BR112018003417B1

BR112018003417B1 - Composto modulador alostérico positivo do receptor muscarínico de acetilcolina m4 e composição farmacêutica que o compreende

Info

Publication number: BR112018003417B1
Application number: BR112018003417-7A
Authority: BR
Inventors: Craig W. Lindsley; P. Jeffrey Conn; Darren W. Engers; Sean Bollinger; James C. Tarr; Paul Spearing; Julie L. Engers; Madeline Long; Thomas M. Bridges
Original assignee: Vanderbilt University
Priority date: 2016-06-22
Filing date: 2017-06-22
Publication date: 2023-10-24
Also published as: CR20180598A; EP3474846A4; EP3474846B1; WO2017223290A1; CN109310668B; PH12018502638A1; CL2018003669A1; MA45463A; SG11201810794VA; RU2018142987A; CN109310668A; BR112018003417A2; US20170369505A1; KR102474326B1; GEP20207167B; CO2018013600A2; US20230014109A1; IL263500B; AU2017281228B2; JP2019523233A

Abstract

moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico deacetilcolina m4. são aqui divulgados compostos tricíclicos, incluindo compostos pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazino-8-amina, pirido[3',2m,5]thieno[3,2-d]pirimidino-4-amina, pirazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina e pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina, que podem ser úteis como moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico de acetilcolina m4 (machr m4). também são divulgados aqui métodos de preparar os compostos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos para tratar transtornos neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina usando os compostos e composições.

Description

Referência cruzada a pedidos relacionados

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. N° 62/353,447, depositado em 22 de junho de 2016, Pedido Provisório U.S. N° 62/418,638, depositado em 7 de novembro de 2016, e Pedido Provisório U.S. N° 62/471,281, depositado em 14 de março de 2017, cada um dos quais aqui é incorporado como referência na sua integralidade.

Declaração do interesse do governo

[0002] Esta invenção foi efetuada com apoio do governo sob os números de concessão 5R01MH073676 e 1U19MH106839-01 atribuídas pelo National Institutes of Health. O governo detém certos direitos na invenção.

Campo da técnica

[0003] A presente invenção se refere a compostos, composições e métodos para tratar transtornos neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina.

Antecedentes

[0004] A neurotransmissão colinérgica envolve a ativação de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) ou dos receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) por meio da ligação do agonista ortostérico endógeno acetilcolina (ACh). Condições associadas ao comprometimento cognitivo, tais como a doença de Alzheimer, são acompanhadas de uma redução do teor de acetilcolina no cérebro. Acredita-se que isto é o resultado de degeneração de neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal, os quais inervam amplamente múltiplas áreas do cérebro, incluindo os córtices e hipocampo de associação, os quais estão envolvidos de forma crítica em processos superiores. Dados clínicos sustentam que a hipofunção colinérgica contribui para os déficits cognitivos de pacientes que sofrem de esquizofrenia. Os esforços para aumentar os níveis de acetilcolina se focaram no aumento dos níveis de colina, o precursor para a síntese da acetilcolina e no bloqueio da acetilcolinesterase (AChE), a enzima que metaboliza a acetilcolina. Como um resultado, os inibidores da acetilcolinesterase (AChE), os quais inibem a hidrólise da ACh, foram aprovados nos Estados Unidos para uso no tratamento paliativo, mas não modificador da doença, dos déficits cognitivos em pacientes com AD.

[0005] Tentativas para aumentar a função colinérgica central através da administração de colina ou fosfatidilcolina não tiveram sucesso. Os inibidores da AChE mostraram eficácia terapêutica, mas se verificou terem efeitos colaterais colinérgicos frequentes devido a estimulação periférica da acetilcolina, incluindo cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarreia. Estes efeitos colaterais gastrointestinais foram observados em cerca de um terço dos pacientes tratados. Para além disso, também se verificou que alguns inibidores da AChE, tais como a tacrina, provocam uma hepatotoxicidade significativa com a observação das transaminases hepáticas elevadas em cerca de 30% dos pacientes. Os efeitos adversos dos inibidores da AChE limitaram severamente a sua utilidade clínica. Uma abordagem alternativa para atingir farmacologicamente a hipofunção colinérgica é a ativação de mAChRs, os quais são amplamente expressos ao longo do corpo.

[0006] Os mAChRs são membros da classe A dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e incluem cinco subtipos, designados M1-M5. Os subtipos M1, M3 e M5 se acoplam principalmente à Gq e ativam a fosfolipase C, enquanto que os subtipos M2 e M4 se acoplam principalmente à Gi/o e estão associados a sistemas efetores. Estes cinco subtipos distintos de mAChR foram identificados no sistema nervoso central de mamíferos, onde são predominantes e diferencialmente expressos. M1-M5 têm papéis variados nas funções cognitiva, sensorial, motora e autonômica. Assim, sem se pretender estar vinculado a uma teoria em particular, acredita-se que agonistas seletivos de subtipos de mAChR que regulam processos envolvidos na função cognitiva poderão se revelar uma terapêutica superior para o tratamento de psicose, esquizofrenia e transtornos relacionados. O receptor muscarínico M4 mostrou ter um papel principal no processamento cognitivo e se acredita ter um papel principal na patofisiologia de transtornos psicóticos, incluindo a esquizofrenia.

[0007] Evidência sugere que os efeitos adversos mais proeminentes dos inibidores da AChE e outros agentes colinérgicos são mediados pela ativação dos mAChR periféricos M2 e M3 e incluem bradicardia, desconforto GI, salivação excessiva e sudação. Em contraste, o M4 tem sido visto como o subtipo mais provável para a mediação dos efeitos da disfunção de receptores muscarínicos de acetilcolina em transtornos psicóticos, incluindo esquizofrenia, transtornos cognitivos e dor neuropática. Por causa disto, tem-se focado um esforço considerável no desenvolvimento de agonistas seletivos do M4 para o tratamento destes transtornos. Infelizmente, estes esforços têm sido, em grande parte, malsucedidos por causa de compostos que são altamente seletivos para o mAChR M4. Por causa disto, os agonistas de mAChR que foram testados em estudos clínicos induzem uma gama de efeitos adversos por ativação de mAChRs periféricos. Para se compreender totalmente os papéis fisiológicos de subtipos individuais de mAChR e para explorar adicionalmente a utilidade terapêutica de ligantes mAChR na psicose, incluindo esquizofrenia, transtornos cognitivos e outros transtornos, pode ser importante desenvolver compostos que sejam ativadores altamente seletivos do mAChR M4 e de outros subtipos individuais de mAChR.

[0008] Tentativas anteriores para descobrir e desenvolver agonistas que sejam altamente seletivos para subtipos individuais de mAChR falharam por causa da alta conservação do sítio de ligação ortostérico da ACh. Acredita-se que desenvolvendo compostos que atuem em sítios alostéricos em mAChR que são removidos do sítio ortostérico e são menos altamente conservados, poderá se contornar problemas associados ao alvejamento do sítio de ligação ortostérico da ACh altamente conservado. Esta abordagem está provando ser altamente bem-sucedida no desenvolvimento de ligantes seletivos para múltiplos subtipos de GPCR. No caso dos mAChRs, um objetivo principal tem sido o desenvolvimento de ligantes alostéricos que aumentem seletivamente a atividade do mAChR M4 ou de outros subtipos de mAChR. Ativadores alostéricos podem incluir agonistas alostéricos, que atuam em um sítio removido do sítio ortostérico para ativar diretamente o receptor na ausência de ACh, bem como moduladores alostéricos positivos (PAM), que não ativam o receptor diretamente, mas potencializam a ativação do receptor pelo agonista ortostérico endógeno ACh. Da mesma forma, é possível que uma única molécula tenha ambas as atividades potencializadora alostérica como agonista alostérica.

[0009] Mais recentemente, mostrou-se que agonistas muscarínicos, incluindo a xanomelina, são ativos em modelos animais, com perfis semelhantes a fármacos antipsicóticos conhecidos, mas sem causarem catalepsia (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527; Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Adicionalmente, mostrou-se que a xanomelina reduz os sintomas comportamentais psicóticos tais como delírios, desconfiança, explosões vocais, e alucinações em pacientes com doença de Alzheimer (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465); porém, efeitos colaterais induzidos pelo tratamento, por exemplo, efeitos gastrointestinais, limitaram severamente a utilidade clínica deste composto.

[0010] Não obstante os avanços na pesquisa dos receptores muscarínicos de acetilcolina, ainda há uma escassez de compostos que sejam ativadores potentes, eficazes, e seletivos do mAChR M4, e também eficazes no tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos associados à atividade colinérgica e de doenças nas quais o receptor muscarínico M4 esteja envolvido.

Sumário

[0011] Em um aspecto, são descritos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: B é O ou S; X é N ou CR1; Z é N ou CR3; R1 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio, e -ORb; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, acetoxialquila C1-C4, halogênio, e -ORb; R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4; R4 e R5 são, cada um deles, selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo, e -(CRcRd)n-Y, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído; ou R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4; cada Y é independentemente selecionado de halogênio, -OR, -SR, -C(O)R, - C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2, -NRC(O)R, -S(O)2NR2, -NRS(O)2R, arila, heteroarila, cicloalquila, e heterociclo, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído; n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; Rb é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo; Rc e Rd são, cada um deles, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e halogênio; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila e heteroalquila, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[0012] Também são descritas composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de preparação dos compostos, kits compreendendo os compostos e métodos de uso dos compostos, composições e kits para o tratamento de transtornos, tais como transtornos neurológicos e/ou psiquiátricos, associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina em um mamífero.

Breve descrição dos desenhos

[0013] A FIG. 1 mostra uma ilustração esquemática de sítios de ligação de ligantes, incluindo o sítio ortostérico e um sítio alostérico, no receptor muscarínico de acetilcolina.

[0014] A FIG. 2 mostra uma certa atividade biológica para um composto exemplificativo.

Descrição detalhada

[0015] São aqui descritos moduladores alostéricos positivos (isto é, potencializadores) do receptor muscarínico de acetilcolina M4 (mAChR M4), métodos de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina usando os mesmos. Os compostos incluem os compostos pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazino-8-amina, pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidino-4-amina, pirazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina, pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina e pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina.

[0016] O receptor muscarínico humano de acetilcolina M4 (mAChR M4) é uma proteína de 479 aminoácidos codificada pelo gene CHRM4. O peso molecular da proteína não glicosilada é de cerca de 54 kDa e ela é um GPCR transmembranar. Tal como descrito acima, o mAChR M4 é um membro dos GPCR de Classe A ou dos GPCRs do tipo rodopsina, que são caracterizados por propriedades estruturais semelhantes às da rodopsina tais como sete segmentos transmembranares. Os receptores muscarínicos de acetilcolina têm o N-terminal orientado para a face extracelular da membrana e o C-terminal localizado na face citoplasmática. É mostrado na Figura 1 um esquema da estrutura do mAChR M4, com os segmentos transmembranares apresentados como formatos cilíndricos (que abrangem a bicamada lipídica da membrana celular). A ligação ortostérica para um ligante natural, acetilcolina, para mAChR se encontra dentro de uma cavidade localizada nos segmentos transmembranares, tal como se mostra na Figura 1.

[0017] Tentativas anteriores para descobrir e desenvolver agonistas que sejam altamente seletivos para subtipos individuais de mAChR falharam por causa da alta conservação do sítio de ligação ortostérico da ACh. Acredita-se que desenvolvendo compostos que atuem em sítios alostéricos em mAChR que são removidos do sítio ortostérico e são menos altamente conservados, poderá se contornar problemas associados ao alvejamento do sítio de ligação ortostérico da ACh altamente conservado. Sem se pretender estar vinculado a uma teoria em particular, acredita-se que os compostos e produtos descritos dos métodos descritos se ligam a um sítio alostérico distinto do sítio de ligação ortostérico. Por exemplo, um composto descrito pode se ligar no sítio de ligação tal como ilustrado na Figura 1.

1. Definições

[0018] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que comumente entendido por um técnico no assunto. Em caso de conflito, o presente documento, incluindo definições, prevalecerá. Os métodos e materiais preferidos são descritos abaixo, embora possam ser usados métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos na prática ou em testes da presente invenção Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências aqui mencionados são incorporados como referência na sua integralidade. Os materiais, métodos e exemplos aqui descritos são apenas ilustrativos e não se pretende que sejam limitativos.

[0019] Pretende-se que os termos "compreende(m)," "inclui/incluem," "tendo", "tem", "pode(m)", "contém/contêm" e variantes dos mesmos, tais como aqui usados, sejam frases, termos ou palavras de transição abertas, que não impedem a possibilidade de atos ou estruturas adicionais. As formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referências plurais, salvo se o contexto indicar claramente o contrário. A presente invenção também contempla outras modalidades "compreende(m)", "consiste(m) em" e "que consiste(m) essencialmente em", as modalidades ou elementos aqui apresentados, quer estejam explicitamente apresentados ou não.

[0020] O modificador "cerca de" usado em conexão com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, ele inclui pelo menos o grau de erro associado à medição da quantidade particular). O modificador "cerca de" deve também ser considerado como descrevendo a faixa definida pelos valores absolutos das duas extremidades. Por exemplo, a expressão "de cerca de 2 a cerca de 4" também descreve a faixa "de 2 a 4." O termo "cerca de" pode se referir a mais ou menos 10% do número indicado. Por exemplo, "cerca de 10%" pode indicar uma faixa de 9% a 11%, e "cerca de 1" pode significar de 0,9-1,1. Outros significados de "cerca de" podem ser evidentes a partir do contexto, tais como um arredondamento, de modo que, por exemplo "cerca de 1" também pode significar de 0,5 a 1,4.

[0021] As definições de grupos funcionais específicos e de termos químicos são descritas mais em detalhe abaixo. Para os objetivos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Periodic Tabel of the Elements, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interior e os grupos funcionais específicos são, em geral, definidos como nesta descritos. Adicionalmente, são descritos princípios gerais de química orgânica, bem como unidades funcionais específicas e reatividade, em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March March's Advanced Organic Chemistry, 5- Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3- Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; cujos conteúdos totais são aqui incorporados como referência.

[0022] O termo "acetoxialquila", tal como aqui usado, designa pelo menos um grupo acetóxi (-OC(O)CH3), que está ligado à unidade molecular de origem através de um grupo alquileno, tal como aqui definido.

[0023] O termo "alcóxi", tal como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxis incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi e terc-butóxi.

[0024] O termo "alquila", tal como aqui usado, designa uma cadeia saturada, linear ou ramificada de hidrocarbonetos, contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila de cadeia curta” ou "alquila C1-C6” designa uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetos, contendo de 1 a 6 átomos de carbono. O termo "alquila C1-C3” designa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilas incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.

[0025] O termo "alquenila", tal como aqui usado, designa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e de 1 a 10 átomos de carbono.

[0026] O termo "alcoxialquila", tal como aqui usado, se refere a um grupo alcóxi, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo alquila, tal como aqui definido.

[0027] O termo "alcoxifluoroalquila", tal como aqui usado, refere-se a um grupo alcóxi, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo fluoroalquila, tal como aqui definido.

[0028] O termo "alquileno", tal como aqui usado, refere-se a um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 5 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilenos incluem, mas não se limitam a, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH2CH2CH2CH2-.

[0029] O termo "alquilamino", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo alquila, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo amino, tal como aqui definido.

[0030] O termo "amida", tal como aqui usado, designa -C(O)NR- ou - NRC(O)-, em que R pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquenila ou heteroalquila.

[0031] O termo "aminoalquila", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo amino, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo alquileno, tal como aqui definido.

[0032] O termo "amino", tal como aqui usado, designa -NRxRy, em que Rx e Ry podem ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquenila ou heteroalquila. No caso de um grupo aminoalquila ou qualquer outra unidade em que o grupo amino liga duas outras unidades, o grupo amino pode ser -NRx-, em que Rx pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquenila ou heteroalquila.

[0033] O termo "arila", tal como aqui usado, refere-se a um grupo fenila ou a um sistema bicíclico de anéis fundidos. Os sistemas bicíclicos de anéis fundidos são exemplificados por um grupo fenila ligado à unidade molecular de origem e fundido a um grupo cicloalquila, tal como aqui definido, um grupo fenila, um grupo heteroarila, tal como aqui definido ou um heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilas incluem, mas não se limitam a, indolila, naftila, fenila, diidrobenzofurano, diidroisobenzofurano, e tetraidroquinolinila.

[0034] O termo "cianoalquila", tal como aqui usado designa, pelo menos, um grupo -CN, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo alquileno, tal como aqui definido.

[0035] O termo "cianofluoroalquila", tal como aqui usado designa, pelo menos, um grupo -CN, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo fluoroalquila, tal como aqui definido.

[0036] O termo "cicloalcóxi", tal como aqui usado, refere-se a um grupo cicloalquila, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um átomo de oxigênio.

[0037] O termo "cicloalquila", tal como aqui usado, refere-se a um sistema de anéis carbocíclicos contendo três a dez átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos representativos de cicloalquilas incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila e ciclolquilas bicíclicas tais como biciclo[1.1.1]pentanila. “Cicloalquila" também inclui sistemas de anéis carbocíclicos nos quais um grupo cicloalquila está ligado à unidade molecular de origem e está fundido a um grupo arila tal como aqui definido (por exemplo, um grupo fenila), um grupo heteroarila, tal como aqui definido, ou um heterociclo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de tais grupos cicloalquila incluem, mas não se limitam a, 2,3-diidro-1H-indenila (por exemplo, 2,3-diidro- 1H-inden-1-ila e 2,3-diidro-1H-inden-2-ila), 6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridinila (por exemplo, 6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridin-6-ila), e 5,6,7,8- tetraidroquinolinila (por exemplo, 5,6,7,8-tetraidroquinolin-5-ila).

[0038] O termo "cicloalquenila", tal como aqui usado, designa um sistema de anéis não aromáticos monocíclicos ou multicíclicos contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e tendo, preferencialmente, de 5-10 átomos de carbono por anel. Anéis cicloalquenila monocíclicos exemplificativos incluem ciclopentenila, ciclohexenila ou cicloheptenila.

[0039] O termo "fluoroalquila", tal como aqui usado, designa um grupo alquila, tal como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de hidrogênio são substituídos por flúor. Exemplos representativos de fluoroalquilas incluem, mas não se limitam a, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila e trifluoropropila, tal como 3,3,3-trifluoropropila.

[0040] O termo "fluoroalcóxi", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo fluoroalquila, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de fluoroalcóxis incluem, mas não se limitam a, difluorometóxi, trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.

[0041] O termo "halogênio" ou "halo", tal como aqui usado, designa Cl, Br, I, ou F.

[0042] O termo "haloalquila", tal como aqui usado, designa um grupo alquila, tal como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio.

[0043] O termo "haloalcóxi", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo haloalquila, tal como aqui definido, ligado à unidade molecular de origem por meio de um átomo de oxigênio.

[0044] O termo "halocicloalquila", tal como aqui usado, designa um grupo cicloalquila, tal como aqui definido, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio.

[0045] O termo "heteroalquila", tal como aqui usado, designa um grupo alquila, tal como aqui definido, no qual um ou mais dos átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo independentemente selecionado de S, O, P e N. Exemplos representativos de heteroalquilas incluem, mas não se limitam a, éteres de alquila, alquilaminas secundárias e terciárias, amidas, e sulfuretos de alquila.

[0046] O termo "heteroarila", tal como aqui usado, refere-se a um sistema de anéis monocíclicos aromáticos ou de anéis bicíclicos aromáticos. Os anéis monocíclicos aromáticos são anéis de cinco ou seis membros contendo pelo, menos, um heteroátomo independentemente selecionado de N, O e S (por exemplo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S, e N). Os anéis monocíclicos aromáticos de cinco membros têm duas ligações duplas e os anéis aromáticos monocíclicos de seis membros têm três ligações duplas. Os grupos heteroarila bicíclicos são exemplificados por um anel heteroarila monocíclico ligado à unidade molecular de origem e fundido a um grupo cicloalquila monocíclico, tal como aqui definido, um grupo arila monocíclico, tal como aqui definido, um grupo heteroarila monocíclico, tal como aqui definido ou um heterociclo monocíclico, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heteroarilas incluem, mas não se limitam a, indolila, piridinila (incluindo piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, pirrolila, benzopirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotienila, benzofuranila, isobenzofuranila, furanila, oxazolila, isoxazolila, purinila, isoindolila, quinoxalinila, indazolila, quinazolinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, isoquinolinila, quinolinila, 6,7-diidro-1,3- benzotiazolila, 6,7-diidro-5H-ciclopenta[b]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, naftiridinila, piridoimidazolila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila.

[0047] O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", tal como aqui usado, designa um heterociclo monocíclico, um heterociclo bicíclico ou um heterociclo tricíclico. O heterociclo monocíclico é um anel de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros contendo, pelo menos, um heteroátomo independentemente selecionado de O, N, e S. O anel de três ou quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um heteroátomo selecionado de O, N, e S. O anel de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S. O anel de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S. Os anéis de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de O, N, e S. Exemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluem, mas não se limitam a, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3- ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, 2-oxo-3-piperidinila, 2-oxoazepan-3-ila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, oxepanila, oxocanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, 1,2-tiazinanila, 1,3-tiazinanila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolinossulfona), tiopiranila, e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido a um grupo fenila ou um heterociclo monocíclico fundido a uma cicloalquila monocíclica ou um heterociclo monocíclico fundido a uma cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico fundido a um heterociclo monocíclico ou um grupo heterocíclico espiro ou um sistema de anéis heterocíclicos monocíclicos em ponte em que dois átomos não adjacentes do anel estão ligados por uma ponte alquileno de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbonos ou uma ponte alquileno de dois, três ou quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluem, mas não se limitam a, benzopiranila, benzotiopiranila, cromanila, 2,3- diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidroisoquinolina, 2- azaespiro[3.3]heptan-2-ila, 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ila, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-ila, azabiciclo[2.2.1]heptila (incluindo 2- azabiciclo[2.2.1]hept-2-ila), azabiciclo[3.1.0]hexanila (incluindo 3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila), 2,3-diidro-1H-indolila, isoindolinila, octaidrociclopenta[c]pirrolila, octaidropirrolopiridinila, e tetraidroisoquinolinila. Heterociclos tricíclicos são exemplificados por um heterociclo bicíclico fundido a um grupo fenila ou um heterociclo bicíclico fundido a uma cicloalquila monocíclica ou um heterociclo bicíclico fundido a uma cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo bicíclico fundido a um heterociclo monocíclico, ou um heterociclo bicíclico no qual dois átomos não adjacentes do anel bicíclico estão ligados por uma ponte alquileno de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbonos, ou uma ponte alquileno de dois, três ou quatro átomos de carbono. Exemplos de heterociclos tricíclicos incluem, mas não se limitam a, octaidro-2,5- epoxipentaleno, hexaidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexaidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) e oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Os heterociclos monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos estão conectados à unidade molecular de origem por meio de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido nos anéis e podem ser não substituídos ou substituídos.

[0048] O termo “hidroxila” ou “hidróxi”, tal como aqui usado, designa um grupo -OH.

[0049] O termo "hidroxialquila", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo -OH, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo alquileno, tal como aqui definido.

[0050] O termo "hidroxifluoroalquila", tal como aqui usado, designa, pelo menos, um grupo -OH, ligado à unidade molecular de origem por meio de um grupo fluoroalquila, tal como aqui definido.

[0051] Em alguns casos, o número de átomos de carbono em um substituinte hidrocarbila (por exemplo, alquila ou cicloalquila) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy-", em que x é o número mínimo e y o máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, "alquila C1-C3" se refere a um substituinte alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono.

[0052] O termo "sulfonamida", tal como aqui usado, designa -S(O)2NRd- ou -NRdS(O)-, em que Rd pode ser hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclo, alquenila ou heteroalquila.

[0053] O termo "substituintes" se refere a um grupo "substituído" em um grupo arila, heteroarila, fenila ou piridinila, em qualquer átomo desse grupo. Qualquer átomo pode estar substituído.

[0054] O termo "substituído" se refere a um grupo que ainda pode ser substituído com um ou mais grupos substituintes que não sejam hidrogênio. Grupos substituintes incluem, mas não se limitam a, halogênio, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, isociano, nitro, fluoroalquila, alcoxifluoroalquila, fluoroalcóxi, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alquileno, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfanila, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, sulfinila, -COOH, cetona, amida, carbamato e acila. Por exemplo, se um grupo é descrito como sendo "opcionalmente substituído" (tal como uma alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo ou ouro grupo tal como um grupo R), ele pode ter 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, =O (oxo), =S (tioxo), ciano, nitro, fluoroalquila, alcoxifluoroalquila, fluoroalcóxi, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alquileno, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, sulfinila, -COOH, cetona, amida, carbamato e acila.

[0055] O termo designa uma ligação simples ou uma ligação dupla

[0056] Para os compostos aqui descritos, podem ser selecionados grupos e substituintes dos mesmos de acordo com a valência permitida dos átomos e dos substituintes, de tal forma que as seleções e substituições resultem em um composto estável, por exemplo, que não sofra espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.

[0057] O termo "sítio alostérico", tal como aqui usado, refere-se a um sítio de ligação de um ligante que é topograficamente distinto do sítio de ligação ortostérico.

[0058] O termo "modulador", tal como aqui usado, refere-se a uma entidade molecular (por exemplo, mas não limitada a, um ligante e um composto descrito) que modula a atividade da proteína receptora alvo.

[0059] O termo "ligante", tal como aqui usado, refere-se a uma entidade molecular natural ou sintética que é capaz de se associar ou ligar a um receptor para formar um complexo e mediar, prevenir ou modificar um efeito biológico. Assim, o termo "ligante" engloba moduladores, inibidores, ativadores, agonistas, antagonistas, substratos naturais e análogos alostéricos de substratos naturais.

[0060] Os termos "ligante natural" e "ligante endógeno", tais como aqui usados, são usados indistintamente, e se referem a um ligante que ocorre naturalmente, encontrado na natureza, que se liga a um receptor.

[0061] O termo "sítio ortostérico", tal como aqui usado, refere-se ao sítio de ligação primário em um receptor que é reconhecido pelo ligante endógeno ou agonista para esse receptor. Por exemplo, o sítio ortostérico no receptor mAChR M4 é o sítio ao qual a acetilcolina se liga.

[0062] O termo "modulador alostérico positivo do receptor mAChR M4", tal como aqui usado, refere-se a qualquer composto ou agente administrado exogenamente que aumenta direta ou indiretamente a atividade do receptor mAChR M4 na presença ou na ausência de acetilcolina, ou de um outro agonista, em um animal, em particular um mamífero, por exemplo um humano. Por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor mAChR M4 pode aumentar a atividade do receptor mAChR M4 em uma célula na presença de acetilcolina extracelular. A célula pode ser células de ovário de hamster chinês (CHO-K1) transfectadas com mAChR M4 humano. A célula pode ser células de ovário de hamster chinês (CHO-K1) transfectadas com receptor mAChR M4 de rato. A célula pode ser células de ovários de hamsters chineses (CHO-K1) transfectadas com um mAChR M4 de mamífero. O termo "modulador alostérico positivo do receptor mAChR M4" inclui um composto que é um "potencializador alostérico do receptor mAChR M4" ou um "agonista alostérico do receptor mAChR M4", bem como um composto que tem atividade mista compreendendo farmacologia tanto de um "potencializador alostérico do receptor mAChR M4" como de um "agonista alostérico do receptor mAChR M4". O termo "modulador alostérico positivo do receptor mAChR M4” também inclui um composto que é um "potencializador alostérico do receptor mAChR M4".

[0063] O termo "potencializador alostérico do receptor mAChR M4", tal como aqui usado, refere-se a qualquer composto ou agente administrado exogenamente que aumenta direta ou indiretamente a resposta produzida pelo ligante endógeno (tal como acetilcolina) quando o ligante endógeno se liga ao sítio ortostérico do receptor mAChR M4 em um animal, em particular um mamífero, por exemplo um humano. O potencializador alostérico do receptor mAChR M4 se liga a um sítio que não o sítio ortostérico, que é um sítio alostérico, e aumenta positivamente a resposta do receptor a um agonista ou ao ligante endógeno. Em algumas modalidades, um potencializador alostérico não induz dessensibilização do receptor, atividade de um composto uma vez que um potencializador alostérico do receptor mAChR M4 proporciona vantagens relativas ao uso de um agonista ortostérico puro do receptor mAChR M4. Essas vantagens podem incluir, por exemplo, aumento da margem de segurança, maior tolerabilidade, diminuição do potencial de abuso e redução da toxicidade.

[0064] O termo "potencializador alostérico do receptor mAChR M4", tal como aqui usado, refere-se a qualquer composto ou agente administrado exogenamente que aumenta direta ou indiretamente a resposta produzida pelo ligante endógeno (tal como acetilcolina) em um animal, em particular um mamífero, por exemplo um humano. Em algumas modalidades, o potencializador alostérico aumenta a afinidade do ligante ou agonista natural para o sítio ortostérico. Em algumas modalidades, um potencializador alostérico aumenta a eficácia agonista. O potencializador alostérico do receptor mAChR M4 se liga a um sítio que não o sítio ortostérico, que é um sítio alostérico e aumenta positivamente a resposta do receptor a um agonista ou ao ligante endógeno. Um potencializador alostérico não tem qualquer efeito no receptor por si mesmo e requer a presença de um agonista ou do ligante natural para realizar um efeito de receptor.

[0065] O termo "agonista alostérico do receptor mAChR M4", tal como aqui usado, refere-se a qualquer composto ou agente administrado exogenamente que ativa diretamente a atividade do receptor mAChR M4 na ausência do ligante endógeno (tal como acetilcolina) em um animal, em particular um mamífero, por exemplo um humano. O agonista alostérico do receptor mAChR M4 se liga a um sítio que é distinto do sítio ortostérico da acetilcolina do receptor mAChR M4. Uma vez que não requer a presença do ligante endógeno, a atividade de um composto tal como um agonista alostérico do receptor mAChR M4 proporciona vantagens se o tônus colinérgico em uma dada sinapse for baixo.

[0066] O termo "ligante alostérico neutro do receptor mAChR M4", tal como aqui usado, refere-se a qualquer composto ou agente administrado exogenamente que se liga a um sítio alostérico sem afetar a ligação ou a função de agonistas ou o ligante natural no sítio ortostérico em um animal, em particular um mamífero, por exemplo um humano. Porém, um ligante alostérico neutro pode bloquear a ação de outros moduladores alostéricos que atuam através do mesmo sítio.

[0067] Para a enumeração de faixas numéricas no presente documento, cada número interveniente entre as mesmas com o mesmo grau de precisão é explicitamente contemplado. Por exemplo, para a faixa de 6-9, os números 7 e 8 são contemplados em adição ao 6 e ao 9, e para a faixa 6,0-7,0, os números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, e 7,0 são explicitamente contemplados.

2. Compostos

[0068] Em um aspecto, é descrito um composto de fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: B é O ou S; X é N ou CR1; Z é N ou CR3; R1 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio, e -ORb; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, acetoxialquila C1-C4, halogênio, e -ORb; R3 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4; R4 e R5 são, cada um deles, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo, e -(CRcRd)n-Y, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído; ou R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; R6 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4; cada Y é independentemente selecionado de halogênio, -OR, -SR, -C(O)R, - C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2, -NRC(O)R, -S(O)2NR2, -NRS(O)2R, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído; n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; Rb é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo; Rc e Rd são, cada um deles, independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e halogênio; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclo, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila e heteroalquila, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[0069] Em algumas modalidades, Y é selecionado de halogênio, -OR, -SR, - C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2, -S(O)2NR2, arila, heteroarila, cicloalquila, e heterociclo, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[0070] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (Ia): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0071] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (Ib): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0072] Em algumas modalidades, X é N.

[0073] Em algumas modalidades, X é CR1. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-C4. Em algumas modalidades, R1 é metila.

[0074] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio, e -ORb.

[0075] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio.

[0076] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio, e -ORb.

[0077] Em algumas modalidades, R2 é alquila C1-C4. Em algumas modalidades, R2 é metila.

[0078] Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é cloro.

[0079] Em algumas modalidades, R2 é -ORb. Em algumas modalidades, Rb é alquila C1-C4. Em algumas modalidades, Rb é metila.

[0080] Em algumas modalidades, R2 é hidroxialquila C1-C4. Em algumas modalidades, R2 é hidroximetila.

[0081] Em algumas modalidades, R2 é acetoxialquila C1-C4. Em algumas modalidades, R2 é acetoximetila.

[0082] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio.

[0083] Em algumas modalidades, Z é CR3. Em algumas modalidades, R3 é alquila C1-C4. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio.

[0084] Em algumas modalidades, Z é N.

[0085] Em algumas modalidades, X é N, R2 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), Z é CR3 e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0086] Em algumas modalidades, X é CR1, R1 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), R2 é halogênio (por exemplo, cloro), Z é CR3, e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0087] Em algumas modalidades, X é CR1, R1 é hidrogênio, R2 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), Z é CR3 e R3 é hidrogênio.

[0088] Em algumas modalidades, X é CR1, R1 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), R2 é hidrogênio, Z é CR3 e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0089] Em algumas modalidades, X é CR1, R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio e Z é N.

[0090] Em algumas modalidades, X é N, R2 é halogênio (por exemplo, cloro), Z é CR3 e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0091] Em algumas modalidades, X é CR1, R1 é hidrogênio, R2 é halogênio (por exemplo, cloro), Z é CR3, e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0092] Em algumas modalidades, X é N, R2 é -ORb, Rb é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), Z é CR3, e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0093] Em algumas modalidades, X é N, R2 é hidroxialquila C1-C4 (por exemplo, hidroximetila), Z é CR3, e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0094] Em algumas modalidades, X é N, R2 é acetoxialquila C1-C4 (por exemplo, acetoximetila), Z é CR3 e R3 é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[0095] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio ou alquila e R5 é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo e -(CRcRd)n-Y, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[0096] Em algumas modalidades, R4 é selecionado de hidrogênio e metila; R5 é selecionado de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo selecionado de N e O e -(CRcRd)n-Y; n é 1, 2 ou 3; Rc e Rd são, cada um deles, hidrogênio; Y é selecionado de -OR, arila, cicloalquila C3-C6, uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionado de N, O e S, sulfanila, -COR, -C(O)NR2 e -SO2R; em que cada alquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, alcóxi-C1-C4-alquila-C1-C4, aminoalquila C1-C4, -CONR2, halogênio, hidróxi, arila, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo independentemente selecionado de N e O e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi-C1-C4-alquila-C1-C4, cicloalquila C3-C6, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N e O, ou um heterociclo bicíclico, cicloalquila C3-C6.

[0097] Em algumas modalidades, R4 é selecionado de hidrogênio e metila; R5 é selecionado de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo selecionado de N e O, e -(CRcRd)n-Y; n é 1, 2 ou 3; Rc e Rd são, cada um deles, hidrogênio; Y é selecionado de -OR, arila, cicloalquila C3-C6 e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e R é alquila C1-C4; em que cada arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, hidróxi, arila, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo selecionado de N e O, e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S.

[0098] Em algumas modalidades, R4 é alquila e R5 é selecionado de alquila e heteroalquila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é metila. Em algumas modalidades, R4 é metila e R5 é 2-metoxietila.

[0099] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é selecionado de cicloalquila, heterociclo e -(CRcRd)n-Y, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[00100] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é alquila C1-C4, por exemplo, metila, etila, n-propila ou isobutila.

[00101] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é um grupo cicloalquila selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído; Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é um grupo cicloalquila selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, sendo cada um dos quais não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, arila e halogênio. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é ciclopropila não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, arila e halogênio. Em algumas modalidades, R5 é ciclopropila substituída com um grupo fenila, em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R5 é ciclopropila substituída com um grupo fenila, em que o grupo fenila é substituído com um grupo metóxi ou com 1 ou 2 halogênios (por exemplo, flúor). Em algumas modalidades, R5 é ciclobutila não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor). Em algumas modalidades, R5 é 2- oxaespiro[3.3]heptan-6-ila. Em algumas modalidades, R5 é 2- azaespiro[3.3]heptan-6-ila, que pode ser não substituída ou substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -C(O)R, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, S e O, e um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo selecionado de N e O, em que R é selecionado de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, arila e um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que os grupos alquila, arila, heteroarila e heterociclo podem ser ainda opcionalmente substituídos (por exemplo, com um substituinte selecionado de alquila e halogênio).

[00102] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é um heterociclo selecionado de azetidinila, pirrolidinila e tetraidropiranila, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um substituinte. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo acila. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo heteroarila, em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo piridinila ou um grupo pirimidinila, em que o grupo piridinila ou o grupo pirimidinila é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo piridinila ou um grupo pirimidinila, em que o grupo piridinila ou o grupo pirimidinila é substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, alcóxi C1-C4 e haloalquila C1-C4. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo piridinila ou um grupo pirimidinila, em que o grupo piridinila ou o grupo pirimidinila é substituído com um grupo isopropóxi. Em algumas modalidades, R5 é azetidinila substituída com um grupo piridinila ou um grupo pirimidinila, em que o grupo piridinila ou o grupo pirimidinila é substituído com um grupo trifluorometila. Em algumas modalidades, R5 é pirrolidinila substituída com um grupo fenila. Em algumas modalidades, R5 é tetraidropiranila.

[00103] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é -(CRcRd)n-Y, em que Y pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Rc e Rd são hidrogênio, e n é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, Rc e Rd são hidrogênio, e n é 1. Em algumas modalidades, Rc é hidrogênio, Rd é metila, e n é 1.

[00104] Em algumas modalidades, Y é arila, a qual pode ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Y é fenila, a qual pode ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, halogênio, hidroxialquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, sulfanila, -OR, -SR, - C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2, e -S(O)2NR2.

[00105] Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio (por exemplo, flúor ou cloro); hidroxialquila (por exemplo, hidroxialquila C1-C6, por exemplo, hidroxiisopropila tal como 2idroxiisopropila, ou hidroxipentanila tal como 3idroxipentan-3-ila); alcoxialquila (por exemplo, alcóxi-C1-C4-alquila-C1-C4, por exemplo, 1-metil-1-metoxietila); aminoalquila (por exemplo, aminoalquila C1-C4, por exemplo, 1-amino-1-metiletila); um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, tiofenila, pirrolila ou pirazolila); um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, oxetanila, morfolino ou piperazinila); sulfanila, tal como pentafluorossulfanila; -OR em que R é selecionado de hidrogênio, alquila (por exemplo, alquila C1-C4, tal como metila), um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, piridila); -COR em que R é selecionado de um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N e O (por exemplo, azetidinila, morfolino, piperidinila ou pirrolidinila) ou um heterociclo bicíclico (por exemplo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ila); -C(O)NR2 em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila (por exemplo, alquila C1C4 tal como metila, etila, isopropila ou isobutila), haloalquila (por exemplo, haloalquila C1-C4 tal como trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila ou 2,2,2-trifluoro- 1-metiletila), hidroxialquila (por exemplo, 3idroxi-1,2,2-trimetil-propila), arila (por exemplo, fenila), arilalquila (por exemplo, benzila), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-C6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, ou uma cicloalquila fundida tal como 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ila), e heteroalquila (por exemplo, 2-metoxietila); e -SO2R em que R é alquila C1-C4 (por exemplo, metila); e em que cada grupo alquila, arila, heteroarila, heterociclo ou cicloalquila é ainda opcionalmente substituído, por exemplo, com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes.

[00106] Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alcóxi, hidroxialquila, cicloalquila e heteroarila. Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com 0, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, alcóxi e heteroarila. Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com flúor e metóxi. Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com cicloalquila C3-C6 (por exemplo, ciclobutila) não substituída ou substituída com hidróxi. Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com hidroxialquila C1-C4 (por exemplo, hidroxiisopropila tal como 2idroxiisopropila). Em algumas modalidades, Y é fenila substituída com um grupo piridila, em que o grupo piridila pode ser opcionalmente substituído (por exemplo, com um grupo halogênio tal como flúor).

[00107] Em algumas modalidades, Y é heteroarila, a qual pode ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Y é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, o qual pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Y é selecionado de piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4 (por exemplo, metila), hidroxialquila C1-C4 (por exemplo, hidroxiisopropila tal como 2idroxiisopropila), haloalquila C1-C4 (por exemplo, trifluorometila), haloalcóxi C1C4 (por exemplo, difluorometóxi) e isociano. Em algumas modalidades, Y é selecionado de piridinila e pirimidinila, cada uma das quais é independentemente não substituída ou substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4 (por exemplo, metila) e hidroxialquila C1-C4 (por exemplo, hidroxiisopropila tal como 2idroxiisopropila).

[00108] Em algumas modalidades, Y é cicloalquila C3-C6 (por exemplo, ciclobutila ou biciclo[1.1.1]pentanila), a qual pode ser opcionalmente substituída, por exemplo, com um substituinte selecionado de halogênio (por exemplo, flúor), -OR em que R é alquila C1-C4 (por exemplo, metila), e -COOR em que R é alquila C1-C4 (por exemplo, metila). Em algumas modalidades, Y é um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N e O (por exemplo, tetraidrofuranila). Em algumas modalidades, Y é -OR, em que R é alquila C1-C4 (por exemplo, metila).

[00109] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, o qual pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo, ciano, hidroxialquila, alcoxialquila e -(CRcRd)p-Y, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[00110] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, o qual pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclo e -(CRcRd)p-Y, em que p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.

[00111] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada um dos quais é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, arila, uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo independentemente selecionado de N e O, oxo, e -(CRcRd)p-Y; p é 0 ou 1; Rc e Rd são, cada um deles, hidrogênio; cada Y é independentemente selecionado de alquila C1-C4, arila, -OR, -NR2; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, arila e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que cada arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, ciano, e halogênio.

[00112] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada um dos quais é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, arila, uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo independentemente selecionado de N e O, oxo, e -(CRcRd)p-Y; p é 0 ou 1; Rc e Rd são, cada um deles, hidrogênio ou alquila C1-C4; Y é selecionado de alquila C1-C4, arila, -OR, -NR2, -C(O)OR, -C(O)NR2 e -NRC(O)R; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, arila e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; em que cada arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, hidróxi, ciano, haloalquila C1C4, e halogênio.

[00113] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada um dos quais é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, arila, uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo independentemente selecionado de N e O, oxo, e -(CRcRd)p-Y; p é 0 ou 1; Rc e Rd são, cada um deles, hidrogênio; Y é selecionado de alquila C1-C4, arila, -OR, -NR2; e cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-C4; em que cada arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4 e halogênio.

[00114] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo piperidinila. Em algumas modalidades, o grupo piperidinila é não substituído.

[00115] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo piperazinila, o qual pode ser opcionalmente substituído. Por exemplo, o anel piperazinila pode ser substituído com um grupo cicloalquila, tal como ciclopropila.

[00116] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo pirrolidinila, o qual pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o grupo pirrolidinila é não substituído. Em algumas modalidades, o grupo pirrolidinila pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, arila e -(CRcRd)p-Y. Em algumas modalidades, o grupo pirrolidinila é substituído com um grupo fenila. Em algumas modalidades, o grupo pirrolidinila é substituído com dois grupos halogênio (por exemplo, flúor). Em algumas modalidades, o grupo pirrolidinila é substituído com um grupo que é -(CRcRd)p-Y, em que p é 0 e Y é -NR2, e cada R é independentemente alquila (por exemplo, metila).

[00117] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo azetidinila, o qual pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é não substituído. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila, halogênio, heteroalquila, heteroarila, oxo e -(CRcRd)p-Y. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com um grupo heteroalquila, tal como um grupo metoximetila. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com um grupo heteroarila, tal como um grupo piridinila ou pirimidinila. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila (tal como o grupo piridinila ou pirimidinila) é não substituído ou é substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1-C4, halogênio, haloalquila, cicloalquila C3-C6 e -OR, em que R é hidrogênio ou alquila C1-C4. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com um grupo oxo. Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com dois grupos halogênio (por exemplo, flúor). Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com um grupo que é -(CRcRd)p-Y, em que p é 0 e Y é -OR, em que R é arila que pode ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é fenila não substituída. Em algumas modalidades, R é fenila substituída com um grupo halogênio (por exemplo, flúor). Em algumas modalidades, o grupo azetidinila é substituído com dois substituintes independentemente selecionados de alquila (por exemplo, metila) e -(CRcRd)p-Y, em que p é 0 e Y é -OR, em que R é hidrogênio.

[00118] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico bicíclico fundido. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila ou um grupo isoindolinila, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[00119] Em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo heterocíclico espiro. Por exemplo, em algumas modalidades, R4 e R5 são tomados, conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um grupo 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ila ou um grupo 2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-ila.

[00120] Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio.

[00121] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ic): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio e -ORb.

[00122] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Id): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4 e halogênio; R8 é arila, heteroarila, arilóxi ou heteroarilóxi opcionalmente substituído; e m é 1, 2 ou 3.

[00123] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ie): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4 e halogênio; e R8 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00124] Em algumas modalidades, R8 é fenila opcionalmente substituída.

[00125] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (If): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma cicloalquila ou um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros; e R9 é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00126] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ig): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é uma alquila C1-C4; R2 é selecionado de hidrogênio e halogênio; e R3 é alquila C1-C4.

[00127] Em algumas modalidades, R1 é metila, R2 é cloro e R3 é metila.

[00128] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ih): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é alquila C1-C4; e R3 é alquila C1-C4.

[00129] Em um outro aspecto, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ii): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado de arila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila; q é 1, 2 ou 3; e cada R9 é independentemente selecionado de alquila, halogênio, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, sulfanila, -(CRcRd)p-Y, -OR, -SR, -C(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, -C(O)NR2 e -S(O)2NR2, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído.

[00130] Em algumas modalidades, A é selecionado de fenila, uma cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S.

[00131] Em algumas modalidades, A é fenila e cada R9 é independentemente selecionado de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro); hidroxialquila (por exemplo, hidroxialquila C1-C6, por exemplo, hidroxiisopropila, tal como 2idroxiisopropila ou hidroxipentanila, tal como 3idroxipentan-3-ila); alcoxialquila (por exemplo, alcóxi-C1-C4-alquila-C1-C4, por exemplo, 1-metil-1- metoxietila); aminoalquila (por exemplo, aminoalquila C1-C4, por exemplo, 1- amino-1-metiletila); um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, tiazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, tiofenila, pirrolila ou pirazolila); um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, oxetanila, morfolino ou piperazinila); sulfanila, tal como pentafluorossulfanila; -OR em que R é selecionado de hidrogênio, alquila (por exemplo, alquila C1-C4, tal como metila), um grupo heteroarila de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O (por exemplo, piridila); -COR em que R é selecionado de um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N e O (por exemplo, azetidinila, morfolino, piperidinila ou pirrolidinila), ou um heterociclo bicíclico (por exemplo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-ila); -C(O)NR2 em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila (por exemplo, alquila C1C4, tal como metila, etila, isopropila ou isobutila), haloalquila (por exemplo, haloalquila C1-C4 tal como trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila ou 2,2,2-trifluoro- 1-metiletila), hidroxialquila (por exemplo, 3idroxi-1,2,2-trimetil-propila), arila (por exemplo, fenila), arilalquila (por exemplo, benzila), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-C6, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila, ou uma cicloalquila fundida, tal como 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ila), e heteroalquila (por exemplo, 2-metoxietila); e -SO2R em que R é alquila C1-C4 (por exemplo, metila); e em que cada grupo alquila, arila, heteroarila, heterociclo ou cicloalquila é ainda opcionalmente substituído, por exemplo, com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes.

[00132] Em algumas modalidades, A é fenila e cada R9 é independentemente selecionado de alquila C1-C6, halogênio, hidroxialquila C1C6, alcoxi C1-C6-alquila C1-C6, fenila, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, -(CRcRd)p-Y, -OR, -C(O)R, -C(O)NR2, -SO2R; cada Y é independentemente selecionado de cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; p é 1; Rc e Rd são hidrogênio; cada R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-C6, hidróxi, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S; e cada alquila, fenila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila é independentemente não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidróxi, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4.

[00133] Compostos representativos de fórmula (I) incluem, mas não se limitam a: N,N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclohexil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-8-(piperidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; N-ciclobutil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-8-(pirrolidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-N-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3- il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 8-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 8-(azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 8-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina; N-(2-metoxietil)-N,3,4-trimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; 6-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano; 8-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 8-metil-4-(pirrolidin-1-il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 8-metil-N-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3- il)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-8-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 6-(8-metilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano; N-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3- il)pirazino[2',3':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 3,4-dimetil-N-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)azetidin-3- il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(1-fenilpirrolidin-3-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin- 8-amina; 3,4-dimetil-8-(3-(piridin-4-il)azetidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; N-ciclopropil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-8-(3-fenilpirrolidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; N-(4-(2-fluoropiridin-3-il)benzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 8-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 8-(3-(2-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 8-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 3,4-dimetil-8-(3-fenoxiazetidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-3-metilazetidin- 3-ol; 1-(3-((3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino)azetidin-1-il)etan-1-ona; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3-ona; 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-ciclopropil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 2-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 8-cloro-N-(2,2-dimetilciclopropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(2-etilciclopropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-N,N,7,9-tetrametil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N,7,9-trimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-propil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-isobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-etil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-4-pirrolidin-1-il-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-ciclopentil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(ciclobutilmetil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin- 4-amina; 8-cloro-N-(3-metoxipropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin- 4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidina; 2-[3-[[(7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-[1-(5-isopropoxipirimidin-2-il)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[1-(2,5-dicloro-4-piridil)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-ciclopropil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; 1-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 1-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-ciclopropil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclobutil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclopentil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina; N-(3,3-difluorociclobutil)-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-8-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazina; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-piridil]propan-2-ol; N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-(4-(2-fluoropiridin-3-il)benzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-3-metil-azetidin- 3-ol; N-[1-(2,3-difluorofenil)pirrolidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(3-cloro-5-ciclopropil-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(6-ciclopropil-2-metil-3-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(2,5-dicloro-4-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-ciclopropilpirazin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]azetidino- 1-carboxilato de terc-butila; N-(azetidin-3-il)-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; N-[1-(5-isopropoxipirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[[6-(difluorometoxi)-3-piridil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[[4-(ciclopropilmetoxi)-3-fluoro-fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(pentafluoro-16- sulfanil)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3-amina; N-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3- il]acetamida; N-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3- il]piridino-4-carboxamida; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-3-metil-azetidin- 3-amina; (3R)-1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)pirrolidin-3- amina; 2-[4-[1-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]etil]fenil]propan-2-ol; 1-[4-[1-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]etil]fenil]ciclobutanol; 1-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)azetidin-3-ol; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidino-3- carboxamida; 8-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-piridil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4,5]tieno[1,2-c]piridazin-8-il)amino]metil]-3- fluoro-fenil]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[[4-(morfolinometil)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-piridil)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-piridiloxi)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-fluoro-fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol; 1-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-fluoro-fenil]butan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]butan-2-ol; 2-[1-[[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]metil]pirrolidin-2-il]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[(4-piperazin-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[[4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-pirrolidin-1-il-metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-morfolino-metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-(1-piperidil)metanona; 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metanona; [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metanona; (4,4-difluoro-1-piperidil)-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]metanona; azetidin-1-il-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]metanona; N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-metil-benzamida; N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]benzamida; (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]metanona; N-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-metil- amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[1-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-biciclo[1.1.1]pentanil]propan-2-ol; N-(3-fluoro-1-biciclo[1.1.1]pentanil)-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 1-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]biciclo[1.1.1]pentano-3-carboxilato de metila; N-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3-il]-3- isociano-piridin-2-amina; 2-[2-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)isoindolin-5- il]propan-2-ol; 1-ciclopropil-1-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]etanol; 3-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]pentan-3-ol; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- metil-benzamida; 3,4-dimetil-N-[[6-(trifluorometil)-3- piridil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[(4,6-dimetil-3-piridil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[(5,6-dimetil-3-piridil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- (1-metilciclopropil)benzamida; N-ciclobutil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]benzamida; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- (3-fluorociclobutil)benzamida; N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; N-ciclopentil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]benzamida; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- (2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)benzamida; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- isopropil-benzamida; (3,3-difluoroazetidin-1-il)-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]metanona; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida; 4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-N- (3-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)benzamida; N-ciclohexil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]benzamida; N-(4,4-dimetilciclohexil)-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; N-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3-il]- 2,3-difluoro-piridin-4-amina; N-[2-(3,5-dicloro-2-piridil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[2-(3-cloro-5-fluoro-2-piridil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[2-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[2-(5-metilpirimidin-2-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[2-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]-2-azaspiro[3.3]heptan-6- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[2-[[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metil]-2- azaspiro[3.3]heptan-6-il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 1-[6-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il]-3,3,3-trifluoro-propan-1-ona; [6-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il]-tetra-hidropiran-4-il-metanona; 1-[6-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il]hexan-1-ona; 2-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)pirrolidin-3- il]propan-2-ol; [6-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-2- azaspiro[3.3]heptan-2-il]-[4-(trifluorometil)fenil]metanona; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-N-[4- (trifluorometil)fenil]pirrolidino-3-carboxamida; 1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)-N-(2- piridil)pirrolidino-3-carboxamida; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-fluoro-fenil]propan-2-ol; N-ciclopropil-5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-2-fluoro-benzamida; N-ciclobutil-5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-2-fluoro-benzamida; N-ciclopentil-5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-2-fluoro-benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-isopropil-benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-isobutil-benzamida; N-(2,2-dimetilciclopropil)-5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]-2-fluoro-benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-(3-fluorociclobutil)benzamida; N-(3,3-difluorociclobutil)-5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]-2-fluoro-benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-(3-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-(2-metoxietil)benzamida; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]-2- fluoro-N-metil-benzamida; 2-[2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[3-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-tienil)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(1-metilpirazol-3- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-metilpirazol-3- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 4-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 6-(7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano; 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 4-(azetidin-1-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 7,9-dimetil-4-pirrolidin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-4-[3-(4-piridil)azetidin-1-il]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; N-[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-[[6-(difluorometoxi)-3-piridil]metil]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-N-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 2-[4-[[(7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 7,9-dimetil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 1-[4-[3-[(7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]azetidin-1-il]-2-piridil]ciclobutanol; 3-cloro-4-metil-8-pirrolidin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3-cloro-N-ciclobutil-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; 3-cloro-N-[[6-(difluorometoxi)-3-piridil]metil]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3-cloro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3-cloro-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3-cloro-4-metil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 8-cloro-9-metil-4-pirrolidin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 1-(8-cloro-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)azetidino-3- carbonitrila; 8-cloro-4-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-8-cloro-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 8-cloro-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 4-(azetidin-1-il)-8-cloro-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 6-(8-cloro-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano; 8-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 8-cloro-9-metil-4-[3-(4-piridil)azetidin-1-il]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 8-cloro-N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-9-metil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-9-metil-N-(1-metilciclopropil)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin- 4-amina; 8-cloro-N-(2,2-dimetilciclopropil)-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-ciclobutil-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 4-[[(8-cloro-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)amino]metil]- N,N-dimetil-benzamida; 8-cloro-N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[1-(2,5-dicloro-4-piridil)azetidin-3-il]-9-metil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-9-metil-N-[[4-(morfolinometil)fenil]metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-il)metil]-9-metil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5-ilmetil)-9-metil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-ilmetil)-9-metil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[2-(4-metoxifenil)ciclopropil]-9-metil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-9-metil-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-9-metil-N-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 1-[4-[3-[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]azetidin-1-il]-2-piridil]ciclobutanol; 2-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-4-pirrolidin-1-il-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-ciclopropil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-ciclopentil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(ciclobutilmetil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin- 4-amina; 8-cloro-N-(3-metoxipropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin- 4-amina; 2-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-4-pirrolidin-1-il-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 1-(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)azetidino- 3-carbonitrila; 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-8-cloro-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 8-cloro-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 4-(azetidin-1-il)-8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina; 6-(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano; 8-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 8-cloro-7,9-dimetil-4-[3-(4-piridil)azetidin-1-il]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidina; 8-cloro-N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-(1-metilciclopropil)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(2,2-dimetilciclopropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- amina; 8-cloro-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[(4-imidazol-1-ilfenil)metil]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[[4- (morfolinometil)fenil]metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-[(2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-il)metil]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-(tetra-hidrofuran-3-ilmetil)pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-ciclopropil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- amina; 1-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 1-[3-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]-2-fluoro-fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]-3-fluoro-fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3-metoxi-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3-metoxi-4-metil-8-pirrolidin-1-il-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3-metoxi-4-metil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 8-cloro-N-(2,2-dimetilciclopropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-(2-etilciclopropil)-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-7,9-dimetil-N-propil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-isobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 8-cloro-N-etil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 2-[3-[[(8-cloro-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[1-(2,5-dicloro-4-piridil)azetidin-3-il]-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]azetidin-3- il]pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-N-[(4-metilsulfonilfenil)metil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina; N-ciclopropil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina; 7,9-dimetil-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidina; 1-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 1-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-ciclopropil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclobutil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclopentil-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(2-oxaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina; N-(3,3-difluorociclobutil)-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-8-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazina; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-piridil]propan-2-ol; N-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin- 8-amina; N-[(2,6-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol; N-[1-(3,4-difluorofenil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]furo[2,3- c]piridazin-8-amina 2-cloro-N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; N-[1-(3,5-dicloro-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-cloro-N-ciclobutil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin- 8-il)amino]metil]benzamida; 2-cloro-N-ciclopentil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-isopropil-benzamida; 2-cloro-N-(2,2-dimeticiclopropil)-4-[[(3,4- dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-(3-fluorociclobutil)benzamida; 2-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-4-[[(3,4- dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-[1-[1-(hidroximetil)ciclopropil]etil]benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-(2-metoxietil)benzamida; 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]-N-metil-benzamida; 3,4-dimetil-N-[(4-tiazol-2-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(3-pirimidin-2-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(3-pirazol-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 8-[(3S)-3-[(2-cloro-4-piridil)oxi]pirrolidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-[(2-metil-4-piridil)oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-[[2-(trifluorometil)-4-piridil]oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-(3-piridiloxi)pirrolidin-1-il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)(metil)amino]metil]-2-fluoro-N-metil-benzamida; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-metil-fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-metil-fenil]propan-2-ol; 8-[(3R)-3-[(2-cloro-4-piridil)oxi]pirrolidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3R)-3-[[2-(trifluorometil)-4-piridil]oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3R)-3-[(2-metil-4-piridil)oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-1-(4- fluorofenil)ciclobutanol; 3,4-dimetil-8-[(3R)-3-(3-piridiloxi)pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-N-[[4-(1-metilpirrol-2-il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[[4-(2-etilpirazol-3-il)fenil]metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; N-[[2-fluoro-4-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(4-pirazol-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 8-[4-[(2-cloro-4-piridil)oxi]-1-piperidil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 8-[3-[(2-cloro-4-piridil)oximetil]pirrolidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 8-[3-[(2-cloro-4-piridil)oximetil]azetidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 8-[3-[(2-cloro-4-piridil)oxi]azetidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-(3-pirazin-2-iloxiazetidin-1-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 8-[3-[(4,6-dimetil-3-piridil)oxi]azetidin-1-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[(3R)-1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)pirrolidin- 3-il]propan-2-ol; 2-[(3S)-1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)pirrolidin- 3-il]propan-2-ol; 5-[1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)azetidin-3- il]oxipiridino-2-carbonitrila; 3,4-dimetil-8-[3-(3-piridiloxi)azetidin-1-il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[3-(1-metilpirazol-4-il)oxiazetidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S,4R)-3-metil-4-[(2-metil-4-piridil)oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-(2-piridiloxi)pirrolidin-1-il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-pirazin-2-iloxipirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 4-[(3S)-1-(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)pirrolidin- 3-il]oxibenzonitrila; 3,4-dimetil-8-[(3S)-3-[(6-metil-3-piridil)oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[(2R,4S)-2-metil-4-[(2-metil-4-piridil)oxi]pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; 3,4-dimetil-8-[3-(4-piridiloxi)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina; N-[[4-(1-metoxi-1-metil-etil)fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-fluoro-fenil]-2-metil-propan-1-ol; 2-[4-[dideuterio-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[[4-[1-metil-1- (trideuteriometoxi)etil]fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; N-[[4-(1-amino-1-metil-etil)fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[(1,1-dimetil-3H-isobenzofuran-5-il)metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propano-1,2-diol; 3,4-dimetil-N-[[4-(oxetan-3-il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-2-metil-propan-1-ol; acetato de [8-[[4-(2-hidroxipropan-2-il)benzil]amino]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metila; e 2-[4-[[[3-(hidroximetil)-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il]amino]metil]fenil]propan-2-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00134] Os nomes dos compostos são atribuídos usando o algoritmo de designação Estrutura=Nome como parte do CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.

[00135] O composto pode existir como um estereoisômero em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. O estereoisômero é "R" or "S" dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" aqui usados são configurações tais como definidas na IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos, e estes são especificamente incluídos no escopo desta invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, os quais contêm centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas racêmicas seguida de métodos de resolução bem conhecidos para aqueles que são técnicos no assunto. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar tal como descrito em Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry," 5- edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas de cromatografia quirais ou (3) métodos de recristalização fracionada.

[00136] Deve ser entendido que o composto pode possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que estes também constituem modalidades da invenção.

[00137] A presente invenção também inclui um composto marcado isotopicamente, que é idêntico aos enumerados na fórmula (I) exceto quanto ao fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção são o hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectvamente. su sttu ç o com isótopos mais pesados como o deutério, isto é, 2H, pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado ou requerimentos de dosagem reduzidos e, assim, pode ser preferida em algumas circunstâncias. O composto pode incorporar isótopos emissores de pósitrons para imagiologia médica e estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) a fim de determinar a distribuição dos receptores. Isótopos emissores de pósitrons adequados que podem ser incorporados em compostos de fórmula (I) são 11C, 13N, 15O e 18F. Os compostos marcados isotopicamente de fórmula (I) podem, geralmente, ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos acompanhantes usando reagentes marcados isotopicamente apropriados em vez de reagentes não marcados isotopicamente.

[00138] Em certas modalidades, nos compostos de fórmula (I), qualquer átomo de hidrogênio pode ser deutério. Em certas modalidades, R1 é deutério. Em certas modalidades, R3 é deutério. Em certas modalidades, R6 é deutério. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é -(CRcRd)n-Y, em que Rc é deutério e Rd é deutério. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é -(CRcRd)n-Y, n é 1, e Y é fenila substituída com um grupo hidroxialquila C1-C4 ou alcóxi-C1-C4-alquila- C1-C4, em que pelo menos um hidrogênio do grupo hidroxialquila C1-C4 ou alcóxi-C1-C4-alquila-C1-C4 é deutério.

a. Sais farmaceuticamente aceitáveis

[00139] Os compostos descritos podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais ou zwitterions dos compostos, que são solúveis ou dispersíveis em água ou óleo, adequados para o tratamento de transtornos sem indevidas toxicidade, irritação e resposta alérgica, proporcionalmente a uma razão benefício/risco razoável e eficazes para o uso pretendido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou, separadamente, pela reação de um grupo amino dos compostos com um ácido adequado. Por exemplo, um composto pode ser dissolvido em um solvente adequado tal como, mas não limitado a, metanol e água, e tratado com, pelo menos, um equivalente de um ácido, tal como ácido clorídrico. O sal resultante pode se precipitar e ser isolado por filtração, e seco sob pressão reduzida. Alternativamente, o solvente e excesso de ácido podem ser removidos sob pressão reduzida para fornecer um sal. Sais representativos incluem o acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, glutamato, para- toluenossulfonato, undecanoato, sais do ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e outros semelhantes. Os grupos amino dos compostos também podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de alquila, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, laurila, miristila, estearila e outros semelhantes.

[00140] Os sais básicos de adição podem ser preparados durante isolamento e purificação finais dos compostos descritos por reação de um grupo carboxila com uma base apropriada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico tal como de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou alumínio, ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais de aminas quaternárias podem ser preparados tais como os derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1- efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e outros semelhantes.

[00141] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito pode ser um sal de cloridrato ou um sal de dicloridrato. Em algumas modalidades, um composto aqui descrito pode ser um sal de trifluoroacetato.

b. Síntese geral

[00142] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por processos sintéticos ou por processos metabólicos. A preparação dos compostos por processos metabólicos inclui os que ocorrem no corpo humano ou animal (in vivo) ou processos que ocorrem in vitro.

[00143] As abreviaturas que foram usadas nas descrições dos Esquemas que se seguem são: IPA é álcool isopropílico; AcOH é ácido acético; DCE é 1,2- dicloroetano; DIEA é N,N-diisopropiletilamina; HATU é 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio; MeOH é metanol; NMP é N-metil-2-pirrolidona; e MW é micro-ondas (se referindo a um reator de micro-ondas).

[00144] Os compostos de fórmula (I), especificamente os compostos de fórmula (Ia), podem ser sintetizados como se mostra no Esquema 1. Esquema 1

[00145] Tal como se mostra no Esquema 1, a reação de um composto I e tioglicolato de etila II pode fornecer um composto III. A reação do composto III com acetato de formamidina fornece o composto IV, e a reação com oxicloreto de fósforo fornece o composto V. O acoplamento do composto V com um composto de amina apropriado VI fornece um composto VII, o qual corresponde a um composto de fórmula (I) onde R6 é hidrogênio.

[00146] Os compostos de fórmula (I) também podem ser sintetizados como se mostra no Esquema 2. Esquema 2

[00147] Tal como se mostra no Esquema 2, a reação do composto III com uma base seguida de acoplamento de cloreto de amônio com um agente de acoplamento tal como o HATU fornece o composto IIIA, e a reação com ortoformato de trietila fornece o composto IV. A reação com oxicloreto de fósforo fornece o composto V, e o acoplamento do composto V com um composto de amina apropriado VI fornece um composto VII, o qual corresponde a um composto de fórmula (I) onde R6 é hidrogênio.

[00148] Os compostos de fórmula (I), especificamente os compostos de fórmula (Ig), podem ser sintetizados como se mostra no Esquema 3. Esquema 3

[00149] Tal como se mostra no Esquema 3, a reação do composto VIII (em que R2 é hidrogênio ou cloro) com 2-hidroxiacetato de etila pode fornecer um composto IX. A reação do composto IX com acetato de formamidina fornece o composto X, o qual pode ser reagido com oxicloreto de fósforo para fornecer o composto XI. O acoplamento do composto XI com uma amina apropriada, usando um agente de acoplamento apropriado, fornece um composto XII, o qual corresponde a um composto de fórmula (Ig) onde R1 é metila, R2 é hidrogênio ou cloro, R3 é metila, e R6 é hidrogênio.

[00150] Os compostos de fórmula (I), especificamente os compostos de fórmula (Ih), podem ser sintetizados tal como se mostra no Esquema 4. Esquema 4

[00151] Tal como se mostra no Esquema 4, a reação do composto XIII e 2-hidroxiacetato de etila pode fornecer um composto XIV. A reação do composto XIV com acetato de formamidina fornece o composto XV. O acoplamento do composto XV com uma amina apropriada, usando um agente de acoplamento adequado, fornece um composto XVI, o qual corresponde a um composto de fórmula (Ih) onde R2 é metila, R3 é metila, e R6 é hidrogênio. Esquema 5

[00152] Tal como se mostra no Esquema 5, um outro modo de preparar um composto de XVI envolve a reação do composto XV com oxicloreto de fósforo para gerar um composto de XV'. A reação do composto XV' com uma amina apropriada, usando um agente de acoplamento adequado, fornece um composto XVI.

[00153] Em cada um dos esquemas acima, pode ser usada uma ampla variedade de aminas HNR4R5. Essas aminas podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas usando métodos conhecidos dos técnicos no assunto.

[00154] Os compostos e intermediários podem ser isolados e purificados por métodos bem conhecidos de síntese orgânica para técnicos no assunto. Exemplos de métodos convencionais para isolar e purificar compostos podem incluir, mas não se limitam a, cromatografia em suportes sólidos tais como sílica- gel, alumina ou sílica derivatizada com grupos alquilsilano, por recristalização a temperatura alta ou baixa com um pré-tratamento opcional com carvão ativado, cromatografia em camada fina, destilação a várias pressões, sublimação sob vácuo e trituração, tal como descrito por exemplo em Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5- edição (1989), por Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England.

[00155] Um composto descrito pode ter, pelo menos, um nitrogênio básico, pelo que o composto pode ser tratado com um ácido para formar um sal desejado. Por exemplo, um composto pode ser reagido com um ácido à temperatura ambiente ou acima dela para fornecer o sal desejado, o qual é depositado e coletado por filtração após resfriamento. Exemplos de ácidos adequados para a reação incluem, mas não se limitam a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, bem como ácidos mandélico, atroláctico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, carbônico, fumárico, maleico, glucônico, acético, propiônico, salicílico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, hidroxibutírico, canforsulfônico, málico, fenilacético, aspártico ou glutâmico, e outros semelhantes.

[00156] As condições reacionais e os tempos reacionais para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e dos substituintes presentes nos reagentes usados. São fornecidos procedimentos específicos na seção dos Exemplos. As reações podem ser processadas da forma convencional, por exemplo, por eliminação do solvente do resíduo e adicionalmente purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, mas não limitadas a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. Salvo descrição em contrário, os materiais e reagentes de partida estão tanto comercialmente disponíveis como podem ser preparados por um técnico no assunto a partir de materiais comercialmente disponíveis usando métodos descritos na literatura química. Os materiais de partida, se não estiverem comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos selecionados de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas que são análogas às da síntese de compostos estruturalmente semelhantes conhecidos, ou técnicas que são análogas aos esquemas descritos acima ou aos procedimentos descritos na seção dos exemplos sintéticos.

[00157] Experimentações de rotina, incluindo a manipulação apropriada das condições reacionais, reagentes e sequência da via sintética, proteção de qualquer funcionalidade química que não possa ser compatível com as condições reacionais e desproteção em um momento adequado na sequência reacional do método, estão incluídas no escopo da invenção. Os grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando tais grupos protetores adequados são bem conhecidos dos técnicos no assunto; exemplos dos mesmos podem ser encontrados em PGM Wuts e TW Greene, no livro de Greene intitulado Protective Groups in Organic Synthesis (4- ed.), John Wiley & Sons, NY (2006), o qual é aqui incorporado como referência na sua integralidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser efetuada por métodos análogos aos descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e em exemplos específicos.

[00158] Quando se necessita de uma forma opticamente ativa de um composto descrito, ele pode ser obtido pela execução de um dos procedimentos aqui descritos, usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa reacional adequada), ou por resolução de uma mistura de estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).

[00159] De forma semelhante, quando se necessita de um isômero geométrico puro de um composto, ele pode ser obtido pela execução de um dos procedimentos acima, usando um isômero geométrico puro como material de partida, ou por resolução de uma mistura de isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão, tal como separação cromatográfica.

[00160] Assinale-se que os esquemas sintéticos e exemplos específicos tais como descritos são ilustrativos, e não são para serem lidos como limitando o escopo da invenção tal como definida nas reivindicações em anexo. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos são incluídos no escopo das reivindicações.

c. Atividade do receptor muscarínico de acetilcolina M4

[00161] Em algumas modalidades, os compostos descritos potencializam a resposta agonista (por exemplo, acetilcolina) do mAChR M4. Em algumas modalidades, os compostos descritos aumentam a resposta do mAChR M4 a concentrações não máximas de agonista na presença de composto, em comparação com a resposta ao agonista na ausência de composto. A potencialização da atividade do mAChR M4 pode ser demonstrada por metodologia conhecida na técnica. Por exemplo, a ativação da atividade do mAChR M4 pode ser determinada por medição do fluxo de cálcio em resposta ao agonista, por exemplo acetilcolina, em células carregadas com um corante fluorescente sensível ao Ca2+ (por exemplo, Fluo-4) e co-expressão de uma proteína G quimérica ou promíscua. Em algumas modalidades, o fluxo de cálcio foi medido como um aumento da razão estática fluorescente. Em algumas modalidades, a atividade moduladora alostérica positiva foi analisada como um aumento dependente da concentração na resposta da acetilcolina a EC20(isto é, a resposta do mAChR M4 a uma concentração de acetilcolina que rende 20% da resposta máxima).

[00162] Em algumas modalidades, os compostos descritos ativam a resposta do mAChR M4 como um aumento da fluorescência do cálcio em células CHO-K1 transfectadas com mAChR M4 na presença do composto, em comparação com a resposta de células CHO-K1 equivalentes na ausência do composto. Em algumas modalidades, um composto descrito ativa a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, menos de cerca de 5 μM, menos de cerca de 1 μM, menos de cerca de 500 nM ou menos de cerca de 100 nM ou menos de cerca de 50 nM. Em algumas modalidades, as células CHO-K1 transfectadas com mAChR M4 são transfectadas com mAChR M4 humano. Em algumas modalidades, as células CHO-K1 transfectadas com mAChR M4 são transfectadas com mAChR M4 de rato.

[00163] Os compostos descritos podem apresentar modulação alostérica positiva da resposta do mAChR M4 a acetilcolina como um aumento da resposta a concentrações não máximas de acetilcolina em células CHO-K1 transfectadas com um mAChR M4 na presença do composto, em comparação com a resposta a acetilcolina na ausência do composto. Em algumas modalidades, os compostos descritos apresentam modulação alostérica positiva da resposta do mAChR M4 à acetilcolina com uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, menos de cerca de 5 μM, menos de cerca de 1 μM, menos de cerca de 500 nM ou menos de cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, a EC50 para a modulação alostérica positiva é determinada em células CHO-K1 que são transfectadas com um mAChR M4. Em algumas modalidades, o mAChR M4 transfectado é mAChR M4 humano. Em algumas modalidades, o mAChR M4 transfectado é mAChR M4 de rato.

[00164] Os compostos descritos podem ativar a resposta do mAChR M4 em células CHO-K1 transfectadas com mAChR M4 com uma EC50 inferior à EC50 para uma ou mais células CHO-K1 transfectadas com mAChR M1, M2, M3 ou M5. Isto é, um composto descrito pode ter seletividade para o receptor mAChR M4 em relação a um ou mais dos receptores mAChR M1, M2, M3 ou M5. Por exemplo, em algumas modalidades, um composto descrito pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M1. Em algumas modalidades, um composto descrito pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M2. Em algumas modalidades, um composto descrito pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M3. Em algumas modalidades, um composto descrito pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M5. Em algumas modalidades, um composto descrito pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos que a dos receptores M2-M5, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a dos receptores mAChR M1, M2, M3 ou M5.

[00165] Os compostos descritos podem ativar a resposta do mAChR M4 em células CHO-K1 transfectadas com M4 com uma EC50 de menos de cerca de 10 μM e apresentam uma seletividade para o receptor M4 relativamente a um ou mais dos receptores mAChR M1, M2, M3 ou M5. Por exemplo, em algumas modalidades, o composto pode ter uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, de menos de cerca de 5 μM, de menos de cerca de 1 μM, de menos de cerca de 500 nM, de menos de cerca de 100 nM ou de menos de cerca de 50 nM; e o composto também pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, 10 vezes menos, 20 vezes menos, 30 vezes menos, 50 vezes menos, 100 vezes menos, 200 vezes menos, 300 vezes menos, 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M1. Em algumas modalidades, o composto pode ter uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, de menos de cerca de 5 μM, de menos de cerca de 1 μM, de menos de cerca de 500 nM, de menos de cerca de 100 nM ou de menos de cerca de 50 nM; e o composto também pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M2. Em algumas modalidades, o composto pode ter uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, de menos de cerca de 5 μM, de menos de cerca de 1 μM, de menos de cerca de 500 nM, de menos de cerca de 100 nM ou de menos de cerca de 50 nM; e o composto também pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M3. Em algumas modalidades, o composto pode ter uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, de menos de cerca de 5 μM, de menos de cerca de 1 μM, de menos de cerca de 500 nM, de menos de cerca de 100 nM ou de menos de cerca de 50 nM; e o composto também pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de cerca de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos, cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos ou superior a cerca de 500 vezes menos que a do mAChR M5. Em algumas modalidades, o composto pode ter uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, de menos de cerca de 5 μM, de menos de cerca de 1 μM, de menos de cerca de 500 nM, de menos de cerca de 100 nM ou de menos de cerca de 50 nM; e o composto também pode ativar a resposta do mAChR M4 com uma EC50 de 5 vezes menos, cerca de 10 vezes menos, cerca de 20 vezes menos, cerca de 30 vezes menos que a dos receptores M2-M5, de cerca de 50 vezes menos, cerca de 100 vezes menos, cerca de 200 vezes menos, cerca de 300 vezes menos, cerca de 400 vezes menos que a dos receptores M2, M3 ou M5, ou superior a cerca de 500 vezes menos que a dos receptores mAChR M1, M2, M3 ou M5.

[00166] A eficácia in vivo dos compostos descritos pode ser determinada em um número de modelos comportamentais pré-clínicos de ratos, nos quais antipsicóticos clinicamente úteis conhecidos apresentam respostas positivas semelhantes. Por exemplo, os compostos descritos podem reverter a hiperlocomoção induzida pela anfetamina em ratos Sprague-Dawley macho a doses que variam entre 1 e 100 mg/kg p.o.

3. Composições e formulações farmacêuticas

[00167] Os compostos descritos podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração a um sujeito (tal como um paciente, que pode ser um humano ou um não humano). Os compostos descritos também podem ser fornecidos como formulações, tais como formulações de dispersões secas por pulverização.

[00168] As composições e formulações farmacêuticas podem incluir uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidade profilaticamente eficaz" do agente. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade eficaz, a dosagens e durante períodos de tempo necessários, para se alcançar o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser determinada por um técnico no assunto e pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade da composição para desencadear uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais de um composto da invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I)) são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma "quantidade profilaticamente eficaz" se refere a uma quantidade eficaz, a dosagens e durante períodos de tempo necessários, para se alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, dado que é usada uma dose profilática em sujeitos antes de ou em um estágio inicial da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será inferior à quantidade terapeuticamente eficaz.

[00169] Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), pode ser de cerca de 1 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 950 mg/kg, cerca de 10 mg/kg a cerca de 900 mg/kg, cerca de 15 mg/kg a cerca de 850 mg/kg, cerca de 20 mg/kg a cerca de 800 mg/kg, cerca de 25 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, cerca de 30 mg/kg a cerca de 700 mg/kg, cerca de 35 mg/kg a cerca de 650 mg/kg, cerca de 40 mg/kg a cerca de 600 mg/kg, cerca de 45 mg/kg a cerca de 550 mg/kg, cerca de 50 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, cerca de 55 mg/kg a cerca de 450 mg/kg, cerca de 60 mg/kg a cerca de 400 mg/kg, cerca de 65 mg/kg a cerca de 350 mg/kg, cerca de 70 mg/kg a cerca de 300 mg/kg, cerca de 75 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, cerca de 80 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 85 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, e de cerca de 90 mg/kg a cerca de 100 mg/kg.

[00170] As composições e formulações farmacêuticas podem incluir veículos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", tal como aqui usado, designa um agente de enchimento sólido, semissólido ou líquido, não tóxico, inerte, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, mas não limitados a, lactose, glicose e sacarose; amidos tais como, mas não limitados a, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como, mas não limitados a, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como, mas não limitados a, manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como, mas não limitados a, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propilenoglicol; ésteres tais como, mas não limitados a, oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como, mas não limitados a, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirógenos; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como, mas não limitados a, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[00171] Assim, os compostos e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração, por exemplo, por meio de dosagem sólida, colírio, em uma formulação tópica à base de óleo, injeção, inalação (através da boca ou do nariz), implantes ou administração oral, bocal, parenteral ou retal. Técnicas e formulações podem, geralmente, ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). As composições terapêuticas devem ser tipicamente estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento.

[00172] A via pela qual os compostos descritos são administrados e a forma da composição irão ditar o tipo de veículo a ser usado. A composição pode estar em uma variedade de formas adequadas, por exemplo, para administração sistêmica (por exemplo, oral, retal, nasal, sublingual, bucal, implantes ou parenteral) ou administração tópica (por exemplo, dérmica, pulmonar, nasal, auricular, ocular, sistemas de administração com lipossomas ou iontoforese).

[00173] Os veículos para administração sistêmica incluem tipicamente, pelo menos, um dentre diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, corantes, aromas, edulcorantes, antioxidantes, conservantes, fluidificantes, solventes, agentes de suspensão, agentes molhantes, tensoativos, combinações dos mesmos, e outros. Todos os veículos são opcionais nas composições.

[00174] Diluentes adequados incluem açúcares tais como glicose, lactose, dextrose e sacarose; dióis tais como propilenoglicol; carbonato de cálcio; carbonato de sódio; álcoois de açúcar tais como glicerina; manitol; e sorbitol. A quantidade de diluente(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 50 a cerca de 90%.

[00175] Lubrificantes adequados incluem sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio e sais de cálcio, sulfato de cálcio; e lubrificantes líquidos, tais como polietilenoglicol e óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de theobroma. A quantidade de lubrificante(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 5 a cerca de 10%.

[00176] Aglutinantes adequados incluem polivinilpirrolidona; silicato de magnésio e alumínio; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; gelatina; tragacanto; e celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, e carboximetilcelulose de sódio. A quantidade de aglutinante(s) em uma composição sistêmica é tipicamente de cerca de 5 a cerca de 50%.

[00177] Desintegrantes adequados incluem ágar, ácido algínico e o sal de sódio do mesmo, misturas efervescentes, croscarmelose, crospovidona, carboximetilamido sódico, glicolato amido sódico, argilas e resinas de permuta iônica. A quantidade de desintegrante(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 10%.

[00178] Corantes adequados incluem um corante tal como um corante FD&C. Quando usada, a quantidade de corante em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,005 a cerca de 0,1%.

[00179] Aromas adequados incluem mentol, hortelã e aromas de frutas. A quantidade de aroma(s), quando usados, em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 1,0%.

[00180] Edulcorantes adequados incluem aspartame e sacarina. A quantidade de edulcorante(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,001 a cerca de 1%.

[00181] Antioxidantes adequados incluem hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT"), e vitamina E. A quantidade de antioxidante(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 5%.

[00182] Conservantes adequados incluem cloreto de benzalcônio, metilparabeno e benzoato de sódio. A quantidade de conservante(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 5%.

[00183] Fluidificantes adequados incluem dióxido de silício. A quantidade de agente(s) de deslizamento em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 1 a cerca de 5%.

[00184] Solventes adequados incluem água, solução salina isotônica, oleato de etila, glicerina, óleos de rícino hidroxilados, álcoois tais como etanol, e soluções tampão de fosfato. A quantidade de solvente(s) em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0 a cerca de 100%.

[00185] Agentes de suspensão adequados incluem AVICEL RC-591 (da FMC Corporation of Philadelphia, PA) e alginato de sódio. A quantidade de agente(s) de suspensão em uma composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 1 a cerca de 8%.

[00186] Tensoativos adequados incluem lecitina, Polissorbato 80, e laurilsulfato de sódio, e os TWEENS da Atlas Powder Company of Wilmington, Delaware. Tensoativos adequados incluem os descritos na C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15g Ed. 1975, págs. 335-337; e McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239. A quantidade de tensoativo(s) na composição sistêmica ou tópica é tipicamente de cerca de 0,1% a cerca de 5%.

[00187] Embora as quantidades de componentes nas composições sistêmicas possam variar dependendo do tipo de composição sistêmica preparada, em geral, as composições sistêmicas incluem 0,01% a 50% de um composto ativo (por exemplo, um composto de fórmula (I)) e 50% a 99,99% de um ou mais veículos. As composições para administração parenteral incluem tipicamente 0,1% a 10% de compostos ativos e 90% a 99,9% de um veículo incluindo um diluente e um solvente.

[00188] As composições para administração oral podem ter várias formas de dosagem. Por exemplo, as formas sólidas incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, e pós a granel. Estas formas de dosagem oral incluem uma quantidade segura e eficaz, normalmente pelo menos cerca de 5%, e mais particularmente de cerca de 25% a cerca de 50% de compostos ativos. As composições de dosagem oral incluem cerca de 50% a cerca de 95% de veículos, e mais particularmente, cerca de 50% a cerca de 75%.

[00189] Os comprimidos podem ser compactados, triturados de comprimidos, revestidos entericamente, revestidos com açúcar, revestidos com películas, multiplamente compactados. Os comprimidos incluem tipicamente um componente ativo, e um veículo compreendendo ingredientes selecionados de diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, corantes, aromas, edulcorantes, fluidificantes, e combinações dos mesmos. Diluentes específicos incluem carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose. Aglutinantes específicos incluem amido, gelatina e sacarose. Desintegrantes específicos incluem ácido algínico e croscarmelose. Lubrificantes específicos incluem estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Corantes específicos são os corantes FD&C, os quais podem ser adicionados por causa do aspecto visual. Os comprimidos mastigáveis contêm de preferência edulcorantes tais como aspartame e sacarina, ou aromas tais como mentol, hortelã-pimenta, aromas de fruta ou uma combinação dos mesmos.

[00190] As cápsulas (incluindo implantes, formulações de liberação sustentada e liberação periódica) incluem tipicamente um composto ativo (por exemplo, um composto de fórmula (I)), e um veículo incluindo um ou mais diluentes descritos acima em uma cápsula compreendendo gelatina. Os grânulos compreendem tipicamente um composto descrito, e preferencialmente fluidificantes tais como dióxido de silício para melhorar as características de fluxo. Os implantes podem ser do tipo biodegradável ou não biodegradável.

[00191] A seleção de ingredientes no veículo para composições orais depende de considerações secundárias tais como sabor, custo, e estabilidade de prateleira, que não são críticas para as finalidades desta invenção.

[00192] As composições sólidas podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de forma a que um composto descrito seja liberado no trato gastrointestinal na proximidade da aplicação desejada, ou em vários pontos e tempos para prolongar a ação desejada. Os revestimentos incluem tipicamente um ou mais componentes selecionados de acetato ftalato de celulose, acetato ftalato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, revestimentos EUDRAGIT® (disponíveis nas Evonik Industries de Essen, Alemanha), ceras e goma-laca.

[00193] As composições para administração oral podem ter formas líquidas. Por exemplo, formas líquidas adequadas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes, elixires, tinturas, xaropes, e outras semelhantes. As composições líquidas administradas oralmente incluem tipicamente um composto descrito e um veículo, nomeadamente um veículo selecionado de diluentes, corantes, aromas, edulcorantes, conservantes, solventes, agentes de suspensão e tensoativos. As composições líquidas perorais incluem preferencialmente um ou mais ingredientes selecionados de corantes, aromas e edulcorantes.

[00194] Outras composições úteis para se alcançar a entrega sistêmica dos compostos em questão incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Essas composições incluem tipicamente uma ou mais dentre substâncias de enchimento solúveis tais, como diluentes incluindo sacarose, sorbitol e manitol; e aglutinantes, tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Essas composições podem ainda incluir lubrificantes, corantes, aromas, edulcorantes, antioxidantes e fluidificantes.

[00195] Os compostos descritos podem ser administrados topicamente. As composições tópicas que podem ser aplicadas localmente à pele podem estar em qualquer forma incluindo sólidos, soluções, óleos, cremes, pomadas, géis, loções, xampus, condicionadores de cabelo sem e com enxágue, leites, demaquilantes, hidratantes, sprays, emplastros para a peles e outras semelhantes. As composições tópicas incluem: um composto descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I)) e um veículo. O veículo da composição tópica auxilia preferencialmente a penetração dos compostos na pele. O veículo pode ainda incluir um ou mais componentes opcionais.

[00196] A quantidade de veículo empregado em conjunto com um composto descrito é suficiente para fornecer uma quantidade prática de composição para administração por dose unitária do composto. As técnicas e composições para preparar formas de dosagem úteis nos métodos desta invenção são descritas nas seguintes referências: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10, Banker & Rhodes, edições (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2- Ed., (1976).

[00197] Um veículo pode incluir um único ingrediente ou uma combinação de dois ou mais ingredientes. Nas composições tópicas, o veículo inclui um veículo tópico. Veículos tópicos adequados incluem um ou mais ingredientes selecionados de solução salina tamponada com fosfato, água isotônica, água deionizada, álcoois monofuncionais, álcoois simétricos, gel de aloé vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propilenoglicol, propionato de miristila PPG-2, isossorbida de dimetila, óleo de rícino, combinações dos mesmos, e outros semelhantes. Mais particularmente, os veículos para aplicações cutâneas incluem propilenoglicol, isossorbida de dimetila e água, e ainda mais particularmente, solução salina tamponada com fosfato, água isotônica, água deionizada, álcoois monofuncionais e álcoois simétricos.

[00198] O veículo de uma composição tópica pode ainda incluir um ou mais ingredientes selecionados de emolientes, propulsores, solventes, umectantes, espessantes, pós, fragrâncias, pigmentos e conservantes, todos eles opcionais.

[00199] Os emolientes adequados incluem álcool estearílico, monorricinoleato de glicerila, monoestearato de glicerila, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, óleo de vison, álcool cetílico, isostearato de isopropila, ácido esteárico, palmitato de isobutila, estearato de isocetila, álcool oleílico, laurato de isopropila, laurato de hexila, oleato de decila, octadecan-2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetila, sebacato de di-n-butila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, estearato de butila, polietilenoglicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, petróleo bruto, óleo mineral, miristato de butila, ácido isosteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropila, lactato de laurila, lactato de miristila, oleato de decila, miristato de miristila e combinações dos mesmos. Os emolientes específicos para a pele incluem álcool estearílico e polidimetilsiloxano. A quantidade de emoliente(s) em uma composição tópica à base de pele é tipicamente de cerca de 5% a cerca de 95%.

[00200] Propulsores adequados incluem propano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido de carbono, óxido nitroso e combinações dos mesmos. A quantidade de propulsor(es) em uma composição tópica é tipicamente de cerca de 0% a cerca de 95%.

[00201] Solventes adequados incluem água, álcool etílico, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino, etilenoglicol monoetiléter, dietilenoglicol monobutiléter, dietilenoglicol monoetiléter, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetraidrofurano e combinações dos mesmos. Solventes específicos incluem álcool etílico e álcoois homotópicos. A quantidade de solvente(s) em uma composição tópica é tipicamente de cerca de 0% a cerca de 95%.

[00202] Umectantes adequados incluem glicerina, sorbitol, 2-pirrolidono- 5-carboxilato de sódio, colágeno solúvel, ftalato de dibutila, gelatina e combinações dos mesmos. Umectantes específicos incluem glicerina. A quantidade de umectante(s) em uma composição tópica é tipicamente de 0% a 95%.

[00203] A quantidade de espessante(s) em uma composição tópica é tipicamente de cerca de 0% a cerca de 95%.

[00204] Pós adequados incluem beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, cal, talco, terra de fuller, caulim, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacrilato de sódio, esmectites de tetraalquilamônio, esmectites de trialquilarilamônio, silicato de alumínio e magnésio quimicamente modificado, argila de montemorilonita modificada organicamente, silicato de alumínio hidratado, sílica fumada, polímero carboxivinílico, carboximetilcelulose de sódio, monoestearato de etilenoglicol e combinações dos mesmos. A quantidade de pó(s) em uma composição tópica é tipicamente de 0% a 95%.

[00205] A quantidade de fragrância em uma composição tópica é tipicamente de cerca de 0% a cerca de 0,5%, particularmente de cerca de 0,001% a cerca de 0,1%.

[00206] Aditivos adequados de ajuste do pH incluem HCl ou NaOH em quantidades suficientes para ajustar o pH de uma composição farmacêutica tópica.

[00207] A composição ou formulação farmacêutica pode apresentar modulação alostérica positiva do mAChR M4 com uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, menos de cerca de 5 μM, menos de cerca de 1 μM, menos de cerca de 500 nM ou menos de cerca de 100 nM. A composição ou formulação farmacêutica pode apresentar modulação alostérica positiva do mAChR M4 com uma EC50 entre cerca de 10 μM e cerca de 1 nM, cerca de 1 μM e cerca de 1 nM, cerca de 100 nM e cerca de 1 nM, ou entre cerca de 10 nM e cerca de 1 nM.

a. Formulações de dispersões secas por pulverização

[00208] Os compostos descritos podem ser formulados como uma dispersão seca por pulverização (SDD). Uma SDD é uma dispersão molecular amorfa de fase única de um fármaco em uma matriz polimérica. Trata-se de uma solução sólida com o composto molecularmente "dissolvido" em uma matriz sólida. As SDD são obtidas dissolvendo um fármaco e um polímero em um solvente orgânico e depois secando a solução por pulverização. O uso de secagem por pulverização para aplicações farmacêuticas pode resultar em dispersões amorfas com aumento de solubilidade de fármacos de classe II (alta permeabilidade, baixa solubilidade) e classe IV (baixa permeabilidade, baixa solubilidade) no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) As condições de formulação e de processo são selecionadas de forma a que o solvente se evapore rapidamente das gotículas, permitindo assim um tempo insuficiente para a separação de fases ou cristalização. As SDD demonstraram ter estabilidade e capacidade de fabricação a longo prazo. Por exemplo, foram observados prazos de validade de mais de 2 anos com SDD. As vantagens das SDD incluem, mas não se limitam a, biodisponibilidade oral aumentada de compostos pouco solúveis em água, administração usando formas de dosagem sólidas tradicionais (por exemplo, comprimidos e cápsulas), um processo de fabricação reprodutível, controlável e escalável, e larga aplicabilidade a compostos insolúveis estruturalmente diversos com uma ampla gama de propriedades físicas.

[00209] Assim, em uma modalidade, a invenção pode fornecer uma formulação de dispersão seca por pulverização compreendendo um composto de fórmula (I).

4. Métodos de uso

[00210] Os compostos, composições e formulações farmacêuticas descritos podem ser usados em métodos para o tratamento de transtornos tais como transtornos neurológicos e/ou psiquiátricos associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina. Os compostos e composições farmacêuticas descritos também podem ser usados em métodos para a potencialização da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina em um mamífero, e em métodos para aumentar a cognição em um mamífero. Os métodos incluem ainda métodos coterapêuticos para melhorar os resultados de tratamentos no contexto da terapia cognitiva ou comportamental. Nos métodos de uso aqui descritos, pode(m) ser administrado(s) agente(s) terapêutico(s) adicional/adicionais simultânea ou sequencialmente com os compostos e composições descritos.

a. Tratamento de transtornos

[00211] Os compostos, composições e formulações farmacêuticas descritos podem ser usados em métodos para o tratamento de transtornos tais como transtornos neurológicos e/ou psiquiátricos associados a disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina. Os métodos de tratamento podem compreender a administração, a um sujeito com necessidade desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[00212] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para aumentar a cognição em um mamífero compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[00213] Os compostos e composições aqui descritos podem ser úteis para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de uma variedade de transtornos associados à ativação seletiva do receptor mAChR M4. Por exemplo, um tratamento pode incluir a ativação seletiva do receptor mAChR M4 em uma extensão eficaz para afetar a atividade colinérgica. Um transtorno pode estar associado à atividade colinérgica, por exemplo à hipofunção colinérgica. Assim, é fornecido um método para tratar ou prevenir um transtorno em um sujeito compreendendo a etapa de administração ao sujeito de, pelo menos, um composto descrito ou, pelo menos, uma composição farmacêutica descrita, em uma quantidade eficaz para tratar o transtorno no sujeito.

[00214] Também é fornecido um método para o tratamento de um ou mais transtornos associados à atividade do receptor mAChR M4 em um sujeito compreendendo a etapa de administração, ao sujeito, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[00215] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para o tratamento de um transtorno associado à disfunção do receptor muscarínico de acetilcolina em um mamífero, compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto descrito ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00216] Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos têm utilidade no tratamento de uma variedade de transtornos neurológicos, psiquiátricos e cognitivos associados ao receptor mAChR M4, incluindo uma ou mais das seguintes condições patológicas ou doenças: esquizofrenia, transtorno psicótico NOS, transtorno psicótico breve, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico partilhado, esquizofrenia catastrófica, psicose pós-parto, depressão psicótica, surto psicótico, psicose tardia, psicose mixedematosa, psicose ocupacional, psicose menstrual, transtorno psicótico secundário, transtorno bipolar I com características psicóticas e transtorno psicótico induzido por substância. Em algumas modalidades, o transtorno psicótico é uma psicose associada a uma doença selecionada de transtorno depressivo maior, transtorno afetivo, transtorno bipolar, transtorno eletrolítico, doença de Alzheimer, transtorno neurológico, hipoglicemia, AIDS, lúpus e transtorno de estresse pós-traumático.

[00217] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno neurológico selecionado de tumor cerebral, demência com corpos de Lewy, esclerose múltipla, sarcoidose, doença de Lyme, sífilis, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e encefalite anti-receptor de NMDA.

[00218] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno psicótico selecionado de esquizofrenia, transtorno psicótico breve, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante e transtorno psicótico partilhado. Em algumas modalidades, a esquizofrenia é selecionada de esquizofrenia catastrófica, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia paranoica, esquizofrenia residual, esquizofrenia desorganizada e esquizofrenia indiferenciada. Em algumas modalidades, o transtorno é selecionado de transtorno de personalidade esquizoide, transtorno de personalidade esquizotípica e transtorno de personalidade paranoica. Em algumas modalidades, o transtorno psicótico é devido a uma condição médica geral e é induzido por substância ou induzido por fármaco (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicostimulantes, e cocaína).

[00219] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um transtorno cognitivo compreendendo a administração, a um paciente com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição da presente invenção. Em algumas modalidades, os transtornos cognitivos incluem demência (associada a doença de Alzheimer, isquemia, demência multi-infarto, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, doença do HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipóxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias), delírio, transtorno amnésico, delírio persistente induzido por substância, demência devida a doença do HIV, demência devida a doença de Huntington, demência devida a doença de Parkinson, complexo de demência Parkinsoniano-ALS, demência do tipo Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade e comprometimento cognitivo leve.

[00220] A revisão do texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta de diagnóstico que inclui transtornos cognitivos incluindo demência, delírio, transtornos amnésicos e declínio cognitivo relacionado com a idade. A quinta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) (2013, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta de diagnóstico para transtornos neurocognitivos (NCD) que incluem delírio, seguidos de síndromes de NCD maior, NCD leve e seus subtipos etiológicos. Os subtipos de NCD maior ou leve incluem NCD devidos a doença de Alzheimer, NCD vascular, NCD com corpos de Lewy, NCD devidos a doença de Parkinson, NCD frontotemporal, NCD devidos a lesão cerebral traumática, NCD devidos a infecção por HIV, NCD induzidos por substância/medicação, NCD devidos a doença de Huntington, NCD devidos a doença do príon, NCD devidos a uma outra condição médica, NCD devidos a etiologias múltiplas e NCD não especificados. A categoria de NCD no DSM-5 engloba o grupo de transtornos nos quais o déficit clínico primário está na função cognitiva e que são adquiridos em vez de desenvolvidos. Tal como aqui usado, o termo "transtornos cognitivos" inclui o tratamento daqueles transtornos cognitivos e transtornos neurocognitivos tais como descritos no DSM-IV-TR ou DSM-5. O técnico no assunto reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para os transtornos mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, pretende-se que o termo "transtornos cognitivos" inclua transtornos semelhantes que são descritos em outras fontes de diagnóstico.

[00221] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar a esquizofrenia ou a psicose, compreendendo a administração, a um paciente com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição da presente invenção. Patologias esquizofrênicas ou psicóticas particulares são a esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatônica ou indiferenciada e o transtorno psicótico induzido por substância. O DSM-IV-TR fornece uma ferramenta de diagnóstico que inclui a esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatônica, indiferenciada ou residual, e o transtorno psicótico induzido por substância. O DSM-5 eliminou os subtipos de esquizofrenia e, em vez deles, inclui uma abordagem dimensional para avaliar a gravidade dos sintomas centrais da esquizofrenia, capturar a heterogeneidade no tipo de sintoma e a gravidade expressa através de indivíduos com transtornos psicóticos. Tal como aqui usado, o termo "esquizofrenia ou psicose" inclui o tratamento daqueles transtornos mentais tais como descritos no DSM-IV-TR ou DSM-5. O técnico no assunto reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para os transtornos mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, pretende-se que o termo "esquizofrenia ou psicose" inclua transtornos semelhantes que são descritos em outras fontes de diagnóstico.

[00222] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar a dor, compreendendo a administração, a um paciente com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição da presente invenção. Modalidades particulares de dor são a dor de ossos e articulações (osteoartrite), dor de movimento repetitivo, dor de dentes, dor devido a câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia), dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), dor crônica e dor neuropática.

[00223] Os compostos e composições podem ainda ser úteis em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco das doenças, transtornos e condições aqui referidas. Os compostos e composições podem ainda ser úteis em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco das doenças, transtornos e condições acima referidas, em combinação com outros agentes.

[00224] No tratamento de condições patológicas que requerem a ativação do mAChR M4, um nível de dosagem apropriado pode ser de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, o qual pode ser administrado em uma dose única ou em múltiplas doses. O nível de dosagem pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou de cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5; 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do princípio ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 ou 1000 miligramas do princípio ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima. Entender-se-á, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar e irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração de ação desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, alimentação, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição patológica particular e do hospedeiro submetido a terapia.

[00225] Assim, em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para ativar a atividade do receptor mAChR M4 em, pelo menos, uma célula, compreendendo a etapa de contato da pelo menos uma célula com pelo menos um composto descrito ou pelo menos um produto de um método descrito em uma quantidade eficaz para ativar o mAChR M4 na pelo menos uma célula. Em algumas modalidades, a célula é de mamífero, por exemplo, humana. Em algumas modalidades, a célula foi isolada de um sujeito antes da etapa de contato. Em algumas modalidades, o contato é através da administração a um sujeito.

[00226] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para ativar a atividade do mAChR M4 em um sujeito, compreendendo a etapa de administração ao sujeito de pelo menos um composto descrito ou pelo menos um produto de um método descrito em uma dosagem e quantidade eficazes para ativar a atividade do mAChR M4 no sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito é um mamífero, por exemplo, um humano. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado com uma necessidade de agonismo do mAChR M4 antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado com uma necessidade de ativação do mAChR M4 antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a etapa de identificação de um sujeito com necessidade de agonismo do mAChR M4.

[00227] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para o tratamento de um transtorno associado à ativação seletiva do mAChR M4, por exemplo, um transtorno associado à atividade colinérgica em um mamífero, compreendendo a etapa de administração ao mamífero de pelo menos um composto descrito ou pelo menos um produto de um método descrito em uma dosagem e quantidade eficazes para tratar o transtorno no mamífero. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado com uma necessidade de tratamento do transtorno antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a etapa de identificação de um sujeito com necessidade de tratamento do transtorno.

[00228] Em algumas modalidades, o transtorno pode ser selecionado de psicose, esquizofrenia, transtorno de conduta, transtorno de comportamento disruptivo, transtorno bipolar, episódios psicóticos de ansiedade, ansiedade associada a psicose, transtornos psicóticos de humor, tais como transtorno depressivo maior grave; transtornos de humor associados a transtornos psicóticos, mania aguda, depressão associada a transtorno bipolar, transtornos de humor associados a esquizofrenia, manifestações comportamentais de retardo mental, transtorno autístico, transtornos de movimento, síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígida, transtornos de movimento associados à doença de Parkinson, discinesia tardia, discinesias baseadas em neurodegeneração e induzidas por fármacos, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, transtornos cognitivos, demências e transtornos de memória.

[00229] Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Alzheimer.

b. Potencialização da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina

[00230] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para a potencialização da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina em um mamífero, compreendendo a etapa de administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00231] Em algumas modalidades, a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina aumenta a atividade do receptor muscarínico de acetilcolina. Em algumas modalidades, a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina é agonismo parcial do receptor muscarínico de acetilcolina. Em algumas modalidades, a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina é modulação alostérica positiva do receptor muscarínico de acetilcolina.

[00232] Em algumas modalidades, o composto administrado exibe potenciação do mAChR M4 com uma EC50 de menos de cerca de 10 μM, menos de cerca de 5 μM, menos de cerca de 1 μM, menos de cerca de 500 nM ou menos de cerca de 100 nM. Em algumas modalidades, o composto administrado exibe potenciação do mAChR M4 com uma EC50 entre cerca de 10 μM e cerca de 1 nM, cerca de 1 μM e cerca de 1 nM, cerca de 100 nM e cerca de 1 nM, ou cerca de 10 nM e cerca de 1 nM.

[00233] Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado com uma necessidade de potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de identificação de um mamífero com necessidade de potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina. Em algumas modalidades, a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina trata um transtorno associado à atividade do receptor muscarínico de acetilcolina no mamífero. Em algumas modalidades, o receptor muscarínico de acetilcolina é o mAChR M4.

[00234] Em algumas modalidades, a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina em um mamífero está associada ao tratamento de um transtorno neurológico e/ou psiquiátrico associado a uma disfunção do receptor muscarínico, tal como um transtorno neurológico ou psiquiátrico aqui descrito. Em algumas modalidades, o receptor muscarínico é o mAChR M4.

[00235] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para a potenciação da atividade do receptor muscarínico de acetilcolina em uma célula, compreendendo a etapa de contato da célula com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a célula é de um mamífero (por exemplo, um humano). Em algumas modalidades, a célula foi isolada de um mamífero antes da etapa de contato. Em algumas modalidades, o contato é através da administração a um mamífero.

c. Aumentando a Cognição

[00236] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para o aumento da cognição em um mamífero, compreendendo a etapa de administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto descrito, ou de um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00237] Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Em algumas modalidades, o mamífero foi diagnosticado com uma necessidade de aumento da cognição antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a etapa de identificação de um mamífero com necessidade de aumento da cognição. Em algumas modalidades, a necessidade de aumento da cognição está associada a uma disfunção do receptor muscarínico. Em algumas modalidades, o receptor muscarínico é o mAChR M4.

[00238] Em algumas modalidades, o aumento da cognição é um aumento estatisticamente significativo no Reconhecimento de Novos Objetos. Em algumas modalidades, o aumento da cognição é um aumento estatisticamente significativo no desempenho do Teste de Classificação de Cartas Wisconsin.

d. Métodos coterapêuticos

[00239] A presente invenção se dirige ainda à administração de um ativador seletivo do mAChR M4 para melhorar os resultados de tratamentos no contexto da terapia cognitiva ou comportamental. Isto é, em algumas modalidades, a invenção se refere a um método coterapêutico compreendendo uma etapa de administração a um mamífero de uma quantidade e dosagem eficazes de pelo menos um composto descrito ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00240] Em algumas modalidades, a administração melhora os resultados dos tratamentos no contexto da terapia cognitiva ou comportamental. A administração em conexão com a terapia cognitiva ou comportamental pode ser contínua ou intermitente. A administração não necessita de ser simultânea com a terapia, e pode ser feita antes, durante, e/ou após a terapia. Por exemplo, a terapia cognitiva ou comportamental pode ser proporcionada dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias antes ou após a administração do composto. Como exemplo adicional, a terapia cognitiva ou comportamental pode ser proporcionada dentro de 1, 2, 3 ou 4 semanas antes ou após a administração do composto. Como um outro exemplo ainda, a terapia cognitiva ou comportamental pode ser proporcionada antes ou após a administração, dentro de um período de tempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 meias-vidas do composto administrado.

[00241] Entende-se que os métodos coterapêuticos descritos podem ser usados em conexão com os compostos, composições, kits, e usos descritos.

e. Terapias de Combinação

[00242] Nos métodos de uso aqui descritos, pode(m) ser administrado(s) agente(s) terapêutico(s) adicional/adicionais simultânea ou sequencialmente com os compostos e composições descritos. A administração sequencial inclui a administração antes ou depois dos compostos e composições descritos. Em algumas modalidades, o agente ou agentes terapêuticos adicionais pode(m) ser administrado(s) na mesma composição que os compostos descritos. Em outras modalidades, pode haver um intervalo de tempo entre a administração do agente terapêutico adicional e dos compostos descritos. Em algumas modalidades, a administração de um agente terapêutico adicional com um composto descrito pode permitir doses mais baixas dos outros agentes terapêuticos e/ou a administração em intervalos menos frequentes. Quando usados em combinação com um ou mais de outros princípios ativos, os compostos da presente invenção e os outros princípios ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais de outros princípios ativos, para além de um composto de Fórmula (I). As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais de outros compostos ativos.

[00243] Os compostos descritos podem ser usados como agentes únicos ou em combinação com um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, controle, melhoria ou redução do risco das doenças, transtornos e condições patológicas acima mencionadas, para os quais os compostos ou os outros fármacos têm utilidade, onde a combinação de fármacos em conjunto é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos isoladamente. O(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma via e em uma quantidade comumente usada para tal, concomitante ou sequencialmente com um composto descrito. Quando um composto descrito é usado concomitantemente com um ou mais de outros fármacos, pode ser usada uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo esses fármacos e o composto descrito. Porém, a terapia de combinação também pode ser administrada em calendários com sobreposição. Também é previsto que a combinação de um ou mais princípios ativos e um composto descrito possa ser mais eficaz do qualquer um dos agentes isoladamente. Assim, quando usados em combinação com um ou mais de outros princípios ativos, os compostos descritos e os outros princípios ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.

[00244] As composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos tais como aqui referidos, os quais são normalmente aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.

[00245] As combinações acima incluem combinações de um composto descrito não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais de outros compostos ativos. Da mesma forma, os compostos descritos podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria ou redução do risco das doenças ou condições patológicas para as quais os compostos descritos são úteis. Esses outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comummente usadas para tal, concomitante ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado concomitantemente com um ou mais de outros fármacos, é preferida uma composição farmacêutica contendo esses outros fármacos para além de um composto descrito. Consequentemente, as composições farmacêuticas incluem aquelas que também contêm um ou mais de outros princípios ativos, para além de um composto da presente invenção.

[00246] A razão em peso entre um composto descrito e o segundo princípio ativo pode variar e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente. Em geral, será usada uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um outro agente, a razão em peso entre um composto descrito e o outro agente irá em geral variar entre cerca de 1000:1 e cerca de 1:1000, preferencialmente entre cerca de 200:1 e cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros princípios ativos também estarão em geral dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, deve ser usada uma dose eficaz de cada princípio ativo.

[00247] Em tais combinações, pode ser administrado um composto descrito e outros agentes ativos separadamente ou em conjunto. Para além disso, a administração de um elemento pode ser anterior a, em simultâneo com, ou posterior à administração de outro(s) agente(s).

[00248] Consequentemente, os compostos descritos podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros agentes que são conhecidos como sendo benéficos nas indicações em causa ou outros fármacos que afetam receptores ou enzimas que aumentam a eficácia, segurança e conveniência, ou que reduzem efeitos colaterais indesejados ou a toxicidade dos compostos descritos. O composto em causa e o outro agente podem ser coadministrados, em terapia concomitante ou em uma combinação fixa.

[00249] Em algumas modalidades, o composto pode ser empregado em combinação com agentes anti-Alzheimer, inibidores da beta-secretase, agentes colinérgicos, inibidores da gama-secretase, inibidores da HMG-CoA redutase, agonistas alostéricos do M1, moduladores alostéricos positivos do M1, NSAID incluindo ibuprofeno, vitamina E, e anticorpos anti-amiloide. Em uma outra modalidade, o composto em causa pode ser empregado em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos (típicos e atípicos), agentes antiansiedade, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas dos 5HT-2, e semelhantes, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaínea, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretao, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplona, ziprasidona, zolazepam, zolpideme, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e outros semelhantes, ou o composto em causa pode ser administrado em conjunto com o uso de métodos físicos tais como com terapia da luz ou estimulação elétrica.

[00250] Em algumas modalidades, o composto pode ser empregado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo da descarboxilase extracerebral tal como a carbidopa ou a benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como o seu sal de cloridrato ou lactato) e cloridrato de trihexifenidila (benzhexol), inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores da MOA-B, antioxidantes, antagonistas dos receptores da adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas do receptor da NMDA, antagonistas dos receptores da serotonina e agonistas dos receptores da dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. É de assinalar que os agonistas da dopamina podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida. A lisurida e o pramipexol são comumente usados na forma de não sal.

[00251] Em algumas modalidades, o composto pode ser empregado em combinação com um composto das classes de fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina hterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agentes neurolépticos. Exemplos adequados de fenotiazinas incluem a clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem o clorprotixeno e o tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é a clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é o haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é a pimozida. Um exemplo de uma indolona é a molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem a loxapina, sulpirida e risperidona. É de assinalar que os agentes neurolépticos, quando usados em combinação com o composto em causa, podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. A perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são comumente usados em uma forma de não sal. Assim, o composto em causa pode ser empregado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidila, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.

[00252] Em algumas modalidades, o composto pode ser empregado em combinação com um agente antidepressivo ou antiansiedade, incluindo inibidores da recaptação da norepinefrina (incluindo compostos tricíclicos de aminas terciárias e compostos tricíclicos de aminas secundárias), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI), inibidores da monoamina oxidase (MAOI), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMA), inibidores de recaptação da serotonina e da noradrenalina (SNRI), antagonistas do fator de liberação da corticotropina (CRF), antagonistas do α-adrenorreceptor, antagonistas do receptor da neurocinina 1, antidepressivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas ou antagonistas do 5-HT1A, especialmente agonistas parciais do 5-HT1A, e antagonistas do fato de liberação da corticotropina (CRF). Agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitante; bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; buespirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00253] Em algumas modalidades, os compostos podem ser coadministrados com agonistas muscarínicos ortostéricos, potencializadores muscarínicos ou inibidores da colinesterase. Em algumas modalidades, os compostos podem ser coadministrados com inibidores de GlyT1 e outros semelhantes tais como, mas não limitados a: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, lítio, fenobarbitol, e sais dos mesmos e combinações dos mesmos.

f. Modos de Administração

[00254] Os métodos de tratamento podem incluir qualquer número de modos de administração de uma composição descrita. Os modos de administração podem incluir comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas de gel duras e macias, grânulos, pelotas, soluções aquosas, lipídicas, oleosas ou outras, emulsões tais como emulsões óleo-em-água, lipossomas, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emulsões sólidas, dispersões sólidas ou pós dispersíveis. Para a preparação de composições farmacêuticas para administração oral, o agente pode ser misturado com adjuvantes e excipientes comumente conhecidos e usados tais como, por exemplo, goma arábica, talco, amido, açúcares (tais como, por exemplo, manitose, metilcelulose, lactose), gelatina, agentes tensoativos, estearato de magnésio, solventes aquosos ou não aquosos, derivados da parafina, agentes reticulantes, dispersantes, emulsionantes, lubrificantes,agentes conservantes, agentes aromatizantes (por exemplo, óleos etéreos), potencializadores da solubilidade (por exemplo, benzoato de benzila ou álcool benzílico) ou potencializadores da biodisponibilidade (por exemplo Gelucire.TM.). Na composição farmacêutica, o agente também pode ser disperso em uma micropartícula, por exemplo uma composição nanoparticulada.

[00255] Para administração parenteral, o agente pode ser dissolvido ou suspenso em um diluente fisiologicamente aceitável, tal como, por exemplo, água, tampão, óleos com ou sem solubilizantes, agentes tensoativos, dispersantes ou emulsionantes. Como óleos, podem ser usados, por exemplo e sem limitação, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de rícino e óleo de sésamo. Falando mais em geral, para administração parenteral, o agente pode estar na forma de uma solução ou suspensão aquosa, lipídica, oleosa ou de outro tipo, ou pode mesmo ser administrado na forma de lipossomas ou de nanossuspensões.

[00256] O termo "parenteralmente", tal como aqui usado, se refere a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular.

5. kits

[00257] Em um aspecto, a invenção fornece kits compreendendo pelo menos um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais de: (a) pelo menos um agente conhecido por aumentar a atividade do mAChR M4; (b) pelo menos um agente conhecido por diminuir a atividade do mAChR M4; (c) pelo menos um agente conhecido por tratar um transtorno associado à atividade colinérgica; (d) instruções para tratar um transtorno associado à atividade colinérgica; (e) instruções para tratar um transtorno associado à atividade do receptor M4; ou (f) instruções para administrar o composto em conexão com terapia cognitiva ou comportamental.

[00258] Em algumas modalidades, o pelo menos um composto descrito e o pelo menos um agente são coformulados. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto descrito e o pelo menos um agente são coempacotados. Os kits também podem compreender compostos e/ou produtos coempacotados, coformulados, e/ou coadministrados com outros componentes. Por exemplo, um fabricante de fármacos, um revendedor de fármacos, um médico, uma loja de manipulação, ou um farmacêutico pode fornecer um kit compreendendo um composto e/ou produto descrito e um outro componente para administração a um paciente.

[00259] Os kits descritos podem ser empregados em conexão com métodos de uso descritos.

[00260] Os kits podem trazer informação, instruções ou ambas, de que o uso do kit irá fornecer tratamento para condições médicas em mamíferos (particularmente humanos). A informação e as instruções podem estar na forma de palavras, figuras ou ambas, e outras semelhantes. Em adição ou alternativa, o kit pode incluir o composto, uma composição ou ambos; e informação, instruções ou ambas, relativamente aos métodos de aplicação do composto ou da composição, preferencialmente com o benefício de tratar ou prevenir condições médicas em mamíferos (por exemplo, humanos).

[00261] Os compostos e processos da invenção serão melhor compreendidos com referência aos exemplos que se seguem, que se pretende sejam ilustrativos e não limitativos do escopo da invenção.

6. Exemplos

[00262] Todos os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker AMX de 400 MHz. Os desvios químicos de 1H são relatados como valores δ em ppm, a campo baixo, com o solvente deuterado como padrão interno. Os dados são relatados tal como se segue: desvio químico, multiplicidade (s = singleto, bs = singleto alargado, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, dd = dubleto de dubletos, m = multipleto, ABq = quarteto AB), constante de acoplamento, integração. A análise por LCMS de fase reversa foi efetuada usando um sistema 1200 da Agilent constituído por uma bomba primária com desgaseificador, amostrador automático de alto desempenho, compartimento de coluna termostatizada, coluna C18, detector de arranjo de díodos (DAD) e um MSD 6150 da Agilent com os parâmetros que se seguem. As condições de gradiente foram 5% a 95% de acetonitrila com a fase aquosa com 0,1% de TFA em água durante 1,4 minutos. As amostras foram separadas em uma coluna C18 BEH UPLC Acquity da Waters (1,7 μm, 1,0 x 50 mm) a 0,5 mL/min, com as temperaturas da coluna e do solvente mantidas a 55 °C. O DAD foi configurado para escanear de 190 a 300 nm, e os sinais usados foram de 220 nm e 254 nm (ambos com uma largura de banda de 4nm). O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização, e os espectros de massa de baixa resolução foram adquiridos escaneando de 140 a 700 AMU com um tamanho de passo de 0,2 AMU a 0,13 ciclos/segundo, e uma largura de pico de 0,008 minutos. O fluxo de gás de secagem foi configurado para 13 litros por minuto a 300 °C e a pressão do nebulizador foi configurada para 30 psi. A voltagem da agulha capilar foi configurada para 3000 V, e a voltagem do fragmentador foi configurada para 100 V. A aquisição de dados foi efetuada com o software Chemstation and Analytical Studio Reviewer da Agilent.

[00263] As abreviaturas que foram usadas nas descrições dos exemplos que se seguem são: IPA é álcool isopropílico; AcOH é ácido acético; BOP é hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio; DBU é 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DCM é diclorometano; DEAD é azodicarboxilato de dietila (CAS N° 1972-28-7); DIEA é N,N-diisopropiletilamina; DMF é N,N- dimetilformamida; DMSO é sulfóxido de dimetila; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; HATU é 3-óxido dehexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio; MeOH é metanol; NMP é N-metil-2- pirrolidona; MW é micro-ondas (em referência a um reator de micro-ondas); RBF é um balão de fundo redondo; TA é temperatura ambiente; e THF é tetraidrofurano.

Exemplo 1. Sínteses Gerais de Aminas

[00264] O que se segue são sínteses exemplificativas de certas aminas usadas para preparar os compostos aqui descritos.

[00265] 4-(1-Metoxi-1-metil-etil)benzonitrila (X1). A uma solução de 4- (1idroxi-1-metil-etil)benzonitrila (700 mg, 4,34 mmol, 1,0 eq.) em DMF (16,4 mL) a 5 °C foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 260 mg, 6,51 mmol, 1,5 eq.). Após 1 h a 5 °C, foi adicionado iodometano (0,30 mL, 4,78 mmol, 1,1 eq.). Deixou-se a mistura aquecer até à TA. Após 2 h, foi adicionada água (20 mL), seguida de EtOAc (30 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, se secou (Na2SO4), filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (600 mg, 79% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 176,6; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).

[00266] [4-(1-Metoxi-1-metil-etil)fenil]metanamina (X2). A uma solução de X1 (600 mg, 3,42 mmol, 1,0 eq.) em THF (17 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 10,27 mL, 10,27 mmol, 3,0 eq.) gota-a-gota a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 30 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (7,0 mL), seguida de MeOH (7,0 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando uma solução de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) com DCM como cossolvente, para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (350 mg, 57% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 163,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-7,28 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).

[00267] 4-(2-Metiloxiran-2-il)benzonitrila (X4). A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,82 g, 8,27 mmol, 1,2 eq.) em DMSO (9,2 mL) à TA foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 330 mg, 8,27 mmol, 1,2 eq.) em pequenas porções. Após 1 h, foi adicionada uma solução de 4- acetilbenzonitrila, X3 (1,0 g, 6,89 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (2,21 mL). Após 16 h à TA, a mistura reacional foi vertida para dentro de água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, se secou (Na2SO4), filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-30% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (900 mg, 74% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 160,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,55 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 5,7. 0,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H).

[00268] Acetato de [2-(4-cianofenil)-2idroxi-propila] (X5). A uma solução de X4 (159 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) em ácido acético (4,0 mL) foi adicionado acetato de potássio (588 mg, 6,0 mmol, 3,0 eq.). Após 30 min a 80 °C, a mistura reacional foi concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em uma mistura de DCM e solução saturada de NaHCO3 (1:1, v/v). A camada orgânica foi separada e concentrada. O material impuro foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando 0-60% de EtOAc/hexanos para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (160 mg, 73% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 202,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,79 (ddd, J = 8,6, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 1,9, 1,9 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,46 (s, 3H).

[00269] 2-[4-(Aminometil)fenil]propano-1,2-diol (X6). A uma solução de X5 (183 mg, 0,835 mmol, 1,0 eq.) em THF (4,2 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 2,50 mL, 2,50 mmol, 3,0 eq.) gota- a-gota a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 15 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (2,0 mL), seguida de MeOH (3,0 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi passado através de um separador de fases e concentrado para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso que foi usado como um produto impuro no estágio seguinte. ES-MS [M+1]+: 182,2.

[00270] 3-(Hidroximetil)-4-(1idroxi-1-metil-etil)benzonitrila (X8). A uma solução de 1-oxo-3H-isobenzofurano-5-carbonitrila X7 (1,0 g, 6,28 mmol, 1,0 eq.) em THF (31,5 mL) a -30 °C foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio (3M em THF, 12,57 mL, 37,7 mmol, 6,0 eq.). Após 1 h a -30 °C, foi adicionada uma solução saturada de NH4Cl. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, se secou (Na2SO4), filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (1,05 g, 87% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 174,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,30-5,28 (m, 2H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,50 (s, 6H).

[00271] 1,1-Dimetil-3H-isobenzofurano-5-carbonitrila (X9). A uma solução de X8 (1,05 g, 5,49 mmol, 1,0 eq.) em tolueno (11,0 mL) a 0 °C foi adicionada uma mistura de ácido ortofosfórico (5,0 mL) e agua (1,0 mL). Após agitar durante 16 h à TA, a camada de tolueno foi separada. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 e água, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material impuro foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando (0-60% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo incolor (730 mg, 76% de rendimento). ESMS [M+1]+: 174,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77-7,76 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,44 (s, 6H).

[00272] (1,1-Dimetil-3H-isobenzofuran-5-il)metanamina (X10). A uma solução de X9 (730 mg, 4,21 mmol, 1,0 eq.) em THF (28 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 12,64 mL, 12,64 mmol, 3,0 eq.) gota-a-gota a 5 °C. Após 30 min a 5 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 30 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (5,0 mL), seguida de MeOH (5,0 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando uma solução de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) com DCM como cossolvente, para fornecer o composto em epígrafe como um sólido (450 mg, 60% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 178,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,237,20 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).

[00273] 4-(Oxetan-3-il)benzonitrila (X12). Uma mistura de ácido 4- cianofenilborônico, X11 (294 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq.), iodeto de níquel (II) (31,5 mg, 0,10 mmol, 0,10 eq.), hexametildissilazano de sódio (366,7 mg, 2,0 mmol, 2,0 eq.) e cloridrato de trans-2-aminociclohexanol (15,2 mg, 0,10 mmol, 0,10 eq.) em isopropanol (4,0 mL) foi agitado sob nitrogênio. Após 10 min, foi adicionada uma solução de 3-iodooxetano (184 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) em isopropanol (0,25 mL). A mistura resultante foi submetida a um reator de micro-ondas a 80 °C. Após 30 min, a mistura foi diluída com EtOH e filtrada através de uma camada de Celite, a qual foi lavada cuidadosamente com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material impuro foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando (0-60% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um sólido cristalino (120 mg, 79% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 160,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,77 (ddd, J = 8,4, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 7,50 (ddd, J = 8,2 Hz, 1,8, 1,8 Hz, 2H), 4,88 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H).

[00274] [4-(Oxetan-3-il)fenil]metanamina (X13). A uma solução de X12 (125 mg, 0,785 mmol, 1,0 eq.) em THF (5,2 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 2,35 mL, 2,35 mmol, 3,0 eq.) gota-a- gota a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 15 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (5,0 mL), seguida de MeOH (5,0 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando uma solução de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) com DCM como cossolvente, para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (95 mg, 74% de rendimento, 67% puro por RMN de 1H). ES-MS [M+1]+: 164,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,347,30 (m, 4H), 4,93 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 2H), 4,60 (dd, J = 6,8, 5,8 Hz, 2H), 4,21 (m, 1H).

[00275] 2-(4-Cianofenil)-2-metil-propanoato de etila (X15). Uma solução de 2-(4-cianofenil)acetato de etila (1,32 g, 7,0 mmol, 1,0 eq.) em THF (22,5 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 588 mg, 14,7 mmol, 2,1 eq.) em THF (60 mL) a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, se deixou a mistura reacional aquecer até à TA. Após 15 min, esta foi resfriada a 0 °C e foi adicionado iodometano (0,92 mL, 14,7 mmol, 2,1 eq.). Após agitação durante 1 h, a mistura reacional foi acidificada com solução de HCl 1M e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, se secou (Na2SO4), filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-60% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (750 mg, 49% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 218,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,82 (ddd, J = 8,2, 1,7, 1,7 Hz, 2H), 7,52 (ddd, J = 8,2, 1,7, 1,7 Hz, 2H), 4,08 (q, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,11 (t, 3H).

[00276] [4-(1-Metoxi-1-metil-etil)fenil]metanamina (X16). A uma solução de X15 (750 mg, 3,45 mmol, 1,0 eq.) em THF (23 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 10,36 mL, 10,36 mmol, 3,0 eq.) gota-a-gota a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 30 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (7,0 mL), seguida de MeOH (7,0 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando uma solução de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) com DCM como cossolvente, para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (400 mg, 65% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 163,4 (fragmentação com eliminação); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,21 (s, 6H).

[00277] 4-(2idroxipropan-2-il)benzonitrila (X18). A uma solução de 4- iodobenzonitrila X17 (10,0 g, 43,7 mmol, 1,0 eq.) em THF (218 mL) a -78 °C foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 22,7 mL, 56,8 mmol, 1,3 eq.) gota-a- gota de modo a manter a temperatura abaixo de -70°C. Após 1 h, foi adicionada acetona (32,0 mL, 436,6 mmol, 10,0 eq.) ao mesmo tempo que se manteve a temperatura abaixo de -70°C. Removeu-se o banho de gelo seco. Após 16 horas à TA, foi adicionada um solução saturada de NH4Cl (100 mL), seguida de EtOAc (250 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, se secou (Na2SO4), filtrou e concentrou. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-60% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe como um óleo viscoso (4,88 g, 69% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 162,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (dd, J = 10, 2 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 1,43 (s, 6H).

[00278] 2-(4-(Aminometil)fenil)propan-2-ol (X19). A uma solução de 4- (2idroxipropan-2-il)benzonitrila (4,88 g, 30,3 mmol, 1,0 eq.) em THF (200 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2,0 M em THF, 45,4 mL, 90,8 mmol) gota-a-gota a 0 °C. Após 30 min a 0 °C, o banho de gelo foi removido e a reação aquecida ao refluxo. Após 30 min, se formou uma pasta cremosa. Removeu-se o calor. A 0 °C, foi adicionada lentamente uma solução saturada de sal de Rochelle (50 mL), seguida de MeOH (50 mL). A mistura foi agitada à TA durante 1 h e filtrada através de uma camada de Celite que foi ainda enxaguada com 15% de MeOH em DCM. O filtrado colectado foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel usando uma solução de DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1) com DCM como cossolvente, para fornecer o composto em epígrafe como um sólido branco cristalino (4,25 g, 85% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 166,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,93 (s l, 1H), 3,68 (s, 2 H), 1,41 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 148,9, 142,1, 126,9, 124,7, 71, 45,9, 32,5.

[00279] (S)-3-(Piridin-3-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (X20). A uma solução de DEAD (139,5 mg, 0,80 mmol, 1,5 eq.) e PPh3 (210,1 mg, 0,80 mmol, 1,5 eq.) em THF (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado (R)-(- )-Boc-3-pirrolidinol (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.). Após 10 min, se adicionou gota- a-gota 3-piridinol (0,063 mL, 0,80 mmol, 1,5 eq.) e aqueceu a reação a 50 °C. A reação foi monitorizada por meio de LCMS e após 12 h, se filtrou a reação através de um filtro de seringa. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo impuro foi dissolvido em DMSO (4 mL) e purificado por HPLC Gilson (50 x 250 mm, 30-70% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações desejadas foram concentradas para dar origem ao (S)-3-(piridin-3-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila. ESMS [M+1]+: 265,4.

[00280] (S)-3-(Pirrolidin-3-iloxi)piridina (X21). A uma solução de (S)-3- (piridin-3-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL) gota-a-gota a 0°C. O banho de gelo foi removido e após 30 min à TA, a LCMS confirma que não restava qualquer material de partida. A reação foi concentrada para fornecer (S)-3-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (173,1 mg, 83% de rendimento ao longo das 2 etapas). ES-MS [M+1]+: 165,2.

[00281] 4-((2-Cloropiridin-4-il)oxi)piperidino-1-carboxilato de terc- butila (X22). A uma solução de DEAD (97,4 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) e PPh3 (146,6 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) em THF (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionada 1-Boc-4idroxipiperidina (75 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.). Após 10 min, se adicionou 2-cloro-4idroxipiridina (72,4 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) e aqueceu a reação a 50°C. A reação foi monitorizada por meio de LCMS e após 12 h, se filtrou a reação através de um filtro de seringa. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo impuro foi dissolvido em DMSO (3 mL) e purificado por HPLC Gilson (30 x 100 mm, 40-100% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações desejadas foram concentradas para dar origem ao 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidino-1- carboxilato de terc-butila. ES-MS [M+1]+: 313,2.

[00282] 2-Cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (X23). A uma solução de 4- ((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL) gota-a-gota a 0°C. O banho de gelo foi removido e após 30 min à TA, a LCMS confirma que não restava qualquer material de partida. A reação foi concentrada para fornecer 2-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (80,5 mg, 49% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 213,4.

[00283] 3-(((2-cloropiridin-4-il)oxi)metil)azetidino-1-carboxilato de terc- butila (X24). A uma solução de DEAD (104,6 mg, 0,60 mmol, 1,5 eq.) e PPh3 (157,6 mg, 0,60 mmol, 1,5 eq.) em THF (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado 3-(hidroximetil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,40 mmol, 1,0 eq.). Após 10 min, se adicionou 2-cloro-4idroxipiridina (77,8 mg, 0,60 mmol, 1,5 eq.) e aqueceu a reação a 50°C. A reação foi monitorizada por meio de LCMS e após 12 h, se filtrou a reação através de um filtro de seringa. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo impuro foi dissolvido em DMSO (3 mL) e purificado por HPLC Gilson (30 x 100 mm, 40-90% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações desejadas foram concentradas para dar origem ao 3-(((2- cloropiridin-4-il)oxi)metil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila. ES-MS [M+1]+: 299,2.

[00284] 2-Cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (X25). A uma solução de (S)- 3-(piridin-3-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) gota-a-gota a 0°C. O banho de gelo foi removido e após 30 min à TA, a LCMS confirma que não restava qualquer material de partida. A reação foi concentrada para fornecer 2-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)piridina (69 mg, 40% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 199,2.

[00285] 3-(Pirazin-2-iloxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (X26). A uma solução de 1-Boc-3-iodoazetidina (75 mg, 0,26 mmol, 1,5 eq.) e Cs2CO3 (434,2 mg, 1,32 mmol, 5,0 eq.) em NMP (3 mL) foi adicionada 2idroxipirazina (38 mg, 0,40 mmol, 1,5 eq). A reação foi aquecida a 50 °C e após 12 h, a reação foi filtrada através de um filtro de seringa. A solução foi purificada por HPLC Gilson (30 x 100 mm, 15-60% de MeCN/H2O com 0,1% de TFA). As frações desejadas foram concentradas para dar origem a 3-(pirazin-2-iloxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila. ES-MS [M+1]+: 252,2.

[00286] 2-(Azetidin-3-iloxi)pirazina (X27). A uma solução de 3-(pirazin-2- iloxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) gota-a-gota a 0°C. O banho de gelo foi removido e após 30 min à TA, a LCMS confirma que não restava qualquer material de partida. A reação foi concentrada para fornecer 2-(azetidin-3-iloxi)pirazina (88 mg, 88% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 152,2.

[00287] (1-(5-(Trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (X28). A um frasco para micro-ondas se adicionou 3-Boc aminoazetidina HCl (1eq), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,1eq), DIEA (3eq) e DMF (0,5 M). A reação foi aquecida a 100 °C durante a noite. A LCMS confirma a conversão completa. Adicionou-se EtOAc à reação: H2O (1:1). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x). As camadas aquosas foram reextraídas com EtOAc (3x). As camadas orgânicas colectadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O material impuro foi purificado usando um sistema Biotage (carregamento sólido, coluna 120G, 0-40% de EtOAc/Hexanos, 25 min de experimento). Concentrou-se as frações desejadas. ES-MS [M+1]+: 319,2.

[00288] 1-(5-(Trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3-amina (X29). A amina protegida com BOC foi dissolvida em DCM (0,2 M) e ácido trifluoroacético (10 eq), e agitada durante 2 horas. A LCMS mostrou que a reação estava completa. O solvente foi removido e a amostra impura carregada em MeOH em cartuchos umedecidos com MeOH (SCX, 10G). Os cartuchos foram lavados com MeOH (3x) para eluir impurezas, e de seguida com NH3/MeOH 2N (2x) para eluir a amina O solvente foi removido para dar o produto desejado como uma amina na forma de base livre (65-76% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 219,2. Exemplo 2. N,N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina (Composto 1)

[00289] 5-Amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazino-6-carboxilato de etila (A). A um frasco para micro-ondas de 20 mL foi adicionada 3-cloro-5,6-dimetil- piridazino-4-carbonitrila (1,20 g, 7,16 mmol), carbonato de potássio (1,98 g, 14,3 mmol), IPA (15 mL), e tioglicolato de etila (0,87 mL, 7,88 mmol). Após 20 min a 105 °C no reator de micro-ondas, a reação foi resfriada até à temperatura ambiente, e adicionada a água (150 mL). Os sólidos foram filtrados e lavados com água 3X para dar origem a A como um pó verde (1,42 g, 79% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 252,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,18 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,12 Hz, 3H).

[00290] 3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-ol (B). Uma solução de A (1,41 g, 5,61 mmol) em formamida (10 mL, 252 mmol) foi aquecida em um recipiente aberto até 150 °C. Adicionou-se à reação acetato de formamidina (1,75 g, 16,8 mmol). A 150 °C, se adicionou acetato de formamidina (1,75 g, 16,8 mmol) à reação a cada 30 min durante 2,5 horas. A reação foi removida da manta de aquecimento e lentamente diluída com água fria. A solução foi parcialmente concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água, os sólidos filtrados e lavados com água 3X, e secos durante a noite em um forno a vácuo. O filtrado foi parcialmente concentrado in vacuo e diluído com água. Os sólidos foram filtrados e lavados com água 3X. Os sólidos foram combinados para dar origem a B (877 mg, 67,2% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 233,2; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,48 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

[00291] 8-cloro-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina (C). Dividiu-se uma solução heterogênea de B (876 mg, 3,77 mmol) em oxicloreto de fósforo (18 mL, 193 mmol) em três frascos para micro-ondas de 20 mL. Cada recipiente reacional foi aquecido a 150°C no reator de micro-ondas durante 45 min. As reações foram diluídas com DCM, transferidas para um balão de fundo redondo e concentradas in vacuo para dar origem ao composto em epígrafe como um resíduo marrom/preto pegajoso. O resíduo foi suspenso em NMP (20 mL), e usado para reações futuras como a solução impura de C (~40 mg/mL). Removeu-se uma pequena alíquota e se purificou por HPLC de fase reversa em um gradiente de MeCN:água (0,5 mL de NH4OH/1 L de água) para fornecer uma amostra pura para testes in vitro e dados espectrais. ES-MS [M+1]+: 251,3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).

[00292] N,N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina (Composto 1). A uma solução de C (40 mg, 0,16 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (7087-68-5) (0,1 mL, 0,57 mmol), e dimetilamina (0,10 mL, 0,20 mmol). Após 15 min a 180 °C no reator de micro-ondas, as frações foram separadas por HPLC de fase reversa em um gradiente de MeCN:água (0,5 mL de NH4OH/1 L de água). As frações foram concentradas para dar origem ao Composto 1 (3,4 mg, 8,2% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 260,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 3,52 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 2,90 (s, 3H). Exemplo 3. 2-[4-[[(3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 76)

[00293] 5-Amino-3,4-dimetiltieno[2,3-c]piridazino-6-carboxamida (A'). A uma suspensão de 5-amino-3,4-dimetil-tieno[2,3-c]piridazino-6-carboxilato de etila (A, preparado tal como descrito no Exemplo 2) (5,0 g, 19,9 mmol, 1,0 eq.) em THF (33,0 mL) e MeOH (10.0 mL) foi adicionada uma solução aquosa de LiOH (1M, 99,5 mL, 5,0 eq.). Após 16 horas à temperatura ambiente, a LCMS confirmou a perda do material de partida. A reação foi resfriada a 0°C e o sólido amarelo filtrado. O sólido foi seco sob vácuo para fornecer o carboxilato de lítio (4,6 g) como um pó amarelo. ES-MS [M+1]+: 224,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,37 (s, 2H), 2,65 (s, 6). O filtrado foi acidificado com HCl 4M em dioxano para dar o correspondente ácido carboxílico (950 mg). ES-MS [M+1]+: 224,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 (s l, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

[00294] A uma solução de carboxilato de lítio (4,6 g, 20,0 mmol, 1,0 eq.), HATU (9,16 g, 24,1 mmol, 1,1 eq.) e DIEA (10,5 mL, 60,2 mmol, 3,0 eq.) em NMP (73 mL, 2,75 M) foi adicionado cloreto de amônio (1,61 g, 30,0 mmol, 1,5 eq.). Após 16 horas à temperatura ambiente, a mistura foi lentamente adicionada a água gelada (300 mL) e se formou um precipitado amarelo. O precipitado foi colectado por filtração e lavado com água (2 x 50 mL). Após secagem sob vácuo, se obteve um pó laranja-amarelo (3,5 g, 78% de rendimento ao longo das 2 etapas). ES-MS [M+1]+: 223,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s l, 2H), 6,95 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

[00295] 3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-ol (B). Em um balão de fundo redondo de 500 mL, se aqueceu ao refluxo uma suspensão de composto A' (3,5 g, 15,7 mmol) em ortoformato de trietila (100 mL, 600 mmol). Após 6 horas, a LCMS mostra a conversão incompleta e se concentrou a mistura reacional. Adicionou-se ortoformato de trietila adicional ao resíduo (100 mL, 600 mmol) e se aqueceu a reação ao refluxo. Após 16 horas, a LCMS mostra a conversão completa. A reação foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e azeotropada com tolueno (2 x 100 mL). O material foi utilizado sem purificação adicional (3,5 g). ES-MS [M+1]+: 233,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).

[00296] 8-Cloro-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina (C). A uma suspensão do composto B (3,0 g, 11,6 mmol, 1,0 eq.) em 1,2-dicloroetano (58 mL) foi adicionada trietilamina (2,4 mL, 17,4 mmol, 1,5 eq.) seguida da adição lenta de oxicloreto de fósforo (35 mL, 375,5 mmol, 32,3 eq.). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo. Após 16 horas, a mistura reacional foi resfriada à TA e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM (150 mL) e se adicionou trietilamina (5 mL). A solução resultante foi filtrada para remover sais de fosfato insolúveis. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo marrom escuro que foi purificado usando cromatografia “flash” em sílica-gel (0-50% de EtOAc/DCM) para dar origem ao composto em epígrafe como um pó fofo (1,63 g, 56% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 251,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 162,4, 157,5, 157,1, 155,8, 154,6, 136,2, 132,9, 127,2, 19,9, 14,5.

[00297] 2-[4-[[(3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 76). Uma solução do composto C (1,98 g, 7,88 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-(aminometil)fenil)propan-2-ol (X19) (2,12 g, 10,24 mmol, 1,3 eq.) e DIEA (5,49 mL, 31,5 mmol, 4,0 eq) em NMP (39,4 mL, 2 M) foi submetida a um reator de micro-ondas Biotage durante 30 min a 120 °C. Após resfriamento à TA, a mistura foi diluída com DMSO e filtrada com uma seringa para remover quaisquer sais insolúveis. O material impuro foi purificado usando HPLC de fase reversa para dar origem ao composto em epígrafe (1,78 g, 60% de rendimento) como um pó branco sujo. ES-MS [M+1]+: 380,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,74 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,40 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 162,3, 157,5, 156,9, 155,6, 153,4, 149,8, 136,9, 135,1, 127,9, 127,4, 125,0, 116,5, 71,0, 43,9, 32,4, 19,9, 14,1 Exemplo 4. 2-cloro-N-ciclopropil-4-[[(3,4- dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida (Composto 313)

[00298] ácido 2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzoico (N). A uma suspensão do composto M, que foi preparado de forma semelhante ao composto 76 (85 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq.) em THF (1,36 mL) e metanol (0,68 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1N em água, 1,03 mL, 5,0 eq.). Após 30 min a 50 °C, a mistura reacional foi resfriada a 0 °C e ajustada a pH ~3-4 usando HCl 4M em solução de 1,4-dioxano. Concentrou-se uma suspensão amarela brilhante até à secura sob pressão reduzida. O material impuro prosseguiu para o estágio seguinte como um sal de LiCl, se assumindo um rendimento quantitativo. ES-MS [M+1]+: 400,2.

[00299] 2-cloro-N-ciclopropil-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]benzamida (Composto 313). A uma suspensão do composto N (10 mg, 0,025 mmol, 1,0 eq.) em DMF (1,0 mL) foi adicionado HATU (24 mg, 0,063 mmol, 2,5 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (60 uL, 0,34 mmol, 13,8 eq.). Após 5 min à TA, foi adicionada ciclopropilamina (8,7 uL, 0,13 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 20 min. Uma purificação usando HPLC de fase reversa (método básico, 33-64% de ACN/Água/0,05% de NH4OH) proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (5,1 mg, 46% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 438,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,68-2,57 (m, 2H).

[00300] Os compostos apresentados na Tabela 1 foram preparados de forma semelhante aos estabelecidos nos Exemplos 2-4, com os materiais de partida apropriados. Tabela 1 Exemplo 5. 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (Composto 37)

[00301] 3-Amino-5-cloro-4,6-dimetilfuro[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etila (D). Adicionou-se 2,5-cloro-4,6-dimetilnicotinolnitrila (1,0 g, 6,0 mmol, 1,0 eq.), glicolato de etila (0,6 mL, 6,6 mmol, 1,1 eq.) e Cs2CO3 (5,9 g, 18 mmol, 3,0 eq.) a um RBF de 100 mL com NMP (9,23 mL) e se deixou agitar a 75 °C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de Celite, a qual foi enxaguada com DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado usando HPLC de fase reversa para fornecer o composto em epígrafe (250 mg, 0,930 mmol, 15,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,09 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ES-MS [M+1]+: 269,2.

[00302] 8-Cloro-7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-ol (E). Uma solução do composto D (250 mg, 0,930 mmol, 1,0 eq.) em formamida (1,65 mL, 41,4 mmol, 44,5 eq.) foi aquecida em um frasco tampado a 150 °C. A 150 °C, adicionou-se acetato de formamidina (290 mg, 2,79 mmol, 3,0 eq.) à reação a cada 30 min durante 1,5 horas, em um total de 9 equivalentes. A reação foi removida do calor e resfriada à TA. A solução foi adicionada à H2O e extraída com CHCl3/isopropanol (3:1). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em epígrafe (230 mg, 0,921 mmol, 99% de rendimento) como um sólido marrom. Este foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. ES-MS [M+1]+: 250,2.

[00303] 4,8-Dicloro-7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina (F). Carregou-se o composto E (232 mg, 0,930 mmol) e POCl3 (2,64 mL, 28,2 mmol) em um RBF de 250 mL equipado com um condensador. Deixou-se a reação agitar a 120 °C até estar completa por LC-MS (4 horas). Resfriou-se até à temperatura ambiente e se transferiu para um béquer grande. Adicionou-se NaHCO3 sat. (100 mL), e se adicionou lentamente K2CO3 sólido em incrementos, permitindo que a produção de gás fosse controlada enquanto se agitava vigorosamente. Uma vez a mistura a pH 8, foi então transferida para um funil de separação. Adicionou-se água e extraiu-se o produto desejado com EA (3x). As camadas orgânicas foram coletadas, secas com Mg2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto em epígrafe (200 mg, 0,746 mmol, 80% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); ES-MS [M+1]+: 268,2.

[00304] Cloridrato de 8-cloro-N-(3,3-difluorociclobutil)-7,9-dimetil- pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (37). Este composto foi preparado da mesma forma que o composto 55 (ver abaixo) para fornecer o composto em epígrafe (10,5 mg, 55% de rendimento) como o sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Ô 8,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); ES-MS [M+1]+: 339,3.

[00305] Os compostos apresentados na Tabela 2 foram preparados de forma análoga, com os materiais de partida apropriados. Tabela 2 Exemplo 6. N-Ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4- amina (Composto 55)

[00306] 3-Amino-4,6-dimetil-furo[2,3-b]piridino-2-carboxilato de etila (G). Adicionou-se 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrila (1,0 g, 6,0 mmol, 1,0 eq.), glicolato de etila (0,6 mL, 6,6 mmol, 1,1 eq.), e Cs2CO3 (5,9 g, 18 mmol, 3,0 eq.) a um RBF de 100 mL com NMP (9,23 mL. 0,2 M) e se deixou agitar a 75 °C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de Celite, a qual foi enxaguada com DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado usando HPLC de fase reversa para fornecer o composto em epígrafe (501 mg, 2,14 mmol, 35,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,01 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 2 H); ES-MS [M+1]+: 235,2.

[00307] 7,9-Dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-4-ol (H). Uma solução do composto G (361,79 mg, 1,54 mmol, 1,0 eq.) em formamida (2,73 mL, 68,77 mmol, 44,5 eq.) foi aquecida em um frasco tampado a 150 °C. A 150 °C, adicionou-se acetato de formamidina (482,39 mg, 4,63 mmol, 3,0 eq.) à reação a cada 30 min durante 1,5 horas, em um total de 9 equivalentes. A reação foi removida do calor e resfriada à TA. A solução foi adicionada à H2O e extraída com CHCl3/isopropanol (3:1). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em epígrafe (842 mg, 1,53 mmol, 98,8 % de rendimento) como um sólido marrom. Este foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. ES-MS [M+1]+: 216,3.

[00308] 4-Cloro-7,9-dimetilpirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina (I). Carregou-se o composto H (330 mg, 1,53 mmol) e POCl3 (4,35 mL, 46,54 mmol) em um RBF de 250 mL equipado com um condensador. Deixou-se a reação agitar a 120 °C até estar completa por LC-MS. Removeu-se a fonte de calor. Quando a reação atingiu a temperatura ambiente, adicionou-se tolueno e concentrou-se a reação sob pressão reduzida para remover POCl3. Adicionou-se então H2O fria ao frasco e a mistura foi sonicada e agitada à medida que se formava um sólido marrom claro. A mistura heterogênea foi então filtrada in vacuo para produzir o composto em epígrafe (358 mg, 1,53 mmol, 99,9% de rendimento) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); ES-MS [M+1]+: 234,2.

[00309] Cloridrato de N-ciclobutil-7,9-dimetil-pirido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-4-amina (55). Adicionou-se uma suspensão do composto I (10 mg, 0,040 mmol, 1,0 eq.) e DIEA (29,82 uL, 0,170 mmol, 4,25 eq.) em NMP (0,500mL) a um frasco pequeno. Adicionou-se ciclobutilamina (3,35 mg, 0,050 mmol, 1,25 eq.) e a reação foi deixada agitando a 50 °C durante 2 h. A reação foi então resfriada à TA, diluída com DMSO (0,5 mL) e purificada usando HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,0M) e adicionou-se HCl 4M em dioxano (5eq). Após 30 min à TA, o solvente foi removido para dar origem ao sal de HCl do produto desejado (11,3 mg, 0,037 mmol, 86,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO -d6): δ 8,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H) 7,28 (s, 1H), 4,74-4,70 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H); ES-MS [M+1]+: 269,5.

[00310] Os compostos apresentados na Tabela 3 foram preparados de forma análoga, com os materiais de partida apropriados. Tabela 3 Exemplo 7. N-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina (Composto 63)

[00311] 5-Amino-3,4-dimetil-furo[2,3-c]piridazino-6-carboxilato de isopropila (J). Entre dois frascos para micro-ondas de 20 mL, adicionou-se a cada um 3-cloro-5,6-dimetilpiridazino-4-carbonitrila (500 mg, 2,985 mmol, 1,1 eq.), K2CO3 (1,675 g, 11,935 mmol, 4,0 eq.) e isopropanol (10 mL). Adicionou-se glicolato de etila (310 uL, 3,28 mmol, 1,1 eq.) e os frascos foram tampados e sujeitos a um reator de micro-ondas durante 30 minutos a 150 °C. As misturas reacionais foram resfriadas até à TA e diluídas com DCM, filtradas através de Celite e lavadas com DCM e EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo preto. O produto bruto foi purificado usando cromatografia flash em coluna com sílica-gel (0-75% de DCM/EtOAc) para dar origem ao composto em epígrafe (608 mg, 2,44 mmol, 41% de rendimento) como um pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,19 (s, 2H), 5,23 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 6H); ES-MS [M+1]+: 250,4.

[00312] 3,4-Dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-ol (K). Uma solução do composto J (300 mg, 3,61 mmol, 1,0 eq.) em formamida (2,12 mL, 53,6 mmol, 44,5 eq.) foi aquecida em um frasco tampado até 150 °C. A 150 °C, se adicionou acetato de formamidina (376 mg, 3,61 mmol, 3,0 eq.) à reação a cada 30 min durante 1,5 horas, em um total de 9 equivalentes. A reação foi removida do calor e resfriada à TA. A solução foi adicionada a H2O e extraída com CHCl3/isopropanol (3:1). AS camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto em epígrafe (842 mg, 1,53 mmol, 98,8 % de rendimento) como um sólido marrom. Este foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. ES-MS [M+1]+: 217,3.

[00313] N-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8-amina (63). Uma solução do composto K (20 mg, 0,090 mmol), BOP (49,51 mg, 0,110 mmol), e DBU (0,02 mL, 0,130 mmol) em NMP (2 mL) foram adicionados em conjunto em um frasco. Adicionou- se 1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-amina (21,7 mg, 0,130 mmol) e a reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi filtrada com uma seringa e purificada usando HPLC de fase reversa para dar origem ao composto em epígrafe (1,1mg, 0,003mmol, 3,5% de rendimento) como um sólido branco. ESMS [M+1]+: 369,3.

[00314] Os compostos apresentados na Tabela 4 foram preparados de forma análoga, com os materiais de partida apropriados. Tabela 4 Exemplo 8. 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 65)

[00315] 8-cloro-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazina(L). A uma suspensão do composto K (0,46 g, 2,12 mmol, 1,0 eq.) em oxicloreto de fósforo (4,0 mL) foi adicionado pentacloreto de fósforo (89 mg, 0,43 mmol, 0,20 eq.). Aqueceu-se a mistura reacional a 120 °C. Após 16 horas, se resfriou a mistura reacional até à TA e concentrou sob vácuo. Adicionou-se tolueno (100 mL) ao resíduo e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM (100 mL) e se adicionou lentamente trietilamina (4 mL). Adicionou-se água (25 mL) à mistura e se separou a camada orgânica. A camada aquosa foi reextraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de um “frit” hidrofóbico. A solução foi concentrada para dar origem a um pó amarronzado, o intermediário L, foi utilizado mais à frente sem purificação adicional. ES-MS [M+1]+: 235,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).

[00316] 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]furo[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 65). Aqueceu-se uma solução do intermediário L (12 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-(aminometil)fenil)propan-2-ol (X19) (41 mg, 0,25 mmol, 5,0 eq.) e DIEA (44 μL, 0,25 mmol, 5,0 eq) em NMP (0,5 mL, 0,1 M) a 60 °C durante 30 min ou até que a LCMS confirmasse a perda do material de partida. Após resfriamento à TA, a mistura foi diluída com DMSO e filtrada com uma seringa para remover quaisquer sais insolúveis. O material impuro foi purificado usando HPLC de fase reversa para dar origem ao composto em epígrafe (9,6 mg, 53% de rendimento) como um pó branco sujo. ES-MS [M+1]+: 364,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).

[00317] Os compostos apresentados na Tabela 4 foram preparados de forma análoga, com os materiais de partida apropriados. Tabela 5 Exemplo 9. acetato de [8-[[4-(2idroxipropan-2-il)benzil]amino]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metila (Composto 376) e 2-[4-[[[3- (hidroximetil)-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il]amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 377)

[00318] 3-(bromometil)-8-cloro-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazina (M). A uma solução de 8-cloro-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazina (Composto C) (100 mg, 0,40 mmol, 1,0 eq.) e N-bromossuccinimida (78 mg, 0,44 mmol, 1,1 eq.) em tetracloreto de carbono (4,0 mL) foi adicionado peróxido de benzoíla (13,3 mg, 0,06 mmol, 0,14 eq.). Após 2 h a 83°C, a mistura reacional foi concentrada. O material impuro foi purificado usando cromatografia “flash” em coluna com sílica-gel (0-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto em epígrafe juntamente com material de partida por reagir e um subproduto de dibromação como um sólido verde limão cristalino (100 mg, 74% de rendimento, 66% puro por RMN de 1H). ES-MS [M+1]+: 330,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,97 (s, 3H).

[00319] acetato de [8-[[4-(1idroxi-1-metil-etil)fenil]metilamino]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metila (Composto 376). Agitou-se à TA uma mistura de composto M (50 mg, 0,152 mmol, 1,0 eq.) e acetato de potássio (22,3 mg, 0,228 mmol, 1,5 eq.) em DMF (0,76 mL). Após 45 min, o intermediário de acetato foi confirmado por LCMS (ES-MS [M+1]+: 308,9). Adicionou-se 2-[4-(aminometil)fenil]propan-2-ol (27,6 mg, 0,17 mmol, 1,1 eq.) e N,N-diisopropiletilamina (52,8 uL, 0,303 mmol, 2,0 eq.). Após 30 min à TA, a mistura reacional foi diluída com DMSO (2 mL) e filtrada usando um filtro de seringa para remover quaisquer sais insolúveis. Uma purificação usando HPLC de fase reversa com o método básico (35-65% de MeCN/água/0,05% de NH4OH) forneceu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (40 mg, 60% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 438,4.

[00320] 2-[4-[[[3-(hidroximetil)-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il]amino]metil]fenil]propan-2-ol (Composto 377). A uma solução de acetato de [8-[[4-(1idroxi-1-metil-etil)fenil]metilamino]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metila (376) (40 mg, 0,091 mmol, 1,0 eq.) em THF (1,22 mL) foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em THF, 0,105 mL, 0,105 mmol, 1,15 eq.) gota-a-gota a -78 °C. Após 1 h a -78 °C, se adicionou lentamente MeOH. A mistura foi concentrada até à secura sob pressão reduzida. O material impuro foi suspenso em DMSO (2,0 mL) e filtrado com uma seringa para remover sais insolúveis. Uma purificação usando HPLC de fase reversa com o método básico (15-50% de MeCN/água/0,05% de NH4OH) forneceu o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (4,5 mg, 12% de rendimento). ES-MS [M+1]+: 396,0; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,7, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 5,53 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 7,2 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,62 (s, 6H).

Exemplo 10. Propriedades Físico-químicas

[00321] Foram determinadas certas propriedades físico-químicas para o Composto 76, e são apresentadas na Tabela 6. Tabela 6. Propriedades Físico-químicas do Composto 76

Exemplo 11. Atividade Biológica A. Linhas Celulares que Expressam Receptores Muscarínicos de Acetilcolina

[00322] transfectou-se cDNA de M4 humano, de rato, cão e macaco cinomolgos ("cino"), conjuntamente com a proteína G quimérica Gqi5, em células de ovários de hamsters chineses (CHO-K1) compradas à American Type Culture Collection e usando Lipofectamina2000. As células hM4-Gqi5 foram cultivadas em meio de Ham F-12 contendo 10% de soro fetal bovino inativado com calor (FBS),HEPES 20mM, sulfato G418 a 50μg/mL, e Higromicina B a 500 μg/mL. As células rM4-Gqi5 foram cultivadas em DMEM contendo 10% de FBS inativado com calor, HEPES 20 mM, sulfato G418 a 400 μg/mL, e Higromicina B a 500 μg/mL.

B. Ensaio Funcional à Base de Células da Atividade do Receptor Muscarínico de Acetilcolina

[00323] Para uma medição de alto rendimento dos aumentos evocados por agonistas do cálcio intracelular, as células CHO-K1 que expressam de forma estável receptores muscarínicos foram plaqueadas em meio de crescimento sem G418 e higromicina, a 15.000 células/20 μL/poço em placas de 384 poços de parede preta, tratadas com cultura de tecidos (TC), de fundo claro, da Greiner (VWR). As células foram incubadas durante a noite a 37 °C e 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram lavadas usando um ELX 405 (BioTek) com tampão de ensaio; o volume final foi então aspirado até 20 μL. De seguida, se adicionou aos poços 20 μL de um estoque 2,3 μM de éster Fluo-4/acetoximetílico (Invitrogen, Carlsbad, CA), preparado como um estoque 2,3 mM em DMSO e misturado em uma razão de 1:1 com 10% (p/v) de Pluronic F-127 e diluído em tampão de ensaio, e as placas com células foram incubadas durante 50 min a 37 °C e 5% de CO2. Removeu-se o corante lavando com ELX 405 e o volume final foi aspirado até 20 μL. As placas principais com composto foram formatadas em um formato de curva de resposta à concentração (CRC) de 11 pontos (diluições de 1:3), em 100% de DMSO, com uma concentração de partida de 10 mM, usando um manuseador de líquidos BRAVO (Agilent). As CRC para os compostos de teste foram então transferidas para placas-filhas (240 nL) usando o reformatador de pacas Echo acoustic (Labcyte, Sunnyvale, CA) e de seguida diluídas em tampão de ensaio (40 μL) até um estoque 2x usando um Thermo Fisher Combi (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).

[00324] O fluxo de cálcio foi medido usando o Sistema Funcional de Triagem de Fármacos (FDSS) 6000 ou 7000 (Hamamatsu Corporation, Tóquio, Japão) como um aumento da razão estática fluorescente. Os compostos foram aplicados às células (20 μL, 2X) usando o sistema automatizado do FDSS a 2-4 s no protocolo e os dados foram colectados a 1 Hz. A 144 s, se adicionou 10 μL de uma concentração EC20 do agonista do receptor muscarínico de acetilcolina (5X), seguidos da adição de 12 μL de uma concentração EC80 da acetilcolina no ponto no tempo de 230 s (5X). A atividade do agonista foi analisada como um aumento dependente da concentração da mobilização do cálcio após a adição de composto. A atividade moduladora alostérica positiva foi analisada como um aumento dependente da concentração da resposta à EC20 da acetilcolina. A atividade antagonista foi analisada como uma diminuição dependente da concentração da resposta à EC80 da acetilcolina. As curvas de resposta à concentração foram geradas usando uma equação logística de quatro parâmetros no software de ajuste de curvas XLFit (IDBS, Bridgewater, NJ) para o Excel (Microsoft, Redmond, WA) ou Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

[00325] O ensaio acima descrito também foi operado em um segundo modo em que se adicionou uma concentração fixa apropriada dos presentes compostos às células após estabelecimento de uma linha de base de fluorescência durante cerca de 3 segundos, e se mediu a resposta nas células. 140 s mais tarde, se adicionou a concentração apropriada de agonista e se mediu a resposta do cálcio (resposta máxima de mínimos locais). Os valores de EC50 para o agonista na presença do composto de teste foram determinados por ajuste de curvas não lineares. Uma diminuição do valor de EC50 do agonista com o aumento das concentrações dos presentes compostos (um desvio para a esquerda da curva de resposta à concentração do agonista) é uma indicação do grau de modulação alostérica muscarínica positiva a uma dada concentração do presente composto. Um aumento do valor de EC50 do agonista com o aumento das concentrações dos presentes compostos (um desvio para a direita da curva de resposta à concentração do agonista) é uma indicação do grau de antagonismo muscarínico a uma dada concentração do presente composto. O segundo modo também indica se os presentes compostos também afetam a resposta máxima do receptor muscarínico a agonistas.

C. Atividade de Compostos em um Ensaio à Base de Células do mAChR M4

[00326] Sintetizou-se os compostos tal como descrito acima. A atividade (EC50 e Emax) foi determinada no ensaio funcional à base de células do mAChR M4 tal como descrito acima, e os dados são apresentados nas Tabelas 7-10. Os números dos compostos correspondem aos números dos compostos usados nas Tabelas 1-5.

[00327] A atividade também foi determinada para o composto 76 em um ensaio análogo usando M2 humano. O composto 76 tem uma EC50 = 2800 nM (48% de Emax) para o M2 Humano. Tabela 7. Dados dos Compostos * %ACh máxima a 30 μM. ND = não determinado Tabela 8. Dados Adicionais para os Compostos * %ACh máxima a 30 μM. ND = não determinado Tabela 9. Dados para o Composto 76 * %ACh máxima a 30 μM. Tabela 10. Dados Adicionais para os Compostos * %ACh máxima a 30 μM. Tabela 11. Dados Adicionais para os Compostos * %ACh máxima a 30 M.

D. Efeitos dos compostos na Hiperlocomoção Induzida pela Anfetamina em Ratos

[00328] A capacidade do composto 76 para reverter a hiperlocomoção induzida pela anfetamina, um modelo pré-clínico preditivo da atividade do tipo antipsicótica (Stanhope et al. (2001) J Pharmacol Exp Ther. 299:782-792), foi avaliada em ratos Sprague-Dawley macho.

[00329] Fármacos: o hemissulfato de d-anfetamina foi obtido da Sigma (St. Louis, MO). Usou-se a correção com sais para determinar a quantidade correta da forma de hemissulfato de d-anfetamina em miligramas a adicionar a água estéril para dar origem a uma solução de 0,75 mg/mL, a qual seria doseada a 1 mL/kg de peso corporal de cada animal. O composto 76 e o composto comparativo VU0467154 (um relatado PAM do mAChR M4, Bubser et al. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5(10):920-942) foram formulados em volumes específicos para o número de animais doseados cada dia à dosagem particular. As soluções foram formuladas de forma a que os animais fossem injetados com um volume igual a 10 mL/kg de peso corporal para todos os compostos. A quantidade apropriada de acordo com a dosagem foi misturada em 10% de Tween 80 (Sigma) em água estéril. As misturas foram então vortexadas e armazenadas em um banho de sonicação a 39 °C durante 1 hora, até se terem transformado em uma microssuspensão (exceto para a dose mais alta, que era uma suspensão).

[00330] Animais: Usou-se ratos Sprague-Dawley macho pesando 239 - 300 gramas e com uma média de 265 g (Harlan, Inc., Indianapolis, IN). Eles foram alojados na instalação para cuidados de animais certificada pela American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care (AALAC) sob um ciclo de 12 horas de luz/escuro (luzes ligadas: 6 horas da manhã.; luzes desligadas: 6 horas da tarde) e tinham livre acesso a alimentação e água. Os animais usados neste experimento foram privados de alimentação na noite antes do experimento para doseamento oral de composto/veículo. Os protocolos experimentais efetuados durante o ciclo de luz foram aprovados pelo Institutional Animals Care and Use Committee da Universidade Vanderbilt, e estavam em conformidade com as diretrizes estabelecidas pelo National Research Council Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.

[00331] Hiperlocomoção induzida pela Anfetamina: Habituou-se ratos Harlan Sprague Dawley macho em câmaras de teste da atividade locomotora Smart Open Field (Hamilton-Kinder, San Diego, CA) com feixes fotográficos 16 x 16 para registrar automaticamente a atividade locomotora. Após 30 minutos de monitorização, os animais foram doseados por meio de gavagem oral com veículo ou composto - composto 76 ou VU0467154. Eles foram monitorizados durante mais 30 minutos e de seguida injetados subcutaneamente com veículo ou 1 mg/kg de anfetamina. Os animais foram então monitorizados durante mais 60 minutos, durante um total de 120 minutos. Os dados foram expressos como mudanças na ambulação, definida como o número total de quebras dos feixes por intervalo de 5 minutos. Coletou-se amostras de plasma e cérebro terminais no final do estudo para análise farmacocinética.

[00332] Análise dos Dados: Os dados comportamentais foram analisados usando uma ANOVA de duas vias com efeitos principais do tratamento e tempo. Efetuou-se uma análise Post hoc usando um teste t de Dunnett, com todos os grupos de tratamento comparados com o grupo VAMP usando o programa GraphPad Prism V.5.04 (“Sofware” GraphPad, San Diego, CA). Os dados foram representados graficamente usando o programa GraphPad Prism V.5.04 (Software GraphPad, San Diego, CA). Tomou-se uma probabilidade de p < 0,05 como o nível de significância estatística. Para além disso, se calculou e representou graficamente o número total de quebras dos feixes desde a administração de anfetamina (65 min) até ao final do estudo (120 min). Calculou- se a Porcentagem de Reversão tal como se segue, usando o Microsoft Excel: Em cada animal, se somou a ambulação total de t=65 a t=120. Calculou-se a média de cada soma no grupo VAMP. De seguida, para cada animal, se calculou a Porcentagem de Reversão com a fórmula que se segue: Porcentagem de Reversão =100 - {[(ambulação total em cada animal de t=65 a t=120)/(média de cada soma de t=65 a t=120 no grupo VAMP)] *100}. A Porcentagem de Reversão média, bem como o erro-padrão, foi calculada para cada grupo de dose usando o programa GraphPad Prism V5.04.

[00333] Resultados: O composto 76 doseado a 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,56 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg, e o VU0467154 doseado a 10 mg/kg, reverteram a hiperlocomoção induzida pela anfetamina com porcentagens de reversão de 8,1%, 32,8%, %, 25,6%, 50,7%, 44,3%, 62,8% e 58,9% respectivamente. Os dados estão ilustrados na Figura 2.

[00334] Conclusões: A administração sistêmica do composto 76 PAM do M4 provocou uma reversão significativa e sustentada da hiperlocomoção induzida pela anfetamina em uma extensão semelhante ao composto de comparação VU0467154 PAM do M4 a 10 mg/kg p.o., sugerindo que estes compostos têm efeitos do tipo antipsicótico neste modelo animal.

Exemplo 12. Toxicidade e Farmacologia Secundária In vitro

[00335] O composto 76 foi testado usando Eurofins LeadProfilingScreen®, que detecta uma potencial atividade adversa, atividade adicional inesperada, e especificidade e seletividade relativas. O exame inclui 68 alvos moleculares primários, incluindo vários alvos do SNC recomendados pela EMEA para avaliar a potencial dependência de fármacos. O composto 76 apresentou uma inibição < 50% de cada alvo no LeadProfilingScreen®, a 10 μM (ligação) com exceção da adenosina A2a humana (50% de inibição a 10 μM).

[00336] O composto 76 foi ainda testado usando o Teste Eurofins de Ames. O teste de Ames é um ensaio bacteriano amplamente usado para a identificação de compostos que podem produzir mutações genéticas, e mostra um valor preditivo elevado com testes de carcinogenicidade em roedores. O teste de Ames usou quatro cepas de Salmonella com mutações pré-existentes que tornaram as bactérias incapazes de sintetizar o aminoácido essencial histidina, e, como resultado, incapazes de crescer em meio isento de histidina. Se um composto induz mutações nestes genes particulares, ele pode restaurar a função genética, permitindo que as células voltem a ganhar a capacidade para sintetizar histidina e, por conseguinte, cresçam na sua ausência ("ensaio de reversão"). O composto 76 teve resultados positivos neste ensaio, a 5 - 100 μM.

[00337] Finalmente, o composto 76 foi testado em um ensaio de citotoxicidade bacteriana. O composto 76 teve resultados positivos neste ensaio, a 0,6 - 100 μM.

Exemplo 13. Farmacocinética e Metabolismo do Fármaco In vitro

[00338] O composto 76 foi usado em vários ensaios in vitro para investigar tanto o metabolismo como a farmacocinética. Estes ensaios foram efetuados de acordo com métodos conhecidos, tal como descrito em geral nas seguintes referências: Conde-Ceide et al. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 716-720; Morris et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 10192-10197; e Bubser et al. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 920-942. Os resultados são apresentados na Tabela 11. Tabela 11. DPMK In vitro para o Composto 76

Exemplo 14. Farmacocinética e Metabolismo do Fármaco In vivo

[00339] O composto 76 foi usado em vários ensaios in vivo para investigar tanto o metabolismo como a farmacocinética. Os resultados são apresentados na Tabela 12. Tabela 12. DPMK In vivo para o Composto 76

[00340] Compreende-se que a descrição detalhada acima exposta e exemplos acompanhantes são meramente ilustrativos e não são para ser tomados como limitativos do escopo da invenção, o qual é definido apenas pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes.

[00341] Várias mudanças e modificações às modalidades descritas serão evidentes para os técnicos no assunto. Essas mudanças e modificações, incluindo sem limitação as que se referem às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, composições, formulações ou métodos de uso da invenção, podem ser feitas sem nos afastarmos do espírito e escopo da mesma.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (Ia): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; Z é CR3; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, acetoxialquila C1-C4, halogênio e -ORb; R3 é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-C4; R4 é selecionado a partir de hidrogênio e metila; R5 é selecionado a partir de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo selecionado a partir de N e O, e -(CRcRd)n-Y; R6 é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-C4; cada Y é selecionado a partir de -OR, fenila, cicloalquila C3-C6 e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; n é 1, 2 ou 3; Rb é selecionado a partir de hidrogênio e alquila C1-C4; Rc e Rd são, cada um, hidrogênio cada R é alquila C1-C4; e cada fenila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo é independentemente não-substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, hidróxi, fenila, cicloalquila C3-C6, um heterociclo de 3 a 6 membros com um heteroátomo independentemente selecionado a partir de N e O, e uma heteroarila de 5 a 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio e -ORb.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, halogênio e -ORb.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C1-C4.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila C1-C4.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N,N,3,4-tetrametilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-ciclohexil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-ciclobutil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)azetidin-3- il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)azetidin-3- il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-(1-fenilpirrolidin-3-il)pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin- 8-amina; N-ciclopropil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-(4-(2-fluoropiridin-3-il)benzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; N-[1-(2,3-difluorofenil)pirrolidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(3-cloro-5-ciclopropil-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(6-ciclopropil-2-metil-3-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(2,5-dicloro-4-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-ciclopropilpirazin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-(azetidin-3-il)-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; N-[1-(5-isopropoxipirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 1-[3-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-piridil]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-piridil)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-fluoro-fenil]propan-2-ol; 1-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]ciclobutanol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-fluoro-fenil] butan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino] metil]fenil] butan-2-ol; 2-[1-[[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]metil]pirrolidin-2-il]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[(4-piperazin-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[(4-metoxifenil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[(4,6-dimetil-3-piridil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[(5,6-dimetil-3-piridil)metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 2-[5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-fluoro-fenil]propan-2-ol; 2-[2-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[3-cloro-4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-tienil)fenil] metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(1H-pirrol-2-il)fenil] metil] pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(1-metilpirazol-3- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[[4-(2-metilpirazol-3- il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3-cloro-N-ciclobutil-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina; 3-cloro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3-cloro-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3-metoxi-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 3-metoxi-4-metil-N-[1-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- il]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(3,5-dicloro-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[1-(5-cloro-3-fluoro-2-piridil)azetidin-3-il]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(4-tiazol-2-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(3-pirimidin-2-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(3-pirazol-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 2-metil-fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-metil-fenil]propan-2-ol; 3-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]-1-(4- fluorofenil)ciclobutanol; 3,4-dimetil-N-[[4-(1-metilpirrol-2-il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[[4-(2,4-dimetilpirazol-3-il)fenil]metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; N-[[4-(2-etilpirazol-3-il)fenil]metil]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; N-[[2-fluoro-4-(2-metilpirazol-3-il)fenil] metil]-3,4-dimetil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina; 3,4-dimetil-N-[(4-pirazol-1-ilfenil)metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 1,1,1,3,3,3-hexadeuterio-2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c]piridazin-8-il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino]metil]- 3-fluoro-fenil]-2-metil-propan-1-ol; 2-[4-[dideuterio-[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propano-1,2-diol; 3,4-dimetil-N-[[4-(oxetan-3-il)fenil]metil]pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina; 2-[4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]-2-metil-propan-1-ol; acetato de [8-[[4-(2-hidroxipropan-2-il)benzil]amino]-4-metil- pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-3-il]metila; e 2-[4-[[[3-(hidroximetil)-4-metil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c] piridazin-8- il]amino]metil]fenil]propan-2-ol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de N- (3-fluoro-4-metoxibenzil)-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- amina.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de 2- [4-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8- il)amino]metil]fenil]propan-2-ol.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de N- [1-(5-fluoropirimidin-2-il)azetidin-3-il]-3,4-dimetil-pirimido[4',5':4,5]tieno[2,3- c] piridazin-8-amina.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de 2- [5-[[(3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-il)amino] metil]-2- piridil]propan-2-ol.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de N- ciclopropil-3,4-dimetilpirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]piridazin-8-amina.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo farmaceuticamente aceitável.