화 알루미늄 리튬이고; mCPBA는 메타-클로로퍼옥시 벤조산이고; MeCN 또는 ACN은 아세토니트릴이고; MeOH는 메탄올이고; min은 분(들)이고; NaOAc는 아세트산나트륨이고; NaOMe는 나트륨 메톡사이드이고; NCS는 N-클로로석신이미드이고; NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고; Pd(OAc)2는 팔라듐(II)아세테이트이고; PPA는 폴리인산이고; PPh3은 트리페닐포스핀이고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이고; rt는 실온이고; sat.는 포화 상태이고; sec는 초(들)이고; SCX 카트리지 또는 HF SCX 카트리지는 강력한 양이온 교환기 카트리지(즉, Agilent 부품 번호 14256027)이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; TBAC 또는 TBACl은 테트라부틸암모늄 클로라이드이고; t-BuXPhos는 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; TosCl은 파라-톨루엔설포닐 클로라이드이고; tosyl은 파라-톨루엔설포닐임.
a. 중간체의 제조
Figure pct00021
5-(((6-클로로-5-메틸피리다진-3-일)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(중간체 A): 에탄올(12 mL) 중 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(1 g)의 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(1.16 mL) 및 이소프로필리덴 말로네이트(1.04 g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 에탄올(5 mL x 3)로 세척하여 중간체 5-[[(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)아미노]메틸렌]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.59 g, 77% 수율)을 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 298.2
7-클로로-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 B): Dowtherm A(8 mL) 중 5-[[(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)아미노]메틸렌]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(1.59 g)의 용액을 220℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 첨가하고, 1 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 수성 층을 헥산(3 x 125 mL)으로 추출하여 Dowtherm A를 제거하였다. 수성 층을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 혼합물을 클로로포름/IPA(4:1)(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(908 mg, 67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.03 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 1.3 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 196.
Figure pct00022
7-클로로-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 C): 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(550 mg), 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.02 mL) 및 폴리인산(5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고 추가의 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.02 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 150 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 100 mL의 DCM의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)로 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 40G 칼럼, 0% 내지 70% EtOAc/Hex, 35분 실행)을 사용하여 정제하여 고체로서 표제 화합물(366 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 0.6 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 210.
Figure pct00023
7-클로로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 D): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(1 g)의 용액에 에틸 아세토아세테이트(1.76 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 여전히 뜨거운 상태에서, 혼합물을 150 mL 포화 NaHCO3의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 70% EtOAc/DCM, 42분 실행)을 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(1.34 g, 92% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.50 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 0.7 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 210.
Figure pct00024
7-클로로-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 E): Dowtherm A(2 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(500 mg)의 용액에 에틸 2-메틸-3-옥소-부타노에이트(591 μL)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 150℃까지 가열하였다. 추가의 에틸 2-메틸-3-옥소-부타노에이트(591 μL)를 첨가하고, 반응 마이크로파를 180℃에서 15분 동안 조사하였다. 용액을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(120G 칼럼, 100% Hex, 6분; 이어서 0% 내지 80% EtOAc/DCM, 15분 실행)에 직접 로딩하여 고체로서 표제 화합물(442 mg, 57% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 224.
Figure pct00025
7-클로로-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 F): 폴리인산(4.5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(500 mg)의 용액에 에틸 아세토아세테이트(803 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 뜨거운 상태에서, 혼합물을 125 mL의 포화 NaHCO3 및 50 mL 클로로포름/IPA(4:1)에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5 mL MeOH에 넣고, 초음파 처리하고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 질소 하에서 건조시켜 고체로서 표제 화합물(472 mg, 67% 수율)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1H), 2.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.48 (q, J = 0.7 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 0.5 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 224.
Figure pct00026
7-클로로-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 G): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(500 mg)의 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(1.02 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 뜨거운 상태에서, 혼합물을 pH 약 7을 유지하면서 125 mL의 포화 NaHCO3 및 50 mL 클로로포름/IPA(4:1)가 들어 있는 비커에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 3회 추가 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 15 mL의 DMSO에 용해시키고(침전된 임의의 고체를 수집하여 순수한 원하는 생성물을 수득함), 여과액을 Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 5% 내지 45% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 이전 고체와 합하여 고체로서 표제 화합물(393 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.56 (d, J = 1.3 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 264.
Figure pct00027
7-클로로-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 H): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(550 mg)의 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(1.02 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 추가의 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(1.02 mL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 추가의 7시간 동안 교반하였다. 뜨거운 상태에서, 혼합물을 pH 약 7을 유지하면서 125 mL의 포화 NaHCO3 및 50 mL 클로로포름/IPA(4:1)가 들어 있는 비커에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 3회 추가 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(16 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 5% 내지 50% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(264 mg, 27% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 2.57 (q, J = 0.9 Hz, 3H), 2.48 (q, J = 0.9 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 278.
Figure pct00028
7-클로로-2-(디플루오로메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 I): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(500 mg)의 용액에 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트(912 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 120℃까지 가열하였다. 뜨거운 상태에서, 혼합물을 pH 약 7을 유지하면서 125 mL의 포화 NaHCO3 및 50 mL 클로로포름/IPA(4:1)가 들어 있는 비커에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 3회 추가 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(15 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 45% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(640 mg, 75% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.46 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 1.3 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 246.
Figure pct00029
7-클로로-2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 J): 폴리인산(10 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(1.65 g)의 용액에 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트(2.74 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 120℃까지 가열하였다. 뜨거운 상태에서, 이어서 반응 혼합물을 교반된 포화 NaHCO3 용액(200 mL)에 천천히 첨가하였다. pH가 약 7이 되면, 수성 층을 클로로포름:IPA(4:1)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 120G 칼럼, 0% 내지 40% EtOAc/DCM, 15분 실행)을 사용하여 정제하여, 고체로서 표제 화합물(1.05 g, 39% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.48 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 260.
Figure pct00030
7-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 K): 밀봉된 바이알에 DOWTHERM A(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(500 mg) 및 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(617 μL)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 18시간 동안 150℃까지 가열하였다. 추가의 에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파노에이트(617 μL)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 220℃까지 가열하였다. 물질을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(액체 로딩, 120G 칼럼, 100% Hex, 6분 실행; 이어서 0% 내지 40% EtOAc/DCM, 15분 실행)에 직접 로딩하여 고체로서 표제 화합물(44 mg; 5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.47 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 236.
Figure pct00031
7-클로로-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 L): 폴리인산(4 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(550 mg)의 용액에 에틸 3-옥소펜타노에이트(913 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃까지 가열하고, 이어서 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 뜨거운 상태에서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(약 150 mL) 및 클로로포름/IPA(4:1)(50 mL)의 교반된 용액으로 천천히 옮겼다. 첨가 완료 시, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)로 추가 추출하고(x3), 유기 층을 풀링하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 냉각 시, 고체 침전물이 관찰되었다. 헥산을 첨가하고, 현탁액을 초음파 처리하고, 고체를 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하여 LCMS로 95% 초과의 깨끗한 표제 화합물(469 mg, 57% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s,3H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 238.
Figure pct00032
7-클로로-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 M): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(550 mg)의 용액에 에틸 4-메틸-3-옥소-펜타노에이트(1.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃까지 가열하고, 이어서 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 여전히 뜨거운 상태에서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(150 mL) 및 클로로포름/IPA(4:1)(50 mL)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 시, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 단리시켰다. 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)(3 x 50 mL)로 추가 추출하고, 유기 층을 풀링하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 65% EtOAc/Hex, 20분 실행)을 사용하여 정제하였다. 이어서, 칼럼을 헥산에 이어 0% 내지 2% MeOH/DCM으로 10분 플러싱하여 고체로서 표제 화합물(204 mg; 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (s, 1H), 3.63 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 252.
Figure pct00033
7-클로로-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 N): 폴리인산(9 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(1 g)의 용액에 메틸 4-메톡시-3-옥소-부타노에이트(1.23 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃까지 가열하고, 이어서 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(약 150 mL) 및 4:1의 클로로포름/IPA(약 50 mL)의 용액에 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(9 mL)에 용해시키고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 Gilson(Basic, 50 × 250 mm 칼럼, 5% 내지 55% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(219 mg)을 수득하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 이어서 DCM에 용해시키고, Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 2% MeOH/DCM/NH4OH, 10분 실행)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(682 mg; 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.59 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 254.
Figure pct00034
7-클로로-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 O): 폴리인산(5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(500 mg)의 용액에 메틸 4-메톡시-3-옥소-부타노에이트(673 μL, 5.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃까지 가열하고, 이어서 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(약 150 mL) 및 4:1의 클로로포름/IPA(약 50 mL)의 용액에 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(12 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 45% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(690 mg, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.50 (d, J = 1.2 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 240.
Figure pct00035
에틸 7-클로로-8-메틸-4-옥소-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트(중간체 P): Dowtherm A(6 mL) 중 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(641 μL) 및 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(500 mg)의 혼합물을 18시간 동안 200℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(액체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 55% EtOAc/DCM, 25분 실행)에 직접 로딩하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, LCMS에 의해 불순한 것으로 결정하였다. 물질을 DMSO(9 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 5% 내지 50% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(250 mg; 28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 268.2.
Figure pct00036
7-클로로-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 Q): 폴리인산(5.5 mL) 중 6-클로로-3-아미노-5-메틸피리다진(550 mg)의 용액에 에틸 2-플루오로아세토아세테이트(961 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 120℃까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(약 150 mL) 및 4:1의 클로로포름/IPA(약 50 mL)의 용액에 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(약 150 mL) 및 4:1의 클로로포름/IPA(약 50 mL)의 용액에 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(12 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 45% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(627 mg; 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 6H). ES-MS [M+H]+ = 228.
Figure pct00037
7-클로로-3-플루오로-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 R): Dowtherm A(4 mL) 중 6-클로로-3-아미노-4,5-디메틸피리다진(550 mg)의 용액에 에틸 2-플루오로-3-옥소-부타노에이트(525 μL)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 150℃까지 가열하였다. 추가의 에틸 2-플루오로-3-옥소-부타노에이트(525 μL)를 첨가하고, 반응물을 추가의 18시간 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 120G 칼럼, 0% 내지 20% Hex/EtOAc, 6분 실행; 이어서, 0% 내지 30% EtOAc/DCM, 10분 실행)에 직접 로딩하여 표제 화합물(243 mg; 29% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 0.9 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 268.
Figure pct00038
3,7-디클로로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 S): DMF(0.66 mL) 중 7-클로로-2,8-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(50 mg)의 용액에 N-클로로석신이미드(33 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 N-클로로석신이미드(8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 12G 칼럼, 0% 내지 30% EtOAc/DCM, 10분 실행)을 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.51 (d, J = 1.3 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 244
Figure pct00039
3,6-디클로로-4-(메톡시메틸)-5-메틸피리다진(중간체 T): 물(100 mL) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진(2 g), 메톡시아세트산(2.82 mL) 및 질산은(1.04 g)의 교반 용액을 72℃까지 가열하였고, 암모늄 퍼설페이트(4.2 g)를 몇 번에 나누어 천천히 첨가하였다. 혼합물을 72℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 암모늄 퍼설페이트를 조금씩 첨가하고(2.4 g), 반응물을 90℃에서 추가로 1시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 바이카보네이트(약 150 mL) 및 클로로포름/IPA(4:1)의 용액에 천천히 붓고, 20분 동안 교반하고, 이어서 추출하였다(x3). 유기 층을 풀링하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(15 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(20 × 250 mm 칼럼, 15% 내지 60% ACN/0.1% 수성 TFA, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 3:1의 클로로포름/IPA로 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.6 g; 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 208.
Figure pct00040
6-클로로-5-(메톡시메틸)-4-메틸피리다진-3-아민(중간체 U1): 3,6-디클로로-4-(메톡시메틸)-5-메틸-피리다진(1.59 g)을 암모늄 하이드록사이드(78 mL) 용액과 혼합하고, 스테인리스 강 압력 용기에서 24시간 동안 210℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 DCM/MeOH와 함께 환저 플라스크에 옮기고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(12 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 35% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(364 mg; 26% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 188.
6-클로로-4-(메톡시메틸)-5-메틸피리다진-3-아민(중간체 U2): 이전 단계에서 기재한 바와 같이 중간체를 합성하고, 단리시켰다(554 mg; 39% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 188.
Figure pct00041
7-클로로-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 V): 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(755 μL) 및 6-클로로-5-(메톡시메틸)-4-메틸-피리다진-3-아민(364 mg)의 혼합물에 폴리인산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 더 많은 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(755 μL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 50 mL의 DCM의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)로 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(12 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 55% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(108 mg; 23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 240.
Figure pct00042
7-클로로-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 W): 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.15 mL) 및 6-클로로-5-(메톡시메틸)-4-메틸-피리다진-3-아민(554 mg)의 혼합물에 폴리인산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 100 mL의 DCM의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)로 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(12 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 40% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 16분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 240.
Figure pct00043
3,6-디클로로-4-사이클로프로필-5-메틸피리다진(중간체 X): 물(125 mL) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진(2.5 g), 사이클로프로판카복실산(3.66 mL) 및 질산은(1.3 g)의 교반 용액을 72℃까지 가열하였고, 암모늄 퍼설페이트(5.25 g)를 몇 번에 나누어 천천히 첨가하였다. 혼합물을 72℃에서 20분 동안 가열하였다. 황산(1.23 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 포화 수성 바이카보네이트(약 150 mL) 및 클로로포름/IPA(4:1)(약 75 mL)의 용액에 천천히 붓고, 20분 동안 교반하고, 이어서 클로로포름/IPA(4:1)로 추출하였다(x3). 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(DCM으로 액체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 25% EtOAc/Hex, 15분 실행)을 사용하여 정제하여 표제 화합물(1.95 g; 63% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 0.81 - 0.67 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 203.
Figure pct00044
6-클로로-4-사이클로프로필-5-메틸피리다진-3-아민(중간체 Y1) 및 6-클로로-5-사이클로프로필-4-메틸피리다진-3-아민(중간체 Y2): 3,6-디클로로-4-사이클로프로필-5-메틸-피리다진(1.0 g)을 암모늄 하이드록사이드(15 mL; 수중 28% NH3) 용액 및 1,4-디옥산(2 mL)과 혼합하였다. 용액을 24시간 동안 210℃까지 가열하였다(140 psi). 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 DCM/MeOH와 함께 환저 플라스크로 옮기고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO Combi-Flash 시스템(고체 로딩, 80G 칼럼, 0% 내지 90% EtOAc/DCM, 25분 실행; 이어서 0% 내지 10% MeOH/DCM/NH4OH, 10분)을 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.80 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 184.
Figure pct00045
7-클로로-9-사이클로프로필-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 Z1): 이성질체 6-클로로-5-사이클로프로필-4-메틸-피리다진-3-아민 및 6-클로로-4-사이클로프로필-5-메틸-피리다진-3-아민(928 mg)의 혼합물에 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.97 mL) 및 폴리인산(7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트(1.97 mL)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 150 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 100 mL의 DCM의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반되게 하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 클로로포름/IPA(4:1)로 추가 추출하였다(x3). 유기 층을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(15 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(50 × 250 mm 칼럼, 0% 내지 45% ACN/0.1% 수성 TFA, 20분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 3:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(73 mg; 6% 수율)을 수득하였다. ES-MS [M+1]+: 236.
7-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(중간체 Z2): 이전 단계에서 기재한 바와 같이 중간체 Z2를 합성하고, 단리시켜 고체로서 표제 화합물(473 mg; 40% 수율)을 수득하였다. ES-MS [M+1]+: 236.
Figure pct00046
4-브로모-6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(중간체 AA): 6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(4 g) 및 NaHCO3(4.68 g)의 혼합물을 MeOH(40 mL)에 현탁시키고, Br2(6.68 g)로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 DCM/MeOH(10:1)의 혼합물(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 Na2SO3 수용액(50 mL)으로 희석하고, 이어서 DCM(100 mL × 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(6.07 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (br s, 2 H), 2.52 (s, 3 H).
Figure pct00047
9-브로모-7-클로로-8-메틸-4 H -피리미도[1,2- b ]피리다진-4-온(중간체 AB): PPA(100 mL) 중 4-브로모-6-클로로-5-메틸피리다진-3-아민(6 g) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(11.66 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 약 8을 유지하면서 포화 수성 Na2CO3에 첨가하고, EtOAc(50 mL × 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 0% 내지 70%, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하여, 9-브로모-7-클로로-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(4.1 g)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
Figure pct00048
tert -부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AC): 0℃에서 DCM(40 mL) 중 tert-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.5 g)의 용액에 트리에틸아민(2.42 mL)을 첨가하고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1.35 mL)를 적가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3:1의 CHCl3/IPA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 3:1의 CHCl3/IPA로 추출하였다(2×). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 3.4 g을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.85 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Figure pct00049
tert -부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AD): 플라스크에 tert-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.5 g), 6-하이드록시-4-옥사크로만(565 mg), 테트라부틸암모늄 클로라이드(207 mg) 및 탄산칼륨(1.6 g)을 첨가하였다. 물(17.5 mL) 및 DMF(1 mL)를 첨가한 후, 반응물을 4시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각되게 하고, DCM으로 추출하였다(2×). 합한 추출물을 물 및 2N NaOH로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 속에서 농축시켰다. 실리카 겔(20% 내지 70% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(472 mg)을 제공하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 3.69 (ddd, J = 12.9, 7.3, 3.5 Hz, 2H), 3.29 (ddd, J = 12.5, 7.9, 3.8 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ES-MS [M-C(CH3)3+H]+: 280.4.
4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘(중간체 AE): Tert-부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(315 mg)를 1,4-디옥산(14 mL) 중 4 M HCl 용액에 용해시켰다. 실온에서 5시간 후, 반응물을 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MeOH에 넣고, HF SCX 카트리지 및 NH3 용액(MeOH 중 2N)으로 정제하여 표제 화합물(68 mg)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 4H), 3.31 (ddd, J = 12.8, 12.8, 3.7 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J= 8.2, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H); ES-MS [M+1]+: 236.2.
Figure pct00050
2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-카브알데하이드(중간체 AG): 아세톤(515 mL) 중 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(21.3 g), 1,2-디브로모에탄-D4(14.1 mL) 및 탄산칼륨(65.0 g)을 500 mL의 환저 플라스크에서 합하였다. 반응물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.4 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H). ES-MS [M+1]+: 169.
Figure pct00051
2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(중간체 AH): 단계 1. DCE(250 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-카브알데하이드(15.4 g)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(47.6 g, 77% 미만 CAS#937-14-4; Sigma-Aldrich)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고(2×), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4 포르메이트(15.1 g)를 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 185.
단계 2. 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4 포르메이트(15.1 g)를 메탄올(250 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(15.5 g)을 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 제거하고, 물/DCM(1:1)을 첨가하였다. 6 N 수성 HCl을 적가하여 pH 4 미만으로 수성 층을 천천히 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하고(2×), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 여과액을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 공동 증발시켜(톨루엔으로 2×) 표제 화합물(12.3 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.34-6.31 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H). ES-MS [M+1]+: 157.
Figure pct00052
tert -부틸 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AI): 물(360 mL) 및 DMF(18 mL) 중 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카복실레이트(18 g), 2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(6.0 g), 탄산칼륨(16.2 g) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(2.1 g)를 1000 mL의 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물(3×), 염수(2×)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 40 % EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.44-6.41 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). ES-MS [M+1]+: 340.
TFA-염으로서 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(중간체 AJ): DCM(6 mL) 중 tert-부틸 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(760 mg)가 들어 있는 환저 플라스크에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키고, 진공 속에서 농축시켜(3×) 표제 화합물(802 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.40 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 4H). ES-MS [M+1]+: 240.
Figure pct00053
tert -부틸 2,2,6,6-테트라듀테리오-4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AK): THF(2 mL) 중 tert-부틸 2,2,6,6-테트라듀테리오-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.49 mmol)[참조문헌: J. of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2018, 61, 1036-1042], 트리페닐포스핀(180 mg, 0.68 mmol), 및 2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(107 mg, 0.68 mmol)을 바이알에서 합하였다. 용기를 탈기시키고, 이어서 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.13 mL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 3:1의 CHCl3:IPA에 용해시키고, 셀라이트로 농축시켰다. 정제를 위해 고체를 실리카 겔(0% 내지 25% EtOAc/헥산) 상에 건조 로딩하였다. 원하는 분획을 농축시켜 표제 화합물(123 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). ES-MS [M+1]+: 344.
Figure pct00054
2,2,6,6-테트라듀테리오-4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(중간체 AL): 디클로로메탄(2 mL) 중 tert-부틸 2,2,6,6-테트라듀테리오-4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(123 mg, 0.36 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 바이알에서 합하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 오일을 SCX 카트리지(5G)로 정제하고, MeOH로 세척하고, 7N NH3/MeOH 용액으로 용출하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(55 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 1.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 1.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H). ES-MS [M+1]+: 244.
Figure pct00055
메틸 4-(2-하이드록시프로폭시)-3-요오도-벤조에이트(중간체 AM): DMF(22 mL) 중 1-브로모-2-프로판올(1.04 mL)의 0℃ 용액에 탄산칼륨(2.69 mL) 및 요오드화칼륨(0.59 g)을 첨가하였다. 15분 후, 메틸 4-하이드록시-3-요오도벤조에이트(2.44 g)를 첨가하고, 반응물을 환류 가열하였다. 12시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(3×), 염수(2×)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물(2.5 g)을 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 337.
메틸 3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실레이트(중간체 AN): 메틸 4-(2-하이드록시프로폭시)-3-요오도-벤조에이트(2.5 g), 탄산세슘(4.88 g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.14 g) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(0.47 g)을 250 mL의 환저 플라스크에서 합하였다. 플라스크를 비우고, 무수 질소(3×)로 퍼징하고, 이어서 탈기된 톨루엔(18 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 110℃까지 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 톨루엔을 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 오일을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(3×), 염수(2×)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.34 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H) 3.89-3.82 (m, 1H) 3.86 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 209.
Figure pct00056
(3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)메탄올(중간체 AO): THF(1.2 mL) 중 수소화 알루미늄 리튬(1.01 mL, 1 M)의 0℃ 현탁액에 THF(1.2 mL) 중 메틸 3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실레이트(200 mg)를 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 실온에서 1시간 후, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물(40 μL) 및 10% NaOH 수용액(0.37 mL)으로 켄칭하였다. 0℃에서 10분 후, 현탁액을 여과시키고, 여과액을 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 50% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 원하는 분획을 농축시켜 표제 화합물 148 mg을 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 182.
3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카브알데하이드(중간체 AP): 0℃에서 DCM(2.7 mL) 중 (3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)메탄올(148 mg)을 함유하는 바이알에 데스-마틴 페리오디난(418 mg)을 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 18시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 첨가하였다. 현탁액을 농축시키고, 이어서 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에 플래시 크로마토그래피를 위해 건조 로딩하였다. 원하는 분획을 농축시켜 표제 화합물(129 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.99-6.95 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H) 3.92-3.82 (m, 1H) 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 179.
Figure pct00057
3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-올(중간체 AQ): 단계 1. DCE(1.4 mL) 중 3-메틸-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카브알데하이드(129 mg)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(187 mg, 77% 미만 CAS#937-14-4; Sigma-Aldrich)을 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 진공 속에서 농축시키고, EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3(1.5 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 속에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 실리카 겔(0% 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일 포르메이트(91 mg)를 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 195.
단계 2. 3-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일 포르메이트(78 mg)를 메탄올(1.4 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(121 mg)을 첨가하였다. 45분 후, 메탄올을 진공 속에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(2×)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(71 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 6.34-3.30 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+: 167.
분석적 분리 예:
키랄 SFC 분리를 Thar(Waters) Investigator에서 수행하였다. 칼럼: Chiral Technologies CHIRALPAK IE, 4.6 x 250 mm, 5 μm. 구배 조건: 5분에 걸쳐 CO2에서 5% 내지 50% MeOH(0.1% DEA로 개질된 MeOH), 5분 동안 50% CO2에서 유지. 유량: 3.5 mL/분. 칼럼 온도: 40℃. 시스템 배압: 100 bar. 거울상이성질체 N1: 거울상이성질체 N2(1:1)
분취용 분리 예:
키랄 SFC 분리를 PIC Solution SFC-PICLab PREP 100에서 수행하였다. 칼럼: Chiral Technologies CHIRALPAK IE, 20 x 250 mm, 5 μm. 조건: CO2 중 10% MeOH. 유량: 80 mL/분. 칼럼 온도: 40℃. 시스템 배압: 100 bar.
중간체 AS1(제1 용출 피크):
Rt = 5.06분(분취 방법); ES-MS [M+Na]+ = 372.0.; 100% ee.
중간체 AS2(제2 용출 피크):
Rt = 6.02분(분취 방법; ES-MS [M+Na]+ = 372.0; 97.3% ee.
tert -부틸 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AT): THF(10 mL) 중 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-올(0.2 g, 1.31 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(340 mg, 1.58 mmol) 및 PPh3(641 mg, 2.45 mmol)을 교반하면서 N2 분위기 하에 20℃에서 첨가하였다. 이어서, DIAD(399 mg, 1.97 mmol)를 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO; 12 g SepaFlash Silica Flash Colun, 35 mL/분에서 0%에서 10%까지 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 원하는 생성물(102 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.21 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘(중간체 AT1): DCM(10 mL) 중 tert-부틸4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(102 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(3.08 g, 27.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘을 2,2,2-트리플루오로 아세테이트 염(98 mg)으로서 제공하였다.
Figure pct00058
2,2,3,3-테트라듀테리오-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-1,4-벤조다이옥신(중간체 AU): DCM(32 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(2.0 g) 및 피리디늄 토실레이트(48 mg)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 5% NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.61 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 5.26 (t, J = 3.4, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H); ES-MS [M+1]+: 241.
Figure pct00059
5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-1,4-벤조다이옥신(중간체 AV): THF(62 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-1,4-벤조다이옥신(1500 mg)의 용액에 n-부틸리튬(7.49 mL, 헥산 중 2.5 M)을 -50℃에서 적가하고, 반응물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(3.72 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 냉각 중탕을 제거하였다. 실온에서, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×). 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 15% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.63 g)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H); ES-MS [M+Na]+: 341.
Figure pct00060
5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(중간체 AW): 5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-1,4-벤조다이옥신(1632 mg), THF(50 mL) 및 1N 염산(30 mL)을 바이알에서 합하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(2×), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H); ES-MS [M+1]+: 235.
Figure pct00061
tert -부틸 4-[(5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AX): 물(17 mL) 및 DMF(0.9 mL) 중 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카복실레이트(2.6 g), 5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(1.1 g), 탄산칼륨(1.97 g) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.26 g)를 환저 플라스크에서 합하였다. 반응물을 100℃까지 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물(3×), 염수(2×)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.18 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Figure pct00062
tert -부틸 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-메틸-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 AY): tert-부틸 4-[(5-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(100 mg), 탄산세슘(233 mg), [1,1'-비스(디페닐)포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(26 mg) 및 2,4,6-트리메틸보록신(0.2 mL; THF 중 50% w/w 용액)을 바이알에서 합하고, 고체를 탈기시키고(3×), 이어서 1,4-디옥산(2.3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, EtOAc/DCM으로 철저히 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46 mg)을 제공하였다. ES-MS [M+1]+: 354.
Figure pct00063
4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-메틸-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(중간체 AZ): tert-부틸 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-메틸-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(46 mg), 트리플루오로아세트산(0.2 mL) 및 DCM(2 mL)을 바이알에서 합하였다. 반응물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH에서 SCX 카트리지(강한 양이온 교환기; Agilent part# 14256027) 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, 이어서 7N NH3/MeOH 용액으로 용출하였다. 용매를 진공 속에서 제거하여 표제 화합물(28 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H); ES-MS [M+1]+: 254.
Figure pct00064
6-브로모-5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신(중간체 BA): 클로로포름(9.7 mL) 중 5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신(900 mg) 및 아세트산나트륨(727 mg)의 0℃ 용액에 브롬(0.3 mL)을 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, rt에서 2시간 후, 반응물을 포화 NaS2O5 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고(3×), 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 35% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 위치이성질체의 3:1 혼합물로서 표제 화합물(1.16 g)을 제공하였다. 주요 위치이성질체(중간체 BA): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 6.95 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), , 6.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 2H).
Figure pct00065
2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(중간체 BB): DMF(21 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신(715 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(126 mg), 칼륨 아세테이트(903 mg) 및 비스(피나콜라토)디보론(935 mg)을 바이알에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨(3×) 후, 반응물을 18시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 물(3×), 염수(2×)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(575 mg)을 제공하였다; ES-MS [M+1]+: 281.
Figure pct00066
5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-올(중간체 BC): 1N 수산화나트륨 용액(6.1 mL)과 THF(7.9 mL)의 혼합물 중 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(575 mg)의 용액에 과산화수소(0.19 mL, 30% w/w)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액으로 pH를 3으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(3×), 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(124 mg)을 제공하였다; ES-MS [M+1]+: 171.
Figure pct00067
tert -부틸 4-[(5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 BD): 물(2.3 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시-피페리딘-1-카복실레이트(407 mg), 5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-올(124 mg), 탄산칼륨(306 mg) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(41 mg)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3(2×), 염수(2×)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(176 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ES-MS [M+1]+: 354.
Figure pct00068
4-((5-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트(중간체 BE): tert-부틸 4-[(5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(176 mg), 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 DCM(2.5 mL)을 바이알에 첨가하였다. rt에서 1시간 후, 반응물을 진공 속에서 농축시키고, DCM(2×)과 함께 공동 증발시켜 표제 화합물(202 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.63 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); ES-MS [M+1]+: 254.
Figure pct00069
2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신(중간체 BF): 아세톤(52 mL) 중 3-플루오로카테콜(2.0 g)의 용액에 탄산칼륨(6.6 g)을 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄-D4(1.43mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 위에서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.54 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76-6.70 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H).
Figure pct00070
6-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신(중간체 BG): 클로로포름(5.3 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신(500 mg) 및 아세트산나트륨(394 mg)의 용액에 브롬(162 μL)을 0℃에서 적가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaS2O5로 처리하고, DCM으로 추출하고(3×), 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(660 mg; 위치이성질체의 3:1 혼합물)을 제공하였다. 주요 위치이성질체(중간체 BG): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 9.0, 2.0, 1H).
Figure pct00071
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란(중간체 BH): DMF(9.3 mL) 중 비스(피나콜라토)디보론(848 mg), 6-브로모-2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신(660 mg), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(114 mg) 및 칼륨 아세테이트(820 mg)를 바이알에 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 반응물을 18시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 물(3×), 염수(2×)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(494 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H); ES-MS [M+1]+: 285.
Figure pct00072
2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-올(중간체 BI): 수산화나트륨 용액(5.2 mL, 1 M) 및 THF(6.7 mL)의 혼합물 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란(494 mg)의 용액에 과산화수소(160 μL, 30% w/w)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1 M HCl 수용액으로 pH를 3으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(3×), 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(116 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H); ES-MS [M+1]+: 175.
Figure pct00073
tert -부틸 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(중간체 BJ): 물(2.0 mL) 및 DMF(0.1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카복실레이트(369 mg), 2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-올(115 mg), 탄산칼륨(278 mg) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(37 mg)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 용액, 염수(2×)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔(0% 내지 40% EtOAc/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(124 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ES-MS [M+1]+: 358.
Figure pct00074
4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-5-플루오로-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산(중간체 BK): tert-부틸 4-[(5-플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(124 mg), 트리플루오로아세트산(0.3 mL) 및 DCM(1.7 mL)을 바이알에 첨가하였다. rt에서 1시간 후, 반응물을 진공 속에서 농축시키고, DCM(2×)과 함께 공동 증발시켜 표제 화합물(158 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.63 (dd, J = 9.1, 7.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 4H); ES-MS [M+1]+: 258.
Figure pct00075
tert -부틸 4-듀테리오-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(중간체 BL): 메탄올(250 mL) 중 1-tert-부틸-4-피페리돈(10 g, 50 mmol)의 0℃ 용액에 나트륨 보로듀테라이드(3.2 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다(3x). 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 10 g(99%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Figure pct00076
tert -부틸 4-듀테리오-4-(p-톨릴설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 BM): 피리딘(45 mL) 중 tert-부틸-4-듀테리오-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(10 g) 및 4-디메틸-아미노피리딘(0.6 g)의 현탁액에 토실 클로라이드(11.8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다(2x). 합한 유기 층을 물(2x), 염수(2x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 정상 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 용매 제거 후, 원하는 화합물을 14.3 g(81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ES-MS [M+Na]+: 379.
Figure pct00077
4-듀테리오-4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(중간체 BN): 물(25 mL) 및 DMF(1.3 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-올(1.0 g, 6.7 mmol), tert-부틸 4-듀테리오-4-(p-톨릴설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 5.6 mmol), 탄산칼륨(2.4 g, 16.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(0.31 g, 1.1 mmol)를 환저 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 3:1의 CHCl3/IPA로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 3:1의 CHCl3/IPA로 추출하고(2x), 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 오일을 정상 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 용매 제거 후, 오일을 DCM(9 mL)에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산(2.1 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공 속에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 및 7N NH3/MeOH 용액으로 세정하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 725 mg(53%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J = 8.7, 1H), 6.45 (d, J = 2.8, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 241.
Figure pct00078
tert -부틸 (2 R ,4 S )-4-((2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3- d 4 )옥시)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(중간체 BO): THF(100 mL) 중 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2,2,3,3-d 4-6-올(5 g, 32.02 mmol), (2R,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(6.89 g) 및 PPh3(10.93 g)의 혼합물에 DIAD(8.1 mL)를 20℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 0% 내지 30%, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d 4 )옥시)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(3.7 g)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.52-1.42 (s, 10H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00079
(2 R ,4 S )-4-((2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3- d 4 )옥시)-2-메틸피페리딘(중간체 BP): DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d 4 )옥시)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(3.7 g)의 용액에 TFA(4 mL)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3으로 0℃에서 pH 8 내지 9로 켄칭하고, DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 (2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d 4)옥시)-2-메틸피페리딘(2.6 g, 미정제)을 수득하였다. ES-MS [M+1]+: 254.2.
Figure pct00080
9-브로모-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4 H -피리미도[1,2- b ]피리다진-4-온(중간체 BQ): DMF(30 mL) 중 9-브로모-7-클로로-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(2.27 g)의 용액에 4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘(1.98 g) 및 K2CO3(1.14 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 220 g SepaFlash® Silica Flash Column, 100 mL/분에서 0%에서 100%까지 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 9-브로모-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(750 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H).
b. 본 발명의 예시적인 화합물
실시예 1. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 1)
Figure pct00081
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(67 μL) 및 3-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 디하이드로클로라이드(28 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 10% 내지 55% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물 15 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.50 (hept, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 399.
실시예 2. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 2)
Figure pct00082
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(17 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(42 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 60% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(11 mg; 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.38 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.53 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 413.
실시예 3. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 3)
Figure pct00083
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2,8-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(26 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(62 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 15% 내지 55% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(14 mg; 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.39 (hept, J = 3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 413.
실시예 4. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 4)
Figure pct00084
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2,3,8-트리메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(16 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(40 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 60% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(11 mg; 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (hept, J = 3.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 427.
실시예 5. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 5)
Figure pct00085
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2,8,9-트리메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(16 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(40 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(40 μL) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(16 mg)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 30% 내지 70% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(12 mg; 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 427.
실시예 6. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 6)
Figure pct00086
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(13 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(18 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(43 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하고, 이어서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(12 mg; 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (hept, J = 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 467.
실시예 7. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 7)
Figure pct00087
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(13 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(32 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(15.5 mg; 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (hept, J = 3.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.48 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 481.
실시예 8. 2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 8)
Figure pct00088
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2-(디플루오로메틸)-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(15 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 60% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(13 mg; 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.41 (hept, J = 3.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.47 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 449.
실시예 9. 2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 9)
Figure pct00089
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(14 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(34 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 30% 내지 70% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(14 mg; 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (hept, J = 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 463.
실시예 10. 2-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 10)
Figure pct00090
t-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-2-사이클로프로필-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(15 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(37 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(8.4 mg; 45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.37 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 439.
실시예 11. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 11)
Figure pct00091
t-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-2-에틸-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일옥시)피페리딘(28 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 30% 내지 75% ACN/0.1% 수성 TFA, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 4:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물(11 mg; 41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.36 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 437.
실시예 12. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 12)
Figure pct00092
t-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-2-이소프로필-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일옥시)피페리딘(28 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(52 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 65% ACN/0.1% 수성 TFA, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 4:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물(21 mg; 79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.39 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 3.66 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 451.
실시예 13. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 13)
Figure pct00093
t-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일옥시)피페리딘(28 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(52 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(20 mg; 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.37 (hept, J = 3.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 453.
실시예 14. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 14)
Figure pct00094
NMP(1 mL) 중 7-클로로-2-(메톡시메틸)-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 180℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 65% ACN/0.1% 수성 TFA, 10분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 3:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물(18 mg; 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.39 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 443.
실시예 15. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 15)
Figure pct00095
t-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-3-플루오로-2,8-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(16 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(38 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 60% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(10 mg; 54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (hept, J = 3.6 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 12.0, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 12.5, 7.8, 3.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 431.
실시예 16. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 16)
Figure pct00096
t-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-3-플루오로-2,8,9-트리메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(15 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 70% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(12 mg; 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 12.5, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.50 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 445.
실시예 17. 3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 17)
Figure pct00097
tert-부탄올(0.5 mL) 중 3,7-디클로로-2,8-디메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(10 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(15 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(12.9 mg; 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (hept, J = 3.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 447.
실시예 18. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 18)
Figure pct00098
tert-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-8-(메톡시메틸)-9-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 65% ACN/0.1% 수성 TFA, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 4:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물(11.4 mg; 41% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.3, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (ddd, J = 12.6, 8.5, 3.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.16 (ddt, J = 13.4, 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.95 (dtd, J = 12.4, 8.0, 3.5 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 443.
실시예 19. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 19)
Figure pct00099
tert-부탄올(1 mL) 중 7-클로로-9-(메톡시메틸)-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 15% 내지 55% ACN/0.1% 수성 TFA, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 포화 NaHCO3으로 염기성화시키고, 4:1의 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 통과하게 하고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물(6 mg; 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (hept, J = 3.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 11.8, 7.4, 3.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 12.4, 8.0, 3.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.96 (dtd, J = 11.2, 7.6, 3.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 443.
실시예 20. 9-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 20)
Figure pct00100
tert-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-9-사이클로프로필-8-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일옥시)피페리딘(43 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 20% 내지 60% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(16 mg; 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (tt, J = 3.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 435.
실시예 21. 8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 21)
Figure pct00101
tert-부탄올(0.5 mL) 중 7-클로로-8-사이클로프로필-9-메틸-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(15 mg) 및 4-[(2,2,3,3-테트라듀테리오-1,4-벤조다이옥신-6-일)옥시]피페리딘(30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(55 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 미정제 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Gilson HPLC(30 × 100 mm 칼럼, 25% 내지 65% ACN/0.05% 수성 NH4OH, 8분 실행)를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체로서 표제 화합물(1.8 mg; 7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 435.
실시예 22. 7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 108)
Figure pct00102
NMP(1 mL) 중 (2S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘(50 mg)의 용액에 7-클로로-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(43 mg) 및 DIEA(156 mg)를 첨가하였다. 180℃에서 2시간 동안 혼합물에 마이크로파 조사를 가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, H2O(10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염기성 분취용 HPLC로 정제하여 7-((2S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(16 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 4H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+: 409.1.
실시예 23. 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메톡시-8-메틸-4 H -피리미도[1,2- b ]피리다진-4-온(화합물 126)
Figure pct00103
MeOH(5 mL) 중 9-브로모-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(300 mg)의 용액에 NaOMe(137 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc(5 mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 박층 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:0)로 정제하여 7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메톡시-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(55 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.41 - 3.36 (m, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 425.2.
실시예 24. 9-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4 H -피리미도[1,2- b ]피리다진-4-온(화합물 127)
Figure pct00104
톨루엔(5 mL) 중 9-브로모-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(200 mg), 아제티딘 하이드로클로라이드(198 mg), Cs2CO3(1.1 g), BrettPhos Pd G3(77 mg) 및 BRETTPHOS(45 mg)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 24 g SepaFlash® Silica Flash Column, 30 mL/분에서 0에서 100%까지 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리액)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 80℃에서 EtOAc(3 mL)로부터 재결정화하여 정제하였다. DCM(5 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 추가 재결정화하여 9-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(50 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 3H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 450.0.
실시예 25. 7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(화합물 129)
Figure pct00105
DMSO(20 mL) 중 7-클로로-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(2 g), (2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d 4)옥시)-2-메틸피페리딘(2.59 g) 및 CsF(1.86 g)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(40 mL×5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(실리카 겔, 0%에서 100%까지, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC(기기: Gilson GX-215 Liquid Handler, SHIMADZU LC-20AP, SHIMADZU SPD-20A; 칼럼: Xtimate C18 150 × 40 mm × 5 μm; 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O); 이동상 B: MeCN; 구배: B 9분 안에 35%에서 55%까지, 이어서 100%에서 5분 동안 유지; 유량(ml/분): 60; 칼럼 온도: 30℃; 파장: 220 nm, 254 nm)로 정제하여 7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d 4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온(1.4 g)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.61 - 3.55(m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES-MS [M+1]+: 413.0. SFC: tR = 3.62분, ee = 99.8%, [α]20 D = +104.0(c = 1.2 g/100 mL, DCM). SFC 방법: 기기: PAD 검출기가 있는 Waters UPCC; 칼럼: Chiralcel OJ-3 100×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4분 안에 B의 5%에서 40%까지, 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 B의 5%; 유량: 2.8 mL/분; 칼럼 온도: 35℃; ABPR: 1500 psi; 실행 시간: 8분; 파장: 220 nm.
표 1에 나타낸 화합물을 적절한 출발 물질과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
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Figure pct00116
Figure pct00117
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Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
c. 생물학적 활성
A. 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 발현하는 세포주
인간 및 래트 M4 cDNA를, 키메라 G 단백질 Gqi5와 함께, 리포펙타민(Lipofectamine)2000을 사용하여 미국표준균주은행(American Type Culture Collection)로부터 구입한 중국 햄스터 난소(CHO-K1) 세포로 형질주입하였다. hM4-Gqi5 세포를 10% 열 불활성화 소 태아 혈청(FBS), 20 mM HEPES, 50 μg/mL의 G418 설페이트 및 500 μg/mL의 하이그로마이신 B를 함유하는 햄(Ham's) F-12 배지에서 성장시켰다. rM4-Gqi5 세포를 10% 열 불활성화 FBS, 20 mM HEPES, 400 μg/mL의 G418 설페이트 및 500 μg/mL의 하이그로마이신 B를 함유하는 DMEM에서 성장시켰다.
B. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 활성의 세포 기반 기능 분석
세포내 칼슘에서의 작용제 유발된 증가의 높은 처리율 측정을 위해, 무스카린성 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 Greiner 384웰 검정 벽의 조직 배양(TC) 처리된 투명 바닥 플레이트(VWR)에서 15,000개의 세포/20 μL/웰에서 G418 및 하이그로마이신이 없는 성장 배지에서 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, 세포를 ELX 405(BioTek)를 사용하여 검정 완충제로 세척하고; 이어서 최종 용적을 20 μL로 흡입시켰다. 다음에, DMSO 중에 2.3 mM 스톡으로서 제조되고, 10%(w/v) Pluronic F-127과 1:1 비율로 혼합되고, 검정 완충제 중에 희석된, 플루오-4/아세트옥시메틸 에스테르(Invitrogen(캘리포니아주 칼스바드))의 2.3 μM 스톡의 20 μL를 웰에 첨가하고, 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 50분 동안 항온처리하였다. 염료를 ELX 405로 세척함으로써 제거하고, 최종 용적을 20 μL로 흡입시켰다. 화합물 마스터 플레이트를 BRAVO 액체 취급기(Agilent)를 사용하여 10 mM의 출발 농도로 100% DMSO 중에 11점 농도-반응 곡선(concentration-response curve: CRC) 포맷(1:3 희석)으로 포맷팅하였다. 이어서, Echo 어쿠스틱 플레이트 리포맷기(Labcyte(캘리포니아주 서니베일))를 사용하여 시험 화합물 CRC를 도우터 플레이트(240 nL)로 옮긴 다음, Thermo Fisher Combi(Thermo Fisher Scientific(메사추세츠주 왈탐))를 사용하여 분석 완충액(40 μL)으로 2× 스톡까지 희석하였다.
칼슘 플럭스는 기능성 약물 스크리닝 시스템(Functional Drug Screening System: FDSS) 6000 또는 7000(Hamamatsu Corporation(일본 도쿄))을 사용하여 형광 정적 비율의 증가로서 측정되었다. 화합물을 FDSS의 자동화 시스템을 사용하여 프로토콜로 2초 내지 4초에 세포에 적용하고(20 μL, 2X), 데이터를 1 Hz에서 수집하였다. 144초에, 무스카린성 수용체 작용제 아세틸콜린의 EC20 농도의 10 μL를 첨가한(5X) 후, 230초 시점에 아세틸콜린의 EC80 농도의 12 μL를 첨가하였다(5X). 작용제 활성은 화합물 첨가 시 칼슘 동원의 농도 의존적 증가로서 분석되었다. 양성 알로스테릭 조절제 활성은 EC20 아세틸콜린 반응의 농도 의존적 증가로서 분석되었다. 길항제 활성은 EC80 아세틸콜린 반응의 농도 의존적 감소로서 분석되었다. Excel(Microsoft(워싱턴주 레드먼드)) 또는 Prism(GraphPad Software, Inc.(캘리포니아주 샌 디에고))용 XLFit 곡선 피팅 소프트웨어(IDBS(뉴저지주 브릿지워터))에서 4-매개변수 로지스틱 방정식을 이용하여 농도-반응 곡선이 생성되었다.
상기 기재된 검정은 또한 약 3초 동안 형광 기준치를 확립한 후 본 화합물의 적절한 고정된 농도가 세포에 첨가되고, 세포에서의 반응이 측정되는 제2 모드에서 작동되었다. 140초 후에, 적절한 농도의 작용제가 첨가되고, 칼슘 반응(최대-국소 최소 반응)이 측정되었다. 시험 화합물의 존재 하의 작용제에 대한 EC50 값은 비선형 곡선 피팅에 의해 결정되었다. 본 화합물의 농도의 증가에 따른 작용제의 EC50 값의 감소(작용제 농도-반응 곡선의 좌측 이동)는 본 화합물의 주어진 농도에서의 무스카린성 양성 알로스테릭 조절의 정도의 표시이다. 본 화합물의 농도의 증가에 따른 작용제의 EC50 값의 증가(작용제 농도 반응 곡선의 우측 이동)는 본 화합물의 주어진 농도에서의 무스카린성 길항 작용의 정도의 표시이다. 제2 모드는 본 화합물이 또한 작용제에 대한 무스카린성 수용체의 최대 반응에 영향을 미치는지의 여부를 또한 나타낸다.
d. mAChR M 4 세포 기반 검정에서의 화합물의 활성
화합물은 상기 기재된 바대로 합성되었다. 활성(EC50 및 Emax)은 상기 기재된 바와 같은 mAChR M4 세포 기반 기능 분석에서 결정되고, 데이터는 표 2에 기재되어 있다. 화합물 번호는 실시예 1 내지 실시예 11 및 표 1에서 사용된 화합물 번호에 상응한다.
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
전술한 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 첨부된 청구항 및 그 균등물에 의해서만 정의되는, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않음이 이해된다.
개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성물, 조성물, 제형 또는 사용 방법과 관련된 것들을 비제한적으로 포함하는, 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (48)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00142

    (상기 식에서,
    X는 CR5a 또는 N이고;
    R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L1-C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L1ORa 및 ORa로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
    R3은 C1-C4-알킬, 수소, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L3ORc 및 ORc로부터 선택되고;
    각각의 R4는 C1-C4-알킬, ORd, -L4ORd 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 2, 0 또는 1이고;
    2개의 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 융합된 단환식 헤테로사이클은 1개 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
    각각의 R5는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, ORe, -L5ORe 및 할로로부터 선택되고;
    각각의 R5b는 C1-C2-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C3-C4-사이클로알킬, -OC1-C2-알킬, -OC1-C2-플루오로알킬, 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 옥소, C1-C4-알킬, ORf, -L6ORf 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되고;
    o는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L1, L2, L3, L4, L5 및 L6은, 각 경우에, 각각 독립적으로 C1-C3-알킬렌이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는, 각 경우에, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 2개의 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클릴을 선택적으로 형성하고, 헤테로사이클릴은 할로, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00143

    (상기 식에서,
    2개의 R5c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 융합된 단환식 헤테로사이클은 1개 내지 4개의 R6으로 선택적으로 치환되거나;
    각각의 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택됨).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 R5 또는 R5c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5 또는 R5c로 형성된 5원 내지 8원의 융합된 단환식 헤테로사이클은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 2개 또는 1개의 헤테로원자를 함유하고, 1개 내지 2개의 R6으로 선택적으로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00144

    (상기 식에서,
    G1은
    Figure pct00145

    Figure pct00146

    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4임).
  6. 제5항에 있어서, G1은
    Figure pct00147

    R5a는 수소, C1-C4-알킬 또는 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, G1은
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00150
    .
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00151
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R5 또는 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 페닐, C3-C6-사이클로알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항, 제2항 또는 제11항에 있어서, 각각의 R5 또는 R5c는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, ORe, -L5ORe 및 할로로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00152

    (상기 식에서, G1은
    Figure pct00153
  14. 제13항에 있어서, G1은
    Figure pct00154

    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, G1은
    Figure pct00155

    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C4-알킬, 수소, C3-C6-사이클로알킬 또는 -L3ORc인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R3은 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L1-C3-C6-사이클로알킬 또는 -L1ORa인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, R1은 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제19항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제19항에 있어서, R1은 C1-C4-플루오로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, R1은 트리플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제22항에 있어서, R1은 디플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, -L2ORb, ORb, NHRb 및 N(Rb)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, R2는 C1-C4-알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제25항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C4-알킬 또는 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, o는 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 할로 및 N(Rb)2로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 플루오로, 클로로 및 아제티딘-1-일로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제33항에 있어서, R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제5항 또는 제8항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR5a인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제36항에 있어서, R5a는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항에 있어서,
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-클로로-8-메틸-7-(4-((8-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-메틸-7-(4-((8-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    3-클로로-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-3-플루오로-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2,8-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-3-플루오로-4-(이소크로만-6-일옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-(크로만-7-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,3,8-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(디플루오로메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2,8-디메틸-7-(4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2,8-디메틸-7-(4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2,8-디메틸-7-(4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8,9-디메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)-2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8,9-디메틸-7-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2,8-디메틸-7-(4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-7-(4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(디플루오로메틸)-8,9-디메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8,9-디메틸-7-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(3-플루오로-4-메틸페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(4-에틸페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-(4-이소프로필페녹시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-메틸-7-(4-(4-프로필페녹시)피페리딘-1-일)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-메틸-7-(4-(p-톨릴옥시)피페리딘-1-일-4-d)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((6-(메톡시메틸)-5-메틸피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    9-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2,8,9-트리메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    9-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-이소프로필-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-에틸-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    2-(사이클로펜틸메틸)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-(메톡시메틸)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    8-사이클로프로필-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-9-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-4-d)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3S,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-9-(메틸아미노)-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-9-메톡시-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    9-(아제티딘-1-일)-7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((3R,4R)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-2-(메톡시메틸)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-((2R,4S)-4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)-2-메틸피페리딘-1-일)-8,9-디메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((8-플루오로-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온;
    7-(4-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일-2,2,3,3-d4)옥시)피페리딘-1-일-2,2,6,6-d4)-8-메틸-4H-피리미도[1,2-b]피리다진-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물을 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 신경학적 및/또는 정신의학적 장애를 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 장애는 알츠하이머병, 조현병, 수면 장애, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택되는, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 장애는 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택되는, 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M4 기능이상과 연관된, 방법.
  44. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 알츠하이머병, 조현병, 수면 장애, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
  46. 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
  47. 알츠하이머병, 조현병, 경계성 인격 장애, 뚜렛 증후군, 양극성 장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병, 수면 장애, 통증 장애 및 인지 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  48. 정신병, 조현병, 행동 장애, 파탄적 행동 장애, 양극성 장애, 불안의 정신병 증세, 정신병과 연관된 불안, 정신병적 장애와 연관된 기분 장애, 급성 조증, 양극성 장애와 연관된 우울증, 조현병과 연관된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후, 자폐성 장애, 운동 장애, 뚜렛 증후군, 무동성 강성 증후군, 파킨슨병과 연관된 운동 장애, 지연성 운동이상증, 약물 유발 및 신경변성 기반 운동이상증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 장애, 치매 및 기억 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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