ES2789756T3 - Moduladores alostéricos de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona del receptor de acetilcolina muscarínico M4 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1) hidrógeno; (2) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor, -CN, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, biciclo[1.1.1]pentano, tetrahidrofuranilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, -NH2, -NH(-alquilo C1-6), -N(-alquilo C1-6)2 y -N(C=O)-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 o el cicloalquilo C3-6 está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: flúor, ciano, CF3, alquilo C1-6 u -O-alquilo C1-6; (3) un anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo, en edonde el anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido con uno o más R1a, R1b y R1c, donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) hidroxi, (c) halógeno, (d) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, - (C=O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6), (e) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-6), - N(alquilo C1-6)2, -N(cicloalquilo C3-6) y -NH(C=O)(alquilo C1-6), (f) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, - NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6), (g) -NH2, (h) -NH(alquilo C1-6), (i) -NH(alquilo C2-6)-OH, (j) -N(alquilo C1-6)2, (k) -N(cicloalquilo C3-6), (l) -SO2-alquilo C-6, (m) -(C=O)H, (n) -(C=O)-alquilo C1-6, (o) -(C=O)O-alquilo C1-6 y (p) -CN; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) flúor, (3) hidroxi y (4) -CH3; ...

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores alostéricos de 6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona del receptor de acetilcolina muscarínico M4 Antecedentes de la invención

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor clave que modula la función neuronal en el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC). La ACh media sus acciones a través de dos familias de receptores, denominados receptores de ACh muscarínicos (mAChR) y receptores de ACh nicotínicos (nAChR). Una gran cantidad de evidencias sugiere que las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y las vías colinérgicas basalocorticales son selectivamente vulnerables a la degeneración en la enfermedad de Alzheimer. Se ha hipotetizado de esta manera que la hipofunción colinérgica contribuye a los déficits cognitivos de los pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, los inhibidores de acetilcolinesterasa, que inhiben la hidrólisis de ACh y potencian la señalización colinérgica se ha demostrado que no solo proporcionan mejoras en los síntomas cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, sino que también muestran efectividad en el tratamiento de los síntomas psiquiátricos. Los inhibidores de acetilcolinesterasa, sin embargo, no se ha demostrado que cambien la patología subyacente de la enfermedad.

Otra diana farmacoterapéutica potencial para contrarrestar la hipofunción colinérgica es la activación de los receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR). Los receptores de acetilcolina muscarínicos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico. Los receptores de acetilcolina muscarínicos prevalecen en todo el cuerpo y se han identificado cinco receptores muscarínicos distintos (M1-M5) en mamíferos. Se sabe que los receptores muscarínicos contienen uno o más sitios alostéricos que pueden alterar la afinidad con la que los ligandos muscarínicos se unen a los sitios de unión primarios u ortostéricos. En el sistema nervioso central, los receptores muscarínicos están implicados en las funciones cognitivas, comportamentales, sensoriales, motoras y autonómicas. El receptor de acetilcolina muscarínico M4 se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, pero también en el hipocampo y la corteza.

Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central juegan un papel crítico en la mediación de un mayor procesamiento cognitivo y control de la liberación de dopamina. La administración de antagonistas muscarínicos no selectivos puede inducir déficits cognitivos y psicosis en humanos, lo que sugiere que la activación de mAChR puede proporcionar efectividad procognitiva y antipsicótica. Por consiguiente, se han desarrollado varios agonistas de mAChR e ingresaron a estudios clínicos para el tratamiento de síntomas cognitivos y psiquiátricos asociados al Alzheimer y enfermedades neuropsiquiátricas tales como la esquizofrenia. (Carruthers, Neuroscience & Biobehavioral Rev., 2015, 55: 393-402; Jones, et al. Neuropsychopharmacology, 2012, 37: 16-42). Uno de estos, el agonista de mAChR que prefiere M1/M4 xanomelina se evaluó en pacientes con enfermedad de Alzheimer y, aunque mostraba una tendencia a mejorar los déficits cognitivos, produjo reducciones robustas y dependientes de la dosis en las alucinaciones, delirios, arrebatos vocales y otras alteraciones del comportamiento en estos pacientes. Un estudio posterior en pacientes con esquizofrenia demostró que la xanomelina produjo mejoras sólidas en síntomas positivos, negativos y cognitivos. (Bodick, et al., Arch Neurol. 1997; 54: 465-73). La xanomelina, además de otros agonistas de mAChR, ha demostrado que produce fuertes efectos de tipo antipsicótico en varios paradigmas preclínicos. Por ejemplo, la xanomelina, revierte una serie de comportamientos dirigidos por la dopamina, incluyendo locomoción inducida por anfetaminas en ratas, escalada inducida por apomorfina en ratones, torneado impulsado por agonista de dopamina en ratas lesionadas 6-OH-DA unilaterales y agitaciones motoras inducidas por anfetaminas en monos (sin responsabilidad de EPS). También se ha demostrado que inhibe el disparo de células de dopamina A10, pero no A9, y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil atípico de tipo antipsicótico. Estudios posteriores con ratones de inactivación génica M4 han demostrado que los efectos antipsicóticos de la xanomelina están mediados por el receptor M4. A pesar de estos prometedores efectos clínicos y preclínicos, la xanomelina, como otros agonistas muscarínicos, finalmente fracasó en el desarrollo clínico debido a la falta de selectividad adecuada del subtipo de receptor dando como resultado efectos secundarios limitantes de la dosis incluyendo motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos.

El desarrollo de moduladores alostéricos positivos (PAM) selectivos de M4 es una estrategia para superar los desafíos del desarrollo de agonistas muscarínicos ortostéricos selectivos. De hecho, los estudios con PAM M4 han demostrado que la activación selectiva de mAChR M4 puede revertir los comportamientos hiperdopaminérgicos e hipoglutamatérgicos en los modelos preclínicos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, que son moduladores alostéricos del receptor de acetilcolina muscarínico M4, se cree que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades mediadas por el receptor de acetilcolina muscarínico M4 muscarínico. El documento WO 2012020813 se refiere a derivados de pirrolidina condensados que actúan sobre los receptores muscarínicos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona que son moduladores alostéricos del receptor de acetilcolina muscarínico M4. La presente invención se refiere también a los usos de los compuestos descritos en el presente documento en el potencial tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que están implicados los receptores de acetilcolina muscarínicos M4. La presente invención se refiere también a composiciones que comprenden estos compuestos. La presente invención se refiere también a los usos de estas composiciones en la potencial prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los receptores de acetilcolina muscarínicos M4.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno;

(2) -alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor, -CN, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, biciclo[1.1.1]pentano, tetrahidrofuranilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, -NH2, -NH(-alquilo C1-6), -N(-alquilo C1-6)2 y -N(C=O)-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: flúor, ciano, CF3, alquilo C1-6 u -O-alquilo C1-6;

(3) un anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido con uno o más R1a, R1b y R1c, donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(a) hidrógeno,

(b) hidroxi,

(c) halógeno,

(d) alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -(C=O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6),

(e) -O-alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -N(cicloalquilo C3-6) y -NH(C=O)(alquilo C1-6),

(f) cicloalquilo C3-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6),

(g) -NH2,

(h) -NH(alquilo C1-6),

(i) -NH(alquilo C2-6)-OH,

(j) -N(alquilo C1-6)2,

(k) -N(cicloalquilo C3-6),

(l) -SO2-alquilo C-6,

(m) -(C=O)H,

(n) -(C=O)-alquilo C1-6,

(o) -(C=O)O-alquilo C1-6 y

(p) -CN;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor,

(3) hidroxi y

(4) -CH3;

R4 es hidrógeno o metilo y R6 es hidrógeno o metilo, o R4 y R6 se unen con un -(CH2)2- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos;

R5 es hidrógeno o donde R2 es hidrógeno, R3 y R5 se pueden unir con un -(CH2)- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(3) -CH=CH2,

(4) ciclopropilo,

(5) -flúor,

(6) -cloro,

(7) -bromo,

(8) -CN,

(9) -(C=O)H y

(10) -(C=O)O-alquilo C1.6;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) -alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, metoxi, flúor, -C(C=O)O-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1.6), -N(alquilo C1-6)2, -C(C=O)NH2, -C(C=O)OH, oxetanilo o piridilo;

(3) -cicloalquilo C3-6,

(4 ) -C(C=O)O-alquilo C1.6 y

(5) -P(O)(OH)2;

cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) -OH,

(3) -CH3,

(4) -CH2OH,

(5) -CH2CH2OH y

(6) -C(CH3)2OH,

o R10 y R11 tomados juntos forman un grupo ciclopropilo, un grupo =CH2 o un grupo ceto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ia:

la

en donde R1, R2, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ib:

en donde R1, R2, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula Ic:

en donde R1, R2, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIa:

en donde R1, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIb:

en donde R1, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIc:

en donde R1, R7, R8 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIIa:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIIb:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IIIc:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IVa:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IVb:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula IVc:

en donde R1 y R9 se definen en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: benzodioxolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxazinona, benzooxazolona, benzotiazolilo, cromanilo, ciclopentapiridinilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo[1,4]oxazinilo, dihidrofuropiridinilo, dihidroisobenzofuranilo, dihidroisoquinolinona, dihidropiranopiridinilo, dihidroimidazopiridina, dihidropirido[1,4]oxazinilo, dihidroquinolinona, indazolilo, indanilo, indolilo, isocromanona, isobenzofuranona, isocromanilo, isoindolinilo, isoxazolilo, oxoisoindolinilo, fenilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolopiridinilo, pirimidinilo, quinolinona, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidropiranilo, que está sustituido con uno o más de R1a, R1b y R1c.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo o piridilo, que está sustituido con R-ia Rib y Ríe, donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) hidroxilo,

(c) halógeno,

(d) alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(e) -O-alquilo C1-6, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(f) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 e hidroxi y

(g) -CN.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo o piridilo, que está sustituido con Ría Rib y Ríe donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) hidroxilo,

(c) halógeno,

(d) alquilo C1-3, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: hidroxi, 1-3 flúor y -OCH3,

(e) -O-alquilo C1-3, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-3 flúor y -OCH3 y

(g) -CN.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con ciclopropilo, el cual está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: fluoro y alquilo C1-6,

(c) dihidrofuropiridinilo,

(d) indazol, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3,

(e) tetrahidroisobenzofuranilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3,

(f) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 o -CN y

(g) piridilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metilfluoro-ciclopropilo, metil-difluoro-ciclopropilo o dimetil-difluoro-ciclopropilo,

(b) indazol, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3,

(c) tetrahidroisobenzofuranilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3,

(d) fenilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 o -CN y

(e) piridilo, que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con -CN. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es piridilo, que está sin sustituir o sustituido con -OCH3. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es dihidrofuropiridinilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es indazol, que está sin sustituir o sustituido con metilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es tetrahidroisobenzofuranilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es dihidroisobenzofuranilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es CH2-(metil)ciclopropilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es CH2-(dimetil)-ciclopropilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es CH2-(metilfluoro)ciclopropilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es CH2-(metildifluoro)ciclopropilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R1 es CH2-(dimetildifluoro)ciclopropilo.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde cada uno de R2 y R3 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es flúor y R3 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es -CH3 y R3 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es flúor y R3 es flúor.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno y R6 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R4 y R6 se unen con un -(CH2)2- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R5 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R2 es hidrógeno y R3 y R5 se unen con un -(CH2)- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) -CH2OH,

(5) -CH2F,

(6) -CHF2,

(7) -CF3,

(8) -CH=CH²,

(9) ciclopropilo,

(10) -flúor,

(11) -cloro,

(12 ) -bromo,

(13) -CN,

(14) -(C=O)H y

(15) -(C=O)O-alquilo C ^.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R⁷ es -CH3. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R⁷ es -CF3.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) -CH²OH,

(5) -CH²F,

(6) -CHF2,

(7) -CF3 y

(8) -(C=O)O-alquilo C1-6.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R⁸ es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R⁸ es -CH3.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno y

(2) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, metoxi, 1-3 flúor.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R9 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R9 es metilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R9 es -CH2CH2OH.

Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 es -CH3 y R11 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 es -CH3 y R11 es -CH3. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 es -CH2OH y R11 es hidrógeno. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 y R11 tomados juntos forman un grupo ciclopropilo. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 y R11 tomados juntos forman un grupo =CH2. Una realización de la presente invención incluye compuestos en donde R10 y R11 tomados juntos forman un grupo ceto.

Ciertas realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los ejemplos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden aparecer como racematos o mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes de la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros y diastereómeros ópticos posibles, en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados, estén incluidos en el ámbito de esta invención. Se pretende que la presente invención comprenda todas dichas formas isoméricas de estos compuestos. Asimismo, la presente invención incluye formas tautoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento. La fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin una estereoquímica específica. Al menos algunos de los nombres químicos de los compuestos de la invención, tal como se describen en esta solicitud, se pueden haber generado en una base automática mediante el uso de programas de software de denominación disponibles en el mercado y pueden no haber sido verificados de manera independiente.

Las síntesis independientes de estos diastereoisómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden conseguir tal como se conoce en la técnica mediante las modificaciones adecuadas de la metodología divulgada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar mediante la cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si fuese necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de forma que se puedan aislar los enantiómeros individuales. La separación puede realizarse por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales por métodos convencionales, tales como la cristalización fraccionada o la cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos se pueden convertir después en los enantiómeros puros mediante escisión del resto quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente por métodos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, métodos que son bien conocidos en la técnica. Como alternativa, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica.

Como apreciarán los expertos en la técnica, halógeno o halo, tal como se usan en el presente documento, pretenden incluir flúor, cloro, bromo y yodo. De manera análoga, C1-6, como en alquilo C1-6, se define para identificar que el grupo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de manera que alquilo C1-6 incluye de manera específica metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo y hexilo. Asimismo, -N(cicloalquilo C3-6) se refiere a la presencia de uno saturado que contiene nitrógeno tal como pirrolidina o piperidina. Los sustituyentes (tales como R1a, R1b y R1c) pueden estar ausentes si la valencia del grupo al cual están unidos no permite dicha sustitución. Un grupo que se designa como que está independientemente sustituido con sustituyentes puede estar independientemente sustituido con múltiples números de sustituyentes.

El término " heteroarilo" tal como se usa en el presente documento representa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En otra realización, el término heteroarilo se refiere a un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Como con la definición de heterociclilo a continuación, se entiende que "heteroarilo" incluye también el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático, en una realización, la unión es mediante un átomo de carbono del anillo aromático. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazepinilo, benzooxazinonilo, benzooxazolonilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinnolinilo, ciclopentapiridinilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo[1,4]oxazinilo, dihidrofuropiridinilo, dihidroindolilo, dihidroisobenzofuranilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidropiranopiridinilo, dihidroimidazopiridinilo, dihidropirido[1,4]oxazinilo, dihidroquinolinona, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indanilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzofuranonilo, isocromanonilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxetanilo, oxoisoindolinilo, pirazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidrobenzooxepinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y N-óxidos de los mismos y en donde los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos.

"Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclico, bicíclico tricíclico o espirocíclico, saturado, no aromático, que comprende hasta 7 átomos en cada anillo o contiene de 3 a 14 o de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. En una realización, los heterociclilos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El heterociclilo puede estar condensado con un grupo arilo aromático tal como fenilo o heterociclenilo. El heterociclilo está opcionalmente puenteado (es decir, que forma un resto bicíclico), por ejemplo con un puente de metileno, etileno o propileno. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirano, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también incluye anillos de heterociclilo tal como se han descrito anteriormente en donde =O reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I en el cual uno o más átomos se sustituye por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Dichos compuestos son idénticos a los descritos en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, carbono (tales como 11C, 13C y 14C, nitrógeno tales como 13N y 15N, oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, fósforo tales como 32P, azufre tales como 35S, flúor tales como 18F, yodo tales como 123I y 125I y cloro tales como 36Cl. Algunos compuestos marcados isotópicamente de fórmula I, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito a la vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Una realización de la presente invención incluye compuestos que están sustituidos con isótopo emisor de positrones. Una realización de la presente invención incluye compuestos que están sustituidos con un isótopo 11C. Una realización de la presente invención incluye compuestos que están sustituidos con un isótopo 18F. En los compuestos de la invención, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente de la invención se pueden preparar sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos del presente documento usando reactivos y/o intermedios con isótopos de manera apropiada.

Los expertos en la técnica reconocerán aquellos casos en los que compuestos de la invención pueden formar sales. En dichos casos, otra realización proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por lo tanto, la referencia a un compuesto de la invención en el presente documento se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique de otro modo. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la invención contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol como un resto ácido, tal como, pero sin limitación un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y están incluidos dentro de la presente invención. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las realizaciones particulares incluyen el amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos o solvatos. Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Las realizaciones particulares incluyen los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Se entenderá que, tal como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula I pretenden incluir también las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de los compuestos de la invención se pueden formar por métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Un ejemplo de la invención es el uso de los compuestos divulgados en los ejemplos y en el presente documento. Los compuestos específicos de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos divulgados en los ejemplos siguientes y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los enantiómeros o diastereómeros individuales de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el término "receptor de acetilcolina muscarínico M4" se refiere a uno de los cinco subtipos del receptor de acetilcolina muscarínico, que es de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Se describe la familia de receptores muscarínicos, por ejemplo, en Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102 y Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. Se sabe que los receptores muscarínicos contienen uno o más sitios alostéricos, lo que puede alterar la afinidad con la que los ligandos muscarínicos se unen a los sitios de unión primarios u ortostéricos. Véase, por ejemplo, S. Lazareno, et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505.

Como se usa en el presente documento, las frases "modulador alostérico positivo" y "potenciador alostérico" se usan indistintamente y se refieren a un ligando que interactúa con un sitio alostérico de un receptor para aumentar la respuesta producida por el ligando endógeno en el sitio de unión ortostérica. Los compuestos de la invención son moduladores alostéricos del receptor de acetilcolina muscarínico M4, incluyendo como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4 y moduladores alostéricos silenciosos del receptor de acetilcolina muscarínico M4. Algunos de los compuestos de la invención son agonistas del receptor de acetilcolina muscarínico M4. Algunos de los compuestos de la invención son moduladores alostéricos del receptor de acetilcolina muscarínico M1 o pueden ser agonistas del receptor de acetilcolina muscarínico M1. Por ejemplo, un modulador o potenciador puede aumentar directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tales como acetilcolina o xanomelina) en el sitio ortostérico del receptor de acetilcolina muscarínico M4 en un animal, en particular, un ser humano.

Las acciones de los ligandos en los sitios del receptor alostérico también pueden entenderse de acuerdo con el "modelo complejo ternario alostérico", como conocen aquellos expertos en la materia. El modelo complejo ternario alostérico se describe con respecto a la familia de receptores muscarínicos en Birdsall et al., Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Para una descripción general del papel de los sitios de unión alostéricos, véase Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210.

Se cree que los compuestos de la invención se unen a un sitio de unión alostérico que es distinto del sitio de acetilcolina ortostérico del receptor de acetilcolina muscarínico M4, aumentando de esta manera la respuesta producida por el ligando endógeno acetilcolina en el sitio ortostérico del receptor de acetilcolina muscarínico M4. También se cree que los compuestos de la invención se unen a un sitio alostérico que es distinto del sitio de xanomelina del receptor de acetilcolina muscarínico M4, aumentando de esta manera la respuesta producida por el ligando endógeno xanomelina en el sitio ortostérico del receptor de acetilcolina muscarínico M4.

La presente invención se refiere también al uso de los compuestos divulgados en el presente documento como moduladores de la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico M4. Los compuestos objeto y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles en un método para modular la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico M4 en un sujeto tal como un mamífero que comprende la administración de una cantidad del compuesto. Además de a primates, en especial a seres humanos, se puede administrar un compuesto de la presente invención a otros diversos mamíferos. La presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede ser útil en terapia. La presente invención se puede referir también a un uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del receptor de acetilcolina muscarínico M4 o para tratar los trastornos y enfermedades indicados en el presente documento en seres humanos y animales.

Un sujeto administrado con un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, generalmente es un mamífero, tal como un ser humano, de sexo masculino o femenino. La cantidad de compuesto administrado al sujeto es una cantidad suficiente para modular el receptor de acetilcolina muscarínico M4 en el sujeto. En una realización, la cantidad del compuesto puede ser una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", en donde el compuesto o la composición farmacéutica objeto se administra en una cantidad que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, doctor u otro médico o inhibe de otro modo la enfermedad indicada y produce de este modo el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado. Una cantidad eficaz no incluye necesariamente consideraciones sobre toxicidad y seguridad relacionados con la administración del compuesto. Se reconoce que un experto en la técnica puede afectar a trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la modulación del receptor de acetilcolina muscarínico M4 tratando a un sujeto afectado actualmente con los trastornos o tratando de manera profiláctica a un sujeto probablemente afectado con los trastornos, con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" y "que trata" se refieren a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, suspensión, control o detención de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en el presente documento, pero no implican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, en particular en un sujeto que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. Debe entenderse que las expresiones "administración de" y "administrar" un compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al sujeto. El término "disfunción" se refiere a anormalidad o deterioro en la función del sistema indicado.

Se pretende que el término "composición", tal como se usa en el presente documento, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dichos términos pretenden incluir un producto que comprende el o los ingredientes activos y el ingrediente o ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el destinatario de la misma.

La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como moduladores de los receptores de acetilcolina muscarínicos M4 puede determinarse fácilmente sin experimentación excesiva mediante una metodología bien conocida en la técnica, incluyendo la monitorización de la movilización de Ca++ intracelular, determinando los niveles de AMPc intracelular, o cuantificar el intercambio de GDP por [35S]yGTP.

En un experimento típico, la actividad moduladora del receptor de acetilcolina muscarínico M4 de los compuestos de la presente invención se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental. Las células CHO-K1 transfectadas de forma estable con el receptor M4 humano y la proteína G quimérica Gaqi5 (Coward P, et al., Analytical Biochemistry, 270:242-248 (1999)) se descongelaron del almacenamiento de N2 líquido, se resuspendieron en medio de crecimiento, se crecieron en placas negras de 384 pocillos de fondo transparente y se incubaron 16-20 horas a 37 °C, con un 5 % de CO2. En el día del ensayo, se retiró el medio de crecimiento, las células se lavaron 2 veces con tampón de lavado y las células se incubaron en tampón de carga de colorante a 37 °C, con un 5 % de CO2 durante ~1 hora. Después de cargar el colorante, las placas celulares se colocan en un instrumento FLIPR Tetra y se monitorizaron mientras se controlaba la fluorescencia del colorante (excitación 470­ 495 nM/emisión 515-575 nM), Se añaden 10 pl de sustancia de prueba a concentraciones crecientes, y los valores de fluorescencia se registran durante 4 min. A continuación, se añaden 10 pl de acetilcolina (concentración final calculada para alcanzar el 20 % de la respuesta máxima de acetilcolina) y la lectura de fluorescencia se continúa durante 3,5 min. En algunos casos, se realiza una tercera adición de acetilcolina (concentración final calculada para alcanzar el 70 % de la respuesta máxima de acetilcolina). Las curvas de respuesta a la dosis resultantes se ajustan a una ecuación logística de 4 parámetros y el resultado final se determina como el punto de inflexión (PI) de la curva.

Mediante estos ensayos puede determinarse la actividad moduladora intrínseca del receptor de acetilcolina muscarínico M4 de un compuesto que puede usarse en la presente invención.

Todos los compuestos finales de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en el ensayo M4 PAM basado en FLIPR humano con un PI de aproximadamente 5 nM a 15000 nM contra el receptor de acetilcolina muscarínico M4 humano. Se proporcionan datos adicionales en los siguientes Ejemplos. Tal resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como moduladores del receptor de acetilcolina muscarínico M4 humano. En general, un experto en la materia apreciaría que se considera que una sustancia modula eficazmente el receptor de acetilcolina muscarínico M4 humano si tiene un PI de menos de aproximadamente 50 pM, o más específicamente, menos de aproximadamente 15000 nM.

El receptor de acetilcolina muscarínico M4 se ha implicado en un amplio abanico de funciones biológicas. Esto ha sugerido un posible papel de estos receptores en diversos procesos patológicos en seres humanos u otras especies. Por lo tanto los compuestos de la presente invención podrían potencialmente tener utilidad en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a los receptores de acetilcolina muscarínicos M4, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema del receptor de acetilcolina muscarínico ^m4.

Las afecciones o trastornos potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen además una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: enfermedad de Alzheimer (incluyendo enfermedad de Alzheimer leve, enfermedad de Alzheimer moderada y enfermedad de Alzheimer grave), deterioro olfativo asociado a la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, deterioro olfativo asociado al síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, deterioro olfativo asociado a la enfermedad de Parkinson, ictus, microgliosis, inflamación cerebral, demencia pre-senil, demencia senil, parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical, angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos cognitivos (incluyendo deterioro cognitivo leve), glaucoma, amiloidosis, diabetes tipo II, amiloidogénesis asociada a diabetes, encefalopatía espongiforme ovina, encefalitis espongiforme bovina, lesión cerebral traumática, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos del dolor (incluyendo dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático), hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, trisomía 21 (síndrome de Down), angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos priónicos, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneal, ictus, pancreatitis, miositis por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, autismo, ateroesclerosis, tolerancia y/o dependencia al tratamiento con opioides del dolor, y para el tratamiento del síndrome de abstinencia, por ejemplo, alcohol, opioides y cocaína, enfermedad de Huntington, discinesias inducidas por fármacos.

Las afecciones o trastornos potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen además una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoica, desestructurada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general e inducida por sustancias o fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína) trastorno psicosispsicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad, o enfermedades asociadas a psicosis (tales como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), Enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo tanto síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada a enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multiinfarto, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por levodopa, discinesia inducida por otros fármacos (por ejemplo, discinesias tardías), enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastorno delirante, trastorno psicótico compartido, esquizofrenia catastrófica, psicosis posparto, depresión psicótica, ruptura psicótica, psicosis tardía, psicosis mixedematosa, psicosis ocupacional, psicosis menstrual, trastorno psicótico secundario, trastorno bipolar I con características psicóticas y trastorno psicótico inducido por sustancias; trastorno depresivo mayor, trastorno afectivo, trastorno bipolar, trastorno electrolítico, trastorno neurológico, hipoglucemia, SIDA, lupus y trastorno de estrés postraumático; tumor cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de Lyme, sífilis, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson y encefalitis del receptor anti-NMDA. Por lo tanto, en otra realización específica, la presente invención proporciona un método para tratar la esquizofrenia o la psicosis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Actualmente, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desestructurada, catatónica o indiferenciada y trastorno psicótico inducido por sustancias. Como se usa en el presente documento, la frase "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR. El experto en la materia reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, la frase "esquizofrenia o psicosis" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.

Las afecciones o trastornos potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen además una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos afectivos, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores episódicos únicos o recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debido a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis de ansiedad; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobias específicas, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debido a una afección médica general; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos, tales como déficits cerebrales posteriores a cirugía de derivación cardíaca e injerto, ictus, ictus isquémico, isquemia cerebral, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglucémico; enfermedad de Parkinson inducida por fármacos e idiopática; espasmos musculares y trastornos asociados a la espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, trastornos por convulsiones, ausencia de convulsiones, convulsiones complejas parciales y generalizadas; síndrome de Lennox-Gastaut; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada a enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos disociativos que incluyen síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicógenas; trastornos relacionados con sustancias, uso de sustancias, abuso de sustancias, búsqueda de sustancias, restablecimiento de sustancias, todo tipo de adicciones psicológicas y físicas y comportamientos adictivos, comportamientos relacionados con la recompensa (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, alimentación adictiva, conductas de alimentación adictivas, comportamientos de alimentación por atracones/purgas, dependencia, abstinencia o recaída de sustancias incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, morfina, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastornos de apetito, sabor, alimentación o bebida; trastornos del movimiento, incluidas las acinesias y los síndromes acinético-rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo posencefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismo-ALS demencia y calcificación de ganglios basales), síndrome de fatiga crónica, fatiga, incluyendo la fatiga de Parkinson, fatiga de esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicamentos (tales como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia y discinesias [incluyendo temblor (tales como temblor en reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), corea (tales como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclono (incluyendo mioclono generalizado y mioclono focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), síndrome de piernas inquietas y distonía (incluyendo distonía generalizada tales como distonía yodiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroxística y distonía focal tales como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritor distónico y distonía hemipléjica); trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas como el complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palido-ponto-nigral; epilepsia; trastornos por convulsiones; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH); trastorno de conducta; migraña (incluyendo cefaleas migrañosas); dolor de cabeza; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tales como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con la infección, por ejemplo, VIH, dolor posterior a quimioterapia; dolor posterior a ictus; dolor postoperatorio; neuralgia; emesis, náuseas, vómitos; discinesia gástrica; úlceras gástricas; Síndrome de Kallman (anosmia); asma; cáncer; afecciones asociadas a dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable y angina; trastornos alimentarios; incontinencia urinaria; tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo, sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo); trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia del trigémino; pérdida de audición; tinnitus; daño neuronal incluyendo daño ocular; retinopatía; degeneración macular del ojo; emesis; edema cerebral; dolor, incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor grave, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor postraumático, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dolor neuropático, dolor postraumático, neuralgia del trigémino, migraña y dolor de cabeza por migraña.

Las posibles condiciones o trastornos del sueño para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen potenciar la calidad del sueño; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido por el tiempo que un sujeto intenta dormir; disminuir la latencia o inicio del sueño (el tiempo que lleva dormirse); disminuir las dificultades para quedarse dormido; aumentar de la continuidad del sueño; disminuir el número de despertares durante el sueño; disminuir las excitaciones nocturnas; disminuir el tiempo que pasa despierto después de la aparición inicial del sueño; aumentar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño de onda lenta (es decir, fases 3 o 4); aumentar la cantidad y el porcentaje de sueño en la fase 2; promover el sueño de onda lenta; mejorar la actividad EEG-delta durante el sueño; aumentar el estado de alerta durante el día; reducir la somnolencia diurna; tratar o reducir la somnolencia diurna excesiva; insomnio; hipersomnio; narcolepsia; sueño interrumpido; apnea del sueño; desvelo; mioclono nocturno; interrupciones del sueño REM; descompensación horaria; alteraciones del sueño de los trabajadores por turnos; disomnios; noche de terror; insomnios asociados a la depresión, trastornos emocionales/anímicos, así como caminar dormido enuresis y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso del Alzheimer; afecciones asociadas a la ritmicidad circadiana, así como trastornos mentales y físicos asociados a los viajes a través de zonas horarias y con horarios rotativos de trabajo por turnos; afecciones debidas a medicamentos que provocan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia a perturbaciones respiratorias durante el sueño; y afecciones que resultan de una disminución de la calidad del sueño.

Los trastornos de dolor para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, daños neurales, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa); síndromes de dolor central (posiblemente causados por prácticamente cualquier lesión en cualquier nivel del sistema nervioso); síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo, síndrome de posmastectomía, síndrome de postoracotomía, dolor de muñón); dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia); dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dismennorrea, así como el dolor asociado a angina y dolor inflamatorio de orígenes variados (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), dolor de cabeza, migraña y cefalea en racimos, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria u otro dolor provocado por la sensibilización central.

Los compuestos objeto además podrían ser de uso potencial en un método para la prevención, tratar, controlar, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en el presente documento. La dosificación del principio activo en las composiciones de esta invención puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del principio activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. El ingrediente activo se puede administrar a sujetos (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un sujeto a otro dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del sujeto, las dietas especiales que esté siguiendo un sujeto, la medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de la dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a terapia.

En general, se administran de forma diaria al sujeto niveles de entre 0,0001 a 10mg/kg de peso corporal, por ejemplo, seres humanos y seres humanos ancianos, para obtener una modulación eficaz de los receptores de acetilcolina muscarínicos M4. El intervalo de dosificación será en general de aproximadamente 0,5 mg a 1,0 g por sujeto al día, que se pueden administrar en una única dosis o en múltiples dosis. En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por sujeto al día; en otra realización de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por sujeto al día y en otra realización más de aproximadamente 5 mg a 50 mg por sujeto al día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una formulación de dosis sólida tal que comprende de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de principio activo o que comprende de aproximadamente 1 mg a 250 mg de principio activo. La composición farmacéutica se puede proporcionar en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de principio activo. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el sujeto que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, tal como una o dos veces al día. Los compuestos se pueden administrar antes de acostarse. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar aproximadamente 1 hora antes de acostarse, aproximadamente 30 minutos antes de acostarse o inmediatamente antes de acostarse.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, controlar, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención u otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solo. Dichos otros fármaco o fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se contempla una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más de otros fármacos se administran con pautas superpuestas diferentes. También se contempla, que cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando cada uno se usa de manera individual. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con un principio activo diferente, sino también con dos o más de otros principios activos.

Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan para prevenir, tratar, controlar, aliviar o reducir el riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se contempla una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.

La relación de peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada principio. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención respecto del otro agente oscilará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos se encontrarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo. En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse conjuntamente o por separado. Además, la administración de un elemento puede ser antes, de manera concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos distintos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la presente invención tienen utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solo. En una realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con otros compuestos que son conocidos en la técnica, ya se administren de manera separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyendo, pero no se limitan a: agentes anti-Alzheimer; inhibidores de beta-secretasa, tales como verubecestat; agonistas nicotínicos alfa 7, tales como ABT089, SSR180711 y MEM63908; moduladores HT2a, tales como pimavaserina; ligandos o activadores de ADAM 10; inhibidores de la gamma-secretasa, tales como LY450139 y TAK 070; inhibidores de gamma-secretasa; moduladores de gamma secretasa; inhibidores de la fosforilación de tau; inhibidores del transporte de glicina; agonistas de LXR p; moduladores conformacionales ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores de los receptores de andrógenos; bloqueantes de la formación de oligómero Ap; agonistas de 5-HT4, tales como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tales como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 y xaliprodeno; antagonistas de 5-HT1 a, tales como lecozotan; inhibidores de p25/CDK5; antagonistas de los receptores NK1/NK3; inhibidores de COX-2; inhibidores de HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloides (incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados anti-amiloides), tales como bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; compuestos antiinflamatorios tales como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 y EHT-202; agonistas de PPAR gamma, tales como pioglitazona y rosiglitazona; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1, tales como AVE1625; antibióticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1; antibióticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, neramexano y EVT101; hormona de crecimiento recombinante; secretagogos de la hormona del crecimiento como ibutamoreno, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas del receptor H3 de histamina tales como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 y CEP16795; agonistas de AMPA o moduladores de AMPA, tales como CX-717, LY 451395, LY404187 y S-18986; agonistas nicotínicos neuronales; antagonistas muscarínicos (por ejemplo, agonistas de M1 (tales como acetilcolina, oxotremorina, carbacol o McNa343) o antagonistas de M2 (tales como atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipratropio, metoctramina, tripitamina o gallamina)); inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil y/o butirilcolinesterasa tales como donepezilo (Aricept®, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona), tacrina, fenserina, ladostigil, ABT-089, galantamina (Razadyne®) y rivastigimina (Exelon®); antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (por ejemplo, Namenda® (memantina Hcl, disponible de Forrest Pharmaceuticals, Inc.); combinaciones de inhibidores de colinesterasa y antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato; agentes antiinflamatorios que pueden reducir la neuroinflamación; inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad alfa secretasa; Inhibidores de PDE IV, incluyendo MEM1414, HT0712 y AVE8112; inhibidores de PDE-10; Inhibidores de la Tau quinasa (por ejemplo, inhibidores de GSK3beta, inhibidores de cdk5 o inhibidores de ERK); inhibidores de GSK3p, incluyendo AZD1080, SAR502250 y CEP16805; agonistas nicotínicos neuronales; agonistas selectivos de M1; inhibidores de HDAC; y ligandos de quinasa reguladora de afinidad de microtúbulos (MARK); inhibidores de la agregación de Tau (por ejemplo, Rember®); inhibidores de RAGE (por ejemplo, t Tp 488 (PF-4494700)); vacuna anti-Abeta; ligandos de APP; agentes que regulan positivamente la insulina, agentes reductores del colesterol como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas tales como Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina) y/o inhibidores de la absorción de colesterol (tales como Ezetimibe), o combinaciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la absorción de colesterol (tales como, por ejemplo, Vytorin®); fibratos (tales como, por ejemplo, clofibrato, Clofibrida, Etofibrato y Clofibrato de Aluminio); combinaciones de fibratos y agentes reductores del colesterol y/o inhibidores de la absorción de colesterol; agonistas del receptor nicotínico; niacina; combinaciones de inhibidores de la absorción de niacina y colesterol y/o agentes reductores del colesterol (por ejemplo, Simcor® (niacina/simvastatina, disponible de Abbott Laboratories, Inc.); agonistas de LXR; imitadores de LRP; antagonistas del receptor H3; inhibidores de la histona desacetilasa; inhibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4 (por ejemplo, PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals)); antagonistas del receptor 5-HT6; moduladores o antagonistas del receptor mGluR1; moduladores o antagonistas del receptor mGluR5; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas del receptor de prostaglandina EP2; inhibidores de PAI-1; agentes que pueden inducir el flujo de salida de Abeta, tales como la gelsolina; compuesto atenuador de proteínas metálicas (por ejemplo, PBT2); y moduladores GPR3; y antihistamínicos tales como Dimebolin (por ejemplo, Dimebon®, Pfizer); u otros fármacos que afecten a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o que reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.

Los ejemplos de combinaciones de los compuestos incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, por ejemplo en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes leves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, aiprazolam, amisulprida, la amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto objeto pueden administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.

En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral tales como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos, tales como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzexol), inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de la MAO-B, antioxidantes, antagonistas de receptores de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor NMDA, antagonistas de receptores de serotonina y agonistas de receptores de dopamina, tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de la dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida.

En otra realización, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un compuesto de las clases de agente neuroléptico fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenil butilpiperidina e indolona. Entre los ejemplos adecuados de fenotiazinas se incluyen la clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Entre los ejemplos adecuados de tioxantenos se incluyen el clorprotixeno y el tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es la pimozida. Un ejemplo de una indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen la loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que cuando los agentes neurolépticos se utilizan en combinación con el compuesto objeto, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona comúnmente se usan en una forma no salina. Por lo tanto, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisuiprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.

Los ejemplos de combinaciones de los compuestos incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento del dolor, por ejemplo agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco y tolmetina; inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 y 644784; agonistas de CB-2, tales como 842166 y SAB378; antagonistas de VR-1, tales como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 y A425619; antagonistas del receptor de bradiquinina B 1, tales como SSR240612 y NVPSAA164; bloqueantes y antagonistas de los canales de sodio, tales como VX409 y SPI860; inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) (incluyendo inhibidores de iNOS y nNOS), tales como SD6010 y 274150; antagonistas del sitio de glicina, incluyendo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT 894; antagonistas de NMDA, tales como AZD4282; abridores del canal de potasio; antagonistas de los receptores de AMPA/kainato; bloqueantes de los canales de calcio, tales como ziconotida y NMED160; moduladores de IO del receptor GABA-A (por ejemplo, un agonista del receptor GABA-A); inhibidores de la metaloproteasa de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides tales como la codeína, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inhibidor de neutrófilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inhibidores de la monoaminooxidasa B15 ("MAO-B"); agonistas o antagonistas del receptor 5HT; antagonistas de mGlu5, tales como AZD9272; alfa agonistas, tales como AGNXX/YY; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT894; agonistas o antagonistas del receptor NMDA, tales como AZD4282; antagonistas de NKI; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRI") y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina ("SSNRI"), tales como duloxetina; fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; litio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptán; zolmitriptán; naratriptán y sumatriptán.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con compuestos útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y trastornos del sueño, incluyendo, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluyendo antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo los antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes leves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de los canales de calcio tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, la amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, filorexant, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, suvorexant, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zopiclona, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), mediante aerosol para inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y se pueden formular, solos o de forma conjunta, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración. El sujeto o paciente al cual se administran los compuestos de la presente invención generalmente es un ser humano, de sexo masculino o femenino, pero también puede abarcar otros mamíferos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, ganado vacuno, caballos, ovejas, conejos, monos, chimpancés u otros monos o primates, para los cuales se desea el tratamiento de los trastornos anteriormente indicados.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar de manera conveniente en formas unitarias de dosificación y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes opcionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y después, si fuese necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o el estado de las enfermedades. Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un periodo más largo. Las composiciones para uso oral también pueden estar presentes en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato cálcico o caolín o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para fabricar suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite adecuado. Se pueden emplear también emulsiones de aceite en agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril se pueden formular mediante técnicas conocidas para la administración en depósito y por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico se pueden emplear cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden formular también para ser administrados por inhalación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también mediante un parche transdérmico por métodos conocidos en la técnica.

En los esquemas y ejemplos siguientes se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento. En el presente documento se utilizan las abreviaturas siguientes: Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: tere-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; ac: acuoso; BINAP: 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Bn: bencilo; Ac: acetilo; Boc: fere-butiloxi carbonilo; BSA: albúmina sérica bovina; CAN: acetonitrilo; Cbz: carboxilbencilo; CbzCl: bencilcloroformiato; CDI: carbonil diimidazol; DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; DEA: dietilamina; DEAD: dietilazodicarboxilato; DI-AD: azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMS: dimetilsulfuro; DMSO: dimetilsulfóxido; dppf: 1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno; CH2Cl2: diclorometano; EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Et3N: trietilamina; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; HATU: (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio); HCl: cloruro de hidrógeno; HOAt: 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol; HOBT: hidrato de hidroxibenzotriazol; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; base de Hunig: N,N-diisopropiletilamina; LDA: diisopropilamina; LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; mCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico; MeOH: metanol; MgSO4: sulfato de magnesio; Ms: metanosulfonilo; MTBE: metil fere-butil éter; MS: espectro de masas; NaHCO3: bicarbonato sódico; NaOH: hidróxido sódico; NBS: N-bromosuccinimida; NCS: N-clorosuccinimida; NMM: N-metilmorfolina; RMN: resonancia magnética nuclear; PtO2: óxido de platino; PyClu: hexafluorofosfato de 1 -(cloro-1 -pirrolidinilmetilen)-pirrolidinio; ta: temperatura ambiente; SEM: 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo; SFC: cromatografía de fluidos supercríticos; SOCl2: cloruro de tionilo; T3P: 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; TBS: fere-butildimetilsililo; TEA: trietilamina; TES: trietilsililo; TFA: ácido trifluoroacético; Tf: triflato; TFAA: anhídrido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TIPS: tri-isopropilsililo; TLC: cromatografía de capa fina; Ts: toluenosulfonilo; X-Phos: 2-(diciclohexil-fosfino)-2',4',6'-triisopropil-bifenilo.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en diversas formas. En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis habitualmente conocidas por los expertos en la técnica. En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Dado que los esquemas son una ilustración, no debe interpretarse que la invención está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en el presente documento está dentro de la habilidad de un experto en la técnica. Los ejemplos siguientes se proporcionan para que la invención se pueda entender más completamente. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de la invención de ninguna manera. La estereoquímica absoluta de los estereoisómeros separados en los ejemplos e intermedios no se determina a no ser que se indique de otro modo en un ejemplo o de manera explícita en la nomenclatura.

ESQUEMA A

HCL ^,CN cloruro de oxalilo, TEA- al, cat. CSA

acetona

eno, 90 °C

COo CuCN

no, 80 °C

DMF, 100 °C

intermedio A

El intermedio A se prepara de acuerdo con el esquema A mediante condensación del hidroxinitrilo A-1 disponible en el mercado con cloruro de oxalilo para producir el aducto A-2. Una reacción de Finkelstein del cloruro A-2 con yoduro de sodio, catalizada por ácido canforsulfónico (CSA), da como resultado el producto de yoduro A-3. Una reacción hetero-Diels-Alder del dieno A-3 con una ynona disponible en el mercado da la piridina A-4. Una cianación mediada por cobre posterior proporciona el intermedio A .

INTERMEDIO A1

6-cloro-2-ciano-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo (Esquema A)

Etapa 1: 3,5-dicloro-6-metil-2H-1,4-oxazin-2-ona

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 se cargó dicloruro oxálico (3,32 kg, 26,2 mol) y clorobenceno (3,5 l) en atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2-hidroxipropanonitrilo (464,8 g, 6,54 mol) en clorobenceno (500 ml) al matraz a 0 °C. El sistema se calentó a 90 °C y se añadió clorhidrato de trietilamina (66,2 g, 481 mmol) en porciones a 90 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h antes de concentrar la mezcla a presión reducida. La solución resultante se diluyó con éter (5 l) y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0:1-1:4 acetato de etilo:éter de petróleo) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 5-cloro-3-yodo-6-metil-2H-1,4-oxazin-2-ona

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l se añadió 3,5-dicloro-6-metil-2H-1,4-oxazin-2-ona (470,8 g, 2,62 mol), acetona (10 l), Nal (1568 g, 10,5 mol) y ácido canforsulfónico (40 g, 172,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a 25 °C. La mezcla se concentró y después se diluyó con agua (20 l) y diclorometano (3 x 5 l). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (5 l). La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título.

Etapa 3: 6-cloro-2-yodo-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l se puso 5-cloro-3-yodo-6-metil-2H-1,4-oxazin-2-ona (638 g, 2,35 mol), tolueno (2,3 l) y prop-2-inoato de metilo (592,8 g, 7,05 mol) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 días a 80 °C. La reacción se enfrió y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0:1-1:50 acetato de etilo:éter de petróleo) para proporcionar el producto regioisomérico principal como el compuesto del título.

Etapa 4: 6-cloro-2-ciano-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo

En un tubo de microondas de 20 ml se añadió 6-cloro-2-yodo-5-metilpir¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (2 g, 6,42 mmol), DMF (15 ml) y CuCN (850 mg, 9,60 mmol). La solución resultante se agitó durante 5 min a 100 °C mediante irradiación con microondas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml). Se usó diclorometano (2 x 20 ml) para extraer el material en bruto y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0:1-1:8 acetato de etilo:éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. MS: 211 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCh): 87,87 (s, 1 H), 3,95 (s, 4 H), 2,37 (s, 3 H).

Los siguientes intermedios de la tabla A se prepararon de acuerdo con el esquema A, usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio A1, usando hidroxinitrilos disponibles en el mercado en la etapa 1 y usando ynonas disponibles en el mercado para la etapa 3.

TABLA A

En el esquema AB se muestra un método alternativo para describir el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio A. El intermedio AB se sintetiza comenzando por una condensación de 2-cianoacetamida y el pcetoéster AB-2 para formar la piridona AB-3. La reacción con cloruro de fosforilo proporciona la piridina AB-4, que se transforma después en 2 etapas en el éster AB-6 a través del ácido intermedio AB-5. La cianación mediante reacción con cianuro de cobre (I) proporciona el intermedio AB.

INTERMEDIO AB

6-cloro-2-ciano-4.5-d¡met¡ln¡cot¡nato de metilo (Esquema AB)

Etapa 1: 6-h¡drox¡-4.5-d¡met¡l-2-oxo-1.2-d¡hidrop¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo

A una solución de 2-cianoacetamida (100 g. 1.2 mol) disuelta en MeOH (1.5 l). se le añadió 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (171 g. 1.2 mol) e hidróxido potásico (100 g. 1.8 mol). La solución resultante se agitó durante 4 h a 65 °C antes de enfriarse a 10 °C. Los sólidos se recogieron por filtración y se disolvieron en 2 l de agua caliente (70 °C). La mezcla se filtró y el filtrado se ajustó a pH~1 con cloruro de hidrógeno acuoso (6 N). Los sólidos se recogieron por filtración para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 2.6-d¡cloro-4.5-dimet¡lp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo

A tricloruro de fosforoílo (126 ml) se le añadió 2.6-dihidroxi-4.5-dimetilpiridin-3-carbonitrilo (70 g. 426.41 mmol) en varios lotes. El sistema se cerró herméticamente y la solución resultante se agitó durante 6 h a 180 °C. La reacción se enfrió a TA y la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 3: ácido 2.6-d¡cloro-4.5-d¡metilp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co

Se disolvió 2.6-dicloro-4.5-dimetilpiridin-3-carbonitrilo (100 g. 497.4 mmol) en ácido sulfúrico (250 ml). Se añadió ácido nítrico (75 ml) gota a gota a 110-150 °C durante el curso de 1 h y la solución resultante se agitó 110 °C durante 1 h. Después. la reacción se vertió en agua enfriada con hielo (1 l) y los sólidos se recogieron por filtración. El material se disolvió después en EtOAc (200 ml). se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 4: 2.6-d¡cloro-4.5-dimet¡lp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo

A una solución de ácido 2.6-dicloro-4.5-dimetilpiridin-3-carboxílico (100 g. 454.4 mmol) en DMF (1.5 l) se le añadió carbonato potásico (95 g. 682.4 mmol). yodometano (129 g. 908.8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA antes de interrumpir la reacción mediante la adición de agua enfriada con hielo (1.5 l). La reacción en bruto se extrajo con EtOAc (1 l x 3). se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1/10 EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. Etapa 5: 6-cloro-2-c¡ano-4.5-dimet¡lp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo

Una solución de 2.6-dicloro-4.5-dimetilpiridin-3-carboxilato de metilo (1 g. 4.27 mmol) en NMP (5 ml) y cianuro de cobre (I) (570 mg. 6.36 mmol) se agitó durante 2 h a 180 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a TA. la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se volvió a extraer con EtOAc (3 x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 30-60 %/agua con modificador de NH4HCO3 al 1 %) y después otra vez por SFC (columna EnantioPak-Al. MeOH al 20 %/80 %/CO2) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz. CD3OD): 84.01 (s. 3H). 2.51 (s. 3H). 2.48 (s.

3H).

El intermedio B se prepara de acuerdo con el esquema B en un proceso de dos etapas a partir del intermedio A mediante una reducción de nitrilo mediada por platino y una delación posterior mediada por base de la amina B-1.

INTERMEDIO B1

2-cloro-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolor3.4-b1piridin-5-ona (Esquema B)

Etapa 1: Clorhidrato de 2-(aminometil)-6-cloro-5-metilnicotinato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 5 l se puso 6-cloro-2-ciano-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (intermedio A1, 82 g. 389.3 mmol), 3:1 etanol:cloroformo (2.5 l) y PtO2 (15 g). La solución resultante se agitó durante 36 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 2-cloro-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolor3.4-b1piridin-5-ona

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas. de 10 l. purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. se puso clorhidrato de 2-(aminometil)-6-cloro-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (110 g. 438.06 mmol). metanol (6 l). TEA (221.6 g. 2.19 mol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto. La adición de DCM caliente finalmente dio como resultado la formación de un precipitado que se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título. MS: 183 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCls): 52.45 (s. 3 H). 4.39 (s. 2 H). 8.11 (s. 1 H). 8.82 (s. 1 H).

Los siguientes intermedios de la tabla B se prepararon de acuerdo con el esquema B usando el procedimiento indicado en la síntesis de intermedio B1.

TABLA B

El intermedio C se preparó a partir de la piperidona C-1 protegida, que se convirtió en el enol silano C-2 bajo la acción de TBSOTf en presencia de base. La fluoración electrófila mediante Selectfluor® en C-2 proporcionó el producto alfafluorado C-3 correspondiente. La reducción mediante borohidruro sódico y la separación por SFC quiral posterior proporcionó el intermedio C1 y el intermedio C2 en forma de enantiómeros individuales.

(3S,4R)-3-fluoro-4-hidropiperidin-1-carboxilato de bencilo y (3R4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (Esquema C)

Etapa 1: 4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (260 g, 1,11 mmol) en DMF (700 ml) se le añadió DIPEA (216 g, 1,67 mol) y TBSOTf (83 g, 1,45 mol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Después de diluir con agua (1,5 l) y extraer con EtOAc (1,5 l x 3), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 l x 3) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50:1-20:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.

Etapa 2: 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (200 g, 0,58 mol) en MeCN (1,6 l) se le añadió Selectfluor® (224 g, 0,63 mol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (2 l) y después se lavó con salmuera (1,5 l x 3). La capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto del título que se usó más adelante sin más purificación.

Etapa 3: (3S,4R)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo y (3R4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (300 g, 1,19 mol) en MeOH (2,5 l) se le añadió NaBH4 (50 g, 1,31 mol) a 0 °C. Después de agitar durante 4 h a TA, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (2 l) y se lavaron con agua (2 l) y después salmuera (2 l x 2). La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó sobre gel de sílice por cromatografía en columna (10 :1-2:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para obtener el producto racémico. El material se purificó después por SFC quiral (columna AD, 30 %/70 % EtOH con modificador de hidróxido de amonio al 0,1 %/CO2) para proporcionar el intermedio C1 (elución más rápida, isómero 3S,4R): MS: 254 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,41-7,29 (m, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,74-4,52 (m, 1 H), 4,11-3,76 (m, 3 H), 3,62-3,17 (m, 2 H), 2,07 (s a, 1 H), 1,93-1,70 (m, 2 H). Intermedio C2 (elución más lenta, isómero 3R,4S): MS: 254 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,40-7,30 (m, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 4,75-4,51 (m, 1 H), 4,09-3,69 (m, 3 H), 3,62-3,18 (m, 2 H), 2,08 (s a, 1 H), 1,93-1,71 (m, 2 H).

ESQUEMA D

El intermedio D se preparó a partir de una mezcla racémica del intermedio C1 y el intermedio C2 que se sometió a una reacción de Mitsunobu con ácido p-nitrobenzoico para proporcionar el aducto racémico trans D-1. Una saponización posterior revela el alcohol D-2. Se realiza separación quiral para resolver los enantiómeros para proporcionar el intermedio D1 y el intermedio D2 en forma de enantiómeros individuales.

(3R,4R)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo y (3S,4S)-3-fluoro-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (Esquema D)

Etapa 1: trans-3-fluoro-4-((4-n¡trobenzoil)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una solución en agitación de c/s-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (60 g, 0,24 mol, el intermedio C1 y C2) en THF (400 ml) se le añadió ácido p-nitrobenzoico (60 g, 0,36 mol) y Ph3P (92 g, 0,35 mol) a TA. Después de enfriar la mezcla a ~0-5 °C, se añadió DIAD (78 g, 0,39 mol) gota a gota. La reacción se agitó 15 h a TA y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4G (600 ml) y después se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice por cromatografía en columna (10:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: trans-3-fluoro-4-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una solución de c/s-3-fluoro-4-((4-nitrobenzoil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (90 g, 0,22 mol) en MeOH (900 ml) se le añadió carbonato potásico (90 g, 0,65 mol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 h y después los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y NH4Cl (ac.) saturado (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 3: (3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo y (3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo

El trans-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo se resolvió en enantiómeros individuales por SFC quiral (columna AD, EtOH al 5-40 % con modificador de dietilamina al 0,05 %/CO2) para proporcionar el intermedio D1 (elución más rápida, isómero 3R,4R): MS: 254 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,31-7,56 (m, 5 H), 5,19 (s, 2 H), 4.17- 4,37 (m, 2 H), 3,84-3,95 (m, 2 H), 3,06-3,28 (m, 2 H), 2,28 (s, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 1,57 (s, 1 H). Intermedio D2 (elución más lenta, isómero 3S,4S): MS: 254 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,31-7,56 (m, 5 H), 5,19 (s, 2 H), 4.17- 4,37 (m, 2 H), 3,84-3,95 (m, 2 H), 3,06-3,28 (m, 2 H), 2,28 (s, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 1,57 (s, 1 H).

El intermedio E se prepara a partir de un racemato trans D-2. El grupo N protector de piperidina se cambió en condiciones reductoras en presencia de Boc2O para proporcionar el alcohol E-1. La reacción de Mitsunobu con un fenol disponible en el mercado o conocido (en el que Ar es un anillo aromático o heteroaromático de R1) proporciona el alcohol racémico cis E-2. La desprotección de la piperidina se completó en condiciones ácidas para producir el intermedio E. La separación quiral para resolver los enantiómeros se puede realizar o en el penúltimo compuesto E-2 o en el intermedio E para producir los productos enantioméricos individuales.

INTERMEDIO El

Clorhidrato de 3-(c/s-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (Esquema E)

Etapa 1: trans-3-fluoro-4-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

Una mezcla de c/s-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (40 g, 0,16 mol), B0C2O (45 g, 0,206 mol) y metanol (600 ml) se agitó en presencia de Pd(OH)2/C en atmósfera de hidrógeno (341,32 kPa (35 psi)) a TA. Tras completarse, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía

en columna sobre gel de sílice (6:1 éter de petróleo:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: c/s-4-(3-c¡anofenoxi)-3-fluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo

A un matraz con c/s-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (25 g, 98,8 mmol) en THF (500 ml) se le

añadió PPh3 (77,5 g, 295,8 mmol) y 3-hidroxibenzonitrilo (15 g, 120 mmol) a TA. Se añadió DIAD (50 ml,

257,8 mmol) gota a gota a la solución a 30-40 °C y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción.

La reacción se vertió en NaOH acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x) y la capa orgánica se secó sobre

sulfato sódico anhidro y se concentró. El compuesto del título se usó más adelante sin más purificación.

Etapa 3: clorhidrato de 3-(c/s-3-fluorop¡per¡din-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo

A un matraz con c/s-4-(3-cianofenoxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto en MeOH (100 ml) se le

añadió HCl (2 M en éter). La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h y el compuesto del título se aisló por filtración.

RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,25-7,65 (m, 5 H), 5,35-5,25 (m, 1 H), 4,7-4,8 (m, 1 H), 3,8-3,7 (m, 1 H), 3,5-3,1 (m, 3

H), 2,25-2,1 (m, 2 H).

INTERMEDIOS E2 y E3

Diclorhidrato de 3-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)piridina y diclorhidrato de 3-(((3S,4ffl-3-fluorop¡peridin-4-¡l)oxi)p¡r¡d¡na (Esquema E)

Etapa 1: ferc-butil-(3R4S)-3-fluoro-4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1-carboxilato y ferc-butil-(3S,4ffl-3-fluoro-4-(piridin-3-¡loxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 10 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se

puso una solución de frans-3-fluoro-4-hidrox¡p¡per¡din-1-carbox¡lato de ferc-butilo (180 g, 821 mmol), piridin-3-ol

^{(117 g, 1,23 mol) y PPh3 (323 g, 1,23 mol) en THF (4 l). Esto se siguió de la adición gota a gota de} DiAd ^{(249 g,}

1,23 mol, 1,50 equiv.) a 0 °C. Después de agitar durante 15 h a 40 °C, la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0:1-1:1 de acetato de etilo:éter de petróleo) para producir el producto. La mezcla de los dos estereoisómeros se purificó por SFC quiral (columna AD-H,

1:1 MeOH con modificador de dietilamina al 0,2 %:CO2) para proporcionar los compuestos del título.

Etapa 1: diclorhidrato de 3-(((3R4S)-3-fluoropiperidin-4-il)on)piridina y diclorhidrato de 3-(((3S,4ffl-3-fluorop¡peridin-4-¡l)oxi)p¡r¡d¡na

En dos matraces separados se puso ferc-butil-(3R,4S)-3-fluoro-4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1-carboxilato y ferc-butil-(3S,4R)-3-fluoro-4-(piridin-3-iloxi)piperidin-1-carboxilato (45 g, 151,85 mmol). A cada matraz se le añadió después

HCl en dioxano (4 M, 500 ml) y las reacciones se agitaron a TA. Los productos se recogieron por filtración para producir para proporcionar el intermedio E2 (isómero de elución más rápido): MS: 197 (M-2HCl+1). RMN 1H

(400 MHz, D2O): 82,23-2,31 (2 H, s), 3,10-3,30 (1 H, m), 3,40-3,60 (2 H, m), 3,70-3,80 (1 H, m), 4,90-5,10 (1 H, m), 5,20-5,40 (1 H, d), 7,90-8,00 (1 H, m), 8,20-8,30 (1 H, m), 8,45-8,55 (1 H, d), 8,60-8,70 (1 H, d). Intermedio E3 (isómero de elución más lento): MS: 197 (M-2HCl+1). RMN 1H (300 MHz, D2O): 82,20-2,31 (2 H, m), 3,10-3,30 (1 H, m), 3,40-3,60 (2 H, m), 3,70-3,80 (1 H, m), 4,90-5,10 (1 H, m), 5,20-5,40 (1 H, d), 7,90-8,00 (1 H, m), 8,20-8,30 (1 H, m), 8,45-8,55 (1 H, d), 8,60-8,70 (1 H, d).

El intermedio F se prepara de acuerdo con el esquema F mediante reacción de Mitsunobu de la piperidina N-protegida F-1 disponible en el mercado con fenoles conocidos o preparados (donde Ar es un anillo aromático o heteroaromático de R1) para producir el aducto F-2. La posterior desprotección del éter F-2 proporciona el intermedio F.

INTERMEDIO F1

Clorhidrato de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)piridina (Esquema F)

Etapa 1: 4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 5 l, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso una solución de 6-metoxipiridin-3-ol (200 g, 1,60 mol) en THF (1,5 l). Se añadieron tere-butil 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (386 g, 1,92 mol) y trifenilfosfina (545 g, 2,08 mol), seguido de la adición gota a gota de DIAD (420 g, 2,08 mol) a TA. Después de agitar durante 1 h a 40 °C, la solución resultante se diluyó con agua (2 l) y se repartió con EtOAc (4 l). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1/10 acetato de etilo/éter de petróleo) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: diclorhidrato de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)piridina

Una solución de 4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (270 g, 875,6 mmol) en metanol (2 l) se burbujeó lentamente con HCl (g). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA. Los volátiles se eliminaron y el material en bruto se diluyó con EtOAc:MeOH caliente (8:1) y después se enfrió para obtener un precipitado que se recogió por filtración para producir el compuesto del título. MS: 236 (M-2HCl+H). RMN 1H (300 MHz, D2O): ó 7,79­ 7,98 (m, 2 H), 7,24-7,23 (m, 1 H), 4,0 (s, 3 H), 3,36-3,40 (m, 2 H), 3,15-3,26 (m, 2 H), 1,97-2,14 (m, 4 H).

INTERMEDIO F2

5-(((3R4R)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡na (Esquema F)

Etapa 1: (3R.4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A un matraz con tr¡fen¡lfosf¡na (1.204 g. 4.59 mmol) en tolueno (4.5 ml) se le añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡-terc-but¡lo (0.916 g. 3.98 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se calentó a TA y se ag¡tó durante 20 m¡n antes de la ad¡c¡ón de 3-fluoro-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R.4S)-benc¡lo (0.775 g. 3.06 mmol. intermedio C2) y 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol (0.383 g.

3.06 mmol) en una soluc¡ón de tolueno (4.5 ml). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a ultrason¡dos. después se calentó a 80 °C durante 16 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con NaOH acuoso 1 M (2 x). agua (2 x) y salmuera. antes de secar sobre sulfato sód¡co anh¡dro y concentrar a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-30 % en hexanos) para produc¡r el compuesto del título.

Etapa 2: 5-(((3R.4R)-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-metox¡p¡r¡d¡na

Se preparó una soluc¡ón de (3R.4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (1.04 g.

2.89 mmol) en metanol (20 ml) en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó catal¡zador de Pearlman (20 % en peso.

^{0.203 g. 0.289 mmol) y el s¡stema se desgas¡f¡có y se colocó en atmósfera de h¡drógeno. Después de 2 h a} Ta. ^la mezcla se f¡ltró sobre Cel¡te® y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título. MS: 227 (M+1).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de la tabla F se prepararon de acuerdo con el esquema F usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ¡ntermed¡o F1 o F2 usando en la etapa 1 fenoles d¡spon¡bles en el mercado. conoc¡dos o preparados y empleando d¡versos azod¡carbox¡latos s¡endo TBAD el react¡vo prefer¡do. En los casos en los que se va a llevar a cabo una man¡pulac¡ón quím¡ca ad¡c¡onal en el ¡ntermed¡o. la segunda etapa se puede om¡t¡r.

TABLA F

continuación

continuación

(continuación)

continuación

El intermedio G se prepara a partir de un alcohol G-1 disponible en el mercado (en donde el GP es un grupo protector de amina), que después de reaccionar con cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo forma el aducto G-2. El desplazamiento de la sulfona G-2 mediante un fenol o alcohol conocido o preparado fenol (en donde Ar es un anillo aromático o heteroaromático de R1) se realiza bajo la acción de K3PO4 o Cs2CO3 para proporcionar el éter G-3.

La desprotección en condiciones ácidas o reductoras proporciona el intermedio G.

INTERMEDIO G1

4-((1.3-d¡hidro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡na (Esquema G)

Etapa 1: 4-(((4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfonil)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

Una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (200 g. 808 mmol) y DCM (2 l) se enfrió por debajo de 10 °C. Se añadió cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (296 g. 1.21 mol) seguido de trietilamina (169 ml.

1.21 mol) y 4-dimetilaminopiridina (9.87 g. 81 mmol). La reacción se envejeció a 5 °C y se calentó lentamente a TA. La reacción se envejeció 14 h y se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico. La orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro antes de concentrar a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A un matraz se le añadió 4-(((4(trifluorometil)fenil)sulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (73.3 g. 165 mmol) y 1.3-dihidro-2-benzofuran-5-ol (15 g. 110 mmol). un polvo fino de fosfato tribásico de potasio (35.1 g. 165 mmol) y MeCN (150 ml). Después de agitarse a 60 °C durante un periodo de tiempo apropiado. la mezcla se enfrió y se vertió en agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro antes de concentrar a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: 4-((1.3-d¡hidro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡na

A una solución de 4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (9,7 g, 27,4 mmol) en metanol (194 ml) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 0,877 g, 2,74 mmol) en atmósfera de N2(g). El sistema se purgó y se puso en atmósfera de H2(g) con agitación a TA. Tras completarse, la reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. MS: 220 (M+1). Los siguientes intermedios de la tabla G se prepararon de acuerdo con el esquema G usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio G1. Las condiciones alternativas son: (1) usar 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tercbutilo en la etapa 1, (2) usar la combinación de carbonato de cesio como base y DMF como disolvente en la etapa 2 y (3) usando TFA o HCl para la desprotección de N-Boc. En algunos casos, la etapa 3 se puede omitir para formar el intermedio de piperidina N protegido.

TABLA G

continuación

continuación

(continuación)

El intermedio H se prepara a partir de una reacción de SnAr del intermedio B con piperidin-4-oles disponibles en el mercado o preparados.

INTERMEDIO H1

2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolor3,4-blpiridin-5-ona (Esquema H)

Una solución de 2-doro-3-metil-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-b]p¡ndm-5-ona (4 g, 21,9 mmol, intermedio B1) en piperidin-4-ol puro (10,0 g, 99 mmol) se agitó a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y el precipitado se filtró para producir el compuesto del título. MS: 248 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla H se prepararon de acuerdo con el esquema H usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio H1 usando piperidinas disponibles en el mercado o preparadas, con condiciones alternativas de uso de NMP como disolvente y bicarbonato sódico como base.

TABLA H

El intermedio I se prepara a partir del ácido nicotínico I-1 disponible en el mercado y se transforma en el éster 1-2 correspondiente mediante una alquilación mediada por base. La cianación selectiva del dicloruro 1-2 proporciona el intermedio I.

INTERMEDIO I1

6-cloro-2-ciano-4-metilnicotinato de metilo (Esquema I)

Etapa 1: 2,6-dicloro-4-metilnicotinato de metilo

A una solución de ácido 2,6-dicloro-4-metilnicotínico (10 g, 48,5 mmol) en DMF (162 ml) se le añadió carbonato potásico (10,06 g, 72,8 mmol) y MeI (12 ml, 192 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y posteriormente se vertió en agua. Esta mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material en bruto se usó sin más purificación.

Etapa 2: 6-cloro-2-ciano-4-metilnicotinato de metilo

Una solución de 2,6-dicloro-4-metilnicotinato de metilo (3 g, 13,6 mmol) y cianuro de cobre (I) (1,83 g, 20,5 mmol) en NMP (13,6 ml) se desgasificó y se puso en atmósfera de nitrógeno. El sistema se calentó a 180 °C durante 2 h con irradiación con microondas. La mezcla se diluyó con hidróxido de amonio acuoso al 10 % (22 ml) y se filtró sobre Celite® (lavado con EtOAc). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en hexanos) para producir el compuesto del título. MS: 211 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla I se prepararon de acuerdo con el esquema I usando el procedimiento indicado en la síntesis de intermedio I1 usando ácidos nicotínicos disponibles en el comercio.

El intermedio J se prepara de acuerdo con el esquema J a partir del intermedio B después de tratamiento con base seguida de un haluro de alquilo. Dependiendo de los reactivos y condiciones utilizados, se pueden obtener los mono, bis y tris aductos.

INTERMEDIO J1

2-cloro-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Esquema J)

A 2-cloro-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (5g, 27,4 mmol, intermedio B1) en DMSO (137 ml) se le añadió LHMDS (1 M en THF, 27,4 ml, 27,4 mmol). La reacción se sometió a ultrasonidos y se agitó a TA durante 10 min. Se añadió yodometano (1,71 ml, 27,4 mmol) gota a gota a TA. Después de que se completara, la reacción se diluyó con agua (600 ml), HCl acuoso 1 M (10 ml) y DCM (200 ml). La mezcla se agitó y se filtró antes de que la capa orgánica se separara, se secara sobre sulfato sódico anhidro y se concentrara. El residuo se recogió en éter caliente y después de que se enfriara, los sólidos resultantes se recogieron por filtración (lavado en 1:1 éter:heptanos) para producir el compuesto del título. MS: 197 (M+1).

INTERMEDIO J2

2-cloro-3,6,7-trimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Esquema J)

Una solución de 2-cloro-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (5 g, 27,4 mmol, intermedio B1), en DMF (200 ml), se lavó abundantemente con N2(g) antes de añadir NaH (1,205 g, 30,1 mmol, 60 %) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, antes de añadir yodometano (7,77 g, 54,8 mmol). Después de agitar a durante 2 h, se calentó a 65 °C durante 3 h y se trató con EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió y el producto principal se aisló después de la purificación sobre una columna de gel de sílice (EtOAc al 40 % en hexanos) para producir el compuesto del título. MS: 211 (M+1).

INTERMEDIO J3

2-cloro-3,6,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Esquema J)

A partir de la misma reacción descrita en el procedimiento del intermedio J2 (vide supra) se obtuvo el compuesto del título en forma del producto secundario. MS: 225 (M+1).

Intermedio K se prepara de acuerdo con el esquema K a partir del alcohol de piperidina N-protegido K-1 en un procedimiento de dos etapas que implica una alquilación mediada por base para formar el aducto K-2 y la posterior desprotección para revelar la piperidin amina.

INTERMEDIO K

4-(ciclopropilmetoxi)piperidina (Esquema K)

Etapa 1: 4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 1,987 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió hidruro sódico (95 mg, 2,39 mmol, 60 %) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1h antes de añadir (bromometil)ciclopropano (322 mg, 2,39 mmol) y yoduro de sodio (14,90 mg, 0,099 mmol). La reacción se agitó durante 20 h a TA y después la mezcla se trató con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (THF al 0-25 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-(cicloprop¡lmetox¡)p¡per¡d¡na

Una solución de 4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (290 mg, 1,136 mmol) en HCl 4 M en EtOAc (3 ml) se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron de la reacción a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (2 ml) y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 8. La mezcla se concentró y el residuo se trató con EtOAc (5 ml), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 3,50-3,53 (1 H, m), 3,28 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,17-3,21 (2 H, m), 2,87-2,90 (2 H, m), 1,99-2,04 (2 H, m), 1,67-1,71 (2 H, m), 1,06-1,03 (1 H, m), 0,52-0,57 (2 H, m), 0,17-0,21 (2 H, m).

Los siguientes intermedios de la tabla K se prepararon de acuerdo con el esquema K usando el procedimiento indicado en la síntesis de intermedio K1 usando alquil haluros, mesilatos o tosilatos disponibles en el mercado o preparados. En los casos en los que se va a llevar a cabo una manipulación química adicional en el intermedio, la segunda etapa se puede omitir.

TABLA K

(continuación)

continuación

El intermedio L (en donde R se selecciona independientemente entre flúor y alquilo C1-6) se prepara de acuerdo con el esquema L a partir del alcohol de piperidina W-protegido intermedio K en un procedimiento de dos etapas que implica reacción de Simmons-Smith para formar el aducto L-1 y posterior desprotección para revelar la piperidin amina.

INTERMEDIO L1

4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (Esquema l)

Etapa 1: 4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una soluc¡ón de 4-((2-met¡lal¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (9 g, 31,1 mmol) en DCM (100 ml) se añad¡eron d¡yodometano (41,7 g, 156 mmol) y d¡et¡lc¡nc (93 ml, 93 mmol) a -5 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc al 15 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na

A una soluc¡ón de 4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (1 g, 3,30 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó Pd/C (10 % en peso, 3,51 g, 3,30 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de H2 (103,42 kPa (15 ps¡)) a TA durante 1 h. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para produc¡r el compuesto del título. MS: 170 (M+1).

INTERMEDIO L1A

(3S,4ffl-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (Esquema l)

Etapa 1: 4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3S,4ffl-benc¡lo

Se d¡solv¡ó 3-fluoro-4-((2-met¡lal¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3S,4R)-benc¡lo (2,08 g, 6,77 mmol) en DCM (40 ml) y la soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó d¡yodometano (2,73 ml, 33,8 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de d¡et¡lc¡nc (1 M en hexanos, 20,3 ml, 20,3 mmol). La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 16 h y se dejó calentar gradualmente a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con NaHCO3 acuoso (saturado) y una vez cesó la evoluc¡ón del gas, la mezcla se d¡luyó con DCM. La suspens¡ón brumosa se f¡ltró y después el f¡ltrado se repart¡ó con agua segu¡do de salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró antes de pur¡f¡car por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 10-40 %/hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 322 (M+1).

Etapa 2: (3S,4ffl-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na

Se d¡solv¡ó 3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (3S,4R)-benc¡lo (1,86 g, 5,79 mmol) en MeOH (25 ml). El s¡stema se evacuó y se puso en atmósfera de n¡trógeno, después se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o sobre carbono (20 %, 0,406 g, 0,579 mmol). El s¡stema se puso en atmósfera de h¡drógeno y se ag¡tó durante 3 h antes de f¡ltrar la mezcla (lavado con MeOH) y concentrarla para proporc¡onar el compuesto del título que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 188 (M+1).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de la tabla L se prepararon de acuerdo con el esquema L usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ¡ntermed¡o L1. En los casos en los que la p¡per¡d¡na está proteg¡da por Boc, se usó un ác¡do tal como HCl o TFA para la etapa 2. Además la etapa 2 se puede om¡t¡r cuando se requ¡eran man¡pulac¡ones quím¡cas poster¡ores.

TABLA L

Intermedio M se prepara de acuerdo con el esquema M a partir del éter M-1, que se prepara usando 6-fluoropiridin-3-ol en la etapa 1 del procedimiento indicado en la síntesis de intermedio F. La SNAr con un alcohol o amina en presencia de una base proporciona el aducto M-2. La desprotección de la piperidin amina M-2 proporciona el intermedio M.

INTERMEDIO M1

2-(2-metoxietoxi)-5-(piperidin-4-iloxi)piridina (Esquema M)

Etapa 1: 4-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-N)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (75 mg, 0,844 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió hidruro sódico (33,7 mg, 0,844 mmol, 60 %) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 min en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-((6-fluoropiridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,169 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó gradualmente a 50 °C y se agitó durante 18 h. La reacción se interrumpió con NH4O acuoso al 50 %(40 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (10:1 DCM:MeOH) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 2-(2-metoxietoxi)-5-(piperidin-4-iloxi)piridina

Una solución de 4-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,142 mmol) en HCl (4 M en MeOH, 2 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. La reacción se concentró para dar el compuesto del título en forma de la sal bis-HCl. MS: 253 (M-2HCl+H).

Los siguientes intermedios de la tabla M se prepararon de acuerdo con el esquema M usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio M1 usando en la etapa 1 alcoholes disponibles en el mercado. En los casos en los que se requieren más manipulaciones químicas, se omite la etapa 2.

TABLA M

ESQUEMAN

N-1 N-2 intermedio N1

(racemato trans)

(racemato cis)

El intermedio N se prepara de acuerdo con el esquema N a partir de la piperidona N-1, que se reduce al alcohol N-2.

Las condiciones reductoras en presencia de Boc-anhídrido proporciona el intermedio N1 en forma de una mezcla racémica trans. La inversión del alcohol se realiza en un procedimiento de dos etapas de una reacción de Mitsunobu con ácido benzoico para proporcionar el aducto N-3 y una saponificación para dar el intermedio N2 en forma de mezcla racémica cis.

INTERMEDIO N1

trans-4-h¡droxi-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (Esquema N)

Etapa 1: trans-1-bencil-3-met¡lp¡perid¡n-4-ol

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l se puso agua (1,04 l), metanol (450 ml) y 1-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (150 g, 739 mmol). Esto se siguió de la adición de H3PO4 (85,1 g, 738 mmol, 85 %) gota a gota con agitación a -10 °C. Se añadió NaBH4 (56,0 g, 1,47 mol) en porciones a -10 °C durante 5 h. La solución resultante se agitó durante 16 h a TA. El pH de la solución se ajustó a ~9 con hidróxido sódico acuoso 5 M. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se trataron con HCl 2 M a pH~5. La capa acuosa se ajustó a pH~9 con hidróxido sódico acuoso 5 M. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío.

Etapa 2: trans-4-h¡droxi-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l se añadió metanol (850 ml), Pd/C carbono (10 %, 25 g), trans-1- bencil-3-metilpiperidin-4-ol (56 g, 273 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (65,5 g, 300 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 20 h en atmósfera de H2 a TA. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (500 ml) y se lavó con agua (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 80,93-1,01 (3 H, m), 1,30-1,53 (11 H, m), 1,89-1,92 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 2,43-2,49 (1 H, m), 2,80-2,86 (1 H, m), 3,27-3,32 (1 H, m), 3,94-4,05 (2 H, m).

INTERMEDIO N2

c/s-4-h¡droxi-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (Esquema N)

Etapa 1: c/s-4-(benzo¡loxi)-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l se le puso tetrahidrofurano (853 ml), ácido benzoico (101,5 g, 832 mmol), trifenilmetano (217,8 g, 831 mmol) y 4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-carboxilato de trans-terc-but/lo (135,3 g, 629 mmol, intermedio N i). Se añadió azodicarboxilato de dietilo (144,8 g, 832,2 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) gota a gota a la reacción a 0 °C. La solución resultante se agitó 15 h a TA. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice (0:1-1:20 acetato de etilo:éter de petróleo) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: c/s-4-h¡droxi-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l se le puso metanol (3,5 l), hidróxido sódico (109 g, 2,72 mol) y c/s- 4-(benzoiloxi)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (173,5 g, 544 mmol) en metanol. La solución resultante se agitó durante 2 h a Ta antes de eliminar los volátiles a presión reducida. El residuo se repartió con EtOAc (1 l) y agua (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con (1:10-1:5 acetato de etilo:éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 80,93-1,00 (3 H, m), 1,46 (9 H, m), 1,62-1,69 (2 H, m), 1,74-1,80 (1 H, m), 3,03-3,09 (1 H, m), 3,30-3,36 (1 H, m), 3,50-3,58 (2 H, m), 3,87-3,88 (1 H, m).

ESQUEMA O

El intermedio O se prepara de acuerdo con el esquema O a partir del éter O-1, el cual se prepara usando 6-bromopiridin-3-ol de la etapa 1 del procedimiento indicado en la síntesis del intermedio F. La arilación C-N mediada por paladio con una amina disponible en el mercado proporciona el aducto O-2. La desprotección de la piperidin amina O-2 proporciona el intermedio O.

INTERMEDIO O

N-(2-(benciloxi)etil)-5-(DÍDeridin-4-iloxi)piridin-2-amina (Esquema O)

Etapa 1: 4-((6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una soluc¡ón de 6-bromop¡r¡d¡n-3-ol (2 g, 11,5 mmol), 4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (2,78 g, 13,79 mmol) y d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡-terc-but¡lo (3,97 g, 17,24 mmol) en tolueno (80 ml) se le añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (4,52 g, 17,24 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 80 °C durante 15 h antes de el¡m¡nar los volát¡les a pres¡ón reduc¡da. El material en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-10 % en éter de petróleo) para produc¡r el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una soluc¡ón de 4-((6-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (200 mg, 0,280 mmol), 2-(benc¡lox¡)etanam¡na (50,8 mg, 0,336 mmol), 2-met¡lpropan-2-olato de sod¡o (81 mg, 0,840 mmol) y 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡n)-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (13,34 mg, 0,028 mmol) en THF (5 ml) se le añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (25,6 mg, 0,028 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 15 h antes de enfriar a TA y repart¡r con agua (10 ml) y EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (20 ml x 3), se secaron con sulfato sód¡co anh¡dro, se filtraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por TLC prep. (1/1 EtOAc/éter de petróleo) para proporc¡onar el compuesto del título.

Etapa 3: N-(2-(benc¡lox¡)et¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na

A una soluc¡ón de 4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,234 mmol) en DCM (5 ml) se le añad¡ó TFA (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 10 °C durante 1 h y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 328 (M+1).

El ¡ntermed¡o P se prepara a part¡r del 4-p¡r¡d¡nol P-1, el cual se transforma en el éter P-2 med¡ante una reacc¡ón de M¡tsunobu con un alcohol d¡spon¡ble en el comerc¡o. La h¡drogenac¡ón de la p¡per¡d¡na P-2 con un catal¡zador de palad¡o proporc¡ona el intermedio P.

INTERMEDIO P1

4-((1-met¡lc¡clopent¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (Esquema P)

Etapa 1: 4-((1-met¡lc¡clopent¡l)metox¡)p¡r¡d¡na

A una soluc¡ón de (1-met¡lc¡clopent¡l)metanol (100 mg, 0,87 mmol), p¡r¡d¡n-4-ol (100 mg, 1,05 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (345 mg, 1,31 mmol) en tolueno (5 ml) se le añad¡ó TBAD (302 mg, 1,31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y después se pur¡f¡có por TLC prep. (1/1 EtOAc/éter de petróleo) para produc¡r el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((1-met¡lc¡clopent¡l)metox¡)p¡per¡d¡na

A una soluc¡ón de 4-((1-met¡lc¡clopent¡l)metox¡)p¡r¡d¡na (30 mg, 0,157 mmol) en AcOH (5 ml) se le añad¡ó óx¡do de palad¡o (IV) (3,56 mg, 0,016 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 15 h en atmósfera de H2 (344,74 kPa (50 ps¡)). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título, que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 198 (M+1).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de la tabla P se prepararon de acuerdo con el esquema P usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ¡ntermed¡o P1 usando en la etapa 1 alcoholes d¡spon¡bles en el mercado.

TABLA P

El intermedio Q se prepara a partir de un producto del intermedio M6, el cual se oxida al aldehido Q-1 correspondiente después de reaccionar con peryodinano de Dess-Martin. La trifluorometilación nucleófila se realiza con el reactivo de Ruppert-Prakash junto con TBAF para proporcionar el aducto Q-2. La posterior desprotección de la piperidina Q-2 con un ácido proporciona el intermedio Q.

INTERMEDIO Q

1.1.1-trifluoro-3-(piperidin-4-iloxi)propan-2-ol (Esquema Q)

Etapa 1: 4-((6-(2-oxoetoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución del 4-((6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (400 mg. 1,18 mmol, intermedio M6) en DCM (2.3 ml) 0 °C se le añadió peryodinano de Dess-Martin (752 mg. 1.77 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se repartió con DCM y mezcla 1:1 de NaHCO3(ac.) saturado y Na2S2O3(ac.) 1.5 M. La capa orgánica se lavó con agua. después salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro. se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de 4-((6-(2-oxoetoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 0,892 mmol) y CsF (135 mg, 0,892 mmol) en THF (10 ml) se agitó a TA durante 1 h. Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (127 mg, 0,892 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La mezcla se trató con TBAF (1,78 ml, 1,78 mmol) y se agitó durante 30 min y los volátiles se eliminaron para producir el compuesto del título en forma de un material en bruto que se usó más adelante sin más purificación.

Etapa 3: 1,1,1-trifluoro-3-(piperidin-4-iloxi)propan-2-ol

A una solución de 4-((6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,492 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se purificó por HPLC (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título. MS: 198 (M+1).

ESQUEMA R

El intermedio R se prepara mediante una reacción de SNAr de la piperidina R-1 disponible en el mercado y 1-fluoro-4-nitrobenceno. Se consigue un procedimiento en dos etapas para la reducción del aril nitro R-2 mediante una hidrogenación catalizada por paladio para formar la anilina R-3 y posterior diazotización para producir el fenil éter R-4. La desprotección mediada por ácido de la N-Boc piperidina R-4 proporciona el intermedio R.

INTERMEDIO R

3.3-difluoro-4-fenox¡p¡per¡dina (Esquema R)

Etapa 1: 3,3-d¡fluoro-4-(4-n¡trofenox¡)p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 3,37 mmol) en THF (8 ml) se le añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (757 mg, 6,74 mmol). Se añadió una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (523 mg, 3,71 mmol) en DMF (1 ml) a la mezcla, la reacción se agitó a 50 °C durante 5 h en atmósfera de N2 (g). Después de completarse, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10/1 éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-(4-am¡nofenox¡)-3.3-difluorop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo

A una solución de 3,3-difluoro-4-(4-nitrofenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (840 mg, 2,344 mmol) en EtOAc (15 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 100 mg, 0,094 mmol). La reacción se agitó a TA en atmósfera de H2 (g) durante 4 h. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH (20 ml x 4) y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 3: 3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡perid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de 4-(4-aminofenoxi)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 2,132 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (440 mg, 4,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C en atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50:1-2:1 éter de petróleo:EtOAc) para dar el compuesto del título.

Etapa 4: 3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo

A una solución de 3,3-difluoro-4-fenoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 1,05 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió HCl (4 N en dioxano, 2,0 ml, 24,4 mmol). La reacción se agitó a 27 °C durante 1 h antes de inactivar con NaOH acuoso (10 ml, 2 M) y se repartió con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. MS: 214 (M+1).

El intermedio S se prepara de acuerdo con el esquema S comenzando con el intermedio F, que es un sustituyente de nitrilo. Primero, una reducción con DIBAL forma el aldehído S-2 y después se obtiene el alcohol S-3 correspondiente después de la reacción con borohidruro sódico. La alquilación del alcohol S-3 con un yoduro de alquilo disponible en el comercio proporciona el éter S-4. La desprotección mediada por ácido de la N-Boc piperidina S-4 proporciona el intermedio S.

INTERMEDIO S1

4-(3-(metoximetil)fenoxi)p¡peridina (Esquema S)

Etapa 1: 4-(3-formilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (6,61 ml, 6,61 mmol) a una mezcla en agitación, enfriada a -78 °C, de 4-(3-cianofenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1 g, 3,31 mmol, intermedio F35) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada y se repartió con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-(3-(h¡drox¡metil)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se añadió NaBH4 (40,9 mg, 1,08 mmol) a una mezcla en agitación, enfriada a 0 °C, de 4-(3-formilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 0,720 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se concentró a presión reducida hasta que se completó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice sobre gel de sílice (1/1 EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: 4-(3-(metox¡metil)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

Se añadió NaH (32,3 mg, 0,807 mmol, 60 %) a una mezcla en agitación, enfriada a 0 °C, de 4-(3-(hidroximetil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (124 mg, 0,403 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min antes de añadir Mel (0,05 ml, 0,807 mmol). La reacción se dejó calentar de forma gradual a TA y se agitó durante 2 h. Se añadieron agua y EtOAc a la reacción y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título, que se usó sin más purificación.

Etapa 4: 4-(3-(metoximet¡l)fenox¡)p¡per¡d¡na

Se añadió HCl (4 N en dioxano, 5 ml, 20,0 mmol) a una mezcla en agitación de 4-(3-(metoximetil)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0,403 mmol) en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 12 h y después de que la reacción se completara, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15/1 DCM/NH32 N en MeOH) para producir el compuesto del título. MS: 222 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla S se prepararon de acuerdo con el esquema S usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio S1 usando en la etapa 3 yoduros de alquilo disponibles en el mercado.

TABLA S

El intermedio T se prepara de acuerdo con el esquema T comenzando con la olefina T-1, que se hace reaccionar con mCPBA para formar el epóxido T-2. Una reacción de apertura de anillo mediada por base con un fenol disponible en el comercio proporciona el aducto T-3, el cual proporciona el intermedio T tras una desprotección mediada por ácido.

INTERMEDIO T

3-((trans-3-hidroxipiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (Esquema T)

Etapa 1: 7-oxa-3-azabic¡clor4.1.0lheptan-3-carbox¡lato de cis-terc-butilo

A un matraz de 1 l, con una barra de agitación grande, se le añade 5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (24,15 g, 132mmol) y DCM (440 ml). El recipiente se enfría en un baño de hielo/agua y se añade ácido 3-cloroperoxibenzoico (45,5 g, 264 mmol) en una porción. Después de agitar durante 30 min a 0 °C, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó en agitación durante 24 h. A la suspensión se le añadió metabisulfito sódico acuoso (10 %, 200 ml), agua (100 ml) y DCM (200 ml) y después se agitó vigorosamente durante 10 min. La capa orgánica se separa, se lava con NaOH acuoso 1 N (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 4-(3-c¡anofenox¡)-3-hidrox¡p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de trans-terc-butilo

A un matraz de 1 l con barra de agitación se le añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 9,54 g, 238 mmol), 3-hidroxibenzonitrilo (28,4 g, 238 mmol) y agua (139 ml). A esa solución se le añadió acetonitrilo (380 ml) y después una solución de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de cis-terc-butilo (25 g, 125 mmol) en acetonitrilo (37 ml). Se calienta la reacción a reflujo durante 15 h. La reacción se enfría a TA y se vierte en un embudo de decantación que contiene agua (400 ml) y DCM (800 ml). Se separa la capa orgánica y se lava con NaOH (ac.) 2 N (200 ml) y salmuera (200 ml) y se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 %/hexanos) para producir el compuesto del título.

Etapa 3: clorhidrato de 3-((trans-3-hidroxipiperidin-4-il)oxi)benzonitrilo

A un matraz de 500 ml con barra de agitación se le añadió 4-(3-cianofenoxi)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de transterc-butilo (13,07 g, 41,1 mmol) en dioxano (20 ml). A esta solución se le añadió después HCl (200 ml, 4 N en dioxano). La reacción se agita a TA durante 2 h, punto en el cual los volátiles se eliminan a presión reducida para producir el compuesto del título. MS: 219 (M+1).

El intermedio U se prepara de acuerdo con el esquema U comenzando con el haluro de arilo U-1 disponible en el mercado. Una reacción de borilación de Miyaura proporciona el éster borónico U-2, que posteriormente se transforma mediante hidroxilación oxidativa para proporcionar el intermedio U.

INTERMEDIO U1

2-(5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (Esquema U)

Etapa 1: 2-(1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)acetato de metilo

A una solución de 2-(5-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)acetato de metilo (200 mg, 0,706 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II) (51,7 mg, 0,071 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (359 mg, 1,413 mmol) y acetato potásico (139 mg, 1,413 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La reacción se agitó 2 h a 80 °C y la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 2-(5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo

A una solución de metil 2-(1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il)acetato de metilo (200 mg, 0,606 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió H2O2 (35 %, 0,265 ml, 3,03 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió con Na2SO3 acuoso saturado (10 ml) y después se repartió con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 221 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla U se prepararon de acuerdo con el esquema U usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio U1 usando haluros conocidos o preparados. En los casos en los que el éster o el ácido borónico está disponible en el mercado, la primera etapa se omite.

TABLA U

continuación

continuación

continuación

El intermedio V se prepara de acuerdo con el esquema V comenzando con el bromuro conocido V-1 (Partridge, B. M.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2013, 15, 140-143). Una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con una amina proporciona el intermedio V.

INTERMEDIO V

5-(benc¡lox¡)-A/-met¡lp¡rid¡n-2-am¡na (Esquema V)

A una solución de 5-(benciloxi)-2-bromop¡r¡d¡na (200 mg, 0,757 mmol), metanamina (70,6 mg, 2,272 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (437 mg, 4,54 mmol) en THF (5 ml) se le añadió Pd2dba3 (69,3 mg, 0,076 mmol) y d¡c¡clohex¡l(2',4',6'-tr¡¡sopropil-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)fosfina (36,1 mg, 0,076 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (10 ml). Después de la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3), las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3), se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (1/1 éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto del título. MS: 215 (M+1).

El intermedio W se preparar de acuerdo con el esquema W comenzando con el diol W-1 disponible en el comercio. Una secuencia de oxidación, ciclación y reducción en un recipiente da como resultado la formación del bromuro W-2.

Una hidroxilación catalizada por paladio proporciona el intermedio W.

INTERMEDIO W

5.7-d¡h¡drofuro[3,4-b1p¡r¡d¡n-3-ol (Esquema W)

Etapa 1: 3-bromo-5,7-d¡h¡drofuro[3.4-b1p¡r¡d¡na

Se añadió TFA (35,3 ml, 459 mmol) a una mezcla en agitación de (5-bromopir¡d¡n-2,3-d¡il)d¡metanol (10 g, 45,9 mmol) en DCM (100 ml) para formar una solución homogénea. Se añadió dióxido de manganeso (18,76 g, 183 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó durante 10 min a TA antes de la adición de trietilsilano (14,65 ml, 92 mmol). Después de agitar durante 4h a TA, la reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10/1 EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título.

Etapa 2: 5.7-d¡h¡drofuro[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-ol

Se añadió KOH (841 mg, 15,0 mmol) en agua (10 ml) a una mezcla en agitación de 3-bromo-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridina (500 mg, 2,50 mmol), aducto de tris(d¡benc¡lidenoacetona)d¡palad¡o-cloroformo (388 mg, 0,375 mmol) y BrettPhos (403 mg, 0,750 mmol) en dioxano (10 ml). La reacción se agitó a 150 °C con irradiación con microondas durante 30 min. Después de enfriar a TA, la reacción se repartió y la capa inferior se separó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20/1 DCM/MeOH) para producir el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 57,81 (1 H, s), 6,94-6,99 (2 H, m), 6,88 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,24 (1 H, s), 4,69 (2 H, s), 4,57 (1 H, m), 4,37 (2 H, s), 3,58 (2 H, m), 3,20 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,14 (2 H, m), 1,98 (2 H, m).

El intermedio X se prepara de acuerdo con el esquema X a partir de una reacción de SNAr de un alcoholo disponible en el mercado con 5-bromo-2-fluoropiridina.

INTERMEDIO X1

5-bromo-2-((1-((terc-butildifenilsilil)oxi)propan-2-il)oxi)piridina (Esquema X)

A una solución de 1-((terc-butildifenilsilil)oxi)propan-2-ol (9,83 g, 31,3 mmol) en THF (50 ml) se le añadió LHMDS (1 M en THF, 31,3 ml, 31,3 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 min, se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (5 g, 28,4 mmol) en THF (5 ml) a la reacción. La reacción se dejó calentar a TA y se calentó a 70 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se repartió con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 470, 472 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla X se prepararon de acuerdo con el esquema X usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio X1 usando alcoholes conocidos.

TABLA X

El intermedio Y se prepara de acuerdo con el esquema Y a partir de la reducción de un ácido Y-1 disponible en el comercio. El alcohol Y-2 se transforma en el intermedio Y después de exponerlo a cloruro de mesilo o tosilo en presencia de base.

INTERMEDIO Y1

Metanosulfonato de b¡c¡clo[1.1.11pentan-1-¡lmet¡lo (Esquema Y)

Etapa 1: B¡c¡clo[1.1.11pentan-1-¡lmetanol

A una soluc¡ón de ác¡do b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-carboxíl¡co (250 mg, 2,230 mmol) en THF (1 ml) se le añad¡ó L¡AlH4 (127 mg, 3,34 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 1 h antes de ¡nact¡var con agua (0,25 ml) y Na2SO4 anh¡dro (1 g). Después de ag¡tar durante 2o m¡n, la mezcla se f¡ltró y se lavó con THF. La soluc¡ón en bruto se usó d¡rectamente en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón.

Etapa 2: Metanosulfonato de b¡c¡clo[1.1.11pentan-1-¡lmet¡lo

A una soluc¡ón de b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡lmetanol (219 mg, 0,00 mmol) y Et3N (0,933 ml, 6,69 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó Ms-Cl (0,348 ml, 4,46 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 15 h. La mezcla se trató con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (5/1 éter de petróleo/EtOAc) para produc¡r el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 84,13 (2 H, s), 3,00 (3 H, s), 2,56 (1 H, s), 1,83 (6 H, s).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de la tabla Y se prepararon de acuerdo con el esquema Y usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ¡ntermed¡o Y. En los casos en los que el alcohol está d¡spon¡ble en el mercado, la pr¡mera etapa se om¡te.

TABLA Y

El ¡ntermed¡o Z se prepara de acuerdo con el esquema Z a partir de una alqu¡lac¡ón med¡ada por base de un heteroc¡clo Z-1 d¡spon¡ble en el mercado (en donde Ar es un an¡llo aromát¡co o heteroaromát¡co de R1).

INTERMEDIO Z1

5-cloro-3-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-blp¡r¡d¡na (Esquema Z)

A una soluc¡ón del compuesto 5-cloro-3-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡na (200 mg. 1.193 mmol) en THF (3 ml) se le añad¡ó NaH (60 %, 52,5 mg. 1,31 mmol) a 0 °C. Después de 30 m¡n, se añad¡ó SEM-Cl (0,254 ml. 1,432 mmol) a la mezcla a 0 °C y la reacc¡ón se dejó calentar y ag¡tar a TA durante 16 h. La mezcla se d¡luyó con NH4Cl(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro antes de concentrarlas a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-10 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 298 (M+1).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de la tabla Z se prepararon de acuerdo con el esquema Z usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ¡ntermed¡o Z1 usando react¡vos d¡spon¡bles en el mercado o conoc¡dos.

TABLA Z

El intermedio AA se prepara de acuerdo con el esquema AA a partir de una alquilación mediada por base de un indano AA-1 disponible en el mercado.

INTERMEDIO AA

-(benciloxi)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno (Esquema AA)

A una solución de NaH (60 %, 160 mg, 3,99 mmol) en THF seco (5 ml) a 0 °C se le añadió una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (500 mg, 2,347 mmol) en THF seco (5 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió bromuro de bencilo (0,335 ml, 2,82 mmol) y la solución se agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), que se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml x 3) y se separaron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:0-10:1 éter de petróleo: EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,25-7,37 (7 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,57 (2 H, s), 4,38-4,47 (1 H, m), 2,95-3,23 (4 H, m).

El intermedio BB se prepara de acuerdo con el esquema BB del intermedio K16 preparado que se hizo reaccionar con trihidrofluoruro de trietilamina para producir el producto de fluorobromación trans BB-1. La eliminación con una base fuerte proporciona el fluoruro de alilo BB-2, que se somete a condiciones de reacción de clorociclopropanación para dar BB-3. La desprotección de la piperidina proporciona BB-4 y una reducción posterior proporciona el intermedio BB.

INTERMEDIO BB

4-((1-fluorociclopropil)metoxi)p¡peridina (Esquema BB)

Etapa 1: 4-(3-bromo-2-fluoropropoxi)p¡peridin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-(aliloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (4,2 g, 15,3 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió NBS (4,07 g, 22,9 mmol). A 0 °C, se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (9,84 g, 61 mmol) gota a gota a la mezcla antes de calentar a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((2-fluoroal¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una solución de 4-(3-bromo-2-fluoropropoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (18 g, 48,1 mmol) en THF (100 ml) se le añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (5,40 g, 48,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h antes de inactivar con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: 4-((2.2-d¡cloro-1-fluoroc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una solución de 4-((2-fluoroalil)oxi)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1,5 g, 5,11 mmol) en CCl3 (15 ml) se le añadió cloruro de W-bencil-W,W-dibutilbutan-1-aminio (0,160 g, 0,511 mmol). Se añadió un hidróxido sódico acuoso (50 %, 1,64 g, 20,45 mmol) gota a gota a la mezcla a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se repartió con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 4: 4-((2.2-d¡cloro-1-fluoroc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na Una solución de 4-((2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (600 mg, 1,595 mmol) en THF (30 ml) con Pd/C (16,97 mg, 0,159 mmol) se agitó a 40 °C durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en bruto, el cual se usó más adelante sin purificación.

Etapa 5: 4-((1-fluoroc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡na

A una solución del compuesto 4-((2,2-dicloro-1-fluorociclopropil)metoxi)piperidina (300 mg, 1,239 mmol) en THF (2 ml) se le añadió L¡AlH4 (188 mg, 4,96 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 4 h a 15 °C, se añadió más L¡AlH4 (188 mg, 4,96 mmol). La reacción se agitó durante 16 h antes de inactivar con agua (0,3 ml) y eliminar los insolubles por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS: 174 (M+1).

El intermedio CC se prepara de acuerdo con el esquema CC a partir del intermedio K2 preparado, que se hizo reaccionar con el reactivo de Ruppert-Prakash en presencia de yoduro de sodio para producir el aducto de ciclopropilo CC-1. La desprotección de la piperidina proporciona el intermedio CC.

INTERMEDIO CC

4- ((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidina (Esquema CC)

Etapa 1: 4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo

Se añadió yoduro de sodio (200 mg, 1,33 mmol) a una solución de 4-((2-metilalil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,163 g, 4,02 mmol) en THF (9 ml) en atmósfera de nitrógeno en un recipiente a presión. Se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (2,0 ml, 14,1 mmol), la reacción se cerró herméticamente y se agitó a 65 °C durante 15 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5- 35 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidina

Se disolvió 4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,174 g, 3,46 mmol) en MeOH (11,5 ml). El matraz se evacuó y se cargó con nitrógeno, después se añadió Pd/C (20 %, 0,243 g, 0,346 mmol) a la solución y se colocó en atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS: 206 (M+1).

El intermedio DD se prepara de acuerdo con el esquema DD a partir del compuesto de arilo DD-1 conocido, que se boriló mediante activación de C-H usando un catalizador de iridio.

INTERMEDIO DD

4.4.5.5-tetramet¡l-2-(1.2.4.5-tetrah¡drobenzordloxep¡n-7-¡l)-1.3.2-dioxaborolano (Esquema DD)

A una solución de 1.2.4.5-tetrahidrobenzo[d]oxepina (100 mg. 0.675 mmol) (para la síntesis de este compuesto véase. por ejemplo: Pehlivan. M. Eur. J. Org. Chem. 2012. 25. 4689-4693) y bis(pinacolato)diboro (274 mg.

1.080 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió dímero (1.5-c¡dooctad¡eno)(metox¡)¡r¡d¡o (I) (44.7 mg. 0.067 mmol) y 4.4'-di-terc-butil-2.2'- bipiridina (36.2 mg. 0.135 mmol) (18.11 mg. 0.067 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h en atmósfera inerte. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (THF al 8-10 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 275 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla DD se prepararon de acuerdo con el esquema DD usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio DD1 usando reactivos disponibles en el mercado o conocidos.

TABLA DD

ESQUEMA EE

EE-3 EE-4 intermedio EE

El intermedio EE se prepara de acuerdo con el esquema EE a partir de la piperidina K-2 preparada. que se hizo reaccionar con diazoacetato de etilo en presencia de acetato de rodio (II) para producir el aducto de ciclopropilo EE-1. La saponificación al ácido EE-2 y la posterior reacción de acoplamiento con cloruro de amonio proporciona la amida EE-3. La deshidratación proporciona el nitrilo EE-4 correspondiente, el cual, después de la desprotección de la piperidina proporciona el intermedio EE.

INTERMEDIO EE

2-met¡l-2-((p¡per¡d¡n-4-¡loxi)met¡l)c¡clopropan-1-carbon¡tr¡lo (Esquema EE)

Etapa 1: 4-((2-(etox¡carbon¡l)-1-met¡lc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo

A una mezcla de 4-((2-metilalil)oxi)piperidin-1-carboxilato de fere-butilo (1,02 g, 4,0 mmol) y acetato de rodio (II) (88,4 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió una solución de diazoacetato de etilo (502 mg, 4,4 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a 0 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 50 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice (5:1 éter de petróleo:EtoAc) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: ácido 2-(((1-(fere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)metil)-2-metilciclopropan-1-carboxílico

A una solución de 4-((2-(etox¡carbon¡l)-1-met¡lc¡clopropil)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo (512 mg, 1.5 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (126 mg, 3,0 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 15 h y se enfrió a TA antes de ajustar el pH ~3 con una solución acuosa de HCl y repartir con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para producir el compuesto del título.

Etapa 3: 4-((2-carbamo¡l-1-met¡lc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo

A una solución de 4-((2-(etoxicarbonil)-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de fere-butilo (313 mg, 1.05 mmol) en DCM (10 ml) y trietilamina (320 mg, 3,15 mmol) se le añadió HATU (598 mg, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de añadir cloruro de amonio (84 mg, 1,58 mmol) a TA. Después de agitar durante 15 h, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (10:1 DCM: MeOH) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 4: 4-((2-c¡ano-1-met¡lc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de fere-butilo

A una solución de 4-((2-carbamoil-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de fere-butilo (320 mg, 1,02 mmol) en THF (5 ml) se le añadió piridina (324 mg, 4,1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de añadir TFAA (514 mg, 2,4 mmol). El sistema se calentó gradualmente a TA y se agitó 15 h, antes de eliminar los volátiles a presión reducida. El residuo resultante se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice (2:1 éter de petróleo: EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 5: 2-met¡l-2-((p¡per¡d¡n-4-¡loxi)met¡l)c¡clopropan-1-carbon¡tr¡lo

A una solución de 4-((2-ciano-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de fere-butilo en DCM (10 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,4 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 15 h antes de eliminar los volátiles a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: 195 (M+1).

El intermedio FF se prepara de acuerdo con el esquema FF a partir de la piperidina FF-1 preparada o conocida, que se hizo reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de base para proporcionar el aducto de alquilo FF-2. La desprotección de la piperidina proporciona el intermedio FF.

INTERMEDIO FF

1-((piperidin-4-iloxi)metil)ciclopropan-1-ol (Esquema FF)

Etapa 1: 4-((1-metoxiciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,327 mmol) en THF (3 ml) se le añadió NaH (60 %, 26,2 mg, 0,655 mmol) a 0 °C. Después de 30 min, se añadió Mel (0,29 ml, 4,65 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó durante 12 h a TA. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: 1-((piperidin-4-iloxi)metil)ciclopropan-1-ol

A una solución de 4-((1-metoxiciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,313 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 16,7 mg, 0,157 mmol). La reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)) durante 3 h a 20 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y el residuo se concentró para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 7,79 (1 H, s), 6,12 (1 H, s a), 4,35 (2 H, s), 3,63 (2 H, s), 3,54-3,59 (3 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,03 (2 H, t, J = 10,0 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,03-2,07 (2 H, m), 1,74-1,83 (2 H, m), 0,83-0,88 (2 H, m), 0,58-0,63 (2 H, m).

ESQUEMA GG

El intermedio GG se prepara a partir del haluro GG-1 disponible en el comercio o conocido, que se transforma en el éster borónico GG-1 correspondiente mediante una reacción de borilación de Miyaura. La oxidación proporciona el fenol GG-3, que participa en una reacción de desplazamiento con la sulfona GG-2 para proporcionar el aducto GG-4.

La desprotección en condiciones ácidas o reductoras proporciona el intermedio GG.

INTERMEDIO GG1

5-(piperidin-4-iloxi)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (Esquema GG)

Etapa 1: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina

A una solución de 5-bromo-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (80 mg, 0,400 mmol) (para la síntesis de este compuestos véase, por ejemplo: Martin, R., et al. Eur. J. Org. Chem. 2012, 47-52), bis(pinacolato)diboro (122 mg, 0,480 mmol) y acetato potásico (98 mg, 1,00 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió PdCh(dppf) (29,3 mg, 0,040 mmol). Después de la adición, la mezcla se puso en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: 2,3-dihidrofuro[2,3-b1piridin-5-ol

A una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridina (120 mg, 0,243 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió peróxido de hidrógeno (30 %, 1 ml, 9,79 mmol). Después de agitar durante 1 h a TA, la mezcla se inactivó con tiosulfato sódico acuoso saturado (10 ml) y se diluyó con EtOAc (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 3: 4-((2,3-dihidrofuro[2,3-b1piridin-5-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-ol (80 mg, 0,58 mmol), 4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (358 mg, 0,88 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de cesio (570 mg, 1,75 mmol). Después de agitar a 75 °C durante 16 h, la mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-35 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 4: 5-(piperidin-4-iloxi)-2.3-dihidrofuro[2.3-blpiridina

A una solución de 4-((2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-5-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (65 mg. 0.203 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0.2 ml, 2.60 mmol). Después de la adición. la mezcla se agitó a 20 °C durante 15 min. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS: 221 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla GG se prepararon de acuerdo con el esquema GG usando el procedimiento indicado en la síntesis del intermedio GG1 usando reactivos disponibles en el mercado o conocidos.

TABLA GG

El intermedio HH se prepara en condiciones oxidativas para proporcionar el intermedio GG_ a partir de un tioéter HH-1 conocido o disponible.

INTERMEDIO HH

2-óxido de 5-bromo-1.3-dihidrobenzo[cltiofeno (Esquema HH)

A una solución del compuesto 5-bromo-1.3-dihidrobenzo[c]tiofeno (731 mg. 3.40 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió m-CPBA (1005 mg. 4.08 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 1 h a TA. la mezcla se inactivó con Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) y se repartió con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (THF al 0-100 % en éter de petróleo) para producir el compuesto del título. MS: 231.233 (M+1).

El intermedio II se prepara por una reacción de SNAr del piperidinol II-1 disponible en el mercado con la 2-doropiridina II-2 preparada para proporcionar el intermedio II.

INTERMEDIO II1

2-ciano-6-(3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-il)-5-etilnicotinato de metilo (Esquema II)

A una solución de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (sal HCl, 73,8 mg, 0,383 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadió 6-cloro-2-ciano-5-etilnicotinato de metilo (43 mg, 0,191 mmol) y DIPEA (74,2 mg, 0,574 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 15 h en atmósfera inerte. La reacción se enfrió a TA y se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 326 (M+1).

Los siguientes intermedios de la tabla II se prepararon de acuerdo con el esquema II usando el procedimiento indicado en la síntesis de intermedio II1.

TABLA II

ESQUEMA JJ

H H

C 02Me ^-NH

intermedio II intermedio JJ

El intermedio JJ se prepara por exposición del intermedio II a condiciones de hidrogenación para provocar la formación de lactama.

INTERMEDIO JJ

-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3.4-dimetil-6.7-dihidro-5H-pirrolor3.4-b1piridin-5-ona (Esquema JJ)

Al 2-ciano-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4.5-dimetilnicotinato de metilo (intermedio II2, 275 mg. 0.950 mmol) en EtOH (9505 ^l) y AcOH (272 ^l. 4.75 mmol) se le añadió Pd/C (10 % en peso. 101 mg. 0.095 mmol). El sistema se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno 3 veces antes de colocarlo en atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante 15 h. la reacción se filtró y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó en TEA (0.5 ml) y MeOH (5 ml) y se agitó a TA durante 8 h. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS: 262 (M+1).

ESQUEMA KK

Cbz

intermedio K2

Cbz

Pd, H2

intermedio KK

El intermedio KK se prepara por exposición del intermedio K2 a dibromofluorometano para obtener el ciclopropano KK-1. Condiciones de hidrogenación para provocar la formación de lactama.

INTERMEDIO KK

2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3.4-dimetil-6.7-dihidro-5H-pirrolor3.4-b1piridin-5-ona (Esquema JJ)

Etapa 1: 4-((2-bromo-2-fluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-((2-metilalil)oxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (intermedio K2, 500 mg. 1,73 mmol) en DCM (5 ml) y agua (0.5 ml) se le añadió NaOH (346 mg. 8.64 mmol) y cloruro de W-bencil-W,W-dietiletanaminio (5.90 mg.

0.026 mmol) y dibromofluorometano (497 mg. 2.59 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 20 h. la reacción se trató con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (25 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40 %/ éter de petróleo) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo

A una solución de 4-((2-bromo-2-fluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (150 mg.

0.375 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió cinc (49.0 mg. 0.749 mmol) y cloruro de amonio (60.1 mg. 1.124 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 8 h. La mezcla se filtró. se concentró y se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título. Etapa 3: 4-((2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metoxi)p¡per¡d¡na

A una solución de 4-((2-fluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo (300 mg. 0.933 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 % en peso. 99 mg. 0.933 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a TA durante 2 h en atmósfera de hidrógeno antes de filtrar y concentrar la mezcla para proporcionar el compuesto del título. MS: 188 (M+1).

ESQUEMA LL

El intermedio LL se preparada mediante una reacción de apertura de epóxido electrófila nucleófila entre la piperidina LL-1 disponible en el mercado y fenol para proporcionar el aducto LL-2. La oxidación del alcohol LL-2 proporciona la cetona LL-3, que posteriormente reacciona con DAST para dar el producto de difluoro LL-4 correspondiente. La desprotección mediada por ácido de la N-Boc piperidina proporciona el intermedio LL.

INTERMEDIO LL

3,3-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidina (Esquema LL)

Etapa 1: 3-hidroxi-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una mezcla de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 6,02 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-ol (0,768 g, 7,83 mmol) y carbonato de cesio (2,94 g, 9,03 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA, se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 éter de petróleo/THF) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Una solución de 3-hidroxi-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 4,04 mmol) y DMP (5,14 g, 12,1 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró antes de purificar por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 éter de petróleo/THF) para dar el compuesto del título. Etapa 3: 3,3-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de 4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (800 mg, 2,71 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DAST (1,79 ml, 13,5 mmol). La reacción se agitó a TA durante 16 h antes de verterla cuidadosamente en NaHCO3 (saturado, 30 ml). Después de extraer con DCM (50 ml), la capa orgánica se lavó con agua (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (70:30 éter de petróleo: THF) proporcionó el compuesto del título.

Etapa 4: 3,3-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidina

A una solución de 3,3-difluoro-4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (100 mg, 0,315 mmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1 ml, 4,00 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h y los volátiles se eliminaron después a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: 218 (M+1).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción de SNAr de las 2-cloro piridinas 1-1 preparadas y las piperidinas 1-2 disponibles en el mercado o preparadas.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción de Mitsunobu usando trifenil fosfina y un azodicarboxilato con un fenol 2-2 conocido o preparado y un alcohol 2-1 preparado.

ESQUEMA 3

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción de Mitsunobu usando trifenil fosfina y un azodicarboxilato con un fenol 3-2 conocido o preparado asociado con un grupo protector y el alcohol 3-1 preparado. La posterior desprotección del aducto 3-3 se consigue con exposición a ácido o TBAF para proporcionar el compuesto (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción de Mitsunobu usando trifenil fosfina y un azodicarboxilato con un fenol 4-2 conocido o preparado asociado con un grupo carbonilo colgante y un alcohol 4-1 preparado. La posterior reducción del carbonilo 4-3 con un hidruro metálico proporciona el compuesto (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción de SNAr de la piridina 5-1 preparada y una piperidina 5-2 conocida o preparada. La reducción del nitrilo 5-3 se puede realizar con un catalizador con base de platino, paladio o níquel o sino con un reactivo de borohidruro metálico de modo que la amina resultante cicle para formar una lactama a menudo en presencia de una base. En los casos en que hay uno o varios estereocentros, se puede realizar una resolución quiral adicional de los isómeros.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del nitrilo 6-1 preparado mediante una reacción de SNAr con una piperidina 6-2 conocida o preparada para proporcionar el aducto 6-3. La reducción del intermedio 6-3 se puede realizar con un catalizador de paladio o níquel, en donde la amina ciclará para formar la lactama, a menudo en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 6-4. La bromación electrófila con NBS proporciona limpiamente el bromuro 6-5, el cual se elabora mediante una reacción de Suzuki o Negishi mediada por paladio para formar el compuesto (I).

ESQUEMA 7

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan mediante la reducción de la olefina 7-1 por hidrogenación mediada por paladio.

ESQUEMA 8

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del bromuro 8-1 mediante trifluorometilación mediada por cobre.

ESQUEMA 9

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan mediante la alquilación de la lactama 9-1 con un haluro o mesilato de alquilo en presencia de una base tal como LHMDS o NaH. En condiciones de reacción usando un equivalente de base, el principal producto observado es el aducto 9-2 y, en algunos casos, la formación del producto de sobrealquilación 9-3. En condiciones de reacción usando un exceso de base, el principal producto observado es el aducto 9-4. En los casos en los que el resto añadido contiene un grupo protector de sililo, se usa TBAF para desenmascarar el alcohol para proporcionar el compuesto (I).

ESQUEMA 10

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de lactama 10-1, que se transforma en 10-2 mediante una alquilación con 2-bromoacetato de metilo después de tratar con una base. Se usan dos condiciones para proporcionar los compuestos de la fórmula (I), o bien saponificación seguida de reducción del ácido carboxílico con una fuente de hidruro o bien reducción directa del éster con un borohidruro. En los casos en los que el resto añadido contiene un estereocentro, se puede llevar a cabo la resolución quiral de los enantiómeros.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 11-1 a través de una reacción de acoplamiento de Chan-Lam.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 12-1 a través de una reacción inicial de protección de SEM para proporcionar el intermedio 12-2. Se usa 1-hidroximetilbenzotriazol para la generación in situ de formaldehído anhidro en presencia de la base para proporcionar el aducto 12-4. En algunos casos, se encontró que el grupo SEM formaba el hidroximetilo 12-3 como un subproducto de las condiciones de reacción. La desprotección de la lactama 12-4 se consigue usando TBAF o TFA para proporcionar 12-5. La resolución quiral se realiza por SFC para proporcionar los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 13-1 mediante una generación in situ de formaldehído anhidro en presencia de la base para proporcionar el aducto 13-2. La resolución quiral se realiza por SFC para proporcionar los compuestos de fórmula (I).

ESQUEMA 14

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 14-1 mediante una alquilación mediada por base con un haluro de alquilo disponible en el mercado. La resolución quiral se realiza en el aducto 14-2 mediante SFC para proporcionar los compuestos de la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 15-1 a través de una alquilación mediada por base con un haluro de alquilo disponible en el mercado que puede dar lugar a un aducto mono- y bis-, 15-2 y 15-3, respectivamente. Se usa TBAF para desproteger la lactama en los casos en donde 15-2 o 15-3 incluye un grupo protector de sililo.

ESQUEMA 16

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del alcohol 12-3 a través de una reacción de eliminación mediada por base. La desprotección de la lactama 16-1 se realiza usando TFA para proporcionar los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la amina 17-1 a través de una reacción de aminación reductora con un aldehido disponible en el mercado.

ESQUEMA 18

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la amina 18-1 a través de una acilación con un cloruro de acilo disponible en el mercado.

ESQUEMA 19

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del intermedio 5-3 (del esquema 5) que se saponifica al carboxilato 19-1. En condiciones de acoplamiento con una amina disponible en el mercado, se obtienen el aducto 19-2 y los compuestos de fórmula (I). La saponificación del nitrilo 19-2 da lugar al ácido carboxílico 19-3, que se usa más adelante en la formación de un cloruro de acilo con un tratamiento reductor para producir los compuestos de fórmula (I).

ESQUEMA 20

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 20-1 a través de reacción con un anhídrido disponible en el mercado.

ESQUEMA 21

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del intermedio 5-3 (del esquema 5) a través de una reacción de Kulinkovich.

ESQUEMA 22

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de éster 22-1 que se reduce al alcohol. Los compuestos de fórmula (I) se preparan también a partir de una reacción más del alcohol con DAST.

ESQUEMA 23

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de alcohol 23-1 a través de oxidación al aldehído usando reactivo Dess-Martin. Los compuestos de fórmula (I) se preparan también a partir de una reacción más del aldehído con DAST.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reducción del nitrilo 24-1 usando DIBAL. Los compuestos de fórmula (I) se preparan también a partir de una reducción más del aldehído usando otros hidruros metálicos para formar el alcohol correspondiente.

ESQUEMA 25

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la reacción del éster 25-1 con hidróxido de amonio para formar la carboxamida correspondiente.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la piperidina ^-protegida 26-1 preparada, mediante o bien una desprotección mediada por ácido o bien condiciones reductoras usando un catalizador de Pd en presencia de hidrógeno, para formar la amina 26-2. Una SNAr posterior con el cloruro de arilo 26-3 preparado forma el aducto 26­ 4. La reducción del nitrilo 26-4 se puede realizar con un catalizador a base de platino, paladio o níquel tal que la amina resultante cicla para formar una lactama a menudo en presencia de una base.

ESQUEMA 27

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del indazol 27-1 después de reacción con una N- halosuccinimida.

ESQUEMA 28

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del bromuro 28-1 después de una reacción de Negishi catalizada por paladio.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del indazol 29-1 después de reacción con Selectfluor®.

ESQUEMA 30

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una W-alquilación mediada por base de la lactama 30-1 a través de una reacción de apertura de epóxido con epóxidos disponibles en el mercado.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de un fenol precursor 31-1 conocido o preparado que, después de tratamiento en condiciones de reacción reductoras u oxidativas revela el fenol 31-2. Una reacción de Mitsunobu usando trifenil fosfina y un azodicarboxilato con el alcohol 31-3 preparado proporciona compuestos que tienen la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de la lactama 32-1 a través de una reacción aldólica con un aldehído o una cetona disponible en el mercado.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción SNAr de la piridina 33-1 preparada y una piperidina 33-2 conocida o preparada. La reducción del nitrilo 33-3 se puede realizar con un catalizador a base de platino, paladio o níquel tal que la amina resultante cicla para formar una lactama a menudo en presencia de una base. Se lleva a cabo una etapa final de desprotección y, en algunos ejemplos una resolución quiral, para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I).

ESQUEMA 34

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reacción mediada por una base de la lactama 34-1 con clorofosfato para producir el aducto 34-2 seguido de hidrólisis del fosfodiéster.

ESQUEMA 35

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de éter 35-1 por O-desmetilación mediada por trimetilsililyoduro.

ESQUEMA 36

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan comenzando por una reacción de SNAr de la 2-fluoropiridina 36-1 disponible en el mercado con la piperidina 36-2 preparada. El aducto 36-3 se hace reaccionar con NCS para proporcionar el producto clorado 36-4. Una segunda reacción de SNAr con cianuro sódico proporciona el aducto de nitrilo 36-5. Se realiza metilación en presencia de base para proporcionar el Me-éster 36-6. La reducción del intermedio 36-6 se puede realizar con un catalizador de paladio o níquel, donde la amina intermedia ciclará para formar la lactama, a menudo en presencia de una base, para proporcionar el compuesto (I).

Los compuestos de la fórmula (I) se sintetizan a partir de la piperidina 37-1 preparada y cloruro de arilo 37-2 para formar el aducto 37-3 en una reacción de SNAr. La reducción del nitrilo 37-3 se puede realizar con un catalizador con base de platino, paladio o níquel e hidrógeno, de manera que la amida resultante cicla para formar la lactama 37-4, a menudo en presencia de una base. Se usa un procedimiento de 2 etapas para reducir el éster 37-4 a los compuestos de la fórmula (I) mediante una reducción de borohidruro seguida de una segunda reducción usando polvo de cinc. En los casos en los que en R1 está presente un estereocentro, la resolución quiral se puede llevar a cabo en la etapa final.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una alquilación mediada por base de la lactama 38-1 con un haluro de alquilo para producir el aducto 38-2. La hidroxilación mediante la generación in situ de formaldehído anhidro en presencia de base y la posterior resolución quiral proporcionan los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de una reducción del éster 39-1 usando un hidruro metálico para formar el alcohol correspondiente.

ESQUEMA40

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del alcohol 40-1 a través de oxidación al aldehido 40-2 usando un reactivo de Dess-Martin y una reacción de Wittig posterior.

ESQUEMA41

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir del alcohol 41-1 después de una reacción de oxidación mediada por peryodinano de Dess-Martin.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan a partir de un alcohol intermedio II preparado y alquilación para formar el aducto 42-1. Las condiciones de reacción de Simmons-Smith proporcionan el aducto de ciclopropilo 42-2. La reducción del nitrilo 42-2 se puede realizar con un catalizador a base de platino, paladio o níquel de manera que la amida resultante cicla para formar los compuestos de fórmula (I). En los casos, en los que hay un estereocentro, se puede llevar a cabo una etapa adicional de resolución quiral.

Los compuestos de fórmula (I) se sintetizan mediante una reacción de hidroxilación de la lactama 43-1 mediante la generación in situ de formaldehído anhidro en presencia de una base y la posterior reducción del éster 43-2 para proporcionar compuestos de fórmula (I).

Ejemplo 1

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b1piridin-5-ona (Esquema 1)

A un matraz de 500 ml que contenía 2-cloro-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b]piridin-5-ona (18 g. 99 mmol. intermedio B1). diclorhidrato de 2-metoxi-5-(piperidin-4-iloxi)piridina (29.1 g. 104 mmol. intermedio F1) y bicarbonato sódico (33.1 g. 394 mmol) se le añadió W-metil-2-pirrolidinona (246 ml). El sistema se equipó con un condensador. se calentó a 160 °C y se agitó durante 15 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró y el filtrado se repartió con agua (1.5 l) y 1:5 EtOAc:DCM (500 ml). La capa orgánica se lavó con 1:1 salmuera:agua (500 ml). se secó sobre sulfato sódico anhidro. se filtró sobre un lecho pequeño de celite/gel de sílice/carbón activado y se concentró. El residuo se disolvió en ¡PrOH caliente con DCM (~10 %) y la mezcla se sometió a ultrasonidos y se calentó a 60 °C durante 30 min. Después de enfriar lentamente la mezcla a TA. los sólidos se recogieron y se lavaron con 1:1:1 éter: ¡PrOH: heptano y se liofilizaron para producir el compuesto del título. MS: 355 (M+1). r Mn 1H (500 MHz. CDCh): 8 7.88 (1 H. d. J = 2.88 Hz). 7.81 (1 H. s). 7.27 (1 H. t. J= 5.56 Hz). 6.72 (1 H. d. J = 8.91 Hz). 6.40 (1 H. s). 4.38-4.39 (1 H. m). 4.37 (1 H. s). 3.91 (3 H. s). 3.57 (3 H. s a). 3.14-3.18 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.13 (2 H. s a). 1.94-1.98 (2 H. m).

Ejemplos 2A y 2B

2-((3R4ffl-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b1piridin-5-ona

2-((3S.4S)-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b1piridin-5-ona (Esquema 1)

Se preparó una suspensión de 2-metox¡-5-((frans-3-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na (245 mg, 1,10 mmol), 2-cloro-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (201 mg, 1,10 mmol, intermedio B1) y base de Hunig (384 pl, 2,20 mmol) en W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (3 ml). El s¡stema se cerró hermét¡camente y se calentó a 175 °C durante 19 h. Después de un per¡odo de refr¡gerac¡ón, la reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x) y salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa act¡vada por masa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,1 %) para proporc¡onar el racemato. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna OJ-H, MeOH al 15 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 2A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 369 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,90 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,28-7,30 (1 H, m), 6,73 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 6,21 (1 H, s), 4,38 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,85-3,87 (1 H, m), 3,66 (2 H, dd, J = 12,7, 4,1 Hz), 2,97-3,02 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 13,1, 9,9 Hz), 2,39 (3 H, s), 2,14-2,23 (2 H, m), 1,79-1,86 (1 H, m), 1,17 (3 H, d, J = 6,6 Hz). Isómero 2B (eluc¡ón más lenta): MS: 369 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 87,90 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,28-7,30 (1 H, m), 6,73 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 6,21 (1 H, s), 4,38 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 3,85-3,87 (1 H, m), 3,66 (2 H, dd, J = 12,7, 4,1 Hz), 2,97-3,02 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 13,1, 9,9 Hz), 2,39 (3 H, s), 2,14-2,23 (2 H, m), 1,79-1,86 (1 H, m), 1,17 (3 H, d, J = 6,6 Hz).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 1 se prepararon de acuerdo con el esquema 1 usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ejemplo 1 o el ejemplo 2A y 2B usando p¡per¡d¡nas y 2-clorop¡r¡d¡nas conoc¡das o preparadas. En esta reacc¡ón se pueden usar cond¡c¡ones alternat¡vas, tales como que la base sea DIPEA, b¡carbonato sód¡co o tr¡but¡lam¡na, según sea aprop¡ado para cada sustrato.

TABLA 1

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Ejemplo 66

3-met¡l-2-(4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡rid¡n-5-ona (Esquema 2)

A una soluc¡ón de 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (30 mg. 0.121 mmol. intermedio H1). 5-met¡lp¡r¡d¡n-3-ol (13.24 mg. 0.121 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (47.7 mg. 0.182 mmol) en tolueno (1 ml) se le añad¡ó d¡azen-1.2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡-terc-but¡lo (41.9 mg. 0.182 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 16 h. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 339 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 88.49 (1 H. s). 8.32 (1 H. s). 8.17 (1 H. s). 7.82 (1 H. s). 4.91-4.92 (1 H. m). 4.34 (2 H. s).

3.59-3.63 (2 H. m). 3.25-3.29 (2 H. m). 2.56 (3 H. s). 2.40 (3 H. s). 2.22-2.26 (2 H. m). 1.97-2.06 (2 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 2 se prepararon de acuerdo con el esquema 2 usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ejemplo 66 usando un fenol conoc¡do o preparado. Las cond¡c¡ones alternat¡vas ¡ncluyen el uso de THF como d¡solvente y temperaturas de reacc¡ón en el ¡ntervalo de 50-100 °C según lo ¡nd¡cado para cada sustrato.

TABLA 2

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Ejemplos 141A y 141B

(ffl-2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y (S)-2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 3)

Etapa 1: 2-(4-((6-(2-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡ridin-5-ona

A una solución de 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (170 mg, 0,687 mmol, intermedio H1) en tolueno (10 ml) se le añadió 6-(2-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)p¡r¡d¡n-3-ol (280 mg, 0,343 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (270 mg, 1,03 mmol) y d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡-terc-but¡lo (237 mg, 1,03 mmol). Esta mezcla se ag¡tó a 70 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 40 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y la reacc¡ón se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-75 %/éter de petróleo) para produc¡r el compuesto del título. MS: 637 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-(4-((6-(2-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (220 mg, 0,130 mmol) en THF (5 ml) se le añad¡ó T^{b a} F (0,259 ml, 0,259 mmol). La mezcla se ag¡tó a 60 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 15 h. La reacc¡ón se enfr¡ó y se trató con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (columna AD, etanol al 40 % con mod¡f¡cador de DEA al 0,05 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 141A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 399 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,79 (2 H, s), 7,24-7,28 (1 H, solapado), 6,72 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 5,99 (1 H, s), 5,02-5,04 (1 H, m), 4,33-4,38 (3 H, m), 3,98-4,00 (1 H, m), 3,72-3,76 (2 H, m), 3,52-3,56 (2 H, m), 3,10-3,15 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,07-2,09 (2 H, m), 1,91-1,95 (2 H, m), 1,31 (3 H, d, J = 6,8 Hz). Isómero 141B (eluc¡ón más lenta): MS: 399 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,79 (2 H, s), 7,24-7,28 (1 H, solapado), 6,72 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,07 (1 H, s), 5,02-5,04 (1 H, m), 4,33-4,38 (3 H, m), 3,98-4,00 (1 H, m), 3,72-3,76 (2 H, m), 3,52-3,56 (2 H, m), 3,10-3,15 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,07-2,09 (2 H, m), 1,91-1,95 (2 H, m), 1,31 (3 H, d, J = 6,8 Hz).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 3A se prepararon de acuerdo con el esquema 3 usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ejemplo 141A y 141B usando ¡ntermed¡os conoc¡dos o preparados y fenoles que contenían grupos protectores con base de s¡l¡c¡o tales como TMS, SEM, TES, etc. Las cond¡c¡ones alternativas para la etapa 2 ¡ncluyen var¡ac¡ón de temperatura de TA-60 °C, depend¡endo del sustrato.

TABLA 3A

Ejemplo 144

3-met¡l-2-(4-((1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 3)

Etapa 1: 6-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo

A una soluc¡ón de 6-h¡drox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (200 mg. 0.802 mmol) en tolueno (15 ml) se le añad¡ó 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (218 mg. 0.882 mmol. intermedio H1). tr¡fen¡lfosf¡na (379 mg. 1.444 mmol) y 2-p¡valo¡ld¡azenecarbox¡lato de (E)-ferc-but¡lo (309 mg.

1.444 mmol). la mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C en atmósfera de n¡trógeno durante 15 h. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (10/1 éter de petróleo/EtOAc) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 479 (M+1).

Etapa 2: 3-met¡l-2-(4-((1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 6-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)- 3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (170 mg. 0.355 mmol) en MeOH (2 ml) se le añad¡ó HCl (1.0 ml. 12.18 mmol. 4 M en d¡oxano). La mezcla se ag¡tó a TA durante 3 h en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se concentró y se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y agua (10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml). se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 379 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.82 (1 H. s). 6.96 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.77 (1 H. dd. J = 8.0. 2.8 Hz). 6.71 (1 H. s). 5.95 (1 H. s). 4.50-4.53 (1 H. m). 4.37 (2 H. s). 3.99 (2 H. s). 3.56-3.58 (2 H. m). 3.13-3.22 (4 H. m). 2.78-2.81 (2H. m). 2.37 (3 H. s). 2.12­ 2.14 (2 H. m). 1.96-1.99 (2 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 3B se prepararon de acuerdo con el esquema 3 usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s del ejemplo 144 usando ¡ntermed¡os conoc¡dos o preparados y fenoles que cont¡enen un grupo protector suscept¡ble de esc¡s¡ón med¡ada por ác¡do usando HCl o TFA.

TABLA 3B

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Ejemplos 150A y 150B

(ffl-2-(4-(4-(1-H¡drox¡et¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡rid¡n-5-ona y

(S)-2-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡rid¡n-5-ona (Esquema 4) Etapa 1: 2-(4-(4-acet¡lfenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Una solución de 1-(4-hidroxifenil)etanona (91 mg, 0,667 mmol), 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (150 mg, 0,607 mmol, intermedio H1), Ph3P (239 mg, 0,910 mmol), DBAD (210 mg, 0,910 mmol) en tolueno (4 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 16 h en atmósfera de n¡trógeno. La reacc¡ón se concentró para dar un res¡duo que se pur¡f¡có por TLC prep. (EtOAc al 100 %) para dar el compuesto del título. MS: 366 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-(4-(4-acet¡lfenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (130 mg, 0,356 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó L¡BH4 (15,50 mg, 0,711 mmol) y se ag¡tó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró para dar un res¡duo que se usó pur¡f¡cado por cromatografía sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para proporc¡onar el compuesto del título. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (columna OJ, MeOH al 5-40 % con mod¡f¡cador de DEA al 0,05 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 150A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 368 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,78 (1 H, s), 7,27 (2 H, J = 8,80 Hz, d), 6,93 (2 H, J = 8,80 Hz, d), 4,72-4,77 (1 H, m), 4,54-4,62 (1 H, m), 4,32 (2 H, s), 3,49-3,60 (2 H, m), 3,13-3,25 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,07-2,20 (2 H, m), 1,82-1,95 (2 H, m), 1,40 (3 H, J= 6,80 Hz, d). Isómero 150B (eluc¡ón más lenta): MS: 368 (M+1), RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,78 (1 H, s), 7,27 (2 H, J = 8,80 Hz, d), 6,93 (2 H, J = 8,80 Hz, d), 4,71-4,79 (1 H, m), 4,53-4,62 (1 H, m), 4,31 (2 H, s), 3,49-3,61 (2 H, m), 3,13-3,25 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,05-2,18 (2 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 1,40 (3 H, J = 6,40 Hz, d).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 4 se prepararon de acuerdo con el esquema 4 usando el proced¡m¡ento ¡nd¡cado en la síntes¡s de los ejemplos 150A y 150B, cuya etapa 1 ¡ncluye fenoles con sust¡tuyentes cetona o éster. Las cond¡c¡ones de reacc¡ón alternativas para la etapa 2 pueden ut¡l¡zar boroh¡druro sód¡co como el react¡vo, según sea aprop¡ado para el sustrato.

TABLA 4

continuación

Ejemplos 158A y 158B

c/s-2-(3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y

trans-2-(3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡rid¡n-5-ona (Esquema 5)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo

A una solución de 6-cloro-2-ciano-5-metiln¡cot¡nato de metilo (230 mg. 1.09 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió 3.3-difluoro-4-fenoxipiperidina (233 mg. 1.09 mmol) y trietilamina (0.304 ml. 2.18 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno (globo). La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10:1-1:4 éter de petróleo:EtOAc) para dar el compuesto del título. MS: 388 (M+1).

Etapa 2: 2-(3.3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-c¡ano-6-(3,3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (240 mg. 0.62 mmol) en MeOH (2 ml) e h¡dróx¡do de amon¡o (0.5 ml. 0.622 mmol) se le añad¡ó níquel (72.7 mg. 1.24 mmol). El s¡stema se puso en atmósfera de h¡drógeno (344.74 kPa (50 ps¡)) y se calentó a 30 °C durante 3 h. Después de la f¡ltrac¡ón. lavando con metanol. el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HpLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (columna OD. ¡sopropanol al 30 % con mod¡f¡cador de DEA al 0.05 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 158A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 360 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 : 7.77 (1 H. s). 7.24 (2 H. t. J = 8.0 Hz). 7.07 (1 H. s a). 6.93-6.97 (3 H. m). 4.54-4.55 (1 H. m). 4.31 (2 H. s). 3.76-3.86 (1 H. m). 3.66-3.68 (1 H. m). 3.29-3.34 (2 H. m). 2.32 (3 H. s). 2.12-2.22 (2 H. m). Isómero 158B (eluc¡ón más lenta): MS: 360 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.78 (1 H. s). 7.25 (2 H. t. J = 8.0 Hz). 6.94-6.98 (3 H. m). 6.61 (1 H. s a).

4.55-4.56 (1 H. m). 4.31 (2 H. s). 3.66-3.72 (1 H. m). 3.55-3.58 (1 H. m). 3.29-3.34 (2 H. m). 2.32 (3 H. s). 2.14-2.22 (2 H. m).

Ejemplo 159

2-[4-(1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡ll-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 5)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡na (4.19 g. 18.4 mmol) y 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (3.86 g. 18.4 mmol) en NMP (42 ml) se le añad¡ó N.N d¡¡soprop¡let¡lam¡na (9.8 ml. 55 mmol) en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se calentó a 60 °C con ag¡tac¡ón durante 15 h. Después de enfr¡ar a TA. se añad¡eron metanol (42 ml) y agua (42 ml) a la mezcla de reacc¡ón. Los sól¡dos se a¡slaron por f¡ltrac¡ón para produc¡r el compuesto del título. MS: 394 (M+1).

Etapa 2: 2-r4-(1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡ll-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-c¡ano-6-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (14.6 g.

14.8 mmol) en 2.2.2-tr¡fluoroetanol (175 ml) se le añad¡ó catal¡zador de N¡/Mo de esponja (2.92 g) en atmósfera de n¡trógeno. El s¡stema se puso en atmósfera de h¡drógeno (344.74 kPa (50 ps¡)) y se calentó a 30 °C durante 24 h. Después de la f¡ltrac¡ón. lavando con 2.2.2-tr¡fluoroetanol (40 ml x 4). los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con THF (60 ml) y se calentó a 60 °C. La soluc¡ón se evaporó hasta aprox¡madamente la m¡tad del volumen or¡g¡nal antes de añad¡r IPAc (60 ml) a 50 °C. La mezcla se evaporó otra vez y se enfr¡ó a TA antes de a¡slar el compuesto del título por f¡ltrac¡ón. MS: 366 (M+1). RMN 1H (DMSO-d6): 88.33 (1 H. s). 7.72 (1 H. s). 7.20 (1 H. d. J = 8.23 Hz). 6.96 (1 H. s). 6.90 (1 H. d. J = 8.33 Hz). 4.94 (4 H. d. J = 13.22 Hz). 4.56-4.59 (1 H. m). 4.24 (2 H. s). 3.48 (2 H. d. J = 12.74 Hz). 3.10 (2 H. t. J = 10.78 Hz). 2.31 (3 H. s). 2.07 (2 H. s a). 1.74-1.80 (2 H. m).

Ejemplo 160

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato____ de_____ metilo (Esquema 5)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3.5-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo

Se añad¡ó W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.634 ml. 3.63 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de d¡clorh¡drato de 2-metox¡-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (409 mg. 1.45 mmol. intermedio F1) y 2-cloro-6-c¡anop¡r¡d¡n-3.5-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (185 mg. 0.727 mmol. intermedio A4) en d¡oxano (10 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 1 h y después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (1/3 EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título. MS: 427 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Se añad¡ó óx¡do de plat¡no (IV) (1.12 mg. 4.92 pmol) se añad¡ó a una mezcla en ag¡tac¡ón. a temperatura amb¡ente. de 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3.5-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (21 mg. 0.049 mmol) en MeOH (10.0 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a TA en atmósfera de h¡drógeno durante 3 h. Después de la f¡ltrac¡ón y la el¡m¡nac¡ón del d¡solvente. el res¡duo en bruto se transf¡r¡ó a un rec¡p¡ente de m¡croondas con d¡oxano (10 ml). al que se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (68 pl. 0.49 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas. Después de concentrar la reacc¡ón. el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa act¡vada por masa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 399 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 68.39 (1 H. s). 7.88 (1 H. d. J = 3.0 Hz). 7.29 (1 H. dd. J = 8.9. 3.0). 7.02 (1 H. s). 6.72 (1 H. d. J = 8.9 Hz).

4.47 (1 H. t. J = 5.8 Hz). 4.38 (2 H. s). 3.92 (6 H. s). 3.79-3.83 (2 H. m). 3.46-3.51 (2 H. m). 2.06-2.10 (2 H. m). 1.90­ 1.93 (2 H. m).

Ejemplos 160A y 160B

2-(4-(((1S.2S)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona y 2-(4-(((1R2ffl-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolof3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 5)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-(((trans)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡lnicot¡nato de metilo y 2-ciano-6-(4-(((c/s)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo

A una solución de 4-((2-fluoro-1-metilc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (intermedio KK, 200 mg) en DMF (5 ml) se le añadió 6-cloro-2-ciano-5-metiln¡cot¡nato de metilo (intermedio A1, 225 mg, 1,068 mmol) y DIPEA (414 mg, 3,20 mmol), se agitó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se purificó directamente por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar los compuestos del título, el isómero trans eluyó primero y el isómero c/s eluyó el segundo. MS: 362 (M+1 ).

Etapa 2: 2-(4-(((1S,2S)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3,4-b1p¡rid¡n-5-ona y 2-(4-(((1R2ft)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡rid¡n-5-ona

A una solución de 2-c¡ano-6-(4-(((trans)-2-fluoro-1-met¡lc¡clopropil)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo en MeOH (5 ml) se le añadió níquel (30 mg, 0,511 mmol) y 2 gotas de amoniaco concentrado, se agitó a TA durante 3 h en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). La mezcla se filtró y se concentró antes de purificar los dos estereoisómeros por SFC quiral (columna OJ, etanol al 15 %/CO2) para proporcionar el isómero 160A (isómero de elución más rápido): MS: 334 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (1 H, s), 6,03 (1 H, s), 4,32-4,50 (3 H, m), 3,67 (1 H, dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz), 3,48-3,57 (4 H, m), 2,99-3,05 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,01-2,05 (2 H, m), 1,73­ 1,78 (2 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 3,2 Hz), 0,81-0,86 (1 H, m), 0,62-0,66 (1 H, m). Isómero 160B (isómero de elución más lento): MS: 334 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (1 H, s), 6,03 (1 H, s), 4,32-4,50 (3 H, m), 3,67 (1 H, dd, J = 10,0 Hz, 2,4 Hz), 3,48-3,57 (4 H, m), 2,99-3,05 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,01-2,05 (2 H, m), 1,73-1,78 (2 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 3,2 Hz), 0,81-0,86 (1 H, m), 0,62-0,66 (1 H, m).

Ejemplos 160C y 160D

2-(4-(((1S,2ffl-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y 2-(4-(((1R2S)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡din-5-ona (Esquema 5)

El 2-c¡ano-6-(4-(((c/s)-2-fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de metilo de la etapa 1 del procedimiento para los ejemplos 160A y 160B (v/de supra) (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadieron a la solución níquel (30 mg, 0,511 mmol) y 2 gotas de amoniaco concentrado y la reacción se agitó a TA durante 3 h en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). La mezcla se filtró y se concentró antes de resolver por SFC quiral (columna OJ, EtOH al 15 % con hidróxido de amonio al 0,1 %/CO2) para proporcionar el isómero 160C (isómero de elución más rápida): MS: 334 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,77 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,38-4,57 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 3,47-3,52 (3 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz), 3,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 2,99-3,06 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 1,95-1,99 (2 H, m), 1,57-1,73 (2 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 1,6 Hz), 0,73-0,80 (1 H, m), 0,63-0,70 (1 H, m). Isómero 160D (isómero de elución más lenta): MS: 334 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,77 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,38-4,57 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 3,47-3,52 (3 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz), 3,23 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 2,99-3,06 (2 H, m), 2,32 (3 H, s), 1,95-1,99 (2 H, m), 1,57-1,73 (2 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 1,6 Hz), 0,73-0,80 (1 H, m), 0,63-0,70 (1 H, m).

Ejemplo 161

3-met¡l-2-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

Etapa 1: 2-c¡ano-5-met¡l-6-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de metilo

A una soluc¡ón de clorh¡drato de 3-((p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)met¡l)p¡r¡d¡na (80 mg. 0.350 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó TEA (0.69 ml. 4.94 mmol). La mezcla se ag¡tó 16 h a 80 °C. La mezcla se enfr¡ó a TA. se d¡luyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (5 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 30-80 % en éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 367 (M+1).

Etapa 2: 3-met¡l-2-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-c¡ano-5-met¡l-6-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (60 mg. 0.164 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó cloruro de cobalto (II) (63.8 mg. 0.491 mmol). La mezcla se ag¡tó 5 m¡n a TA y se añad¡ó NaBH4 (18.59 mg. 0.491 mmol) en porc¡ones. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 h a 15 °C antes de el¡m¡nar los volát¡les a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con EtOH (20 ml) y DIEA (0.405 ml. 2.32 mmol) y se ag¡tó 2 h a 50 °C. La mezcla se f¡ltró a través de una capa de gel de síl¡ce y el f¡ltrado se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de h¡dróx¡do de amon¡o) proporc¡onó el compuesto del título. MS: 339 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.61 (1 H. s). 8.53 (1 H. d. J = 4.4 Hz). 7.78 (1 H. s). 7.72 (1 H. d. J = 7.6 Hz).

7.25-7.32 (1 H. m). 6.04 (1 H. s). 4.62 (2 H. s). 4.34 (2 H. s). 3.58 (1 H. s a). 3.54-3.55 (2 H. m). 3.04 (2 H. t. J = 6.0 Hz). 2.34 (3 H. s). 2.07 (2 H. m). 1.80-1.86 (2 H. m).

Ejemplo 161A

2-((3S.4^)-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona Etapa 1: 2-c¡ano-6-((3S.4ffl-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4.5-d¡met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (3S.4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (intermedio L1A, 492 mg. 2.63 mmol) y 6-cloro-2-c¡ano-4.5-d¡met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (intermedio AB, 393 mg. 1.75 mmol) se d¡solv¡eron en NMP (7.5 ml) y DIPEA (0.611 ml.

3.50 mmol). La reacc¡ón se calentó a 65 °C durante 39 h y se enfr¡ó a TA. La mezcla se repart¡ó entre NH4Cl acuoso y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua. después salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (DCM al 60 %/hexanos) para dar el compuesto del título. MS: 376 (M+1).

Etapa 2: 2-((3S.4ffl-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Se d¡solv¡ó 2-c¡ano-6-((3S.4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4.5-d¡met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (0.395 g. 1.05 mmol) en EtOH (7.5 ml) y AcOH (0.30 ml. 5,26 mmol). Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (10 % en peso. 0.112 g. 0.105 mmol) y el s¡stema se puso en atmósfera de h¡drógeno y se ag¡tó durante 5 h antes de f¡ltrar la mezcla (lavado con EtOH). El f¡ltrado se concentró (azeótropo con tolueno) y se d¡solv¡ó en metanol (6 ml) y tr¡et¡lam¡na (1.0 ml. 7.89 mmol) y se ag¡tó durante 90 m¡n a tA. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (0-50 % 3:1 de EtOAc:EtOH en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 348 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 86.03 (s. 1 H). 4.93 (m. 0.5 H).

4.83 (m. 0.5 H). 4.28 (s. 2 H). 3.68 (m. 2 H). 3.40 (m. 3 H). 3.25 (m. 1 H). 2.97 (m. 1 H). 2.63 (s. 3 H). 2.25 (s. 3 H).

2.14 (m. 1 H). 1.88 (m. 1 H). 1.17 (s. 3 H). 0.44 (m. 2 H). 0.35 (m. 2 H).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 5 se prepararon de acuerdo con el esquema 5 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s de los ejemplos 158A. 158B. 159. 160. 160A. 160B. 160C. 160D. 161 y 161A.

TABLA 5

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Ejemplo 218

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡rid¡n-5-ona (Esquema 6) Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-4-met¡ln¡cot¡nato de metilo

A una solución de 6-cloro-2-ciano-4-metiln¡cot¡nato de metilo (210 mg. 0.997 mmol. intermedio I1) y DIPEA (0.52 ml.

2.99 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió 2-metoxi-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (270 mg. 1.296 mmol. intermedio F1). La reacción se agitó a 80 °C durante 14 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml x 3). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 %/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. MS: 383 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blpir¡d¡n-5-ona

A una solución de 2-c¡ano-6-(4-((6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1 -il)-4-metiln¡cot¡nato de metilo (295 mg.

0.771 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió níquel promovido con molibdeno (esquelético. 200 mg. 1.293 mmol). La mezcla se desgasificó y se colocó en atmósfera de hidrógeno (344.74 kPa (50 psi)) a 40 °C durante 4 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0.1 %) para producir el compuesto del título. MS: 355 (M+1)

Etapa 3: 3-bromo-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-4-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p pirrolo[3.4-blp¡rid¡n-5-ona A una solución de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡din-1-¡l)-4-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (140 mg. 0.395 mmol) en CHCh (3 ml) se le añadió NBS (77 mg. 0.435 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 14 h y después se concentró para formar un residuo. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0.1 %) para producir el compuesto del título. MS: 433. 435 (M+1)

Etapa 4: 2-í4-íí6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡h-3.4-d¡met¡l-6.7-d¡hidro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 3-bromo-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (40 mg. 0.092 mmol), tr¡met¡lborox¡na (23,18 mg. 0.185 mmol) y fosfato potás¡co tr¡bás¡co (39.2 mg. 0.185 mmol)

se le añad¡ó [1.1'-b¡s(d¡-terc-but¡lfosf¡no)ferroceno]d¡doropalad¡o (II) (6,02 mg. 9.23 pmol). La mezcla se desgas¡f¡có y

se volv¡ó a llenar con N2(g) (3 x) y se ag¡tó a 70 °C durante 14 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo en

bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para dar el compuesto del

título. MS: 369 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4) 87.88 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7,55 (1H. dd. J = 3.2 Hz. 9.2 Hz).

6.88 (1H. d. J = 9.2 Hz). 4,53-4,54 (1H. m). 4,29 (2H. s). 3,90 (3H. s). 3,50-3,52 (2H. m). 3,15-3,20 (2H. m). 2,64 (3H. s). 2,29 (3H. s). 2,12-2,16 (2H. m). 1,93-1,96 (2H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 6 se prepararon de acuerdo con el esquema 6 usando el proced¡m¡ento y las

cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s del ejemplo 218 usando react¡vos preparados o conoc¡dos en la etapa 1 y

ésteres/ác¡dos borón¡cos o react¡vos de alqu¡lc¡nc aprop¡ados en la etapa 4. En algunos casos. la etapa f¡nal se

puede om¡t¡r.

TABLA 6

continuación

Ejemplo 228

3-et¡l-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 7)

A una soluc¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-v¡n¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (53 mg.

0.145 mmol, Ejemplo 222 en MeOH (10 ml) se le añad¡ó Pd/C (10 %, 154 mg. 0,145 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó en atmósfera de h¡drógeno (103,42 kPa (15 ps¡)) a 15 °C durante 1 h. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para dar el compuesto del título. MS: 369 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.19 (1 H. s). 7.86 (1 H. d. J= 2.4 Hz). 7,52 (1 H. dd. J = 2.8 Hz. 9.2 Hz). 6.85 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 4,52-4,53 (1 H. m). 4,35 (2 H. s). 3.89 (3 H. s). 3,51-3,55 (2 H. m). 3,15-3,19 (2 H. m). 2,76 (2 H. c. J = 7.2 Hz). 2,13-2,16 (2 H. m). 1,91-1,95 (2 H. m). 1,31 (3 H. t. J = 7.2 Hz). Los ejemplos s¡gu¡entes de la tabla 7 se prepararon de acuerdo con el esquema 7 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cadas en la síntes¡s del ejemplo 228.

TABLA 7

Ejemplo 230

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 8) A una soluc¡ón de 3-bromo-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (20 mg. 0.048 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó 2,2-d¡fluoro-2-(fluorosulfon¡l)acetato de met¡lo (12,83 mg.

0.067 mmol) y yoduro de cobre (I) (4,54 mg. 0,024 mmol) a 15 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a 90 °C con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas durante 30 m¡n. Después de la f¡ltrac¡ón y la concentrac¡ón, el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 409 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 88,26 (1 H. s). 7,86 (1 H. d. J = 2.8 Hz). 7.49 (1 H. dd. J = 9.2. 2.8 Hz).

6,82 (1 H. d. J = 9.2 Hz). 4,53-4,55 (1 H. m). 4,42 (2 H. s). 3,88 (3 H. s). 3,75-3,80 (2 H. m). 3,40-3,45 (2 H. m). 2,08­ 2,14 (2 H. m). 1,86-1,90 (2 H. m).

Ejemplo 231

6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 9)

Etapa 1: 6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona A una soluc¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (120 mg. 0,339 mmol. Ejemplo 5) en DMSO (5 ml) se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (0,339 ml. 0,339 mmol) a TA. La reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n antes de añad¡r (2-bromoetox¡)(terc-but¡l)d¡met¡ls¡lano (81 mg.

0,339 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h y la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 482 (M+1).

Etapa 2: 6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Una soluc¡ón de 6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (141 mg. 0,293 mmol) en THF (8 ml) se trató con T^bA^f (221 mg. 0,846 mmol) a TA durante 8 h. Los volát¡les se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 15 % en DCM) para producir el compuesto del título. MS: 368 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,75 (s, 1 H), 7,30 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,96-6,94 (m, 3 H), 4,54 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,91 (c, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H).

Ejemplo 232

6-etil-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (Esquema 9) A una solución de 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (100 mg, 0,282 mmol, Ejemplo 1) en DMSO (5 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,423 ml, 0,423 mmol, 1 M en THF). La reacción se agitó a TA durante 20 min y se añadió yodoetano (0,068 ml, 0,846 mmol). La mezcla se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 383 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,81 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,42 (1 H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,47-4,52 (1 H, m), 4,37 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,50-3,65 (4 H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 2,36 (3 H, s), 2,09-2,15 (2 H, m), 1,80-1,91 (2 H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).

Ejemplo 233

6,7-dietil-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (Esquema 9) A partir de la misma reacción que se describe en el procedimiento para el ejemplo 232 (vide supra) se obtuvo el compuesto del título. MS: 411 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,81 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 4,40-4,55 (2 H, m), 3,83-3,89 (1 H, m), 3,57 (s, 3 H), 3,45-3,55 (2 H, m), 3,10-3,23 (3 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,10-2,42 (3 H, m), 1,78-1,99 (3 H, m) 1,22 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 0,55 (3 H, t, J = 6,4 Hz).

Ejemplos 234A y 234B

(S)-2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona y

(ffl-2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 9)

Etapa 1: 7-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (0.87 g. 2.361 mmol) se d¡solv¡ó en DMSO desgas¡f¡cado (15.7 ml). Se añad¡ó LHMDS (1.5 M en t Hf .2.36 ml. 3.54 mmol) gota a gota a la soluc¡ón a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La reacc¡ón se dejó calentar a TA y se somet¡ó a ultrason¡dos antes de la ad¡c¡ón de (2-bromoetox¡)(ferc-but¡l)d¡met¡ls¡lano (0.760 ml. 3.54 mmol). Después de ag¡tar durante 90 m¡n. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado y se d¡luyó con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (15-20 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 527 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 7-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-2-(4-((6-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (358 mg. 0.680 mmol) en T^h F (1 ml) se le añad¡ó T^bA^f (1.36 ml. 1.36 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a tA durante 15 h y después se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (10-60 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (columna OJ-H. metanol al 30 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 234A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla) 87.84 (1 H. d. J = 15.31 Hz). 7.27 (1 H. s). 6.71 (1 H. d. J = 8.67 Hz). 6.19 (1 H. s). 4.56 (1 H. s). 4.39 (1 H. s). 4.33 (2 H. d. J = 7.78 Hz). 4.00 (2 H. d. J = 38.9 Hz). 3.56 (2 H. s a). 3.17 (2 H. d. J = 11.5 Hz). 2.37 (3 H. s). 1.95-2.12 (6 H. m). 1.40 (3 H. t. J = 7.11 Hz). Isómero 234B (eluc¡ón más lenta): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87.82-7.86 (1 H. m). 7.24-7.26 (1 H. m). 6.97 (1 H. s a). 6.69 (1 H. d. J = 8.92 Hz). 4.56 (1 H. t. J = 6.86 Hz). 4.37-4.39 (1 H. m). 4.30 (2 H. c. J = 7.07 Hz).

4.00-4.05 (2 H. m). 3.92-3.96 (2 H. m). 3.52-3.55 (2 H. m a). 3.12-3.18 (2 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.12 (2 H. s a). 2.05 (2 H. d. J = 6.13 Hz). 1.95 (2 H. s a). 1.39 (3 H. t. J = 7.05 Hz).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 9 se prepararon de acuerdo con el esquema 9 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s de los ejemplos 231. 232. 233. 234A y 234B. En la etapa 1 se usan haluros de alqu¡lo d¡spon¡bles en el mercado. La etapa f¡nal se om¡te en los casos en los que el grupo protector de s¡l¡lo no está presente en el compuesto.

TABLA 9

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 264

2-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-M)-6-(2-hidroxietN)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona (Esquema 10)

Etapa 1: ácido 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-N)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7H)-N)acético

A una solución de 2-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (120 mg, 0,352 mmol, Ejemplo 72) y 2-bromoacetato de metilo (215 mg, 1,406 mmol) en THF (5 ml) se le añadió NaH (42,2 mg, 1,055 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 15 h, tiempo tras el cual se añadió una solución acuosa de NaOH (20 %, 1,45 g, 7,26 mmol). Después de agitar la reacción durante 2 h más a TA, se añadió HCl acuoso 2 N hasta pH~4 y la mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título. MS: 400 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-6-(2-hidroxietil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona

A una solución de ácido 2-(2-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acético (150 mg, 0,376 mmol) en THF (5 ml) se le añadió Bh3 DMS (2 M en THF, 0,357 ml, 3,76 mmol). La reacción se agitó a 15 °C durante 15 h antes de inactivar con MeOH (5 ml) y después concentrar la mezcla a sequedad. El residuo se El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de NH3OH al 0,1 %) para dar el compuesto del título. MS: 386 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,77 (1H, s), 6,95-7,07 (2H, m), 6,84-6,95 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 3,91 Hz), 4,42 (s, 2H), 3,90-3,92 (2H, m), 3,73-3,81 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,11-3,21 (2H, m), 3,03 (1H, s a), 2,35 (3H, s), 2,07-2,17 (2H, m), 1,90-1,99 (2H, m).

Ejemplo 264A

2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-6-(2-hidroxietil)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona (Esquema 10)

Etapa 1: 2-(2-(4-((1.3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3.4-dimetil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7H)-il)acetato de metilo

A una solución de 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona (1,68 g, 4,43 mmol) en DMSO desgasificado (29,5 ml) se le añadió LHMDS (1,5 M en ^t H^f , 3,54 ml, 5.31 mmol) a TA. Después de envejecer la solución durante 15min, se añadió bromoacetato de metilo (0,813 g, 5.31 mmol) gota a gota en forma de una solución en THF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-30 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para producir el compuesto del título. MS: 452 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-6-(2-hidroxietil)-34-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona

A una solución enfriada con hielo de 2-(2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7H)-il)acetato de metilo (273 mg, 0,605 mmol) en THF (3,0 ml) se le añadió borohidruro de litio (39,5 mg, 1,814 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y se agitó a 15 °C durante 1 h. La reacción se inactivó lentamente con agua y después se diluyó con EtOAc y solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se concentró a sequedad. El material se purificó por SFC (columna OJ-H, MeOH al 30 %/CO2) para proporcionar el compuesto del título. MS: 424 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 57,14 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,07 (d, 4 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 3,75 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,51-3,42 (m, 2 H), 3,13-3,04 (m, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,13 (s, 2 H), 2,01-1,91 (m, 2 H).

Ejemplos 264B y 264C

(R) -6-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona y

(S) -6-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona (Esquema 10)

Etapa 1: 2-(2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7H)-il)propanoato de metilo

A una solución de 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (153 mg, 0,432 mmol) en DMSO desgasificado (2 ml) se le añadió LHMDS (1,5 M en THF, 0,35 ml, 0,525 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 15 min antes de la adición de 2-bromopropionato de metilo (0,072 ml, 0,648 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de inactivar con cloruro de amonio acuoso saturado. Se usó EtOAc para extraer el material y el orgánico se lavó con agua, después salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15-60 % en hexanos) para formar el compuesto del título. MS: 441 (M+1).

Etapa 2: (R)-6-(1 -hidroxipropan-2-il)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona y (S)-6-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-5-ona

Se disolvió 2-(2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-blpiridin-6(7H)-il)propanoato de metilo (103 mg, 0,234 mmol) en THF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar el sistema a 0 °C, se añadió LiBH4 (20,4 mg, 0,935 mmol) y la reacción se dejó calentar gradualmente a TA. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado a 0 °C y se repartió con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10-40 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos). El racemato se resolvió por SFC quiral (columna AD, EtOH al 30 %/CO2) para proporcionar el isómero 264B (elución más rápida): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCU): 5 7,87 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,35 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,52 (s a, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,09 (s a, 2 H), 1,92 (s a, 2 H), 1,31 (d, 3 H). Isómero 264C (elución más lenta): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCh): 57,87 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,35 (m, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,52 (s a, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,09 (s a, 2 H), 1,92 (s a, 2 H), 1,31 (d, 3 H).

Los siguientes ejemplos de la tabla 10 se prepararon de acuerdo con el esquema 10 usando el procedimiento y las condiciones indicados en la síntesis de los ejemplos 264, 264A, 264B y 264C. En los casos en los que el éster está saponificado, la etapa de reducción se puede omitir.

TABLA 10

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 269

6-c¡cloprop¡l-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 11)

A la mezcla de acetox¡cobre (18.16 mg. 0.148 mmol). 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (50 mg. 0.141 mmol. Ejemplo 1). ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (36.4 mg. 0.423 mmol). DMAP (51.7 mg. 0.423 mmol) en tolueno (5 ml) se le añad¡ó NaHMDS (0.141 ml. 0.141 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C en atmósfera de O2 durante 6 h. La mezcla se d¡luyó con EtOAc (20 ml). se ¡nact¡vó con agua (10 ml) y se ac¡d¡f¡có con HCl acuoso 1 M (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con HCl acuoso 1 M y salmuera (10 ml) y se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. El d¡solvente se evaporó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para dar el compuesto del título. MS: 395 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.89 (s. 1 H). 7.74 (s. 1 H). 7.58 (dd. J = 9.20. 2.80 Hz. 1 H). 6.91 (d. J = 9.20 Hz. 1 H). 4.52-4.55 (m. 1 H). 4.31 (s. 2 H). 3.91 (s. 3 H). 3.50­ 3.64 (m. 2 H). 3.11-3.25 (m. 2 H). 2.82-2.98 (m. 1 H). 2.38 (s. 3H). 2.04-2.21 (m. 2 H). 1.82-1.97 (m. 2 H). 0.80-0.97 (m. 4 H).

Ejemplo 270

7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 12)

Etapa 1: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A 2-(4-((d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (1 g. 2.82 mmol. Ejemplo 1) en THF (18.8 ml) a 0 °C se le añad¡ó SEM-Cl (1.0 ml. 5.64 mmol). El s¡stema se evacuó y se colocó en atmósfera de n¡trógeno y se añad¡ó NaH (60 %. 0.226 g. 5.64 mmol). Después de la ad¡c¡ón. la reacc¡ón se dejó calentar a TA. La mezcla se ¡nact¡vó con carbonato sód¡co acuoso y se d¡luyó con d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc/hexanos) para produc¡r el compuesto del título. MS: 485 (M+1).

Etapa 2: 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Una soluc¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (472.6 mg. 0.975 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se desgas¡f¡có y se colocó en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó LDA (2 M en THF. 1.46 ml. 2.93 mmol) gota a gota y la reacc¡ón se envejec¡ó 15m¡n. Se añad¡ó (1H-benzo[dl[1.2.3ltr¡azol-1-¡l)metanol (291 mg. 1.950 mmol) en forma de suspens¡ón en THF (1.5 ml) a la reacc¡ón a -78 °C y la reacc¡ón se envejec¡ó durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua y se repart¡ó con DCM (50 ml). La capa orgán¡ca se lavó con NaOH acuoso 1 M y salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró. y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 10-80 % en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 515 (M+1).

Etapa 3: 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (178 mg. 0.346 mmol) en DCM (2.3 ml) se le añad¡ó TFA (1.15 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a TA. La soluc¡ón se concentra y se neutral¡za con b¡carbonato sód¡co acuoso saturado y se d¡luye con DCM. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con MeOH (2 ml) y base de Hun¡g (144 pl. 0.824 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se d¡luyó con agua y d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (10-90 % 3:1 de EtOAc:EtoH en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título.

MS: 385 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87.90 (1 H. d. J = 3.00 Hz). 7.77 (1 H. s). 7.36 (1 H. s a). 7.28-7.30 (1 H. m). 6.73 (1 H. d. J = 8.90 Hz). 4.62 (1 H. s). 4.39-4.42 (1 H. m). 4.04 (1 H. s a). 3.93 (3 H. s). 3.87 (1 H. s a). 3.60 (2 H. d. J = 11.31 Hz). 3.18-3.22 (2 H. m). 2.35 (3 H. s). 2.13 (2 H. s a). 1.96 (2 H. s a).

Ejemplos 271A y 271B

(ffl-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (271A) y

(S)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (271B) (Esquema 12)

La 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Ejemplo 270) del proced¡m¡ento del ejemplo 270 (vide supra) se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna AS-H. MeOH el 30 % con DEA al 0.1 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 271A (eluc¡ón más ráp¡da. ¡sómero R): MS: 385 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87.90 (1 H. d. J = 2.94 Hz). 7.78 (1 H. s). 7.28-7.30 (1 H. m). 7.14 (1 H. s). 6.73 (1 H. d.

J = 8.91 Hz). 4.62 (1 H. s). 4.39-4.42 (1 H. m). 4.01 (1 H. dd. J = 10.85. 5.58 Hz). 3.93 (3 H. s). 3.88 (1 H. t. J = 8.38 Hz). 3.59-3.61 (2 H. m). 3.17-3.23 (2 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.14 (2 H. s a). 1.96 (2 H. dt. J = 12.40. 6.48 Hz). Isómero 271B (eluc¡ón más lenta. ¡sómero S): MS: 385 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 8 7.90 (1 H. d. J = 3.00 Hz). 7.77 (1 H. s). 7.36 (1 H. s a). 7.28-7.30 (1 H. m). 6.73 (1 H. d. J = 8.90 Hz). 4.62 (1 H. s). 4.39-4.42 (1 H. m). 4.04 (1 H. s a). 3.93 (3 H. s). 3.87 (1 H. s a). 3.60 (2 H. d. J = 11.31 Hz). 3.18-3.22 (2 H. m). 2.35 (3 H. s). 2.13 (2 H. s a). 1.96 (2 H. s a).

Ejemplo 272

6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 12)

Etapa____ 1____ 3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

Se añad¡ó SEM-Cl (0.141 ml. 0.795 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (200 mg. 0.530 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C. Se añad¡ó NaH (42,4 mg, 1,06 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se calentó a TA y se repartió con NH4CI saturado (ac.) y EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título. MS: 508 (M+1 ).

Etapa 2: 6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-dih¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una solución de 3-metil-2-(4-((1-metil-1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona (20 mg, 0,039 mmol) en THF (2 ml) se le añadió LdA (1 M en THF, 0,039 ml, 0,079 mmol) a -65 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 h a -65 °C, se añadió (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (5,88 mg, 0,039 mmol) a la mezcla. Después de 1 h más a esta temperatura, la reacción se calentó a TA y se purificó directamente por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título. MS: 408 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,86 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,45 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 4,96 (2 H, s), 4,59-4,61 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 4,01 (3 H, s), 3,59-3,62 (2 H, m), 3,212-3,25 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,14-2,17 (2 H, m), 1,92-1,95 (2 H, m).

Ejemplos 273A y 273B

(ffl-7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (273A) y

(S)-7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (273B) (Esquema 13)

Una solución de 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (96 mg, 0,261 mmol, Ejemplo 18) en THF (1,3 ml) a -78 °C se desgasificó y se colocó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió LDA (2 M en t Hf , 391 pl, 0,782 mmol) gota a gota a -78 °C y la reacción se envejeció 15 min. Se añadió 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)metanol (78 mg, 0,521 mmol) en forma de una suspensión en THF (0,4 ml) a la reacción a -78 °C y la reacción se envejeció durante 1 h a esta temperatura. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para producir el racemato. Los compuestos del título se resolvieron por SFC quiral (columna AS-H, MeOH el 40 % con DEA al 0,1 %/CO2) para proporcionar el isómero 273A (elución más rápida, isómero R): MS: 399 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,86 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 6,70 (1 H, d, J = 8,99 Hz), 4,38 (1 H, s), 4,31 (1 H, s), 4,19 (2 H, s), 3,90 (3 H, d, J = 2,34 Hz), 3,81 (1 H, t, J = 8,83 Hz), 3,54 (4 H, s a), 3,13-3,15 (4 H, m), 2,31 (3 H, s), 2,11 (2 H, s a), 1,93 (2 H, s a). Isómero 273B (elución más lenta, isómero S): MS: 399 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87,86 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 6,71 (1 H, d, J = 9,02 Hz), 4,38 (1 H, s), 4,32 (1 H, s), 4,19 (2 H, s a), 3,90 (3 H, d, J = 2,29 Hz), 3,80 (1 H, t, J = 9,41 Hz), 3,53 (4 H, s a), 3,14 (4 H, s a), 2,31 (3 H, s), 2,11 (2 H, s a), 1,94 (2 H, s a).

Ejemplo 274

7.7-b¡s(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5R-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 13)

A part¡r de la misma reacc¡ón que se descr¡be en el proced¡m¡ento para los ejemplos 273A y 273B (vide supra) se obtuvo el compuesto del título. MS: 429 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.83 (1 H. d. J = 3.00 Hz). 7.70 (1 H. s). 7.42 (1 H. dd. J = 8.98. 3.04 Hz). 6.76 (1 H. d. J = 8.96 Hz). 4.47-4.51 (1 H. m). 3.94 (4 H. s). 3.85 (3 H. s).

3.60-3.63 (3 H. m). 3.22 (3 H. s a). 3.11 (3 H. s). 2.35 (3 H. s). 2.11-2.15 (3 H. m). 1.86-1.93 (3 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 13 se prepararon de acuerdo con el esquema 13 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s del ejemplo 273A. 273B y 274.

TABLA 13

continuación

continuación

continuación

Ejemplos 287A y 287B

(^)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6.7-tr¡met¡l-6.7-d¡hidro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (287A)

(S)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6.7-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (287B) (Esquema 14)

Una soluc¡ón de 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (410 mg. 1.029 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se desgas¡f¡có y se colocó en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó LDA (2 M en THF. 2.06 ml. 4.12 mmol) a -78 °C. la reacc¡ón se envejec¡ó 15 m¡n. Se añad¡ó Mel (0.257 ml. 4.12 mmol) gota a gota a la reacc¡ón a -78 °C y la reacc¡ón se envejec¡ó durante 1 h a esta temperatura. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (10­ 60 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para produc¡r el racemato. La mezcla de los dos estereo¡sómeros se pur¡f¡có por SFC quiral (columna AD-H, MeOH al 30 %/CO2) para proporcionar el isómero 287A (elución más rápida, isómero R): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz, acetona-da): 87,96 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 8,87 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,93 Hz), 4,59 (1 H, s), 4,16 (1 H, s), 3,97-3,93 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,64 (3 H, s a), 3,23 (2 H, c, J = 11,14 Hz), 3,03 (4 H, s), 2,39 (2 H, s), 2,20 (2 H, s a), 1,94 (2 H, s a), 1,43 (2 H, s). Isómero 287B (elución más lenta, isómero S): MS: 413 (M+1). RMN 1H (500 MHz, acetona^): 87,94 (1 H, d, J = 2,90 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 8,92, 2,92 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,92 Hz), 4,55-4,58 (1 H, m), 4,15 (1 H, s), 3,88-3,97 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,62 (3 H, s a), 3,21 (2 H, c, J = 11,23 Hz), 3,01 (4 H, s), 2,36 (2 H, s), 2,18 (2 H, s a), 1,90-1,94 (2 H, m), 1,41 (2 H, s). Ejemplo 288

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (Esquema 15) Etapa 1: 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,7,7-trimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una solución de 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (140 mg, 0,289 mmol) en THF (5 ml) se le añadió yodometano (123 mg, 0,867 mmol) en un matraz Schlenk a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió LiHMDS (2 M en THF, 0,433 ml, 0,867 mmol) gota a gota a la reacción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (1 ml) y agua (10 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin más purificación. MS: 395 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,7,7-trimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona

A una solución de 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,7,7-trimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (50 mg, 0,098 mmol) en THF (3 ml) se le añadió TBAF (1 M, 1,95 ml, 1,95 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 48 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml x 4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título. Ms : 383 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,86 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,47-4,53 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,50-3,60 (2 H, m), 3,15-3,22 (2 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,03-2,12 (2 H, m), 1,84-1,89 (2 H, m), 1,44 (6 H, s). Ejemplo 289

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-7-met¡len-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 16) Etapa 1: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-7-met¡len-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (153 mg. 0.297 mmol) en THF (991 pl) se le añad¡ó DBU (67,2 pl. 0,446 mmol). La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 5 h y la reacc¡ón se concentró a sequedad para proporc¡onar el compuesto del título. que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 497 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-7-met¡len-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona Se d¡solv¡ó 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-7-met¡len-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (148 mg. 0,297 mmol) en 1/1 TFA/DCM (2 ml) y se ag¡tó a TA durante 2 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó lentamente con b¡carbonato sód¡co ac. saturado y NaOH acuoso 1 M. La mezcla se reparte y se extrae con cloroformo y la capa orgán¡ca se seca sobre sulfato sód¡co anh¡dro antes de concentrar. Se d¡luye el res¡duo con MeOH (1 ml) y base de Hun¡g (400 ul) y se cal¡enta durante 1 h a 70 °C. El d¡solvente se el¡m¡na a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al en bruto se pur¡f¡ca por HPLc de fase ¡nversa act¡vada por masa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 367 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87,84-7,90 (1 H. m).

7,74-7,78 (1 H. m). 7,30 (1 H. s). 6,69-6,75 (1 H. m). 5,48-5,52 (1 H. m). 4,86-4,91 (1 H. m). 4,36-4,44 (1 H. m). 3,87­ 3,93 (3 H. m). 3,56-3,65 (2 H. m). 3,16-3,25 (2 H. m). 2,33-2,39 (3 H. m). 2,06-2,17 (2 H. m). 1,86-2,02 (2 H. m). Ejemplo 290

3-met¡l-2-(4-((2-met¡l¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 17) A una soluc¡ón de 2-(4-(¡so¡ndol¡n-5-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (50 mg.

0,105 mmol. Ejemplo 147) en THF (1 ml) se le añad¡ó paraformaldehído (40 mg. 0,105 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 0.5 h antes de añad¡r tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (44,3 mg. 0,209 mmol). La mezcla se ag¡tó a 20 °C durante 2 h y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 379 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,78 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,01-7,04 (2 H, m), 4,87-4,89 (2 H, m), 4,62-4,64 (1 H, m), 4,30-4,57 (4 H, m), 2,64-2,56 (2 H, m), 3,18-3,22 (2 H, m), 3,10 (3 H, s), 3,37 (3 H, s), 2,12-2,15 (2 H, m), 1,87-1,91 (2 H, m).

Los siguientes ejemplos de la tabla 17 se prepararon de acuerdo con el esquema 17 usando el procedimiento y las condiciones indicadas en la síntesis del ejemplo 290.

TABLA 17

Ejemplo 294

2-(4-((2-acetilisoindolin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pindin-5-ona (Esquema 18)

A una solución de 2-(4-(isoindolin-5-iloxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (20 mg, 0,042 mmol) y Et3N (0,017 ml, 0,125 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió cloruro de acetilo (3,61 mg, 0,046 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 1 h más. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN/agua con modificador de TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 407 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,80 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,96­ 6,98 (2 H, m), 4,61-4,70 (5 H, m), 4,33 (2 H, s), 3,56-3,59 (2 H, m), 3,20-3,23 (2 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,15-2,17 (5 H, m), 1,91-1,93 (2 H, m).

Los siguientes ejemplos de la tabla 18 se prepararon de acuerdo con el esquema 18 usando el procedimiento y las condiciones indicadas en la síntesis del ejemplo 294.

TABLA 18

Ejemplo 296

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6-(piridin-4-ilmetil)-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5,7(6H)-diona (Esquema 19)

Etapa 1: ácido 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cotín¡co

A 2-ciano-6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-5-metilnicotinato de metilo (485 mg, 1,268 mmol) en tetrahidrofurano (3,81 ml) y MeOH (1,27 ml) se le añadió una solución de LiOH (60,7 mg, 2,54 mmol) en agua (1,27 ml) a TA. La reacción se sometió a ultrasonidos y se agitó a TA y después de que se completara, la solución se neutralizó a pH~5 con HCl acuoso 1 M y se diluyó con más agua y 2/1/1 DCM/THF/MeOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró antes de concentrar a sequedad. El compuesto del título se utilizó sin más purificación. MS: 367 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6-(piridin-4-ilmetil)-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5,7(6H)-diona A una solución de ácido 2-ciano-6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-5-metilnicotínico (150 mg, 0,407 mmol) en DMA (1,36 ml) se le añadió HATU (232 mg, 0,611 mmol) y DIPEA (213 pl, 1,22 mmol). La mezcla se sometió a ultrasonidos y después se añadió piridin-4-ilmetanamina (52,8 mg, 0,489 mmol) a la solución y la reacción se agitó a TA. Tras completarse, la mezcla se inactivó con agua y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-70 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un producto secundario. MS: 369 (M+1). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4): 88,49 (2 H, d, J = 5,31 Hz), 7,88 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 3,07 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 8,95, 3,05 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 5,12 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,94 Hz), 4,88 (2 H, s), 4,53 (1 H, tt, J = 7,58, 3,73 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,68-3,73 (2 H, m), 3,32-3,35 (2 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,12-2,16 (2 H, m), 1,86-1,93 (2 H, m).

Ejemplo 297

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5.7(6H)-d¡ona (Esquema 19)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡ln¡cot¡nam¡da

A part¡r de la m¡sma reacc¡ón que se descr¡be en la etapa 2 del proced¡m¡ento en la síntes¡s del ejemplo 296 (vide supra) se obtuvo el compuesto del título en forma del producto pr¡nc¡pal. MS: 459 (M+1).

Etapa 2: ác¡do 6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)carbamo¡l)p¡colín¡co

A 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-W-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)n¡cot¡nam¡da (179 mg. 0.390 mmol) en d¡oxano (781 pl) se le añad¡ó NaOH acuoso (1 M. 781 pl. 0.781 mmol). La reacc¡ón se calentó a 60 °C. Después de que se completara. la reacc¡ón se enfr¡ó y se neutral¡zó a pH~4 y se d¡luyó con DCM. La capa orgán¡ca se separó y se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a sequedad. El compuesto del título se ut¡l¡zó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 478 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5H-p¡rrolor3.4-blp¡r¡d¡n-5.7(6H)-d¡ona

A una mezcla de ác¡do 6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)carbamo¡l)p¡colín¡co (148.7 mg. 0.311 mmol) en dCm (1.56 ml) se le añad¡ó d Mf (2.41 pl. 0.031 mmol). La ad¡c¡ón de cloruro de oxal¡lo (82 pl. 0.934 mmol) produjo una reacc¡ón exotérm¡ca y la soluc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡n. Se añad¡eron NaBH4 (35.3 mg. 0.934 mmol) y MeOH (1 ml) a la mezcla y la reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡n antes de ¡nact¡var con sal de Rochelle acuosa saturada. La mezcla se repart¡ó con DCM y la capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa act¡vada por masa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 483 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol-d4): 87.84-7.85 (2 H. m). 7.44 (1 H. dd. J = 8.95. 3.06 Hz). 6.76-6.78 (1 H. m). 4.51-4.54 (1 H. m).

3.87 (3 H. s). 3.66-3.71 (2 H. m). 3.38-3.24 (2 H. m). 2.44 (3 H. s). 2.11-2.16 (2 H. m). 1.86-1.94 (2 H. m).

Ejemplo 298

7-h¡drox¡-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 19)

A part¡r de la m¡sma reacc¡ón que se descr¡be en el proced¡m¡ento del ejemplo 297 (vide supra) se obtuvo el compuesto del título. MS: 485 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol^): 58.03 (1 H. d. J = 3.05 Hz). 7.92 (1 H. dd. J = 9.32. 3.31 Hz). 7.78 (1 H. s). 7.24 (1 H. d. J = 9.33 Hz). 5.78 (1 H. s). 4.63-4.66 (1 H. m). 4.06 (3 H. s). 3.63 (2 H. s a). 3.25-3.32 (2 H. m). 2.39 (3 H. s). 2.18 (2 H. s a). 1.95 (2 H. s a).

Ejemplo 299

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5.7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-6-carbox¡lato de terc- but¡lo (Esquema 20)

A 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (120 mg. 0.339 mmol. Ejemplo 1) en DCM (1.69 ml) se le añad¡ó DMAP (4.14 mg. 0.034 mmol) y tr¡et¡lam¡na (142 jl. 1.016 mmol). A 0 °C se añad¡ó BOC-anhídr¡do (118 jl. 0.508 mmol) y la reacc¡ón se dejó calentar a TA con ag¡tac¡ón. Después de 24 h a TA. la mezcla se d¡luyó con agua y cloroformo. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (10­ 20 % 3:1 de EtOAc:EtoH en hexanos) para obtener el compuesto del título. MS: 456 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCl3): 57.90 (1 H. d. J = 3.00 Hz). 7.81 (1 H. s). 7,27-7,28 (1 H. m). 6.74 (1 H. d. J = 8.89 Hz). 4.66 (2 H. s). 4.41­ 4.44 (1 H. m). 3.93 (2 H. s). 3.63-3.67 (3 H. m). 3.21-3.26 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.12-2.16 (2 H. m). 1.93-1.99 (2 H. m). 1.62 (9 H. s).

Ejemplo 300

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡lesp¡ro[c¡clopropan-1.7-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-(6H)-ona (Esquema 21)

En un tubo de Schlenk de 30 ml. se preparó una mezcla de 2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (100 mg. 0.261 mmol). ¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (IV) (149 mg. 0.523 mmol) en THF (3 ml). Se añad¡ó bromuro de et¡lmagnes¡o (3 M. 0.18 ml. 0.523 mmol) a 0 °C y la reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 6 h. La mezcla se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 381 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.87 (1 H. d. J = 2.8 Hz). 7.75 (1 H. s). 7.55 (1 H. dd. J = 9.2. 2.8 Hz). 6.88 (1 H. d.

J = 9.2 Hz). 4.50-4.52 (1 H. m). 3.90 (3 H. s). 3.56-3.58 (2 H. m). 3.15-3.20 (2 H. m). 2.35 (3 H. s). 2.10-2.12 (2 H. m).

1.86-1.88 (2 H. m). 1.53-1.56 (2 H. m). 1.46-1.47 (2H. m).

Ejemplo 301

3-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 22)

Se añad¡ó DIBAL-H (1 M en DCM. 4.52 ml. 4.52 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (180 mg. 0.452 mmol. Ejemplo 160) en THF (10 ml) a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón. la reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 1 h. Los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. MS: 371 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol-d4): 88.16 (1 H. s). 7.84 (1 H. d. J = 3.0 Hz). 7.43 (1 H. dd. J = 9.0. 3.1 Hz). 6.76 (1 H. d. J = 8.9 Hz). 4.65 (2 H. s). 4.49-4.52 (1 H. m). 4.36 (2H. s). 3.86 (3 H. s). 3.59-3.63 (2 H. m). 3.21-3.26 (2 H. m). 2.11-2.15 (2 H. m). 1.86-1.93 (2 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 22A se prepararon de acuerdo con el esquema 22 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s del ejemplo 301.

TABLA 22A

Ejemplo 304

3-(fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 22)

Se añad¡ó DAST (0.018 ml. 0.135 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (10 mg. 0.027 mmol. Ejemplo 301) en 1/1 DCM/CHCl3 (6 ml) a -78 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 h y se calentó a TA. La reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. MS: 373 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 88.14 (1 H. s). 7.90 (1 H. d. J = 3.0 Hz). 6.73 (1 H. d. J = 8.9 Hz). 6.28 (1 H. s). 5.42 (2 H. d. J = 48.5 Hz). 4.40-4.42 (3 H. m). 3.93 (3 H. s). 3.66 (2 H. t. J = 9.3 Hz). 3.25-3.30 (2 H. m). 2.12-2.15 (2 H. m).

1.98 (2 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 22B se prepararon de acuerdo con el esquema 22 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s del ejemplo 304.

TABLA 22B

Ejemplo 306

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-3-carbaldehído (Esquema 23)

Se añad¡ó DMP (34.4 mg. 0.081 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (25 mg. 0.067 mmol. Ejemplo 301) en CHCh (3 ml) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 0 °C. La mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. MS: 369 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCh): 8 9.96 (1 H. s). 8.40 (1 H. s). 7.89 (1 H. d. J = 3.0 Hz). 6.74 (1 H. d. J = 8.9 Hz). 6.54 (1 H. s). 4.49-4.52 (1 H. m). 4.43 (2 H. s). 3.86-3.92 (5 H. m). 3.58-3.63 (2 H. m). 2.13-2.17 (2 H. m). 1.97-2.03 (2 H. m).

Ejemplo 307

3-(d¡fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 23)

Se añad¡ó DAST (0.065 ml, 0.489 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído (18 mg. 0.049 mmol. Ejemplo 306) en 1/1 dCm /CHC^ (6 ml) a -78 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 h y se volv¡ó a envejecer durante 2 h a TA. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con MeOH y se concentró para pur¡f¡carse sobre gel de síl¡ce por cromatografía en columna (10/1 DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. MS: 391 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 88.32 (1 H. s). 7.87 (1 H. m). 6.78 (1 H. t. J = 60 Hz). 6.71 (1 H. d. J = 8.9 Hz). 6.53 (1 H. s). 4.44 (3 H. m). 3.90 (3 H. s). 3.30 (2 H. m). 3.15 (2 H. d. J = 7.7 Hz). 2.11 (2 H. m). 1.99 (2 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 23 se prepararon de acuerdo con el esquema 23 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s de los ejemplos 306 y 307.

TABLA 23

Ejemplo 308

-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzaldehído (Esquema 24)

Se añad¡ó DIBAL-H (1 M en DCM. 5.63 ml. 5.63 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (490 mg. 1.406 mmol. Ejemplo 3) en DCM (10 ml) a -78 °C. La reacc¡ón se envejec¡ó durante 1 h y se dejó calentar a TA. Se añad¡eron NH4Cl acuoso saturado y DCM a la reacc¡ón y la capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 352 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 89.99 (1 H. s). 7.81 (1 H. s). 7.47 (1 H. d. J = 4.8 Hz). 7.45 (1 H. s a). 7.23 (1 H. m). 6.43 (1 H. s a). 4.63-4.66 (1 H. m). 4.38 (2 H. s). 3.57 (2 H. t. J = 9.4 Hz). 3.20-3.24 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.15­ 2.19 (2 H. m). 1.96-2.02 (2 H. m).

Ejemplo 309

2-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 24)

Se añad¡ó NaBH4 (33.6 mg, 0.888 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 3-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzaldehído (156 mg. 0,444 mmol. Ejemplo 308) en 1/1 MeOH/THF (6 ml) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n y se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (20/1 DCM/MeOH) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 354 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87.81 (1 H. s). 6.94-6.99 (2 H. m). 6.88 (1 H. d. J = 8.3 Hz). 6.24 (1 H. s). 4.69 (2 H. s). 4.57 (1 H. m). 4.37 (2 H. s). 3.58 (2 H. m). 3.20 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.14 (2 H. m). 1.98 (2 H. m).

Ejemplo 310

2-(2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5.7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)acetam¡da (Esquema 25)

A una soluc¡ón de 2-(2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-6(7H)-¡l)acetato de met¡lo (20 mg. 0.047 mmol. Ejemplo 260) en MeOH (2 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de amon¡o (4.93 mg.

0.141 mmol) a 0 °C durante 20 m¡n. La mezcla se calentó a 20 °C y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para dar el compuesto del título. MS: 412 (M+1). RMN 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.82 (1 H. d. J = 3.2 Hz). 7.77 (1 H. s). 7.41 (1 H. dd. J = 8.8. 2.8 Hz). 6.74 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 4.46-4.52 (1 H. m). 4.41 (2 H. s). 4.25 (2 H. s). 3.84 (3 H. s). 3.52-3.63 (2 H. m). 3.14-3.24 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.08-2.16 (2 H. m). 1.83-1.94 (2 H. m).

Los ejemplos s¡gu¡entes de la tabla 25 se prepararon de acuerdo con el esquema 25 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cadas en la síntes¡s del ejemplo 310.

TABLA 25

Ejemplo 311

2-(4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 26)

Etapa 1: 4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na

Se ag¡tó 4-((2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (25 mg. 0.059 mmol. intermedio L2) en HCl (2 M en EtOAc. 0.5 ml) a 20 °C durante 1 h. La reacc¡ón se concentró a sequedad para proporc¡onar el compuesto del título. que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.

Etapa 2: 2-c¡ano-6-(4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato e met¡lo (11.50 mg. 0.055 mmol. intermedio A1) en DMF (1 ml) se le añad¡ó 4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡na (20 mg. 0.055 mmol) y DIPEA (0.038 ml. 0.218 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 15 h. Después de enfr¡ar la reacc¡ón a TA. se vert¡ó en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título. que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 358 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-c¡ano-6-(4-((2.2-d¡met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (25 mg.

0.035 mmol) en MeOH (5 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de amonio (0.024 ml. 0.175 mmol) y níquel Raney® (25 mg.

0.426 mmol). La suspens¡ón se desgas¡f¡có y se purgó con h¡drógeno var¡as veces. La mezcla se ag¡tó a 20 °C durante 3 h en atmósfera de h¡drógeno (344.74 kPa (50 ps¡)). La suspens¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para dar el compuesto del título. MS: 330 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.78 (1 H. s). 6.26 (1 H. s). 4.35 (2 H. s). 3.50-3.61 (4 H. m).

3.41-3.43 (1 H. m). 2.90-3.03 (2 H. m). 2.34 (3 H. s). 1.95-2.05 (2 H. m). 1.70-1.75 (2 H. m). 1.11 (3 H. s). 1.09 (3 H. s). 0.80-0.91 (1 H. m). 0.48-0.53 (1 H. m). 0.11-0.13 (1 H. m).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 26 se prepararon de acuerdo con el esquema 26 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cadas en la síntes¡s del ejemplo 311. Las cond¡c¡ones de reacc¡ón alternativas para la etapa 1 ¡ncluyen el uso de TFA como react¡vo y DCM como d¡solvente o s¡no expos¡c¡ón a catal¡zador de Pd/C en atmósfera de h¡drógeno.

TABLA 26

Ejemplo 313

2-(4-((3-cloro-1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dil'iidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Esquema 27)

Se añadió NCS (36,7 mg, 0,275 mmol) a una mezcla en agitación de 2-(4-((1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-,7-dihidro-5H-[pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (100 mg, 0,275 mmol, Ejemplo 167) en DMF (5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 15 h y después a 100 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20/1 DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma del producto principal. MS: 398 (M+1). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4): 8 7,78 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1 H, s), 4,66 (1 H, s), 4,33 (2 H, s), 3,59 (2 H, t, J = 9,3 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 10,3 Hz), 2,38 (3 H, s), 2,18 (2 H, m), 1,97 (2 H, t, J = 10,4 Hz).

Ejemplo 314

2-(4-((4-cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 27) A part¡r de la misma reacc¡ón que se descr¡be en el proced¡m¡ento para el ejemplo 313 (vide supra) se obtuvo el compuesto del título. MS: 398 (M+1). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4): 88,03 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,63 (1 H, m), 4,35 (2 H, s), 3,67 (2 H, m), 3,23 (2 H, m), 2,40 (3 H, s), 2,14 (2 H, m), 2,01 (2 H, m).

Los ejemplos s¡gu¡entes de la tabla 27 se prepararon de acuerdo con el esquema 27 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cadas en la síntes¡s del ejemplo 314.

TABLA 27

Ejemplo 316

5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo (Esquema 28)

Se añad¡ó cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o (N) (4.27 mg.

5.43 pmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 2-(4-((3-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (24 mg. 0.054 mmol, Ejemplo 315) y d¡c¡anoc¡nc (12,74 mg. 0,109 mmol) en DMF (4 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a 200 °C durante 30 m¡n con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas. La mezcla en bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 389 (M+1). RMN 1H (500 MHz. CDCla): 87,83 (1 H. s). 7,61 (1 H. d. J = 9.1 Hz). 7,28 (1H. s). 7,24 (1 H. d. J = 9.2 Hz). 4.7 (1 H. m). 4,36 (2 H. s). 3,62 (2 H. m). 3,31 (2 H. m) 2,41 (3 H. s). 2,22 (2 H. m). 1,99 (2 H. m).

Ejemplo 317

2- (4-((7-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 29)

Se añad¡ó Selectfluor® (39,0 mg. 0,110 mmol) a una mezcla en ag¡tac¡ón de 2-(4-((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3- met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (40 mg. 0,110 mmol. Ejemplo 167) en 1/1 DMF/MeCN (10 ml) a 0 °C. Después. la reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C con ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas durante 1 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 382 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol-d4): 88,07 (1 H. s). 7,83 (1 H. s). 7,30-7,33 (2 H. m). 4,48 (1 H. m). 4,36 (2 H. s). 3,65 (2 H. s a). 3,22 (3 H. t. J = 10,1 Hz). 2,40 (3 H. s). 2,12 (2 H. m). 1,98 (2 H. m).

Ejemplo 318

(R)-2-(4-((6-_____etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(3.3.3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 30)

A una solución de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (100 mg, 0,282 mmol, Ejemplo 1) en DMSO (5 ml) se le añad¡ó Lh MdS (1 M, 0,282 ml, 0, 282 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA antes de añad¡r (R)-2-(tr¡fluoromet¡l)ox¡rano (31,6 mg, 0,282 mmol). Después de ag¡tar durante 4 h, la mezcla en bruto se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 467 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): 87,87 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 17 Hz, 1 H), 4,39-4,37 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 30 se prepararon de acuerdo con el esquema 30 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cadas en la síntes¡s del ejemplo 318.

TABLA 30

Ejemplo 320

-met¡l-2-(4-((6-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 31]

Etapa 1: 6-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-ol

A una soluc¡ón de 5-(benc¡lox¡)-A/-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (60 mg, 0,280 mmol, intermedio V) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó Pd/C (10 %, 29,8 mg, 0,028 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 10 °C durante 1,5 h en atmósfera de h¡drógeno. La mezcla se f¡ltró, lavando con MeOH (20 ml) y el f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da.

El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (1/1 éter de petróleo/EtOAc) para produc¡r el compuesto del título.

Etapa 2: 3-met¡l-2-(4-((6-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 6-(met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-ol (20 mg, 0,161 mmol), 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (30 mg, 0,121 mmol, intermedio H1) y d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡-terc-but¡lo (41,9 mg, 0,182 mmol) en tolueno (2 ml) se le añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (47,7 mg, 0,182 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 15 h. La mezcla en bruto se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 354 (M+1). RMN 1H (400 m Hz , metanol-d4): 8 7,79 (1 H, s), 7,71 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,35-4,38 (1 H, m), 4,33 (2 H, s), 3,56-3,60 (2 H, m), 3,17-3,20 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 2,08-2,10 (2 H, m), 1,87-1,90 (2 H, m).

Ejemplo 321

2-(4-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 31)

Etapa 1: 2.2-d¡met¡l-2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-ol

A una soluc¡ón de (2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (60 mg, 0,219 mmol) en MeOH anh¡dro (2 ml) se le añad¡ó H2O2 (35 %, 0,192 ml, 2,188 mmol) gota a gota. La reacc¡ón se ag¡tó a 30 °C durante 16 h y se ¡nact¡vó con Na2SO3 y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (3/1 éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 2-(4-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona

Una soluc¡ón de 2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (30 mg, 0,121 mmol, intermedio H1) en tolueno (3 ml) se le añad¡ó 2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-ol (29,9 mg, 0,182 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (47,7 mg, 0,182 m®) y d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡-terc-but¡lo (41,9 mg, 0,182 mmol). La mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 15 h en atmósfera de n¡trógeno. Después la mezcla se concentró y se pur¡f¡có d¡rectamente por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 394 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,80 (1 H, s), 6,80 (1 H, s), 6,74 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 5,98 (1 H, s), 4,32-4,36 (3 H, m), 3,50-3,56 (2 H, m), 3,12-3,17 (2 H, m), 2,99 (2 H, s), 2,36 (3 H, s), 2,05­ 2,15 (2 H, m), 1,82-1,90 (2 H, m), 1,48 (6 H, s).

Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 31 se prepararon de acuerdo con el esquema 31 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s del ejemplo 320 o 321 a part¡r de mater¡ales de part¡da preparados o d¡spon¡bles en el mercado.

TABLA 31

continuación

Ejemplo 322

7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 32)

A una soluc¡ón de 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (30 mg. 0.081 mmol, Ejemplo 18) en THF (5 ml) se le añad¡ó LDA (2 M. 0.081 ml. 0,163 mmol) a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. Después de 5 m¡n, se añad¡ó propan-2-ona (5,20 mg. 0,090 mmol) a la reacc¡ón y la mezcla se dejó calentar a TA y se envejec¡ó durante 1 h. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,05 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 427 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.84 (1 H. d. J = 2.8 Hz). 7,77 (1 H. s). 7,24 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz). 6.68 (1 H. d. J = 8.4 Hz).

5,32 (1 H. s). 4,30-4,40 (1 H. m). 4,15 (1 H. s). 3,88 (3 H. s). 3,42-3,60 (2 H. m). 3.19 (3 H. s). 3,06-3,18 (2 H. m).

2,33 (3 H. s). 2,05-2,15 (2 H. m). 1,86-2,02 (2 H. m). 1,44 (3 H. s). 0,83 (3 H. s).

Ejemplos 323A y 323B

(ft)-7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y

(S)-7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 32)

La 7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (Ejemplo 322) del proced¡m¡ento del ejemplo 322 (vide supra) se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna AD. EtOH al 30 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 323A (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 379 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol-d4): 8 7.83 (1 H. d. J = 3.2 Hz). 7.73 (1 H. s). 7.42 (1 H. dd. J = 8.8. 3.2 Hz). 6.75 (1 H. d. J = 8.8 Hz).4.45-4.55 (1 H. m).

4.29 (1 H. s). 3.85 (3 H. s). 3.48-3.63 (2 H. m).3.07-3.33 (5 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.07-2.17 (2 H. m). 1.77-1.97 (2 H. m). 1.59 (3 H. s). 0.81 (3 H. s). Isómero 323B (eluc¡ón más lenta): MS: 379 (M+1). RMN 1H (500 MHz. metanol-d4): 8 7.83 (1 H. d. J = 2.8 Hz). 7.73 (1 H. s). 7.42 (1 H. dd. J = 8.8. 2.8 Hz). 6.75 (1 H. d. J= 8.8 Hz).4.45-4.55 (1 H. m).

4.29 (1 H. s). 3.85 (3 H. s). 3.48-3.63 (2 H. m).3.07-3.33 (5 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.07-2.17 (2 H. m). 1.77-1.97 (2 H. m). 1.59 (3 H. s). 0.81 (3 H. s).

Ejemplo 324

2-(4-((2-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 33)

Etapa 1: 6-(4-((2-(benc¡lox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (20.51 mg. 0.097 mmol. intermedio A1) en N-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (0.5 ml) se le añad¡ó 4-((2-(benc¡lox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡na (21 mg. 0.065 mmol) y DIPEA (0.034 ml. 0.195 mmol). La reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se enfr¡ó a TA y se repart¡ó entre agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltró y se concentró para produc¡r el compuesto del título. que se usó d¡rectamente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 498 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((2-(benc¡lox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Una mezcla de 6-(4-((2-(benc¡lox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (32 mg. 0.064 mmol) y níquel Raney® (5.51 mg. 0.064 mmol) en metanol (1 ml) se desgas¡f¡có y se colocó en atmósfera de h¡drógeno (310.26 kPa (45 ps¡)). La mezcla se ag¡tó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se f¡ltró a través de una capa de cel¡te y el f¡ltrado se concentró para produc¡r el compuesto del título. que se usó d¡rectamente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 470 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-((2-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

Una mezcla de 2-(4-((2-(benc¡lox¡)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (25 mg. 0.053 mmol) y Pd/C (10 %. 56.7 mg. 0.053 mmol) en metanol (10 ml) se desgas¡f¡có y se colocó en atmósfera de h¡drógeno (310.26 kPa (45 ps¡)). La mezcla se ag¡tó a 45 °C durante 3 h. La mezcla se enfr¡ó a TA. se f¡ltró y se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 380 (M+1). R^m N 1H (400 MHz. CDCla): 87.80 (1 H. s). 7.15 (1 H. d. J = 7.6 Hz). 6.86 (1 H. s). 6.79 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.28 (1 H. s a). 4.70-4.75 (1 H. m). 4.46-4.50 (1 H. m). 4.36 (2 H. s). 3.52-3.62 (2 H. m). 3.14-3.25 (4 H. m). 2.88 (2 H. td. J = 10.8. 4.8 Hz). 2.36 (3 H. s). 2.10-2.25 (2 H. m). 1.89-2.02 (2 H. m).

Ejemplos 324A y 324B

(S)-2-(4-((2-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona y (R)- 2-(4-((2-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 33)

La 2-(4-((2-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna OJ. EtOH al 40 % con mod¡f¡cador de NH3 al 0.1 %/cO2) para proporc¡onar el ¡sómero 324A (eluc¡ón más ráp¡da. ¡sómero S): MS: 380 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCls): 87.80 (1 H. s). 7.14 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.86 (1 H. s). 6.79 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.26 (1 H. s a). 4.72 (1 H. s a). 4.43-4.53 (1 H. m). 4.36 (2 H. s). 3.55-3.58 (2 H. m). 3.12-3.22 (4 H. m). 2.81-2.94 (2 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.07-2.18 (2 H. m). 1.90-2.01 (2 H. m). Isómero 324B (eluc¡ón más lenta. ¡sómero R): MS: 380 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.80 (1 H. s). 7.15 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.86 (1 H. s). 6.79 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 4.72 (1 H. s a). 4.49 (1 H. s a). 4.36 (2 H. s). 3.51-3.63 (2 H. m). 3.13-3.25 (4 H. m). 2.81-2.94 (2 H. m). 2.36 (3 H. s). 2.12 (2 H. s). 1.90-2.01 (2 H. m).

Ejemplos 324C y 324D

(S)-2-(4-((7-h¡drox¡-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona y (R)-2-(4-((7-h¡drox¡-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 33)

Etapa 1: 6-(4-((7-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (34.8 mg. 0.165 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó 7-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡na (60 mg. 0.138 mmol) y TEA (0.058 ml. 0.413 mmol) a TA. La reacc¡ón se calentó después a 80 °C durante 2 h antes de enfr¡ar a TA e ¡nact¡var con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (1:3 éter de petróleo:THF) para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 2-(4-((7-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 6-(4-((7-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (40 mg. 0.077 mmol) en MeOH (10 ml) se le añad¡ó níquel (4.49 mg. 0.077 mmol) e h¡dróx¡do de amon¡o (0.5 ml). El s¡stema se ag¡tó a 344.74 kPa (50 ps¡) en atmósfera de h¡drógeno a 25 °C durante 3 h. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título.

Etapa____3.:_____(S)-2-(4-((7-h¡drox¡-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y (ffl-2-(4-((7-h¡drox¡-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

En una soluc¡ón de 2-(4-((7-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[blp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (25 mg. 0.051 mmol) en THF (3 ml) se añad¡ó TBAF (1 ml. 1.0 mmol) y se ag¡tó a TA durante 1 h. La mezcla se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. (MeOH al 10 % en DCM) para dar el producto racém¡co que se resolv¡ó por SFC qu¡ral (columna AD. EtOH al 50 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 324C (eluc¡ón más ráp¡da): MS: 381 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.10 (s. 1 H). 7.74 (s. 1 H). 7.08 (s. 1 H). 5.90 (s. 1 H). 5.05­ 5.19 (m. 1 H). 4.46-4.48 (m. 1 H). 4.29 (s. 2 H). 3.45-3.55 (m. 2 H). 3.10-3.20 (m. 2 H). 2.92-3.03 (m. 2 H). 2.45-2.55 (m. 2 H). 2.29 (s. 3 H). 2.14-1.85 (m. 4 H). Isómero 324D (eluc¡ón más lenta): MS: 381 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 88.09 (s. 1 H). 7.74 (s. 1 H). 7.08 (s. 1 H). 6.01 (s. 1 H). 5.05-5.19 (m. 1 H). 5.43-5.53 (m. 1 H). 4.29 (s. 2 H).

3.45-3.55 (m. 2 H). 3.10-3.20 (m. 2 H). 2.92-3.03 (m. 2 H). 2.45-2.55 (m. 2 H). 2.29 (s. 3 H). 2.14-1.85 (m. 4 H).

Ejemplo 324E

2-(4-((6-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 33)

Etapa 1: 6-(4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (77 mg. 0.367 mmol. intermedio A1) y N-(2-(benc¡lox¡)et¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-am¡na (80 mg. 0.244 mmol. intermedio O) en DMF (5 ml) se le añad¡ó DIPEA (0.21 ml. 1.22 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 15 h. El d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 0-50 %/éter de petróleo) para dar el compuesto del título. MS: 502 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 6-(4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-c¡ano-5-met¡ln¡cot¡nato de met¡lo (100 mg. 0.199 mmol) en MeOH (15 ml) se le añad¡ó níquel (5.85 mg. 0.10 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 3 h en atmósfera de h¡drógeno (344.74 kPa (50 ps¡)). La mezcla se f¡ltró y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título. que se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 474 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-((6-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona A una solución de 2-(4-((6-((2-(benc¡lox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona (90 mg, 0,190 mmol) en MeOH (15 ml) se le añad¡ó Pd/C (20,2 mg, 0,019 mmol, 10 %). La reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 15 h en atmósfera de h¡drógeno (344,74 kPa (30 ps¡)). La mezcla se f¡ltró y se concentró antes de pur¡f¡carse por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para produc¡r el compuesto del título. MS: 384 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 87,74-7,83 (2 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,10 (1 H, d, J = 9,78 Hz), 4,47-4,59 (1 H, m), 4,33 (s, 2 H), 3,80 (2 H, t, J = 4,89 Hz), 3,52-3,62 (2 H, m), 3,49 (2 H, t, J = 4,89 Hz), 3,19-3,23 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,10-2,22 (2 H, m), 1,85-1,99 (2 H, m).

Ejemplo 325

(2-(4-(3-c¡anofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)fosfonato____de_____ amon¡o (Esquema 34)

Etapa 1: (2-(4-(3-c¡anofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-6-¡l)fosfonato de d¡et¡lo A una soluc¡ón de 3-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (0,348 g, 4,02 mmol, Ejemplo 3) y fosforoclorh¡drato de d¡et¡lo (173 mg, 4,82 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó NaH (60 %, 24 mg, 4,82 mmol) a TA. La reacc¡ón se ag¡tó a TA en atmósfera de n¡trógeno durante 15 h antes de ¡nact¡var con cloruro de amon¡o acuoso saturado (10 ml) y repart¡r con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (10:1 a 2:3 éter de petróleo:EtOAc) para produc¡r el compuesto del título. MS: 485 (M+1).

Etapa 2: (2-(4-(3-c¡anofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)fosfonato de amon¡o A una soluc¡ón de (2-(4-(3-c¡anofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-6(7H)-¡l)fosfonato de d¡et¡lo (300 mg, 0,619 mmol) en MeCN seco (5 ml) se le añad¡ó TMS-Br (0,402 ml, 3,10 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 2 h en atmósfera de n¡trógeno. Los volát¡les se el¡m¡naron al vacío y el res¡duo se trató con MeCN (5 ml) y Et3N (0,25 ml) y después se concentró otra vez. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,05 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 429 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 87,77 (1 H, s), 7,46 (1 H, t, J = 8,0), 7,35 (1 H, s), 7,27-7,32 (2 H, m), 4,69-4,75 (1 H, m), 4,57 (2 H, s), 3,56­ 3,65 (2 H, m), 3,22-3,27 (2 H, m), 2,37 (3 H, s), 2,10-2,19 (2 H, m), 1,85-1,95 (2 H, m).

Ejemplo 326

2-(4-((6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 35)

A 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (50 mg. 0.141 mmol. Ejemplo 1) en cloroformo (564 pl) se le añad¡ó yodotr¡met¡ls¡lano (60.2 pl. 0.423 mmol) gota a gota a TA. La reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 3 h y después se enfr¡ó a TA antes de el¡m¡nar los volát¡les a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa d¡r¡g¡da por masa (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 341 (M+1). RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6): 8 8.33 (1 H. s). 7.72 (1 H. s).

7.47 (1 H. d. J = 9.64 Hz). 7.34 (1 H. s). 6.47 (1 H. d. J = 9.59 Hz). 4.32 (1 H. m). 4.24 (2 H. s). 3.47 (2 H. s a). 3.05 (2 H. t. J = 10.86 Hz). 2.30 (3 H. s). 2.02 (2 H. s a). 1.73 (2 H. d. J = 11.08 Hz).

Ejemplo 327

3-cloro-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 36) Etapa 1: 2-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-metox¡-5-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na (1.55 g. 6.35 mmol. intermedio F1) en DMF (8 ml) se le añad¡ó 2.6-d¡fluoron¡cot¡nato de met¡lo (1.0 g. 5.78 mmol) a TA. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C. antes de añad¡r W-et¡l-W-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (2.24 g. 17.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó 18 h antes de d¡lu¡r con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml x 4). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró y se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (2/1 éter de petróleo/EtOAc) para produc¡r el compuesto del título. MS: 362 (M+1).

Etapa 2: 5-cloro-2-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo

En un tubo de Schlenk de 20 ml se preparó una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (200 mg. 0.553 mmol) en CHCh (4 ml). Se añad¡ó 1-clorop¡rrol¡d¡n-2.5-d¡ona (81 mg. 0.609 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 ha 80 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (3/1 éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto del título. MS: 396 (M+1).

Etapa 3: ácido 5-cloro-2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)oxi)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cotín¡co

A una soluc¡ón de 5-cloro-2-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (240 mg, 0,606 mmol) en DMSO (5 ml) se le añad¡ó c¡anuro de sod¡o (44,6 mg, 0,910 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 h. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla se d¡luyó con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml x 4), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró y se usó en la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 389 (M+1).

Etapa 4: 5-cloro-2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de ác¡do 5-cloro-2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cotín¡co (100 mg, 0,257 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó carbonato potás¡co (71,1 mg, 0,514 mmol) y yodometano (43,8 mg, 0,309 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 3 H a Ta. Antes de d¡lu¡r con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (30 ml x 4), se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado concentrado se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS: 403 (M+1).

Etapa 5: 3-cloro-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolor3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 5-cloro-2-c¡ano-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (50 mg, 0,099 mmol) en MeOH (20 ml) se le añad¡ó níquel promov¡do por mol¡bdeno (esquelét¡co) (15,36 mg, 0,099 mmol). La suspens¡ón se desgas¡f¡có y se purgó con h¡drógeno var¡as veces. La mezcla se ag¡tó a 20 °C durante 3 h en atmósfera de h¡drógeno (344,74 kPa (50 ps¡)). Después de colocar el s¡stema en atmósfera de n¡trógeno, la suspens¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró, el res¡duo se pur¡f¡có HPLC (ACN/agua con mod¡f¡cador de NH3OH al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 375 (M+1). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 8 7,95 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 4,49-4,53 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,75-3,82 (2 H, m), 3,34-3,42 (2 H, m), 2,02-2,15 (2 H, m), 1,78-1,94 (2 H, m).

Ejemplo 328

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 37)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-3,4-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo A una soluc¡ón de 6-cloro-2-c¡ano-5-met¡lp¡r¡d¡n-3,4-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (2,8 g, 10,4 mmol) en DMF (20 ml) se le añad¡ó clorh¡drato de 4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡na (4,0 g, 15,6 mmol) y tr¡et¡lam¡na (3,16 g, 31,3 mmol) en atmósfera de n¡trógeno. La reacc¡ón se calentó a 80 °C con ag¡tac¡ón durante 2 h antes de enfr¡ar la mezcla a TA e ¡nact¡var con agua (50 ml). Después de extraer con EtOAc (30 ml x 3), las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (3:1 éter de petróleo:EtOAc) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 452 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo

A una solución de 2-ciano-6-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-5-metilpiridin-3,4-dicarboxilato de dimetilo (4,4 g, 8,77 mmol) en MeOH (100 ml) y THF (5 ml) se le añadió níquel Raney® (0,515 g, 8,77 mmol) e hidróxido de amonio (5 ml). La reacción se agitó a 30 °C durante 3 h en atmósfera de 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS: 424 (M+1).

Etapa 3: 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

A una solución de 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-carboxilato de metilo (4,0 g, 9,45 mmol) en THF (50 ml) se le añadió UBH4 (0,617 g, 28,3 mmol) a 30 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3), las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. MS: 396 (M+1).

Etapa 4: 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona

A una solución de 2-(4-((1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)oxi)piperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona (4,0 g, 10,12 mmol) en AcOH (70 ml) se le añadió cinc (1,98 g, 30,3 mmol) a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material se disolvió en MeOH al 10 % en DCM para cargarlo en una columna para purificación por cromatografía sobre gel de sílice (5-35 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos con modificador de NH4OH al 1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 380 (M+1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,29 (1 H, s), 6,17-6,19 (1 H, m), 6,87-6,94 (2 H, m), 4,91-4,93 (4 H, m), 4,54 (1 H, s), 4,15 (2 H, s), 3,30-3,38 (2 H, m), 2,98-3,04 (2 H, m), 2,47-2,49 (3 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,03-2,07 (2 H, m), 1,72-1,78 (2 H, m),

Ejemplos 329A y 329B

(ft)-2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona y (S)-2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (Esquema 37)

Etapa 1: 2-c¡ano-6-(4-((2.2-d¡fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-met¡ln¡cot¡nato de metilo

Se añadieron 4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidina (205 mg, 1,0 mmol) y 6-cloro-2-ciano-4-metilnicotinato de metilo (211 mg, 1,0 mmol) a un matraz y se disolvieron en NMP (3 ml). Después se añadió DIPEA (0,524 ml, 3,0 mmol) y el sistema se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a TA, la reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces más con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-50 % en hexanos para proporcionar el producto del título. MS: 380 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-4-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona

Se disolvió 2-ciano-6-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-4-metilnicotinato de metilo (303 mg, 0,80 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml) y AcOH (0,14 ml, 2,4 mmol). El sistema se evacuó y se cargó con nitrógeno antes de añadir Pd al 10 %/C (85 mg, 0,08 mmol). El sistema se evacuó y se cargó con hidrógeno y se agitó durante 3 h. La reacción se puso en atmósfera de nitrógeno y después se filtró (celite) y el filtrado se concentró. Se usó tolueno para azeotropar el AcOH restante antes de disolver el residuo en MeOH (4 ml) y TEA (0,83 ml, 6,0 mmol). Después de agitar la mezcla a TA durante 15 h, la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-30 % 3:1 de EtOAc:EtOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS: 352 (M+1).

Etapa 3: 3-bromo-2-(4-((2.2-d¡fluoro-1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-met¡l-6.7-dih¡dro-5H-p¡rrolor3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

Se suspendió 2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-4-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pindin-5-ona (269 mg, 0,766 mmol) en 5 ml de DCE. Se añadió NBS (150 mg, 0,842 mmol) y la reacción se agitó durante 15 h a TA. El material se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (10-50 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para dar el compuesto del título. M®430, 432 (M+1).

Etapa 4: (ffl-2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona y (S)-2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3,4-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona

Se suspendió 3-bromo-2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-4-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (100 mg, 0,232 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). La adición de cloruro de metilcinc (2 M en THF, 0,58 ml, 1,16 mmol) se siguió de Pd(Ph3P)4 (13,4 mg, 0,012 mmol). El sistema se cerró herméticamente y después se calentó a 80 °C con agitación durante 3 h. Después, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH (1 ml). Los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (20 % 3:1 de EtOAc:EtOH en hexanos) para proporcionar el racemato. La resolución se realizó por SFC quiral (Lux-Amylose-1 AD-H, MeOH al 15 %/CO2) para proporcionar el isómero 329A (elución más rápida): MS: 366 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 85,91 (s a, 1 H), 4,34 (s a, 2 H), 3,50 (m, 5 H), 3,02 (s a, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,03 (s a, 2 H), 1,77 (s a, 2 H), 1,26 (s, 3 H), 1,18 (m, 1 H), 1,08 (m, 1 H). Isómero 324D (elución más lenta): MS: 366 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCla): 85,91 (s a, 1 H), 4,34 (s a, 2 H), 3,50 (m, 5 H), 3,02 (s a, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,03 (s a, 2 H), 1,77 (s a, 2 H), 1,26 (s, 3 H), 1,18 (m, 1 H), 1,08 (m, 1 H).

Los siguientes ejemplos de la tabla 37 se prepararon de acuerdo con el esquema 37 usando el procedimiento y las condiciones indicados en la síntesis de los ejemplos 328, 329A y 329B, a partir de materiales de partida preparados o conocidos.

TABLA 37

continuación

Ejemplos 337A y 337B

(S)-2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blpiridin-5-ona (337A) y (ft)-2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (337B) (Esquema 38)

Etapa 1: 2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (208 mg.

0.548 mmol) en DMSO desgas¡f¡cado (3.0 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó LHMDS (1.5 M en THF. 400 pl. 0.60 mmol) gota a gota y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente segu¡do de yoduro de met¡lo (39 pl. 0.62 mmol). Después de 2 h a TA. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado y se repart¡ó con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó (sulfato sód¡co anh¡dro) y se concentró. El mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (5-30 % 3:1 de EtOAc:EtOH con mod¡f¡cador de NH4OH al 1 % en hexanos) para produc¡r el compuesto del título. MS: 394 (M+1).

Etapa 2: (S)-2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y (ft)-2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-(4-((1.3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (122 mg. 0.31 mmol) en THF (3 ml) se le añad¡ó LDA (2 M en THF. 0.47 ml. 0.93 mmol) a -78 °C en atmósfera de n¡trógeno. Después de 15m¡n. se añad¡ó una suspens¡ón de 1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-1-¡l)metanol (92 mg. 0.62 mmol) en THF (0.5 ml) a la reacc¡ón a -78 °C y la reacc¡ón se envejec¡ó durante 1 h a esta temperatura. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (2 x) y salmuera. se secaron (sulfato sód¡co anh¡dro). se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (10-40 % 3:1 de EtOAc: EtOH con mod¡f¡cador de NH4OH al 1 % en hexanos) para produc¡r el racemato. Los compuestos del título se resolv¡eron por SFC qu¡ral (columna AD-H. ¡sopropanol al 40 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 337A (eluc¡ón más ráp¡da. ¡sómero S): MS: 424 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.15 (1 H. d. J = 8.0 Hz). 6.82-6.89 (2 H. m). 5.06-5.09 (4 H. m). 4.20-4.27 (2 H. m). 3.62-3.65 (2 H. m). 3.48 (2 H. s a). 3.11 (5 H. s a). 2.64 (3 H. s). 2.23 (3 H. s). 2.14 (2 H. m). 1.99 (2 H. m). Isómero 337B (eluc¡ón más lenta. ¡sómero R): MS: 424 (M+1). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.86 (1 H. s). 7.71 (1 H. s). 6.71 (1 H. d. J = 9.02 Hz). 4.38 (1 H. s). 4.32 (1 H. s). 4.19 (2 H. s a). 3.90 (3 H. d. J = 2.29 Hz). 3.80 (1 H. t. J = 9.41 Hz). 3.53 (4 H. s a). 3.14 (4 H. s a). 2.31 (3 H. s). 2.11 (2 H. s a). 1.94 (2 H. s a).

Ejemplos 337C y 337D

(S)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (337C )y

(ffl-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (337D) (Esquema 38)

Etapa 1:

Etapa 2: (S)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y (ffl-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de 2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4.6-tr¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (1.12 g. 2.75 mmol) en THF (20 ml) se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (1 M. 8.25 ml. 8.25 mmol) gota a gota a -70 °C en atmósfera ¡nerte de n¡trógeno. Después de envejecer durante 30 m¡n. se añad¡ó una suspens¡ón de (1H- benzo[d1[1.2.31tr¡azol-1-¡l)metanol (0.574 g. 3.85 mmol) en THF (5 ml) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -70 °C durante 30 m¡n. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de NH4Cl acuoso (saturado. 15 ml) y poster¡ormente se trató con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (1:1 THF:éter de petróleo) para produc¡r el racemato. Los compuestos del título se resolv¡eron por SFC qu¡ral (columna AD. EtOH al 40 % con mod¡f¡cador de d¡et¡lam¡na al 0.05 %/CO2) para proporc¡onar el ¡sómero 337C (eluc¡ón más ráp¡da. ¡sómero S): MS: 438 (M+1). RMN 1H (400 MHz. MeOD): 87.03 (1 H. d. J = 8.4 Hz). 6.79 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz). 6.64 (1 H. d. J = 2.4 Hz). 4.70 (2 H. s). 4.50-4.52 (1 H. m). 4.25-4.27 (1 H. m). 4.08-4.18 (2 H. m). 3.93 (2 H. t. J = 5.6 Hz). 3.49-3.52 (2 H. m). 3.05-3.17 (5 H. m). 2.76 (2 H. t. J = 5.6 Hz). 2.59 (3 H. s). 2.25 (3 H. s). 2.05-2.14 (2 H. m). 1.78-1.95 (2 H. m). Isómero 337D (eluc¡ón más lenta. ¡sómero R): MS: 438 (M+1). RMN 1H (400 MHz. MeOD): 87.01 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 6.76 (1 H. d. J = 8.4. 2.4 Hz). 6.61 (1 H. d. J = 2.4 Hz). 4.68 (2 H. s).

4.49-4.52 (1 H. m). 4.24-4.27 (1 H. m). 4.06-4.16 (2 H. m). 3.91 (2 H. t. J = 5.6 Hz). 3.41-3.50 (2 H. m). 3.05-3.15 (5 H. m). 2.74 (2 H. t. J = 5.6 Hz). 2.56 (3 H. s). 2.23 (3 H. s). 2.04-2.12 (2 H. m). 1.76-1.92 (2 H. m).Los s¡gu¡entes ejemplos de la tabla 38 se prepararon de acuerdo con el esquema 38 usando el proced¡m¡ento y las cond¡c¡ones ¡nd¡cados en la síntes¡s de los ejemplos 337A. 337B. 337C y 337D a part¡r de mater¡ales de part¡da preparados o d¡spon¡bles en el mercado.

TABLA 38

continuación

continuación

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continuación

continuación

Ejemplo 371

2-(4-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 39)

A una soluc¡ón de 2-(5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de met¡lo (100 mg. 0.230 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó L¡Bh (10.0 mg. 0,459 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 16 h a 25 °C antes de ¡nact¡varse con MeOH (5 ml). Después de ag¡tar durante 30 m¡n a TA los volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se repart¡ó con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC (CAN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0.1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 408 (M+1). RMN 1H (400 MHz. MeOD): 87.90 (1 H. s). 7.78 (1 H. s). 7.51 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 7.25 (1 H. s). 7.10-7.14 (1 H. m). 4.28-4.54 (1 H. m) 4.44 (d. 2 H. J = 5.2 Hz). 4.32 (2 H. s). 3.93 (2 H. s a). 3.55-3.61 (2 H. m). 3.18-3.23 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.14-2.15 (2 H. m). 1.91-1.96 (2 H. m).

Ejemplo 372

2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-4-v¡n¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 40)

Etapa 1: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-4-carbaldehído

A una soluc¡ón de 4-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-b]p¡r¡d¡n-5-ona (80 mg. 0.208 mmol) en DCM (3 ml) se le añad¡ó d Mp (177 mg. 0.416 mmol) en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r el compuesto del título. MS: 383 (M+1).

Etapa 2: 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-4-v¡n¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3.4-blp¡r¡d¡n-5-ona

A una soluc¡ón de bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (42.0 mg. 0.118 mmol) en THF (2 ml) se le añad¡ó L¡HMDS (1 M en THF. 0.157 ml. 0.157 mmol) gota a gota a -60 °C. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a esta temperatura durante 30 min y después se añadió 2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-4-carbaldehído (30 mg, 0,078 mmol) en THF (1 ml) gota a gota a -60 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se ag¡tó durante 12 h antes de d¡lu¡r con agua (50 ml) y extraer con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC (CAN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 381 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 87,87 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,25-7,28 (1 H, m), 6,68-6,72 (2 H, m), 5,82 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 5,71 (d, 1 H, J = 18,0 Hz), 4,35-4,37 (1 H, m), 4,32 (2 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,50-3,60 (2 H, m), 3,10-3,20 (2 H, m), 2,35 (3 H, s), 2,09-2,11 (2 H, m), 1,90-1,95 (2 H, m).

Ejemplo 373

3-met¡l-2-(4-((2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 41)

A una soluc¡ón de 2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (15 mg, 0,040 mmol) en DCM (1 ml) se le añad¡ó DMP (25,1 mg, 0,059 mmol). La mezcla se ag¡tó a 15 °C durante 10 h y después se f¡ltró y se concentró para dar un res¡duo. El mater¡al se pur¡f¡có por HPLC (MeCN/agua con mod¡f¡cador de TFA al 0,1 %) para proporc¡onar el compuesto del título. MS: 378 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,80 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-6,92 (2 H, m), 6,77 (1 H, s a), 4,53 (1 H, s a), 4,38 (2 H, s), 3,50-3,57 (6 H, m), 3,17-3,25 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,14 (2 H, s a), 1,99 (2 H, s a).

Ejemplos 374A y 374B

(ffl-2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona y (S)-2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-5-ona (Esquema 42) Etapa 1: 2-c¡ano-6-(3.3-d¡fluoro-4-((2-met¡lal¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-et¡ln¡cot¡nato de met¡lo

A una soluc¡ón de 2-c¡ano-6-(3,3-d¡fluoro-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-et¡ln¡cot¡nato de met¡lo (250 mg, 0,768 mmol) en DMF seca (5 ml) se le añad¡ó NaH (36,9 mg, 0,922 mmol) a 0 °C. Después de 30 m¡n, se añad¡ó una soluc¡ón de 3bromo-2-metilprop-1-eno (124 mg, 0,922 mmol) en DMF (1 ml) gota a gota a la reacción, el sistema se dejó calentar a TA. Después de agitar durante 6 h, la reacción se trató con cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml) y agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en una solución de MeOH (5 ml) y TMSCHN2 (1 M en éter dietílico, 1 ml). Después de 30 min, la reacción se interrumpió con AcOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título. MS: 380 (M+1).

Etapa 2: 2-c¡ano-6-(3.3-d¡fluoro-4-((1-met¡lc¡cloprop¡l)metox¡)piper¡d¡n-1-¡l)-5-et¡ln¡cot¡nato de metilo

A una solución de diyodometano (1,06 g, 3,95 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió dietilcinc (1,1 M, 2,40 ml, 2,64 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera inerte. Después de 30 min, se añadió una solución de 2-ciano-6-(3,3-difluoro-4-((2-metilalil)oxi)piperidin-1-il)-5-etilnicotinato de metilo (250 mg, 0,659 mmol) en DCM seco (1 ml) gota a gota y la reacción se dejó calentar a 15 °C. Después de 42 h, la reacción se trató con cloruro de amonio acuoso saturado (1 ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título. MS: 394 (M+1).

Etapa 3: (ffl-2-(3,3-difluoro-4-((1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3-etil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona y (S)-2-(3,3-difluoro-4-((1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3-etil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona

A una solución de 2-ciano-6-(3,3-difluoro-4-((1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-5-etilnicotinato de metilo (160 mg, 0,407 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió níquel (23,9 mg, 0,407 mmol) y 2 gotas de NH3 concentrado. La mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h en atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el racemato. Los compuestos del título se resolvieron por SFC quiral (columna AD-H, MeOH al 25 % con modificador de NH4OH al 0,1 %/CO2) para proporcionar el isómero 374A (isómero de elución más rápida): MS: 366 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,94 (1 H, s), 6,07 (1 H, s a), 4,38 (2 H, s), 3,59-3,71 (2 H, m), 3,54 (1 H, d, J=9,6 Hz), 3,25-3,40 (3 H, m), 3,17-3,20 (1 H, m), 2,71 (2 H, c, J=7,2 Hz), 2,12-2,14 (1 H, m), 2,02-2,04 (1 H, m), 1,30 (3 H, t, J=7,6 Hz), 1,16 (3 H, s), 0,43-0,45 (2 H, m), 0,32-0,35 (2 H, m). Isómero 374B (isómero de elución más lento): MS: 366 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,94 (1 H, s), 6,14 (1 H, s a), 4,38 (2 H, s), 3,59-3,71 (2 H, m), 3,54 (1 H, d, J=9,6 Hz), 3,25-3,40 (3 H, m), 3,17-3,20 (1 H, m), 2,71 (2 H, c, J=7,2 Hz), 2,12-2,14 (1 H, m), 2,02­ 2,04 (1 H, m), 1,30 (3 H, t, J=7,6 Hz), 1,16 (3 H, s), 0,43-0,45 (2 H, m), 0,32-0,35 (2 H, m).

Ejemplo 375

6-(2-hidroxietil)-7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-5-ona (Esquema 43)

Etapa 1: 2-(7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b1piridin-6(7H)-il)acetato de metilo

A una solución de 2-(2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo (40 mg, 0,094 mmol) en ^t H^f (2 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (47,1 mg, 0,281 mmol) gota a gota a -70 °C. Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-¡l)metanol (21,0 mg, 0,141 mmol) en THF (0,5 ml) gota a gota y después se agitó durante 30 min a -70 °C. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (0,5 ml), se trató con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (100 % EtOAc) para dar el compuesto del título. MS: 457 (M+1).

Etapa 2: 6-(2-hidroxietil)-7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-blpiridin-5-ona

A una solución de 2-(7-(hidroximetil)-2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-5-oxo-5H-pirrolo[3.4-b]piridin-6(7H)-il)acetato de metilo (20.0 mg, 0.04 mmol) en Th F (1 ml) se le añadió L¡BH4 (2.39 mg, 0.11 mmol) a 15 °C. La reacción se agitó durante 15 h antes de inactivar con NH4Cl acuoso saturado (0.5 ml). tratar con agua (10 ml) y extraer la mezcla con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sobre sulfato sódico anhidro. se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC (ACN/agua con modificador de TFA al 0.1 %) para proporcionar el compuesto del título. MS: 429 (M+1). ^r Mⁿ 1H (400 MHz. metanol-d4): 87.87 (1 H. d. J=2,8 Hz).

7.74 (1 H. s). 7.50 (1 H. dd. J=8.8. 2.8 Hz). 6.84 (1 H. d. J=8.8 Hz). 4.50-4.58 (2 H. m). 4.19 (1 H. dd. J=7.2. 2.8 Hz).

4.06 (1 H. dd. J=7.2. 2.8 Hz). 3.75-3.95 (6 H. m). 3.53-3.61 (3 H. m). 3.15-3.21 (2 H. m). 2.37 (3 H. s). 2.12-2.16 (2 H. m). 1.88-1.94 (2 H. m).

PROTOCOLO DE ENSAYO

La utilidad de los compuestos como moduladores alostéricos del receptor muscarínico M4 puede demostrarse mediante una metodología conocida en la técnica. incluyendo mediante el ensayo descrito en el presente documento.

Las células CHO-K1 transfectadas de manera estable con el receptor M4 humano y la proteína G quimérica Gaq¡5 se descongelan del almacenamiento de N2 líquido. se resuspendieron en medio de crecimiento. se crecieron en placas negras de 384 pocillos de fondo transparente y se incubaron 16-20 horas a 37 °C. con un 5 % de CO2.

En el día del ensayo. se retiró el medio de crecimiento. las células se lavaron 2 veces con tampón de lavado y las células se incubaron en tampón de carga de colorante a 37 °C. con un 5 % CO2 durante ~1 h. Después de cargar el colorante. las placas celulares se colocan en un instrumento FLIPR Tetra y se monitorizaron mientras se controlaba la fluorescencia del colorante (excitación 470-495 nM/emisión 515-575 nM). Se añaden 10 pl de sustancia de prueba a concentraciones crecientes. y los valores de fluorescencia se registran durante 4 min. A continuación. se añaden 10 pl de acetilcolina (concentración final calculada para alcanzar el 20 % de la respuesta máxima de acetilcolina) y la lectura de fluorescencia se continúa durante 3.5 min. En algunos casos. se realiza una tercera adición de acetilcolina (concentración final calculada para alcanzar el 70 % de la respuesta máxima de acetilcolina).

La siguiente tabla muestra datos representativos para los compuestos de los Ejemplos como moduladores del receptor de acetilcolina muscarínico M4 según lo determinado por los ensayos descritos en el presente documento. Tales resultados son indicativos de la actividad intrínseca de los compuestos para su uso como moduladores alostéricos del receptor de acetilcolina muscarínico M4.

TABLA 44

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) hidrógeno;

(2) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor, -CN, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, biciclo[1.1.1]pentano, tetrahidrofuranilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, -NH2, -NH(-alquilo C1-6), -N(-alquilo C1-6)2 y -N(C=O)-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1.6 o el cicloalquilo C3-6 está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: flúor, ciano, CF3, alquilo C1-6 u -O-alquilo C1-6;

(3) un anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo, en edonde el anillo fenilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido con uno o más R1a, R1b y R1c, donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(a) hidrógeno,

(b) hidroxi,

(c) halógeno,

(d) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -(C=O)-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1.6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6),

(e) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -N(cicloalquilo C3-6) y -NH(C=O)(alquilo C1-6),

(f) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, flúor, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 y -N(cicloalquilo C3-6),

(g) -NH2,

(h) -NH(alquilo C1-6),

(i) -NH(alquilo C2-6)-OH,

(j) -N(alquilo C1-6)2,

(k) -N(cicloalquilo C3-6),

(l) -SO2-alquilo C-6,

(m) -(C=O)H,

(n) -(C=O)-alquilo C1-6,

(o) -(C=O)O-alquilo C1-6 y

(p) -CN;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor,

(3) hidroxi y

(4) -CH3;

R4 es hidrógeno o metilo y R6 es hidrógeno o metilo o R4 y R6 se unen con un -(CH2)2- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos;

R5 es hidrógeno o donde R2 es hidrógeno, R3 y R5 se pueden unir con un -(CH2)- para formar un anillo puenteado con el anillo de piperidina al cual están unidos;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:

(1 ) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(3) -CH=CH2,

(4) ciclopropilo,

(5) -flúor,

(6 ) -cloro,

(7) -bromo,

(8) -CN,

(9) -(C=O)H y

(10) -(C=O)O-alquilo C1-6;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1 ) hidrógeno,

(2) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, metoxi, flúor, -C(C=O)O-alquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1.6), -N(alquilo C1-6)2, -C(C=O)NH2, -C(C=O)OH, oxetanilo o piridilo;

(3) -cicloalquilo C3-6,

(4) -C(C=O)O-alquilo C1-6 y

(5) -P(O)(OH)2;

cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) -OH,

(3) -CH3,

(4) -CH2OH,

(5) -CH2CH2OH y

(6) -C(CH3)2OH,

o R10 y R11 tomados juntos forman un grupo ciclopropilo, un grupo =CH2 o un grupo ceto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: benzodioxolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxazinona, benzooxazolona, benzotiazolilo, cromanilo, ciclopentapiridinilo, dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo[1,4]oxazinilo, dihidrofuropiridinilo, dihidroisobenzofuranilo, dihidroisoquinolinona, dihidropiranopiridinilo, dihidroimidazopiridina, dihidropirido[1,4]oxazinilo, dihidroquinolinona, indazolilo, indanilo, indolilo, isocromanona, isobenzofuranona, isocromanilo, isoindolinilo, isoxazolilo, oxoisoindolinilo, fenilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridilo, pirrolopiridinilo, pirimidinilo, quinolinona, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidropiranilo,

que está sustituido con R1a, R1b y R1c.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fenilo o piridilo, que está sustituido con R1a, R1b y R1c, donde R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) hidroxilo,

(c) halógeno,

(d) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(e) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, flúor y -OCH3,

(g) -CN.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con -CN.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es piridilo, que está sin sustituir o sustituido con -OCH3.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R12, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) -CH2OH,

(5) -CH2F,

(6) -CHF2,

(7) -CF3,

(8) -CH=CH2,

(9) ciclopropilo,

(10) -flúor,

(11) -cloro,

(12) -bromo,

(13) -CN,

(14) -(C=O)H y

(15) -(C=O)O-alquilo Cm

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) -CH2OH,

(5) -CH2F,

(6) -CHF2,

(7) -CF3 y

(8) -(C=O)O-alquilo C1-6.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno y

(2) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con hidroxi, metoxi, 1-3 flúor.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2-((3R,4R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2- ((3S,4S)-4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 3- ((1-(3-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo;

3-metil-2-(4-(((trans)-2-(trifluorometil)ciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

3-metil-2-(4-((1-metil-1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2- (4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

3- metil-2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

3-etil-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-metil-1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2- ((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-metil-1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 3- etil-2-((3S,4S)-3-fluoro-4-((1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

3-((cis-3-fluoro-1-(3-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo;

2-((3S,4R)-4-((1H-indazol-5-il)oxi)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

(R) -2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; (S) -2-(4-((2,2-difluoro-1-metilciclopropil)metoxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2-(4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2- (4-((2-ciclopropil-3-oxoisoindolin-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

(3,6-dimetil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo;

(1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

(3,6,7-trimetil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo;

(1H-indazol-5-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6,7-trimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

-tetrametil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo;

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6,7-trimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6,7,7-tetrametil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

2-(4-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)piperidin-1-il)-3,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 3-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

3-(((3S,4S)-3-fluoro-1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

3-(((3R,4R)-3-fluoro-1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

3-met¡l-2-(4-((1,2,3,4-tetrah¡droqumol¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3R,4S)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-((3S,4s)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2- (4-((1H-¡ndol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((1-met¡MH-¡ndol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -3-((1-(3,6,7-tnmet¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

(S) -3-((1-(3,6,7-tnmet¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtrilo;

2-((3S,4R)-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-((3R,4S)-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-(4-((6-etox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

1- (((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)ddopropan-1-carbomtnlo; 2- (4-((6-ddobutox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-4-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-(((3R,4R)-3-h¡drox¡-1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

3-(((3S,4S)-3-h¡drox¡-1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

2- (4-((2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- (((3S,4R)-1-(3,6-d¡met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)-3-fluorop¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo; 2-((3S,4R)-4-((l,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2- (4-(4-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(3-(met¡lsulfoml)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4R)-4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)mcot¡nomtnlo;

2-(4-(3-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; 2-(4-((7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

2-(4-(2-etox¡etox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-etox¡p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(2-metox¡etox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(3-(metox¡met¡l)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(3-((2-metox¡etox¡)met¡l)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((6-(2-metox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4S)-3-fluoro-4-((6-(2-metox¡etox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-¡sopropox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(bendlox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

2-(4-((1-fluoroddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(2-(1-met¡lddoprop¡l)etox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((5-met¡lpmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((2-met¡l-3-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((2-met¡lbenzo[d]oxazol-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(3-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(2-dorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(3-dorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(2-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-(4-dorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(p¡rid¡n-4-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡ndm-5-ona;

3-met¡l-2-(4-(m-tol¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-(o-tol¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(benzo[d]oxazol-5-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(3,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-(3-doro-4-met¡lfenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(p-tol¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

4- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

5- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)p¡colmon¡tnlo;

2- (4-(¡soxazol-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

met¡l-5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)p¡col¡nato

3- met¡l-2-(4-((6-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(benzo[d]oxazol-6-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((2-metox¡p¡rid¡n-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(qumol¡n-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

4- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)p¡colmon¡tnlo;

3-((1-(3-et¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

2- (4-((2-metox¡p¡nm¡d¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- ((1-(3,4-d¡met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtrilo;

3-((endo-8-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l)ox¡)benzomtnlo; 3-((exo-8-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l)ox¡)benzomtrilo; 2- (endo-3-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3- met¡l-2-(exo-3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (exo-3-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3- met¡l-2-(endo-3-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((5-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((2-(tnfluorometox¡)pmd¡n-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-ammop¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-(azet¡d¡n-1-¡l)pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-(d¡met¡lammo)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-6-¡l)ox¡)p¡pendm-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-(4-fluoro-3-met¡lfenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((3-oxo-1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; met¡l-5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)mcot¡nato;

2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(croman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((5,6-d¡met¡lp¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡-5-met¡lpmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-(croman-6-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((3-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

6- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-3,4-d¡h¡droqumol¡n-2(1H)-ona; 2- (4-(3,4-d¡met¡lfenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((1-oxo¡socroman-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((2-met¡lbenzo[d]t¡azol-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((2-met¡lbenzo[d]oxazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((6-(tnfluorometox¡)pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((4,4-d¡met¡lcroman-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((l,1-d¡met¡l-1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-(4-((2,2-d¡met¡lcroman-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

7- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)qumol¡n-2(1H)-ona;

2-(4-((l,3-d¡met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((3,3-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3-met¡l-2-(4-(p¡rid¡n-2-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

7-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡ridm-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona; 2- (4-(3-fluoro-4-met¡lfenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

7-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1-(2H)-ona; 3- met¡l-6-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)oxazolo[4,5-b]pmd¡n-2(3H)-ona;

ferc-but¡l-7-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqumol¡n-2(1H)-carbox¡lato;

2- met¡l-7-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-3,4-d¡h¡dro¡soqumol¡n-1(2H)-ona;

3- met¡l-2-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((3-oxo-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2- (4-((1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S)-2-(4-((6-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (R)-2-(4-((6-((l-h¡drox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumol¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rido[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumol¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(¡somdol¡n-5-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3- met¡l-2-(4-((2-met¡MH-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(s)-2-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-(4-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((l-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; (S) -2-(4-((3-(2-h¡drox¡et¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((5-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

c¡s-2-(3,3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

trans-2-(3,3-d¡fluoro-4-fenox¡p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-[4-(1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l]-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

met¡l-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-3-carbox¡lato;

2-(4-(((1S,2S)-2-fluoro-1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; 2-(4-(((lfi,2R)-2-fluoro-1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; 2-(4-(((lS,2R)-2-fluoro-1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; 2- (4-(((lfi,2S)-2-fluoro-1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona; 3- met¡l-2-(4-(p¡rid¡n-3-¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((2-met¡lbenzo[d]oxazol-6-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (S) -2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((2-met¡l-3-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4S)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(3S,4R)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(3S,4R)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]pmd¡n-3-¡l)ox¡)-3-fluorop¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4b]piridin-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(3R,4S)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -3-et¡l-2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-lH-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (S) -3-et¡l-2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡ndm-5-ona; 2- (4-((1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((2-óx¡do-1,3-d¡h¡drobenzo[c]t¡ofen-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-(4-((6-(2-(d¡met¡lammo)etox¡)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -3-met¡l-2-(4-((2-óx¡do-1,3-d¡h¡drobenzo[c]t¡ofen-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (S) -3-met¡l-2-(4-((2-óx¡do-1,3-d¡h¡drobenzo[c]t¡ofen-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-((6-(2-am¡no-2-met¡lpropox¡)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-((l-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

2- (4-((6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((1-femMH-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-(2-metox¡etox¡)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (S) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2- (4-(ddobut¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((6-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)etox¡)pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- et¡l-2-(4-((5-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

N-(2-((5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)pmd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)acetam¡da 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-(ddopent¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(p¡rid¡n-4-¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((l-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-(ddoprop¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((1-met¡lddopent¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-3-fluoro-4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(3,3,3-tnfluoro-2-h¡drox¡propox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((1-fluoroddopent¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

(R) -3-met¡l-2-(4-(3,3,3-tnfluoro-2-h¡drox¡propox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -3-met¡l-2-(4-(3,3,3-tnfluoro-2-h¡drox¡propox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(neopent¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-6-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(oxazol-2-¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((1-met¡lddobut¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((1R,5S)-6-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-((1R,5S)-6-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1-et¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡lmetox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(3,3,3-tnfluoro-2-met¡lpropox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((1-(tnfluoromet¡l)ddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-4-carbox¡lato de met¡lo;

3- met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(ddohex¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(1S,2R)-2-met¡l-2-(((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)ddopropan-1-carbon¡tr¡lo;

(1R,2S)-2-met¡l-2-(((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)ddopropan-1-carbon¡tr¡lo;

2-(4-¡sobutox¡p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1-metox¡ddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

(1R,2R)-2-met¡l-2-(((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)ddopropan-1-carbon¡tr¡lo;

(1S,2S)-2-met¡l-2-(((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)met¡l)ddopropan-1-carbon¡tr¡lo;

2-(4-((3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[2,3-b]pmd¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-((3S,4R)-3-fluoro-4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(4-(metox¡met¡l)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((3-met¡MH-p¡razolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-ajp¡nd¡n-6-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (s)-3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; 3- et¡l-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((2,3-d¡h¡drofuro[2,3-b]p¡nd¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- et¡l-2-(4-fenox¡p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((2-met¡l-2H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-(metox¡met¡l)p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-((2-metox¡etox¡)met¡l)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-(4-((2-metox¡etox¡)met¡l)fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-(p¡rid¡n-2-¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((1H-p¡razolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,2-d¡óx¡do-1,3-d¡h¡drobenzo[c]t¡ofen-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-((l,2-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-((l,2-d¡met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(5-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l)acetato de met¡lo; 2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-4-carbox¡lato de met¡lo;

2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4R)-4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5- ona;

2- ((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- et¡l-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-(3R,4S)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-((3R,4S)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-(3S,4R)-3-fluoro-4-(p¡rid¡n-3-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((2,3-d¡h¡drofuro[3,2-b]p¡nd¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3.4- d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3S,4S)-3-fluoro-4-((1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((6-(2-metox¡etox¡)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3.4- d¡met¡l-2-(4-((5-met¡lpmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- ddoprop¡l-2-(4-((6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-v¡ml-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-3-carbomtnlo;

4- met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- bromo-2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3- et¡l-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- et¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

4- et¡l-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(trifluoromet¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

6- (2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

6-et¡l-2-(4-((6-metox¡p¡ndm-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

6,7-d¡et¡l-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((6-etox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (R)-2-(4-((6-etox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 6-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- ((1-(6-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo; 2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5- ona;

2- ((3S,4R)-3-fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 6- (2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡prop¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡prop¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- ((1-(6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡nzol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3,6-d¡met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3-et¡l-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- ((3R,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- ((1-(6-et¡l-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtnlo;

6-et¡l-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

6-et¡l-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-et¡l-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 6-¡soprop¡l-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- ((1-(6-¡soprop¡l-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzomtrilo;

6-¡soprop¡l-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- ((3S,4R)-3-fluoro-4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6-¡soprop¡l-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- ((1-(6-c¡doprop¡l-3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzomtrilo;

6-ddoprop¡l-3-met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(oxetan-3-¡lmet¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 6-(3-metox¡prop¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 6-(2-metox¡et¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-etox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pendm-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-b¡s(oxetan-3-¡lmet¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(3,4-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pendm-1-¡l)-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-6-¡l)acetato de met¡lo;

2-((3R,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-6-¡l)acetato de met¡lo;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-metox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-(4-fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-metox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5Hpirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (R) -2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2- (4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

ác¡do 2-(2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-6-¡l)acét¡co

(R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- et¡l-2-((3S,4s)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3-et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- ((3S,4S)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3- et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(ddobut¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2- ((3R,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3-et¡l-6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-((l-met¡MH-¡ndazol-6-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

6-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-h¡drox¡et¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

6- ddoprop¡l-2-(4-((6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

7- (h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-bjp¡r¡d¡n-5-ona; 6-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

7,7-b¡s(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-fenox¡p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R)-2-((3S,4R)-4-((l,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-((3S,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S)-2-(4-((5,7-d¡h¡drofuro[3,4-b]pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

(S)-2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R)-2-((3R,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(s)-2-((3R,4R)-4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)-3-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S)-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((6-etox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (S) -2-(4-((6-etox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6,7-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6,7-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,7,7-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2- (4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-7-met¡len-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((2-met¡l¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((l-met¡M,2,3,4-tetrah¡droqumol¡n-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3-met¡l-2-(4-((2-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumol¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3-met¡l-2-(4-((4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2-acet¡l¡somdol¡n-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((2-acet¡M,2,3,4-tetrah¡dro¡soqumol¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5,7(6H)-d¡ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5,7(6H)-d¡ona;

7-h¡drox¡-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-6-carbox¡lato de terc- but¡lo;

2- (4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡lesp¡ro[c¡clopropan-1,7-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-(6H)-ona;

3- (h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

4- (h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2- (4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-4-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3- (fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

4- (fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2- (4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-3-carbaldehído;

3- (d¡fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

4- (d¡fluoromet¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡ndm-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3-((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzaldehído;

2-(4-(3-(h¡drox¡met¡l)fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-6-¡l)acetam¡da 2-(2-(4-((l,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-6-¡l)acetam¡da

2-(4-((2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1-c¡cloprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((l-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1-h¡drox¡ddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((3-doro-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-((4-doro-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

2-(4-((3-bromo-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

5- ((1-(3-met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-1H-¡ndazol-3-carbomtnlo;

2-(4-((7-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-ona;

(R)-2-(4-((6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(3,3,3-tnfluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4 b]piridin-5-ona;

(S)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6-(3,3,3-tnfluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona;

3-met¡l-2-(4-((6-(met¡lam¡no)pmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,2-d¡met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 2- (4-((1-(ddoprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 3- met¡l-2-(4-((1,2,4,5-tetrah¡drobenzo[d]oxep¡n-7-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S)-2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R)-2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (s)-2-(4-((7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-2-(4-((7-h¡drox¡-6,7-d¡h¡dro-5H-ddopenta[b]p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2-(4-((6-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡nd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; ác¡do (2-(4-(3-danofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-met¡l-5-oxo-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-6-¡l)fosfónco

2- (4-((6-h¡drox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

3- doro-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡ridm-5-ona; (S) -2-(4-((2,2-d¡fluoro-1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; 2-(4-(ddobut¡lmetox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

3,4-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((2-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

2-((3R,4R)-3-fluoro-4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona; (R) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(S)-2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; 3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lc¡doprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(R) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S) -3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡nd¡n-5-ona;

(S)-2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-2-(4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona;

(R) -2-((3S,4R)-3-fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((5-met¡lpmd¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5-ona; (s)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)ox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3,4,6-tnmet¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]pmd¡n-5ona;

(R)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,4,6-tr¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -3-((1-(7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo; (R) -3-((1-(7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-5-oxo-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo; (S) -2-(4-(3,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (R) -2-(4-(3,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S)-2-(4-((1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R)-2-(4-((1,3-d¡h¡dro-2-benzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1,3 -d¡h¡dro¡sobenzofuran-5 -¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tr¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (R) -2-(4-(4-fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4,6-tr¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S) -2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -7-(h¡drox¡met¡l)-3,6-d¡met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (R) -3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-7-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S) -3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-2-(4-((1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5- ona;

(S) -2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-6-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(4-((1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-et¡l-7-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(S) -7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,4,6-tr¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (R)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-(¡socroman-6-¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3,4,6-tr¡met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; 2-(4-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

2- (4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-4-v¡n¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

3- met¡l-2-(4-((2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona;

(R) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona; (S) -2-(3,3-d¡fluoro-4-((1-met¡lddoprop¡l)metox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-et¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona y 6- (2-h¡drox¡et¡l)-7-(h¡drox¡met¡l)-2-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.

11. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un vehículo ¡nerte y un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

12. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para su uso en terap¡a.

13. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-10, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para su uso en el tratam¡ento o la prevenc¡ón de un trastorno neurológ¡co y/o ps¡qu¡átr¡co asoc¡ado con d¡sfunc¡ón del receptor de acetilcolina muscarínico.

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