ES2259892B1 - Nuevos derivados de piridotienopirimidina. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de piridotienopirimidina. La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridotienopirimidina de fórmula I, en la que los diferentes valores de substituyentes se definen en la memoria descriptiva, terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasas 4 (PDE4) y por ello son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por su susceptibilidad de mejora por la inhibición de PDE4.
Description
Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piridotienopirimidina terapéuticamente útiles, a
procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y
selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y, por tanto, son útiles
en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos,
enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar
por la inhibición de la
PDE4.
PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una
superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e
inactivación de los segundos mensajeros: el monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta
ahora se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a
PDE11) que difieren en preferencia por el sustrato, actividad
catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y
genes que las codifican.
La familia de la isoenzima PDE4 presenta una
alta actividad para el AMP cíclico, pero tiene una débil afinidad
para el GMP cíclico. Niveles aumentados de AMP cíclico causados por
la inhibición de la PDE4 están asociados con la supresión de la
activación celular en una amplia gama de células inmunes e
inflamatorias, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos,
neutrófilos, y eosinófilos. Además, la inhibición de la PDE4
disminuye la liberación de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral
\alpha (FNT\alpha). La biología de la PDE4 está descrita en
varias revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog.
Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69,
249-315; J. E. Souness et al.
Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;
o M. Conti y S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid. Res. Mol. Biol.
1999, 63, 1-38.
En vista de estos efectos fisiológicos, se han
descrito recientemente inhibidores de la PDE4 de estructuras
químicas variadas para el tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias crónicas y agudas y de otros estados patológicos,
enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar
por inhibición de la PDE4. Véanse, por ejemplo, las patentes US
5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO
01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US
5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US
5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke y J. G.
Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8,
1301-1325.
Actualmente están en fase de desarrollo activo
unos cuantos compuestos que tienen la capacidad de inhibir
selectivamente la fosfodiesterasa 4. Ejemplos de estos compuestos
son cipamfilina, arofilina cilomilast, roflumilast, mesopram y
pumafentrina.
Hemos encontrado ahora que una serie de
derivados de piridotienopirimidina son inhibidores potentes y
selectivos de la PDE4 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento
o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y
trastornos, en particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o
enfermedad del intestino irritable. Cierto número de estos
compuestos está disponible en el comercio de colecciones de
compuestos ofrecidos por Specs (NL), Interbioscreen Ltd. (RU) y
Pharmeks (RU).
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en combinación con otros fármacos conocidos como
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo,
pueden usarse en combinación con esteroides o agentes
inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o
bloqueadores del receptor de las células T. En este caso, la
administración de los compuestos permite una reducción de la dosis
de los otros fármacos, impidiendo de este modo la aparición de los
efectos secundarios indeseados asociados, tanto con los esteroides
como con los agentes inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de la PDE4
(véanse las referencias anteriores) los compuestos de la invención
también pueden emplearse para bloquear los efectos ulcerógenos
inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como
fármacos anti-inflamatorios (agentes
anti-inflamatorios esteroides o no esteroides),
estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Dichos compuestos
pueden usarse solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos
antisecretores en el tratamiento curativo o preventivo de
patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos,
ulceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori,
esofaguitis y la enfermedad reflujo gastro-
esofágico.
esofágico.
Dichos compuestos también pueden usarse en el
tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce daño a
las células o tejidos a través de estados como la anoxia o la
producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales
efectos beneficiosos son la protección del tejido cardiaco después
de una oclusión de la arteria coronaria o la prolongación de la
viabilidad de células y tejidos cuando los compuestos de la
invención se añaden a soluciones de conservación destinadas al
mantenimiento de órganos para trasplante o a fluidos, tales como
sangre o esperma. También son beneficiosos en la reparación de
tejidos y en la cicatrización de heridas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
susceptibles de ser mejoradas por la inhibición de la PDE4; y
métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por
la inhibición de la PDE4, comprendiendo dichos métodos la
administración de los compuestos de fórmula (I):
donde:
n es un número entero seleccionado de 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de
alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arito, heteroarilo
y grupos heterocíclicos saturados que contienen N unidos a través
del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo,
alcoxialquilo, arilalquilo, R'OCO-, alcoxi,
R^{6}R^{7}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{6}R^{7}, -SR^{6} y -SO_{2}NH_{2}, donde
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de átomos de
hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno,
grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
donde p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo
seleccionado de -CONR^{12}-, -NR^{12}CO-, -O-, -COO-,
-OCO-, -NR^{12}COO-, -OCONR^{12}-, -NR^{12}CONR^{13}-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde los grupos alquilo y el grupo G^{2} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquiló, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi, R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde los grupos R^{8} a R^{15} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde los grupos alquilo y el grupo G^{2} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquiló, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi, R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde los grupos R^{8} a R^{15} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables;
a un sujeto que necesite tratamiento.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos y
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de
dichos compuestos.
Tal como se usa en la presente memoria el
término alquilo abarca radicales lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 20 átomos de carbono o,
preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente los
radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen
1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de
carbono.
Los ejemplos de radicales alquilo incluyen
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se indica que los radicales alquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se quiere significar que
incluyen radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o
ramificados como se han definido anteriormente, que a su vez pueden
estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o
más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando
están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede
ser el mismo o diferente.
Uno de dichos grupos alquilo opcionalmente
sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono Típicamente, los sustituyentes de
un grupo alquilo están no sustituidos. Los grupos alquilo
preferidos opcionalmente sustituidos están no sustituidos o
sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales lineales o
ramificados opcionalmente sustituidos que contienen el grupo oxi,
teniendo cada uno porciones de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está típicamente no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente,
los sustituyentes de un grupo alcoxi están no sustituidos.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y
2-hidroxipropoxi.
Como se usa en la presente memoria, el término
monoalquilamino abarca radicales que contienen un radical alquilo
opcionalmente sustituido, lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de
carbono unido a un radical divalente
-NH-. Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
-NH-. Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino típicamente contiene un
grupo alquilo que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes
de un grupo monoalquilamino están no sustituidos.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
t-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino y
2-hidroxipropilamino.
Como se usa en la presente memoria, el término
dialquilamino abarca radicales que contienen un átomo de nitrógeno
trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono unidos a
dicho átomo de nitrógeno. Los radicales dialquilamino más
preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen
de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino típicamente contiene dos
grupos alquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente,
los sustituyentes de un. grupo dialquilamino están no
sustituidos.
Los radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(n-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sec-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(t-butil)amino,
t-butil(metil)amino,
t-butil(etil)amino,
t-butil(n-propil)amino,
t-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino,
trifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino,
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil))amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(t-butil)amino,
difluorometil(trifluorometil)amino,
hidroximetil(metil)amino,
etil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(n-propil)amino,
hidroximetil(i-propil)amino,
n-butil(hidroximetil)amino,
sec-butil(hidroximetil)amino,
t-butil(hidroximetil)amino,
difluorometil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(trifluorometil)amino,
hidroxietil(metil)amino,
etil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(n-propil)amino,
hidroxietil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxietil)amino,
sec-butil(hidroxietil)amino,
t-butil(hidroxietil)amino,
difluorometil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(trifluorometil)amino,
hidroxipropil(metil)amino,
etil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(n-propil)amino,
hidroxipropil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxipropil)amino,
sec-butil(hidroxipropil)amino,
t-butil(hidroxipropil)amino,
difluorometil(hidroxipropil)amino, y
hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
radical arilo abarca típicamente un radical arilo
C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico, tal como
fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. El preferido es fenilo.
Un radical arilo opcionalmente sustituido está
típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se
seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente
átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los
cuales el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos
hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano,
grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo lleva 2 o
más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. A no ser que se especifique otra cosa, los sustituyentes
de un grupo arilo están típicamente no sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillos de 5 a
14 miembros, preferiblemente un sistema de anillos de 5 a 10
miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede ser de un solo anillo o de dos o más
anillos condensados, en donde al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Un radical heteroarilo opcionalmente sustituido
está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos
alcoxicarbonilo en los cuales el resto alquilo tiene de 1 a 4
átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo lleva
2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. A no ser que se especifique otra cosa, los sustituyentes
de un radical heteroarilo están típicamente no sustituidos.
Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo,
benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo,
imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo,
pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo,
indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo,
imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo,
2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo,
tieno[2,3-d] pirimidinilo y los diversos
radicales pirrolopiridilo.
Los radicales heteroarilo preferidos son
oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo,
benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos radicales
pirrolopiridilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
radical heterociclilo abarca típicamente un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{10} no aromático, saturado o
insaturado, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el cual
uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono
preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono están reemplazados por un
heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los radicales heterociclilo
saturados son los preferidos. Un radical heterocíclico puede ser de
un solo anillo o de dos o más anillos condensados, donde al menos
un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo
lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. Un radical heterociclilo que contiene N es un radical
heterociclilo en el cual al menos un átomo de carbono del anillo
carbociclilo está reemplazado por un átomo de nitrógeno.
Un radical heterociclilo opcionalmente
sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes
del radical heterociclilo están no sustituidos.
Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Los
radicales heterociclilo preferidos se seleccionan de piperidilo,
pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se usa en la presente memoria, algunos de
los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto quiere decir que estos los átomos, radicales,
restos, cadenas y ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos
en cualquier posición con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están
reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Los sustituyentes están típicamente no sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
átomos de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un
átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo,
más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa
como prefijo tiene el mismo significado.
Los compuestos que contienen uno o más centros
quirales pueden usarse en forma enantioméricamente o
diastereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de los
isómeros.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico;
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) e hidróxidos de metales
alcalino-térreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y
bases orgánicas, por ejemplo, alquil-aminas,
arilalquil-aminas y aminas
heterocíclicas.
heterocíclicas.
Como se usa en la presente memoria, un N-óxido
se forma a partir de las aminas terciarias básicas o las iminas
presentes en la molécula, usando un agente oxidante
conveniente.
Es una realización de la presente invención el
uso de los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} y R^{2} son
ambos grupos metilo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por
inhibición de la PDE4, en particular para el tratamiento o
prevención de un trastorno que se selecciona de asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Es otra realización de la presente invención el
uso de los compuestos de fórmula (I) donde n tiene el valor de 1, en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades susceptibles de ser mejoradas por inhibición de la
PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un
trastorno que se selecciona de asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Es también otra realización de la presente
invención el uso de los compuestos de fórmula (I) donde R^{3} se
selecciona de monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo
saturados que contienen N unidos a través del átomo de nitrógeno al
anillo de piridina, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{6}OCO-,
alcoxi, R^{6}R^{7}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{6}R^{7}, -SR^{6} y grupos -SO_{2}NH_{2}
donde R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
susceptibles de ser mejoradas por inhibición de la PDE4, en
particular para el tratamiento o prevención de un trastorno que se
selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del
intestino irritable.
Es otra realización de la presente invención el
uso de los compuestos de fórmula (I) donde R^{3} se selecciona de
monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que
contienen N unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de
piridina, estando todos ellos no sustituidos, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
ser mejoradas por inhibición de la PDE4, en particular para el
tratamiento o prevención de un trastorno que se selecciona de asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
artritis-reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis
o enfermedad del intestino irritable.
Es otra realización de la presente invención el
uso de compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es un átomo de
hidrógeno, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por inhibición de la
PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un
trastorno que se selecciona de asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Es otra realización de la presente invención
usar un compuesto de fórmula (I) donde R^{5} es un grupo de
fórmula (III)
donde q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde el grupo G^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo,
alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi,
R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde
R^{14} y R^{15} son como se han definido anteriormente; en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
susceptibles de ser mejoradas por inhibición de la PDE4, en
particular para el tratamiento o prevención de un trastorno que se
selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del
intestino
irritable.
Es otra realización de la presente invención el
uso de los compuestos de fórmula (I) donde R^{5} es un grupo de
fórmula (III)
donde q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde el grupo G^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y alcoxi inferior y
grupos R^{14}OCO-; donde R^{14} es como se ha definido
anteriormente; en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por
inhibición de la PDE4, en particular para el tratamiento o
prevención de un trastorno que se selecciona de asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis
atópica, psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Es una realización particularmente preferida de
la presente invención el uso de compuestos de fórmula (I) donde
R^{1} y R^{2} son ambos átomos de hidrógeno, n tiene el valor
de 1, R^{3} se selecciona de monoalquilamino, dialquilamino y
grupos heterociclilo saturados que contienen N unidos a través del
átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo
de fórmula (III)
donde q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa a un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde el grupo G^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupos que consiste en átomos de halógeno, alcoxi inferior y
grupos R^{14}OCO-; donde R^{14} es como se ha definido
anteriormente; en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades susceptibles de ser mejoradas por
inhibición de la PDE4, en particular asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino
irritable.
Los compuestos particulares individuales de la
invención para uso como inhibidores de la fosfodiesterasa 4
incluyen:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-fenetiletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(4-metilpiperidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-N-metil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-tetrahidrofurilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-dietilaminopropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5,8-dimorfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-ciclohexil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N,N-dietil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-8-(2-fenilhidrazino)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d1pirimidina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-alil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-propil-N-(3-hidroxipropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-hidroxipropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-butil-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-fenil-4-il-N-(2-dimetilaminoetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-24)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(1-metil-3-fenilpropil)-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isobutil-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-furan-2-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,
5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-bencil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-bencil-N-metil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-8-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-furan-2-ilmetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-fenetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(3-dimetilaminopropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-isopentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(1-metil-3-fenilpropil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-hidroxietil)-N-bencil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-tetrahidrofuran-2-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-propil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,
2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido'[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-N-(2-furilmetil)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isobutil-N-(2-furilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(2-furilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[31,2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2,2-dimetil-5-isopropil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
1-[(5-Isopropil-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il)amino]propan-2-ol
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piperidin-1-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(3-Metoxipropil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Metoxietil)-N,2,2-trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-5,8-diamina.
N-(2-Metoxietil)-N,2,2-trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-5,8-diamina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina.
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-14)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-piridin-2-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-piperidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-piperidin-1-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-propil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Butil-N-(2-furilmetil)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Morfolin-4-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-Pentil-5-pirrolidin-1-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-Bencil-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno
de los procedimientos descritos a continuación.
Los compuestos Ia donde R^{3} es un grupo
amino monosustituido, disustituido o no sustituido pueden obtenerse
como se muestra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una cetona de fórmula VI, donde n, R^{1} y
R^{2} son como se han definido anteriormente, se condensa con
malononitrilo en presencia de disulfuro de carbono para
proporcionar el heterociclo de fórmula II, de acuerdo con el método
descrito por E.G. Paronikyan y A.S. Noravyan en Chem.
Heterocycl. Compd. (NY), 1999, 35(7),
799-803. Las cetonas VI son comerciales o pueden
prepararse de acuerdo con los métodos descritos en C. Ainsworth
Org. Sinth., 1959, 39, 536, J. Cologne,
A.Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10,
2499-504, y E. M. Kosower, T. S. Sorensen,
1963, 28,
687.
687.
La reacción del compuesto II con una amina
HNR^{6}R^{7} de fórmula XIV, donde R^{6} y R^{7} son como
se han definido anteriormente, proporciona el derivado de piridina
III, como se describe por K. Gewald et al en J. Prakt.
Chem., 1973, 315(4),
679-689.
La ciclocondensación subsiguiente del compuesto
III con 2-cloroacetamida en presencia de una base,
tal como carbonato de potasio proporciona el compuesto de
tienopiridina IV, de acuerdo con C. Peinador et al J. Het.
Chem., 1992, 29, 1693 o C. Peinador et al
Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911.
El derivado de piridotienopirimidina V se
sintetiza por ciclación del producto intermedio IV con un derivado
de ortoformiato HC(OR^{6})_{3}, donde R^{6} es
un grupo alquilo C_{1-4}, como se describe en C.
Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6,
1911, o el ácido fórmico o uno de sus derivados reactivos. El
derivado reactivo del ácido fórmico es preferiblemente el haluro de
ácido, ortoéster o anhídrido. La reacción puede llevarse a cabo en
un disolvente, preferiblemente un disolvente polar aprótico, tal
como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o
tetrahidrofurano, en presencia de un base orgánica, preferiblemente
una base amínica, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC
a 40ºC. La reacción también puede llevarse a cabo en ausencia de un
disolvente, en cuyo caso se usa un exceso del ácido fórmico o un
derivado reactivo de dicho ácido carboxílico y la mezcla se
calienta a una temperatura de 40ºC hasta su punto de
ebullición.
El derivado de cloroimina correspondiente V se
sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente, y el
producto intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de
fórmula XV, donde R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente, para dar el compuesto final deseado Ia.
Cuando los grupos definidos R^{1} a R^{7}
son susceptibles de una reacción química en las condiciones de los
procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria o son
incompatibles con dichos procedimientos, pueden usarse grupos
protectores convencionales de acuerdo con la práctica usual, véase
por ejemplo T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in
Organic Chemistry", 3^{rd} Edición, John Wiley & Sons
(1999). Puede suceder que la desprotección constituya la última
etapa en la síntesis de los compuestos de fórmula I.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, los derivados de piridotienopirimidina de la fórmula
general XIV se preparan por el procedimiento descrito a
continuación.
Otra ruta para la obtención de los compuestos Ib
se muestra en el Esquema 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona VI, donde n, R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con
carbonato de dimetilo en presencia de una base fuerte, tal como
hidruro de sodio en tetrahidrofurano para proporcionar la dicetona
VII, de acuerdo con el método descrito por L. A. Paquette en J.
Org. Chem., 1991, 56, 6199. Las cetonas VI son
comerciales o se preparan de acuerdo con los métodos descritos en C.
Ainsworth Org. Sinth., 1959, 39, 536, J.
Cologne, A.Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964,
10, 2499-504, y E. M. Kosower, T. S.
Sorensen, 1963, 28, 687.
La reacción del compuesto VII con cianoacetamida
en metanol, en condiciones de reflujo, en presencia de hidróxido de
potasio proporciona el derivado de piridina VIII, como se describe
por E. Wenkert et al. en J. Am. Chem. Soc.,
1965, 87, 5461. La misma referencia se aplica a la
conversión de VIII en el derivado de
1,6-dicloropiridina IX por reacción con oxicloruro
de fósforo sin disolvente a 150-170ºC en un tubo
herméticamente cerrado.
IX se convierte en X en las clásicas condiciones
de acoplamiento de Suzuki por reacción con un ácido borónico o de
un boronato de alquiló inferior de fórmula XVI en presencia de
carbonato de potasio y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) bajo
reflujo de dioxano, donde los ácidos borónicos
R^{3}B(OH)_{2} o sus boronatos correspondientes
están disponibles en el comercio o se sintetizan por la metodología
habitual, siendo R^{3} como se ha definido anteriormente.
La ciclocondensación subsiguiente del compuesto
X con 2-mercaptoacetamida en presencia de una base,
tal como carbonato de potasio proporciona el compuesto de
tienopiridina XI, de acuerdo con Santilli, A. A.; Kim, D. H.;
Wanser, S. V.; J. Heterocycl. Chem, 1971, 8,
445 o Schneller, S. W.; Clough, F. W.; J. Heterocycl. Chem,
1975, 12, 513.
El derivado de piridotienopirimidina XII se
sintetiza por ciclación del producto intermedio XI con un derivado
de ortoformiato HC(OR^{6})_{3}, donde R^{6} es
un grupo alquilo C_{1} a C_{4}, como se describe en C. Peinador
et al Bioorg. Meca Chem., 1998, 6, 1911, o el
ácido fórmico o unos de sus derivados reactivos. El derivado
reactivo del ácido fórmico es preferiblemente el haluro de ácido,
ortoéster o anhídrido. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente, preferiblemente un disolvente polar aprótico, tal como
N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o
tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica,
preferiblemente una base amínica, tal como trietilamina y a una
temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción también puede llevarse a
cabo en ausencia de un disolvente, en cuyo caso se usa un exceso del
ácido fórmico o un derivado reactivo del ácido fórmico y la mezcla
se calienta una temperatura de 40ºC hasta su punto de
ebullición.
El derivado de clorimina correspondiente XIII se
sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente, y el
producto intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de
fórmula XV, donde R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente, para dar el compuesto deseado final Ib.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención representadas por las fórmulas
Ia y Ib pueden ser sales de adición de ácidos o sales de adición de
álcalis. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las
obtenidas con ácidos inorgánicos, tales como por ejemplo,
clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfurico, nítrico,
fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético,
maléico, fumárico, cítrico, oxáico, succínico, tartárico málico,
mandélico, metanosulfónico, y
p-toluenosulfónico. Ejemplos de sales de
adición de álcalis incluyen sales inorgánica, tales como por
ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y arnonio y sales de bases
orgánicas, tales como por ejemplo, etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y
sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención
representados por las fórmulas (Ia y Ib) antes descritas pueden
incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o
diastereoisómeros. Los isómeros solos y mezclas de los isómeros caen
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de las fórmulas VI, XIV, XV y XVI
son compuestos conocidos o pueden prepararse por analogía con
métodos conocidos.
Los compuestos a ensayar se pusieron en
suspensión en DMSO a una concentración madre de 1 mM. Los
compuestos se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban
desde 10 \muM hasta 10 pM para calcular una CI_{50}. Estas
diluciones se hicieron en placas de 96 pocillos. En algunos casos,
las placas que contenían los compuestos diluidos se congelaron
antes de ser ensayadas. En estos casos, las placas se descongelaron
a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
En una placa de ensayo de "baja fijación"
se vertieron diez microlitros de los compuestos diluidos. A cada
pocillo se añadieron ochenta microlitros de mezcla de reacción que
contenía Tris 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, y
[^{3}H]-cAMP 15 nM. La reacción se inició
añadiendo diez microlitros de una solución que contenía PDE4. Luego
la placa se incubó con agitación durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después de la incubación la reacción se detuvo con 50
microlitros de perlas de SPA, y la mezcla de reacción se dejó
incubar durante otros 20 minutos a la temperatura ambiente antes de
medir la radiactividad empleando la instrumentación habitual.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml
de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7,5,
MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM), y 40 microlitros (1 \muCi/\muL)
de [^{3}H]-cAMP. La solución de perlas de SPA se
preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O para una concentración
final de 20 mg/ml de perlas y sulfato de zinc 18 mM.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
| Ejemplo | CI_{50} de PDE4 (nM) |
| 20 | 26 |
| 27 | 23 |
| 36 | 4,6 |
| 37 | 21 |
| 38 | 19 |
| 46 | 14 |
| 55 | 19 |
| 59 | 61 |
| 71 | 32 |
| 72 | 24 |
| 74 | 22 |
| 80 | 13 |
En la Tabla puede verse que los compuestos de
fórmula (I) son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE
4). Los derivados de piridotienopirimidina de la invención poseen
un valor de la CI_{50} para la inhibición de PDE4 (determinada
como se define anteriormente) menor que 100 nM, preferiblemente
menor que 50 nM y más preferiblemente menor que 30 nM.
Los compuestos también son capaces de bloquear
la producción de algunas citoquinas
pro-inflamatorias, tal como, por ejemplo,
FNT\alpha. Por tanto, podrían emplearse en el tratamiento de
enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como las
enfermedades o estados en los que podría ser beneficioso el bloqueo
de las citoquinas pro-inflamatorias o la inhibición
selectiva de la PDE 4.
Estos estados patológicos incluyen asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis
reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos en la formación
de tejido óseo, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis
anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia gravis,
diabetes insipidus, rechazo de injertos, trastornos
gastrointestinales, tal como colitis ulcerante o enfermedad de
Crohn, choque séptico, síndrome de malestar respiratorio en adultos,
y enfermedades de la piel, tales como dermatitis atópica,
dermatitis de contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. También
pueden emplearse como mejoradores de la función cerebrovascular,
así como en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con el
SNC, tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, y
como agentes nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención también
son. beneficiosos cuando se administran en combinación con otros
fármacos, tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales
como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de las
células T. En este caso la administración de los compuestos permite
una reducción de la dosis de los otros fármacos, impidiendo así la
aparición de los efectos secundarios no deseados asociados tanto a
los esteroides como a los agentes inmunosupresores. Los compuestos
de la invención también han demostrado su eficacia en bloquear,
después del tratamiento preventivo y/o curativo, los efectos
ulcerógenos y erosivos inducidos por una variedad de agentes
etiológicos, tal como fármacos anti-inflamatorios
(agentes anti-inflamatorios esteroides o no
esteroides), estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados.
Los compuestos de la invención pueden emplearse
solos o en combinación con fármacos antiácidos y/o antisecretores
en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías
gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, ulceras
pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y
la enfermedad reflujo gastro-esofágico. También
pueden usarse en el tratamiento de situaciones patológicas en las
que se produce daño a las células o tejidos a través de estados
tales como la anoxia o la producción de un exceso de radicales
libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección
del tejido cardiaco después de una oclusión de la arteria coronaria
o la prolongación de la viabilidad de células y tejidos cuando los
compuestos de la invención se añaden a soluciones de conservación
destinadas al mantenimiento de órganos para transplante o a
fluidos, tales como sangre o esperma. También son beneficiosos en
la reparación de tejidos y en la curación de heridas.
Por consiguiente, los derivados de
piridotienopirimidina de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables, y las composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos y/o sus sales, pueden emplearse en un método de
tratamiento de enfermedades del cuerpo humano, que comprende
administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento una
cantidad eficaz de un derivado de piridotienopirimidina de la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado de piridotienopirimidina de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación
con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo
o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en
peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso, de la composición
dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se ha de
realizar una dilución posterior antes de la aplicación.
Preferiblemente las composiciones se preparan en una forma adecuada
para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen entre otras
cosas del método pretendido de administrar las composiciones.
Las composiciones para administración oral
pueden tener la forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, polvo seco para inhalación,
o preparaciones liquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o
suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales
preparaciones pueden prepararse por métodos bien conocidos en la
técnica.
Los diluyentes que pueden emplearse en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus
sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un
agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden ser
liofilizadas o no y que pueden disolverse en medios acuosos exentos
de pirógenos u otros fluidos para inyección parenteral
apropiados.
Las composiciones para administración tópica
pueden tener la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo
todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden
obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de ingrediente activo por
día. La dosis diaria puede administrarse en una o más veces,
preferiblemente de 1 a 4 veces al día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los productos intermedios para uso en la misma se ilustran por
los siguientes Ejemplos (que incluyen Ejemplos de preparación
(Preparaciones 1 a 63)) que en ningún modo limitan el alcance de la
invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
con ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini
300.
Los espectros de masa (EM) de baja resolución
(m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD
usando ionización por electropulverización (IEP).
Los puntos de fusión se registraron usando un
aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron
usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Simmetry C18
(2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil era: (B) ácido fórmico (0,4
mL), amoniaco (0,1 mL), metano) (500 mL) y acetonitrilo (500 mL) y
(A) ácido fórmico (0.46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL),
inicialmente de 0% a 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos con
95% de B. El tiempo de reequilibración entre dos inyecciones fue 5
minutos. El caudal fue 0,4 mL/min. El volumen de inyección fue 5
microlitros. Los cromatogramas con conjuntos ordenados de diodos se
recogieron a 210 nM.
\newpage
Preparación
1
A una suspensión de hidruro de sodio (2,04 g,
50,9 mmol) en éter etílico (100 ml) se añadió etanol (0,25 ml) en
una porción. Una vez que esta suspensión se enfría en un baño de
hielo, se añade gota a gota una mezcla de óxido de mesitilo (5,0 g,
50,9 mmol) y formiato de etilo (6,17 ml, 76,4 mmol) en éter etílico
(20 ml). Esta mezcla final se agita a 0ºC durante 6 horas y luego
se deja hasta alcanzar la temperatura ambiente. Luego se añade
etanol (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante una hora. Se añade agua (10 ml) en una porción y se
separan dos fases. La fase orgánica se lava dos veces con agua. Las
fases acuosas se reúnen y lavan con éter etílico, luego se
acidifica con ácido clorhídrico 6N (8,25 ml) y finalmente se extrae
repetidamente con éter etílico. La fases orgánicas recogidas se
lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
el disolvente se evapora bajo vacío. Se obtienen 5,10 g del
compuesto deseado en forma de un aceite de color naranja,
suficientemente puro para utilizar en la siguiente etapa de
síntesis. Rendimiento = 79%.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,8 (d, 1H),
8,2 (d, 1H).
Preparación
2
Una suspensión de
1-hidroxi-5-metil-hexa-1,4-dien-3-ona
(0,5 g, 3,96 mmol, véase la Preparación 1), sulfato de mercurio
(0,05 g, 0,17 mmol) y ácido sulfúrico al 10% (5 ml) se calienta a
100ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se vierte sobre un baño
de hielo y se alcaliniza con NaOH 2N hasta pH=11. Después de
extracción con éter etílico, la fase orgánica se lava con salmuera,
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se
evapora bajo vacío para proporcionar 0,2 g del producto final
deseado. Otra extracción con éter etílico de la fase acuosa
acidificada proporciona 0,3 g más del producto final. Rendimiento =
60%.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,45 (s, 6H), 2,5 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).
Preparación
3
El compuesto resultante de la preparación 2 (0,5
g, 3,96 mmol) se hidrogena a 0,207 MPa en un aparato de Parr usando
Pd al 10% sobre carbono (0,05 g), como catalizador, y una mezcla de
acetato de etilo (10 ml) y ácido acético (0,5 ml), como disolvente,
hasta que la reacción es completa. Luego se filtra el catalizador y
se lava la fase líquida con bicarbonato de sodio, agua y salmuera,
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se
evapora bajo vacío para proporcionar 0,35 g del compuesto final
deseado como un aceite amarillo. Rendimiento = 69%.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,3 (s, 6H), 2,4 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 4,05 (t, 2H).
Preparación
4
2,2-Dimetiltetrahidropiran-4-ona
(5,0 g, 32,0 mmol, véase la Preparación 3) se disuelve en metanol
(4,7 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (4,7 ml,
48,8 mmol). Se añade malononitrilo en porciones (2,6 g, 39,0 mmol) y
finalmente, trietilamina (1,95 ml). La mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 48 horas. Se forma un precipitado de
color naranja que se filtra (3,90 g) y es consistente con el
compuesto deseado. De la fase líquida se aíslan 0,89 g más de
6-amino-3,3-dimetil-8-tioxo-4,8-dihidro-1H,3H-tiopirano[3,4-c]piran-5-carbonitrilo
por cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo primeramente con
CH_{2}Cl_{2} y a continuación con la mezcla de disolventes
CH_{2}Cl_{2}: MeOH 98:2. Rendimiento = 48%.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,30 (s, 6 H), 2,62 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 7,91 (s, 2 H).
Preparación
5
El producto resultante de la preparación 4 (3,9
g, 15,45 mmol) se suspende en etanol (17 ml) y se añade morfolina
(6,7 ml, 77,3 mmol). La mezcla de reacción se lleva a reflujo bajo
nitrógeno durante la noche. Luego se deja que el sistema reaccione
a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se deja en un baño
de hielo durante dos horas. El sólido formado se filtra y se lava
dos veces con etanol. Después de secar se obtienen 3,12 g del
compuesto final en forma de un sólido oscuro, suficientemente puro
para ser utilizado en la etapa siguiente. Rendimiento = 66%.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
1,30 (s, 6 H), 2,75 (s, 2 H), 3,3 (m, 4 H), 3,75 (m, 4H), 4,5 (s,
2H).
Preparación
6
A una suspensión de
6-mercapto-3,3-dimetil-8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(3,12 g, 10,22 mmol, véase la Preparación 5) en etanol (150 ml), se
añaden carbonato de potasio (3,3 g, 24,5 mmol) y
2-cloroacetamida (1,05 g, 11,24 mmol), y la mezcla
de reacción se lleva luego a reflujo durante 4 horas. El disolvente
se evapora bajo vacío y se añade agua al residuo: el precipitado
sólido se filtra y se seca. Pesa 3,0 g y su ^{1}H RMN es
consistente con el producto deseado. Rendimiento = 81%.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,29 (s, 6 H) 3,08 (m, 4 H) 3,20 (s, 2 H) 3,73 (m, 4
H) 4,64 (s, 2 H) 6,81 (s, 2 H) 7,07 (s, 2 H).
Preparación
7
Se suspende
1-Amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(3,0 g, 8,3 mmol, véase la Preparación 6) en ortoformiato de etilo
(50 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (0,16 g, 0,83 mmol). Esta mezcla se calienta bajo
reflujo durante la noche. Luego se deja que la mezcla de reacción
alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo
durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con
éter etílico. Después de secar pesa 2,8 g y su ^{1}H RMN es
consistente con el producto deseado. Rendimiento = 92%.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,32 (s, 6 H) 3,20 (m, 4 H) 3,44 (s, 2 H) 3,76 (m, 4
H) 4,70 (s, 2 H) 8,33 (s, 1 H).
Preparación
8
El producto final de la preparación 7 (2,84 g,
7,63 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (30 mi) y se
calienta a reflujo durante 90 minutos. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evapora el disolvente. Se obtienen 2,98 g de sólido parduzco,
cuyo ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Rendimiento
= 100%.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,44 (s, 6 H) 3,35 (m, 4
H) 3,57 (s, 2 H) 3,88 (m, 4 H) 4,78 (s, 2 H) 9,02 (s, 1 H).
Preparación
9
El producto resultante de la preparación 4 (2,19
g, 8,68 mmol) se suspende en una mezcla de etanol (15 ml) y
dimetilformamida (5 ml), y se añade
(2-metoxietil)(metil)amina (4,41 g, 49,5
mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC bajo nitrógeno
durante 4 horas y se deja durante la noche a temperatura ambiente.
Los disolventes se evaporan bajo vacío y el residuo resultante se
purifica por cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con la
mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1. Se obtienen 2,02 g del producto
final en forma de un aceite. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,35 (s, 6 H) 1,6 (s, 1H)
2,85 (m, 2H) 2,90 (s, 3 H) 2,95 (s, 3H), 3,36 (m, 2 H) 3,64 (d,
J=9,07 Hz, 2 H) 4,67 (m, 2 H).
Preparación
10
A una suspensión de
6-mercapto-8-[(2-metoxietil)metilamino]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(2,00 g, 6,51 mmol, véase la Preparación 15) en etanol (100 ml), se
añaden carbonato de potasio- (2,16 g, 15,6 mmol) y
2-cloroacetamida (0,67 g, 7,16 mmol), y la mezcla de
reacción se lleva luego a reflujo bajo nitrógeno durante la noche.
El disolvente se evapora bajo vacío y se añade agua al residuo.
Después de sucesivas extracciones con cloroformo, la fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el
disolvente. El producto final (0,34 g) se aísla por cromatografía de
desarrollo rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2.
Rendimiento = 15%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,39 (s, 6 H) 1,60 (s, 2
H) 2,95 (s, 2 H) 3,13 (s, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,41 (t, J=5,91
Hz, 2 H) 3,59 (t, J=6,04 Hz, 2 H) 4,74 (s, 2 H) 5,26 (m, 1
H) 6,34 (s, 2 H).
Preparación
11
5-[(2-Metoxietil)(metil)amino]-1,8,8-trimetil-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(0,34 g, 0,94 mmol, véase la Preparación 16) se suspende en
ortoformiato de etilo (7 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,02 g, 0,09
mmol). La mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. Luego se
deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se
deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado
se filtra y lava con éter etílico. Después de secar pesa 0,13 g y
su ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Se aislan
0,14 g adicionales del producto final deseado por cromatografía en
columna a partir del residuo no precipitado, eluyendo primeramente
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
95:5. Rendimiento = 76%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6 H) 1,60 (s, 2
H) 3,05 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,50 (m, 4 H) 3,70 (m, 2 H) 4,80 (s, 2
H) 8,15 (s, 1H) 12,4 (s, 1 H).
Preparación
12
El producto final de la preparación 17 (0,27 g,
0,72 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (7 ml) y se
calienta a reflujo durante 90 minutos. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
el disolvente se evapora. Se obtienen 0,29 g de un sólido parduzco,
cuyo ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Rendimiento
= 100%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,41 (s, 6 H) 3,05 (s,
3H) 3,35 (s, 3H) 3,45 (s, 2H) 3,60-3,79 (m, 4H)
4,80 (s, 2 H) 9,0 (s, 1 H).
Preparación
13
El producto resultante de la preparación 4 (1,50
g, 5,94 mmol) se suspende en etanol (10 ml) y se añade
N-metilpiperazina (3,76 ml, 33,9 mmol). La mezcla de
reacción se calienta a 100ºC bajo nitrógeno durante la noche. El
disolvente se evapora bajo vacío y el residuo resultante es
suficientemente puro para utilizar en la siguiente etapa de
síntesis.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,35 (s, 6 H) 2,30 (s, 3
H) 2,40 (s, 1H) 2,50 (m, 4H), 2,70 (s, 2H) 3,00 (m, 4H) 4,67 (m, 2
H).
Preparación
14
A una suspensión de
6-mercapto-3,3-dimetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(1,89 g, 5,94 mmol, véase la Preparación 19) en etanol (100 ml), se
añaden carbonato de potasio (1,72 g, 12,5 mmol) y
2-cloroacetamida (0,61 g, 6,53 mmol), y la mezcla de
reacción se lleva luego a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas y
luego se deja a la temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se evapora bajo vacío y se añade agua al residuo.
Precipita un sólido, que se filtra y se lava con agua. Una vez
secó, pesa 1,08 g. El RMN es consistente con el producto final.
Rendimiento = 48%.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,38 (s, 6 H) 2,36 (s, 3
H) 2,58 (s, 4 H) 3,18 (s, 6 H) 4,71 (s, 2 H) 5,90 (s, 2 H) 6,42 (s,
2 H).
Preparación
15
1-Amino-8,8-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(1,08 g, 2,87 mmol, véase la Preparación 20) se suspende en
ortoformiato de etilo (20 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,06 g, 0,29
mmol). Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Luego
se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente se
deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado
se filtra y se lava con éter etílico. Después de secar pesa 1,02 g y
su ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Rendimiento =
93%.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,41 (s, 6 H) 2,43 (s, 3
H) 2,67 (m, 4 H) 3,34 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 8,08 (s,
1 H).
Preparación
16
El producto final de la preparación 21 (1,02 g,
2,65 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se
calienta a reflujo durante 90 minutos. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
cloroformo y solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae
dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y
salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evapora el disolvente. Se obtienen 0,86 g de un sólido parduzco,
cuyo ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Rendimiento
= 80%.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,44 (s, 6 H) 2,39 (s, 3
H) 2,61 (m, 4 H) 3,40 (m, 4 H) 3,57 (s, 2 H) 4,77 (s, 2 H) 9,00 (s,
1 H).
Preparación
17
El producto resultante de la preparación 4 (3,0
g, 11,9 mmol) se suspende en etanol (13,5 ml) y se añade piperidina
(6,71 ml, 67,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC
bajo nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se evapora bajo vacío
y el residuo resultante es suficientemente puro para utilizarlo en
la siguiente etapa de síntesis.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,30 (s, 6H) 1,70 (m, 7H)
2,70 (s, 2H) 3,70 (m, 4H) 4,80 (s, 2H).
Preparación
18
A una suspensión de
6-mercapto-3,3-dimetil-8-(piperidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(3,61 g, 11,9 mmol, véase la Preparación 23) en etanol (180 ml), se
añaden carbonato de potasio (3,94 g, 28,6 mmol) y
2-cloroacetamida (1,22 g, 13,1 mmol), y la mezcla de
reacción se lleva luego a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas y
luego se deja a la temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se evapora bajo vacío y se añade agua al residuo.
Precipita un sólido que se filtra y lava con agua. Una vez seco
pesa 2,76 g. El EM es consistente con el producto final. Rendimiento
= 64%.
EM (de baja resolución): m/z 361
(M+1)^{+}.
Preparación
19
1-Amino-8,8-dimetil-5-(piperidin-1-il)-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(0,70 g, 1,94 mmol, véase la Preparación 24) se suspende en
ortoformiato de etilo (15 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,04 g, 0,19
mmol). Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Luego
se permite que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente
y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado
formado se filtra y se lava con éter etílico. Después de secar pesa
0,48 g y su ^{1}H RMN es consistente con el producto deseado.
Rendimiento = 66%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6H) 1,70 (m, 6H)
3,25 (m, 4H) 3,50 (s, 2H) 4,80 (s, 2H) 8,25 (s, 1H) 12,5 (s,
1H).
Preparación
20
El producto final de la preparación 19 (0,48 g,
1,28 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se
calienta a reflujo durante 90 minutos. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fase orgánicas se lavan con
NaOH 2N, agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,49 g de un sólido
de color violeta, cuyo ^{1}H RMN es consistente con el producto
deseado. Rendimiento = 98%.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6 H) 1,70 (m,
6H) 3,35 (m, 4 H) 3,57 (s, 2 H) 4,77 (s, 2 H) 9,00 (s, 1 H).
Preparación
21
El producto resultante de la preparación 4 (1,97
g, 7,81 mmol) se suspende en etanol (14 ml) y se añade pirrolidina
(3,71 ml, 44,5 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100ºC
bajo nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se evapora bajo vacío
y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna
eluyendo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen
1,27 g del compuesto final en forma de un sólido de color naranja.
Rendimiento = 56%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,30 (s, 6H) 1,70 (m, 1H)
2,10 (m, 4H) 2,70 (s, 2H) 3,70 (m, 4H) 4,80 (s, 2H).
Preparación
22
A una suspensión de
6-mercapto-3,3-dimetil-8-(pirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(1,27 g, 4,39 mmol, véase la Preparación 27) en etanol (65 ml), se
añaden carbonato de potasio (1,27 g, 9,21 mmol) y
2-cloroacetamida (0,45 g, 4,83 mmol), y la mezcla
de reacción se lleva luego a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas
y luego se deja a la temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se evapora bajo vacío y se añade agua al residuo.
Precipita un sólido, que se filtra y se lava con agua. Una vez seco
pesa 1,25 g. El RMN es consistente con el producto final.
Rendimiento = 82%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,60 (s, 6H) 1,95 (m, 4H)
3,10 (s, 2H) 3,55 (m, 4H) 4,80 (s, 2H) 5,20 (s, 2H) 6,35 (s,
2H).
Preparación
23
1-Amino-8,8-dimetil-5-(pirrolidin-1-il)-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(1,25 g, 3,61 mmol, véase la Preparación 28) se suspende en
ortoformiato de etilo (25 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,07 g, 0,36
mmol). Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 15 horas. La
mezcla de reacción se deja luego que alcance la temperatura
ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El
precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Después
de secar pesa 0,23 g y su ^{1}H RMN es consistente con el producto
deseado. Se obtiene otro lote del producto final (0,85 g) por
cromatografía de desarrollo rápido (eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2) del residuo obtenido después de la
evaporación del disolvente. Rendimiento global = 83%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6H) 1,95 (m, 4H)
3,45 (s, 2H) 3,65 (m, 4H) 4,95 (s, 2H) 8,25 (s, 1H) 12,3 (s,
1H).
Preparación
24
El producto final de la preparación 29 (1,08 g,
3,02 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se
calienta a reflujo durante 90 minutos. El exceso de oxicloruro de
fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se
extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con
agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evapora el disolvente. Se obtienen 1,17 g de un sólido, cuyo
^{1}H RMN es consistente con el producto deseado. Rendimiento
cuantitativo.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6 H) 2,00 (m, 4
H) 3,45 (s, 2 H) 3,70 (m, 4H) 4,95 (s, 2 H) 8,95 (s, 1 H).
Preparación
25
2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,50 g, 1,28 mmol, disponible en el comercio de Pharmeks Ltd., nº
de referencia FAR024687) se suspende en oxicloruro de fósforo (10
ml) y la mezcla se lleva a reflujo durante 90 minutos. El exceso de
POCl_{3} se evapora bajo vacío y el residuo se redisuelve entre
NaOH 2N y cloroformo. La fase acuosa se extrae dos veces con
cloroformo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,52
g de un aceite verdoso, suficientemente puro para utilizar en la
siguiente etapa de síntesis. Rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (200 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,00 (t, 3H) 1,35 (s, 3H)
1,70 (m, 2H) 3,35 (m, 4H) 3,55 (s, 2H) 3,90 (m, 4H) 4,75 (s, 2H)
9,05 (s, 1 H).
Preparación
26
Tetrahidropiran-4-ona
(5,00 g, 50,0 mmol) se disuelve en metanol (6 ml) y se añaden
cuidadosamente, en el orden indicado, disulfuro de carbono (6,00 ml,
10,0 mmol), malonodinitrilo (3,30 g, 50,0 mmol, en porciones) y,
finalmente, trietilamina (2,50 ml, 136,0 mmol, gota a gota)
(¡PRECAUCIÓN!). Durante la adición de la base tiene lugar una
vigorosa reacción exotérmica, con precipitación concomitante de un
sólido blanco). Esta mezcla se agita durante 24 horas. El sólido
precipitado se filtra, se lava con metanol frío y se recristaliza
en 2-propanol. Se obtienen 6,27 g de producto final
en forma de un sólido rojo. Rendimiento = 56%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 2,75 (t, 2H) 3,90 (t, 2H)
4,65 (s, 2H) 7,80 (bs, 2H).
Preparación
27
6-Amino-8-tioxo-4,8-dihidro-1H,3H-tiopirano[3,4-c]piran-5-carbonitrilo
(1,00 g, 4,46 mmol, véase la Preparación 55) se disuelve en etanol
(4,5 ml) y se añade morfolina (2,25 ml, 25,82 mmol). Después de
llevar a reflujo bajo nitrógeno durante 4 hora, la mezcla se deja
reaccionar a la temperatura ambiente. Se obtienen por filtración
0,76 g del compuesto final. Se aislan 0,30 g más de este producto
por acidificación con ácido acético de la fase orgánica concentrada
diluida con agua. Se reúnen ambos sólidos y se recristaliza en
metanol. Se obtienen 1,02 g del producto deseado. Rendimiento =
82%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 2,90 (m, 2H) 3,25 (m, 4H)
3,65 (m, 1H) 3,80 (m, 4H) 4,00 (m, 2H) 4,45 (s, 2H).
Preparación
28
6-Mercapto-8-(morfolin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(0,30 g, 1,08 mmol, véase la Preparación 56) se suspende en etanol
(15 ml) y se añaden carbonato de potasio (0,34 g, 2,42 mmol) y
2-cloroacetamida (0,11 g, 1,19 mmol). Esta mezcla
se lleva a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapora y el
residuo se redisuelve en acetato de etilo y agua saturada con
carbonato de potasio. Después de extracción con acetato de etilo,
la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora. Se obtienen 0,16 g del compuesto final deseado
suficientemente puro para utilizarlo en la siguiente etapa de
síntesis. Rendimiento = 44%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 3,20 (m, 4H) 3,35 (t, 2H)
3,85 (m, 4H) 4,10 (t, 2H) 4,70 (s, 2H) 5,70 (s, 2H) 6,40 (s,
2H).
Preparación
29
1-Amino-5-(morfolin-1-il)-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(0,16 g, 0,47 mmol, véase la Preparación 57) se suspende en
ortoformiato de etilo (5 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,01 g, 0,05
mmol). Esta mezcla se lleva a reflujo durante la noche. Una vez se
alcanza la temperatura ambiente, precipita un sólido. Después de
dejar la mezcla en un baño de hielo, se aislan 0,07 g del producto
final por filtración y subsiguiente secado. Rendimiento = 42%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 3,25 (m, 4H) 3,65 (t, 2H)
3,85 (m, 4H) 4,10 (t, 2H) 4,75 (s, 2H) 8,10 (s, 1H) 12,45 (bs,
1H).
Preparación
30
5-(Morfolin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,07 g, 1,98 mmol, véase la Preparación 58) se suspende en
oxicloruro de fósforo (3 ml) y esta mixture se lleva a reflujo
durante 90 minutos. El disolvente se evapora bajo vacío. Al residuo
se añade hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH llega
ser básico. Esta fase acuosa se extrae repetidamente con
cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,05 g de
un sólido parduzco, cuyo ^{1}H RMN es consistente con estructura
final propuesta. Rendimiento = 70%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 3,30 (m, 4H) 3,65 (t, 2H)
3,85 (m, 4H) 4,15 (t, 2H) 4,75 (s, 2H) 9,0 (s, 1 H).
Preparación
31
6-Amino-8-tioxo-4,8-dihidro-1H,3H-tiopirano[3,4-c]piran-5-carbonitrilo
(2,50 g, 11,15 mmol, véase la Preparación 55) se disuelve en etanol
(11,25 ml) y se añade pirrolidina (5,30 ml, 63,5 mmol). Después de
reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas, la mezcla se deja
reaccionar a la temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo
vacío y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo
rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aislan 1,10 g
del compuesto final Rendimiento = 38%.
EM (de baja resolución): m/z 262
(M+1)^{+}.
Preparación
32
6-Mercapto-8-(pirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1H-pirano[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo
(1,10 g, 4,21 mmol, véase la Preparación 60) se suspende en etanol
(60 ml) y se añaden carbonato de potasio (1,40 g, 10,10 mmol) y
2-cloroacetamida (0,43 g, 4,63 mmol). Esta mezcla
se lleva a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapora y el
residuo se trata con agua. Se filtra y se seca un sólido insoluble.
Se obtienen 0,88 g de un sólido pardo, cuyo ^{1}H RMN es
consistente con el producto final. Rendimiento = 66%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,95 (m, 4H) 2,30 (t, 2H)
3,50 (m, 4H) 4,05 (t, 2H) 4,75 (s, 2H) 5,70 (s, 2H) 6,45 (s,
2H).
Preparación
33
1-Amino-5-(pirrolidin-1-il)-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
(0,88 g, 2,78 mmol, véase la Preparación 61) se suspende en
ortoformiato de etilo (16 ml) y se añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,03 g, 0,15
mmol). Esta mezcla se lleva a reflujo durante 4' horas. Una vez que
se ha alcanzado la temperatura ambiente precipita un sólido.
Después de dejar la mezcla en un baño de hielo, se aislan 0,63 g
del producto final por filtración y subsiguiente secado.
Rendimiento = 69%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,95 (m, 4H) 2,45 (s, 2H)
3,50 (m, 4H) 3,95 (t, 2H) 4,80 (s, 2H) 8,15 (s, 1H) 12,65 (bs,
1H).
Preparación
34
5-(Pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,63 g, 1,92 mmol, véase la Preparación 62) se suspende en
oxicloruro de fósforo (8 ml) y esta mezcla se lleva a reflujo
durante 90 minutos. El disolvente se evapora bajo vacío. Al residuo
se añade hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH sea
básico. Esta fase acuosa se extrae repetidamente con cloroformo. La
fase orgánica se lava con salmuera; se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,67 g de un sólido
pardo cuyo ^{1}H RMN es consistente con la estructura final
propuesta. Rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 2,00 (m, 4H) 2,65 (m, 6H)
4,10 (t, 2H) 4,90 (s, 2H) 8,95 (s, 1H).
Preparación
35
5-Propil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,10 g, 0,30 mmol, adquirido a Chemical Diversity, nº de referencia
CDl-4576-0157) se suspende en
oxicloruro de fósforo (1 ml) y esta mezcla se lleva a reflujo
durante 90 minutos. El disolvente se evapora bajo vacío. Al residuo
se añade hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH sea
básico. Esta fase acuosa se extrae repetidamente con cloroformo. La
fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,088 g de un sólido
amarillento, cuyo ^{1}H RMN es consistente con la estructura final
propuesta. Rendimiento = 83%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,05 (t, 3H) 1,40 (s, 6H)
1,85 (m, 2H) 2,80 (t, 2H) 3,60 (s, 2H) 4,95 (s, 2H) 9,10 (s,
1H).
\newpage
Preparación
36
5-Butil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,10 g, 0,29 mmol, adquirido a Chemical Diversity, nº de referencia
CDl-4576-0163) se suspende en
oxicloruro de fósforo (1 ml) y esta mezcla se lleva a reflujo
durante 90 minutos. El disolvente se evapora bajo vacío. Al residuo
se añade hielo y luego NaOH 2N, gota a gota, hasta que el pH sea
básico. Esta fase acuosa se extrae repetidamente con cloroformo. La
fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,11 g de un sólido
amarillento, cuyo ^{1}H RMN es consistente con la estructura final
propuesta. Rendimiento = 100%.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 0,95 (t, 3H) 1,40 (s, 6H)
1,80 (m, 2H) 2,80 (t, 2H) 3,60 (s, 2H) 4,10 (m, 2H) 4,95 (s, 2H)
9,05 (s, 1H).
Preparación
37
5-Isobutil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona
(0,10 g, 0,29 mmol, adquirido a Chemical Diversity, nº de referencia
CDl-4576-0167) se suspende en
oxicloruro de fósforo (2 ml) y esta mezcla se lleva a reflujo
durante 90 minutos. El disolvente se evapora bajo vacío. Al residuo
se añade hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH sea
básico. Esta fase acuosa se extrae repetidamente con cloroformo. La
fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. se obtienen 0,10 g de un sólido,
cuyo ^{1}H RMN es consistente con la estructura final propuesta.
Rendimiento = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-54
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 54, que
muestran actividad como inhibidores de la fosfodiesterasa 4, se han
obtenido de colecciones de compuestos que pueden adquirirse a las
siguientes compañías:
\vskip1.000000\baselineskip
| Specs | ||
| Delftechpark | 30 | |
| 2628 | XH | Delft |
| The Netherlands | ||
| Web site: www.specs.net |
\vskip1.000000\baselineskip
| InterBioScreen Ltd., |
| 121019 Moscow |
| P.O. Box 218 |
| RUSSIA |
| Web site: www.ibscreen.com |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pharmeks Ltd . |
| 105318 |
| Mironovskaya str. 10A |
| Moscow, RUSSIA |
\newpage
La Tabla siguiente indica para cada compuesto la
colección de la que se ha obtenido, el número de referencia del
compuesto en la colección y el nombre del compuesto según la
IUPAC:
8-Cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,10 g, 0,26 mmol, véase la Preparación 8) se suspende en etanol y
se añade piridin-4-ilmetilamina
(0,13 ml, 1,28 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante la noche
y luego se deja enfriar a la temperatura ambiente. A +5ºC se forma
un precipitado, que se filtra y se lava con etanol y éter etílico.
Una vez seco pesa 0,015 g y su ^{1}H RMN es consistente con la
clorimina inicial (15% recuperado). El disolvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía de desarrollo rápido eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 0,04 g del compuesto
deseado. Rendimiento = 34%.
p.f.: 238,0-239,7ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,32 (s, 6 H) 3,20 (m, 4 H) 3,50 (s, 2 H) 3,77 (m, 4
H) 4,71 (s, 2 H) 4,77 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,33 (d,
J=6,10 Hz, 2 H) 8,44 (t, J=6,10 Hz, 1 H) 8,49 (m, 2 H)
8,56 (s, 1 H).
Se obtiene (81%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 8 y
2-piperidin-1-iletilamina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 55.
p.f.: 163.8-164.4ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,26 (m, 8 H) 1,39 (m, 2 H) 1,47 (m, 4 H) 2,41 (m, 4
H) 3,19 (m, 4 H) 3,50 (s, 2 H) 3,63 (m, 2 H) 3,76 (m, 4 H) 4,70 (s,
2 H) 7,68 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H).
Se obtiene (44%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 8 y 3-metoxipropilamina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 55.
p.f.: 178,1-178,7ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,33 (m, 6 H) 1,86 (m, 2 H) 3,18 (m, 4 H) 3,25 (s, 3
H) 3,41 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 3,50 (s, 2 H) 3,56 (m, 2 H) 3,76
(m, 4 H) 4,70 (s, 2 H) 7,78 (t, J=5,19 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1
H).
8-Cloro-N-(2-metoxietil)-N,2,2-trimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-5-amina
(0,01 g, 0,24 mmol, véase la Preparación 12) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
(2-morfolino-4-iletil)amina
(0,16 ml, 1,21 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante la noche
y luego se deja enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía,
eluyendo primeramente con diclorometano y luego con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 40 mg del producto final
deseado. Rendimiento = 34%.
p.f.: 70,6-72,1ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 1,65 (s, 2
H) 2,55 (m, 4 H) 2,71 (t, J=6,04 Hz, 2 H) 3,03 (s, 3 H) 3,36
(s, 3 H) 3,49 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,62 (m, 2 H) 3,74 (m, 6
H) 4,81 (s, 2 H) 5,56 (m, 1 H) 8,70 (s, 1 H).
Se obtiene (31%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 12 y
piridin-3-ilmetilamina siguiendo el
método experimental descrito en el Ejemplo 58.
p.f.: 164,3-166,0ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,43 (s, 3 H) 1,61 (s, 3
H) 3,03 (s, 3H) 3,35 (s, 3H) 3,50 (t, J=6,04 Hz, 2 H) 3,62
(m, 4H) 4,81 (s, 2 H) 4,93 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 5,04 (d,
J=5,49 Hz, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,56 (dd,
J=4,81, 1,51 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1,65 Hz, 1 H) 8,73
(s, 1 H).
8-Cloro-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,08 g, 0,20 mmol, véase la Preparación 16) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
(2-morfolino-4-iletil)amina
(0,13 ml, 0,99 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante 48 horas
y luego se deja enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía,
eluyendo primeramente con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1. Se obtienen 40
mg del producto final deseado. Rendimiento = 40%.
p.f.: 171-171,8ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 2,40 (s, 3
H) 2,59 (m, 9 H) 2,72 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,32 (m, 4 H) 3,60
(s, 2 H) 3,74 (m, 5 H) 4,78 (s, 2 H) 5,59 (m, J=4,88 Hz, 1
H) 8,71 (s, 1 H).
Se obtiene (92%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(3-morfolino-4-ilpropil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 90,6-92,4ºC.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (d, J=13,74
Hz, 6 H) 1,89 (d, J=4,67 Hz, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,64 (m, 7
H) 3,32 (m, 4 H) 3,60 (s, 2 H) 3,76 (d, J=5,22 Hz, 2 H) 3,96
(t, J=4,67 Hz, 4 H) 4,78 (s, 2 H) 8,69 (s, 1 H).
Se obtiene (57%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(2-furilmetil)amina siguiendo el método
experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.:166,3-167,5ºC.
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,43 (m, 6 H) 2,39 (s, 3
H) 2,62 (d, J=4,40 Hz, 4 H) 3,31 (m, 4 H) 3,60 (s, 2 H) 4,78
(s, 2 H) 4,89 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 5,02 (t, J=5,49 Hz,
1 H) 6,36 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H).
Se obtiene (80%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(piridin-4-ilmetil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.:197,1-198,3ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 2,40 (s, 3
H) 2,63 (s, 4 H) 3,33 (m, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 4,94 (d,
J=6,10 Hz, 2 H) 5,31 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 7,29 (m, 2
H) 8,57 (d, J=4,58 Hz, 2 H) 8,71 (s, 1 H).
Se obtiene (47%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 250,9-251,7ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 2,39 (s, 3
H) 2,62 (d, J=4,27 Hz, 4 H) 3,32 (m, 4 H) 3,60 (s, 2 H) 4,78
(s, 2 H) 4,93 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 5,13 (d, J=5,80 Hz,
1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,76 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,56 (d,
J=3,97 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1
H).
Se obtiene (74%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(piridin-2-ilmetil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 218,1-219,4ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 2,41 (s, 3
H) 2,64 (s, 4 H) 3,34 (d, J=3,97 Hz, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 4,79
(s, 2 H) 4,97 (d, J=4,27 Hz, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 7,26 (m, 1
H) 7,37 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,71 (t, J=7,63 Hz, 1 H)
8,63 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H).
Se obtiene (60%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
(2-piridin-2-iletil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 226,7-229,0ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,37 (m, 6 H) 2,41 (s, 3
H) 2,64 (m, 4 H) 3,19 (m, 2 H) 3,33 (m, 4 H) 3,60 (s, 2 H) 4,06 (m,
2 H) 4,78 (s, 2 H) 6,41 (t, J=5,22 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H)
7,64 (m, 1 H) 8,63 (m, 1 H) 8,71 (s, 1 H).
Se obtiene (35%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
[(1H-imidazol-1-il)propil]amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 226,6-227,4ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 2,26 (m, 2
H) 2,40 (s, 3 H) 2,62 (m, 4 H) 3,32 (m, 4 H) 3,60 (s, 2 H) 3,72 (q,
J=6,59 Hz, 2 H) 4,12 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 4,78 (s, 2
H) 4,86 (s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 8,71 (s,
1 H).
Se obtiene (47%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 16 y
[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 60.
p.f.: 170-170,9ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (m, 6 H) 2,07 (m, 8
H) 2,48 (d, J=26,37 Hz, 8H) 2,80 (s, 4 H) 3,10 (s, 2 H) 3,46
(m, 4 H) 3,56 (m, 3 H) 3,76 (m, 1 H) 3,88 (m, 2 H) 4,77 (s, 2 H)
8,68 (s, 1 H).
8-Cloro-2,2-dimetil-5-(piperidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,07 g, 0,18 mmol, véase la Preparación 20) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
(2-morfolino-4-iletil)amina
(0.12 ml, 0.90 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas
y se deja enfriar a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía,
eluyendo primeramente con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 y luego con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 69 mg del producto final
deseado. Rendimiento = 79%.
p.f.: 157,9-158,5ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,41 (d, J=6,04
Hz, 6 H) 1,65 (m, 7 H) 2,55 (m, 4 H) 2,72 (t, J=6,04 Hz, 2
H) 3,19 (m, 4 H) 3,59 (s, 1 H) 3,74 (m, 6 H) 4,79 (s, 2 H) 5,58 (s,
1 H) 8,70 (s, 1 H).
Se obtiene (56%) a partir del compuesto del
epígrafe de la Preparación 20 y
(piridin-3-ilmetil)amina
siguiendo el método experimental descrito en el Ejemplo 69. EM (de
baja resolución): m/z 461 (M+1)^{+}
8-Cloro-2,2-dimetil-5-(pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,08 g, 0,21 mmol, véase la Preparación 24) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
(piridin-4-ilmetil)amina
(0,11 ml, 1,07 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas
y luego se enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía,
eluyendo primeramente con CH_{2}Cl_{2} y luego con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1, Se obtienen 0,05 g del producto deseado.
Rendimiento = 52%.
p.f.: 228,3-229,4ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,42 (s, 6 H) 1,98 (m, 4
H) 3,50 (m, 2 H) 3,64 (m, 4 H) 4,92 (m, 4 H) 5,10 (d, J=6,10
Hz, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 8,57 (m, 2 H) 8,67 (s, 1 H).
8-Cloro-5-propil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,04 g, 0,13 mmol, véase la Preparación 35) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade piridin-3ilmetilamina (0,07 ml,
0,63 mmol). La mezcla se calienta a 85ºC durante 24 horas y luego
se enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo
vacío y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo
rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se obtienen 33 mg
del producto final deseado. Rendimiento = 62%.
p.f.: 258,9-259,7ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (t, 3 H) 1,4 (s, 6 H)
1,8 (m, 2 H) 2,7 (m, 2 H) 3,7 (s, 2 H) 4,9 (d, J=3,0 Hz, 4
H) 5,2 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,6 (dd,
J=4,9, 1,6 Hz, 1 H) 8,7 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,8 (m, 1
H).
5-Butil-8-cloro-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,053 g, 0,15 mmol, véase la Preparación 36) se suspende en etanol
(6 ml) y se añade
furil-2-ilmetilamina (0,065 ml, 0,73
mmol). La mezcla se calienta a 85ºC durante 24 horas y luego se
enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo
vacío y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo
rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se obtienen 49 mg
del producto deseado. Rendimiento = 79%.
p.f.: 66,1-68,5ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (t, J=7,3 Hz,
3 H) 1,4 (m, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 1,7 (dd, J=15,5, 7,8 Hz, 2 H)
2,8 (m, 2 H) 3,6 (d, J=9,9 Hz, 2 H) 4,9 (m, 4 H) 5,1 (t,
J=4,0 Hz, 1 H) 6,4 (s, 2 H) 7,4 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
5-Isobutil-8-cloro-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,05 g, 0,14 mmol, véase Preparación 37) se suspende en etanol (5
ml) y se añade
piridin-3-ilmetilamina (0,072 ml,
0,70 mmol). La mezcla se calienta a 85ºC durante 24 horas y luego
se enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo
vacío y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo
rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se obtienen 35 mg
del producto final deseado. Rendimiento = 57%.
p.f.: 244,3-245,2ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (d, J=6,6 Hz,
6 H) 1,4 (d, J=17,9 Hz, 6 H) 2,3 (m, 1 H) 2,6 (d,
J=7,1 Hz, 2 H) 3,7 (s, 2 H) 4,9 (d, J=3,3 Hz, 4 H) 5,2
(t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,8 (dd, J=7,7, 1,6
Hz, 1 H) 8,6 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
8-Cloro-5-(morfolin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,05 g, 0,14 mmol, véase la Preparación 30) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante la noche
y luego se enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora y el residuo se purifica por cromatografía de desarrollo
rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aislan 0,03 g
del compuesto final. Rendimiento = 43%.
p.f.: 184,5-185,3ºC
^{1}H RMN (300 MHz,
METANOL-D4) \delta ppm 2,69 (t, J=6,87 Hz, 2 H)
3,22 (m, 4 H) 3,76 (m, 16 H) 4,10 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 4,79 (m, 2 H)
8,52 (s, 1 H).
Se obtiene (20%) siguiendo el método
experimental descrito en el Ejemplo 75 usando
n-pentilamina en lugar de
(2-morfolin-4-il-etil)-amina.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 0,87 (t, J =6,71 Hz, 3 H) 1,29 (m, 4 H) 1,61 (m,
2 H) 3,16 (m, 4 H) 3,51 (m, 3 H) 3,75 (m, 5 H) 4,03 (t,
J=5,95 Hz, 2 H) 4,65 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,55 (s, 1
H).
8-Cloro-5-(pirrolidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,15 g, 0,43 mmol, véase la Preparación 34) se suspende en etanol
(10 ml) y se añade
(2-morfolin-4-iletil)amina
(0,28 ml, 2,16 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante la noche
y luego se enfría a la temperatura ambiente. El disolvente se
evapora y el residuo se redisuelve con diclorometano. Esta fase
orgánica se lava con NaOH 1 N y salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora. El material resultante se purifica
por cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con diclorometano,
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99,5:0,5 y finalmente CH_{2}Cl_{2}:MeOH
98:2. Se aislan 0,12 g del compuesto final. Rendimiento = 63%.
p.f.: 188,6-191,0ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,88 (m, 4 H) 2,44 (m, 4 H) 2,55 (m, 2 H) 3,56 (m, 12
H) 3,97 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,79 (s, 2 H) 7,48 (t,
J=5,49 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H).
Se obtiene (87%) siguiendo el método
experimental descrito en el Ejemplo 77 usando
n-pentilamina en lugar de
(2-morfolin-4-il-etil)-amina.
p.f.: 151,4-153,6ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 0,87 (t, J=6,71 Hz, 3 H) 1,31 (m, 4 H) 1,60 (m,
2 H) 1,87 (m, 4 H) 3,49 (m, 8 H) 3,96 (t, J=5,80 Hz, 2 H)
4,77 (s, 2 H) 7,53 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H).
Se obtiene (55%) siguiendo el método
experimental descrito en el Ejemplo 77 usando bencilamina en lugar
de
(2-morfolin-4-il-etil)-amina.
p.f.: 254,2-254,9ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1,89 (m, 4 H) 3,49 (m, 2 H) 3,55 (m, 4 H) 3,97 (t,
J=5,95 Hz, 2 H) 4,74 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 4,79 (s, 2 H)
7,31 (m, 5 H) 8,15 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H).
8-Cloro-2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
(0,10 g, 0,25 mmol, véase la Preparación 25) se suspende en etanol
(5 ml) y se añade
piridin-3-ilmetilamina (0,13 g,
1,23 mmol). La mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas y luego se
enfría a la temperatura ambiente. A +5ºC se forma un precipitado
que se filtra y se lava con etanol y éter etílico. Una vez seco
pesa 0,090 g y su ^{1}H RMN es consistente con el producto final.
Rendimiento = 76%.
p.f.: 240,2-241,6ºC
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 0,92 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,25 (s, 3H) 1,61 (m, 2
H) 3,17 (m, 4 H) 3,34 (s, 2H) 3,47 (m, 2 H) 3,75 (m, 2 H) 4,65 (m,
2 H) 4,77 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=7,63, 4,58
Hz, 1 H) 7,77 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 8,39 (m, 1 H) 8,46 (d,
J=3,66 Hz, 1 H) 8,60 (m, 2 H).
Los siguientes Ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo de composición
1
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
| Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Usando un máquina mezcladora, se mezclan 15 g
del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y
85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo
por compresión usando un compactador de rodillos para dar un
material comprimido de forma similar a escamas. El material
comprimido de forma similar a escamas se pulveriza usando un molino
de martillos, y el material pulverizado se tamiza a través de un
tamiz de malla 20. Al material tamizado se añade una porción de 4,5
g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se
mezcla. El producto mezclado se somete a la acción de una máquina
de fabricación de comprimidos equipada con un sistema de
troquel/matriz de 7,5 mm de diámetro, obteniéndose así 3,000
comprimidos, teniendo cada uno de los cuales un peso de 150 mg.
Ejemplo de composición
2
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
Usando a una máquina granuladora de lecho
fluidizado, 15 g del compuesto de la presente invención se mezclan
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente,
se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para
preparar una solución aglutinante. Usando una máquina granuladora de
lecho fluidizado, la solución aglutinante se pulveriza sobre la
mezcla anterior para obtener gránulos. Una porción de 4,5 g de
estearato de magnesio se añade a los gránulos obtenidos y se
mezcla. La mezcla obtenida se somete a la acción de una máquina de
fabricación de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de
troquel/matriz de 6,5 mm de diámetro, con lo cual se obtienen 3.000
comprimidos, teniendo cada uno de los cuales un peso de 150 mg.
Separadamente, se prepara una solución de
recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetil-celulosa, 2910, 1.2 g de
polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco
purificado en 72,6 g de agua. Usando una máquina High
Coated, los 3.000 comprimidos preparados anteriormente se
recubrieron con la solución de recubrimiento para obtener
comprimidos recubiertos con película, teniendo cada uno de los
cuales un peso de 154,5 mg.
Ejemplo de composición
3
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa monohidratada | 200 mg |
| Dióxido de sílice coloidal | 2 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Se mezclan 25 g del compuesto activo, 1 Kg de
lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g
de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se
tamiza a través de un tamiz de malla 60, y luego se rellena en 5.000
cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición
4
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 1% |
| Alcohol cetílico | 3% |
| Alcohol estearílico | 4% |
| Monoestearato de glicerilo | 4% |
| Monoestearato de sorbitán | 0,8% |
| Monoestearato de sorbitán POE | 0,8% |
| Vaselina líquida | 5% |
| Metilparaben | 0,18% |
| Propilparaben | 0,02% |
| Glicerina | 15% |
| Agua purificada csp. | 100% |
Empleando métodos convencionales se prepara con
los ingredientes anteriores una crema en emulsión del tipo
aceite-en-agua.
Claims (13)
1. Uso de un derivado de piridotienopirimidina
de fórmula (I)
donde
n es un número entero seleccionado de 0 ó 1
R^{1} y R^{2} seleccionan independientemente
de átomos de hidrógeno, y grupos alquilo
C_{1-4}
R^{3} representa un grupo seleccionado de
alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo
y grupos heterocíclicos saturados que contienen N unidos a través
del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo,
alcoxialquilo, arilalquilo, R^{6}OCO-, alcoxi,
R^{6}R^{7}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{6}R^{7}, -SR^{6} y
-SO_{2}NH_{2}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4};
-SO_{2}NH_{2}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno,
grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
donde p y q son números enteros
seleccionados de 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo
seleccionado de
-CONR^{12}-, -NR^{12}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR^{12}CO-, -CONR^{12}-, -NR^{12}CONR^{13}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y -SCO-;
y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde los grupos alquilo y el grupo G^{2} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi, R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4}.
-CONR^{12}-, -NR^{12}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR^{12}CO-, -CONR^{12}-, -NR^{12}CONR^{13}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y -SCO-;
y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde los grupos alquilo y el grupo G^{2} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi, R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4}.
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un estado patológico susceptible de
mejorar por inhibición de la fosfodiesterasa 4.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el medicamento es para uso en el tratamiento o prevención de un
trastorno que se selecciona entre asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica,
psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
3. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
4. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde n tiene el valor de 1.
5. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde R^{3} se selecciona de monoalquilamino,
dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen N
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina,
estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{6}OCO-,
alcoxi, R^{6}R^{7}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{6}R^{7}, -SR^{6} y -SO_{2}NH_{2}, donde
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de átomos de
hidrógeno o grupos alquilo C_{1-4}.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
R^{3} se selecciona de monoalquilamino, dialquilamino y grupos
heterociclilo saturados que contienen N unidos a través del átomo
de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no
sustituidos.
7. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde R^{4} es un átomo de hidrógeno.
8. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde R^{5} es un grupo de fórmula (III)
donde q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde el grupo G^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo,
alcoxialquilo, arilalquilo, R^{14}OCO-, alcoxi,
R^{14}R^{15}N-CO-, -CN, -CF_{3},
-NR^{14}R^{15}, -SR^{14} y -SO_{2}NH_{2}; donde
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de átomos de
hidrógeno o grupos alquilo
C_{1-4}.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
el grupo G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de
halógeno y grupos alcoxi y R^{14}OCO-; donde R^{14} es como se
ha definido anteriormente.
10. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, n
tiene el valor de 1, R^{3} se selecciona de monoalquilamino,
dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen N
unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina,
estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de
hidrógeno y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
donde q es un número entero
seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo
-CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de
arilo, heteroarilo o heterociclilo; donde el grupo G^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi y
R^{14}OCO-; donde R^{14} es como se ha definido
anteriormente.
11. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente de un compuesto que es uno de:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-fenetiletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(4-metilpiperidin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-N-metil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-tetrahidrofurilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-dietilaminopropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5,8-dimorfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-ciclohexil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N,N-dietil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-8-(2-fenilhidrazino)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-allil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pitido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-propil-N-(3-hidroxipropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-hidroxipropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-butil-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-fenil-4-il-N-(2-dimetilaminoetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(1-metil-3-fenilpropil)-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isobutil-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-furan-2-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-bencil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-bencil-N-metil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-8-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-furan-2-ilmetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-fenetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(3-dimetilaminopropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-isopentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(1-metil-3-fenilpropil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-hidroxietil)-N-bencil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-tetrahidrofuran-2-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-propil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido'[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-N-(2-furilmetil)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isobutil-N-(2-furilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(2-furilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-isopropil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2,2-dimetil-5-isopropil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
1-[(5-Isopropil-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il)amino]propan-2-ol
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piperidin-1-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(3-Metoxipropil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Metoxietil)-N,2,2-trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-5,8-diamina.
N-(2-Metoxietil)-N,2,2-trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina-5,8-diamina.
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina.
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-piridin-2-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-piperidin-1-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-piperidin-1-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2,2-Dimetil-5-propil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Butil-N-(2-furilmetil)-2,2-dimetil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
5-Morfolin-4-il-N-pentil-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-(2-Morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-Pentil-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
N-Bencil-5-pirrolidin-1-i1-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-2H-pirano[4'',3'':4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad
susceptible de mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa
4.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en mezcla con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
13. Una combinación de productos que
comprende:
- (i)
- un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores del receptor de las células T y (d) fármacos antiinflamatorios
para el uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.
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