MX2007006172A - Nuevos derivados de piridotienopirimidina. - Google Patents

Nuevos derivados de piridotienopirimidina.

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MX2007006172A
MX2007006172A MX2007006172A MX2007006172A MX2007006172A MX 2007006172 A MX2007006172 A MX 2007006172A MX 2007006172 A MX2007006172 A MX 2007006172A MX 2007006172 A MX2007006172 A MX 2007006172A MX 2007006172 A MX2007006172 A MX 2007006172A
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pyrido
amine
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Jordi Gracia Ferrer
Lluis Miquel Pages Santacana
Joan Taltavull Moll
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Almirall Lab
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Abstract

Se describe el uso de un derivado de pirido[3',2':,4,5]tieno[3,2-d ]pirimidina de la formula (I), (ver formula (I)) en donde n es un entero seleccionado desde 0 o 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente de atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-4; R3 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y heterociclilo que contiene N saturado enlazados a traves del atomo de nitrogeno al anillo piridina, todos estos estan opcionalmente substituidos por uno o mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de atomos de halogeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R6OCO-, alcoxi, R6R7N-CO-, -CN, -CF3, -NR6R7, -SR6 y -SO2NH2 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de atomos de hidrogeno, grupos alquilo y grupos de la formula (II): (ver formula (II)) en donde p y q son enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es ya sea un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR12-, -NR12CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR12COO-, -OCONR12-, -NR12CONR13-, -S-, -SO-, -SO2- -COS- y -SCO-; y G2 es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde los grupos alquilo y el grupo G2 son opcionalmente substituidos por uno o mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de atomos de halogeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R14OCO-, hidroxi, alcoxi, oxo, R14R15N-CO-, -CN, -CF3, -NR14R15, -SR14 y -SO2NH2, en donde los grupos R8 hasta R15 se seleccionan independientemente de atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-4; y las sales farmaceuticamente aceptables y oxidos N de los mismos; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una condicion o enfermedad patologica susceptible para aliviar por la inhibicion de fosfodiesterasa 4.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDOTIENOPIRIMIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridotienopirimidina terapéuticamente útiles, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4 , por sus siglas en inglés) potentes y selectivos y de esta manera son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de condiciones, enfermedades y trastornos patológicos conocidos para ser susceptibles de mejorarse por la inhibición de PDE4.
Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas ( PDE ) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensaj eros de monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP , por sus siglas en inglés ) y monofosfato de guanosina cíclico ( cGMP , por sus siglas en inglés ) . Once diferentes fami lias PDE se han identi ficado a la fecha ( PDE1 hasta PDEll ) que di f ieren en la preferencia del substrato , actividad catalítica , sensibilidad a los activadores e inhibidores endógenos y genes codificadores . La fami lia de isoenzima PDE4 exhibe una alta afinidad para AMP cíclica pero tiene una débil afinidad para GMP cíclica . Los niveles de AMP cíclica incrementados causados Ref . : 182018 por la inhibición PDE4 se asocian con la supresión de la activación celular en un amplio rango de células inflamatorias e inmunes, incluyendo lmfocitos, macrofagos, basófilos, neutrófilos, y eosinófilos. Por otro laclo, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de la citoquina del factor de necrosis de tumor a (TNFa) . La biología de la PDE4 se describe en varias revisiones recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol . 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol . 2000 47, 127-162; or M. Conti y S. L. Jm, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38. En vista de estos efectos fisiológicos, los inhibidores PDE4 de estructuras químicas variadas se han descrito recientemente para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias agudas y de otras condicones, enfermedades y trastornos patológicos conocidos para ser susceptibles a aliviarse por la inhibición de PDE4. Ver, por ejemplo, US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke y J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325. Algunos compuestos que tienen la capacidad para inhibir selectivamente la fosfodiesterasa 4 están en desarrollo activo . Los ej emplos de estos compuestos son cipamf i lina , arof ilina , cilomi last , rof lumilast , mesopram y pumaf entrina .
Se ha encontrado ahora que una serie de derivados de piridotienopirimidina son inhibidores potentes y selectivos de PDE4 y por lo tanto son úti les en el tratamiento o prevención de estas condiciones, enfermedades y trastornos patológicos, en particular asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable del intestino. Un número de estos compuestos están comercialmente disponibles de colecciones de compuestos ofrecidos por Specs (NL) , lnterbioscreen Ltd. (RU) y Pharmeks (RU) .
Breve descripción de la Invención Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con otros fármacos conocidos para ser efectivos en el tratamiento de estas enfermedades . Por ej emplo , pueden usarse en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores , tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de célula T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosis de los otros fármacos, previniendo de esta manera la aparición de los efectos colaterales indeseados asociados tanto con esteroides como con inmunodepresores . Igual que otros inhibidores PDE4 (ver ref erencia arriba ) los compuestos de la invención también pueden usarse para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroidales o no esteroidales), tensión, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Estos pueden usarse solos o en combinación con antácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales tipo úlceras inducidas por fármaco, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofagitis y enfermedad de reflujo gastro-esofagal . También pueden usarse en el tratamiento de situaciones patológicas donde el daño a las células o tejidos se produce a través de condiciones tipo anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Los ejemplos de tales efectos benéficos son la protección del tejido cardiaco después de la oclusión de arteria coronaria o la prolongación de viabilidad de célula y tejido cuando los compuestos de la invención se agregan a soluciones de conservación pretendidas para almacenar órganos transplantados o fluidos tales como sangre o esperma. También son de beneficio en la reparación de tejido y sanado de heridas.
Descripción Detallada de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles a mejorarse por la inhibición de PDE4 ; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles a aliviarse por la inhibición de PDE4, cuyos métodos comprenden la administración de los compuestos de la fórmula (I): (I) en donde n es un entero seleccionado desde 0 o 1; R1 y R2 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo Ci_4; R3 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilammo, dialquilamino, arilo, heteroarllo y heterociclilo que contiene N saturado enlazados a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, aplalquilo, R6OCO-, alcoxi, R6R7N-CO-, -CN, -CF3, -NR6R7, -SR6 y -S02NH2 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alquilo y grupos de la fórmula ( I I (ll) en donde p y q son enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es ya sea un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR12-, -NR12CO-, -0-, -COO-, -OCO-, -NR12C00-, -0C0NR12-, -NR12CONR13- , -S-, -SO-, -S02-, -COS- y -SC0-; y G2 es un grupo seleccionado de arilo heteroarllo o heterociclilo; en donde los grupos alquilo y el grupo G2 son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R140C0-, hidroxi, alcoxi, oxo, R14R15N-C0-, -CN, -CF3, -NR14R15, -SR14 y -S02NH2; en donde los grupos R8 hasta R15 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo Cl-4 y las sales farmacéuticamente aceptables y Óxidos N de los mismos; a un sujeto que necesita del tratamiento . Los objetivos adicionales de la presente invención son para proporcionar procesos para preparar los compuestos y composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad efectiva de los compuestos. Como se usa en la presente el término alquilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente substituidos que tienen 1 hasta 20 átomos de carbono o, preferiblemente 1 hasta 12 átomos de carbono. Mas preferiblemente los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior " que tienen 1 hasta 8, preferiblemente 1 hasta 6 y más preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-met?lbut?lo, 2-met?lbut?lo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 , 1-d?met?lprop?lo, 1, 2-d?met?lprop?lo, n-hexilo, 1-et?lbut?lo, 2-et?lbut?lo, 1 , 1-d?met?lbut?lo, 1,2-dimetilbutilo, 1, 3-d?met?lbut?lo, 2 , 2-d?met?lbut?lo, 2,3-dimetilbutilo, 2-met?lpent?lo, 3-met?lpent?lo e iso-hexilo. Cuando se menciona que los radicales alquilo pueden ser opcionalmente substituidos significa todos los radicales alquilo, alquemlo o alqumilo lineales o ramificados como se definen arriba, los cuales pueden substituirse o no substituirse en cualquier posición por uno o más substituyentes , por ejemplo por 1, 2 ó 3 substituyentes . Cuando dos o más substituyentes se presentan, cada substituyente puede ser el mismo o diferente. El grupo alquilo opcionalmente substituido es típicamente substituido o no substituido con 1, 2 o 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Típicamente, los substituyentes en un grupo alquilo son por sí mismos no substituidos. Los grupos alquilo opcionalmente substituido preferidos son substituidos o no substituidos con 1, 2 o 3 átomos de flúor. Como se usa en la presente, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados opcional ente substituidos cada uno tiene porciones alquilo de 1 hasta 10 átomos de carbono. Más radicales alcoxi preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen desde 1 hasta 8, preferiblemente desde 1 hasta 6 y más preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Un grupo alcoxi es típicamente substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen desde 1 to 4 átomos de carbono. Típicamente, los substituyentes en un grupo alcoxi son por si mismos no substituidos. Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, í-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-h?drox?propox? . Como se usa en la presente, el término monoalquilam o abarca radicales que contienen radicales alquilo rectos o ramificados opcionalmente substituidos de 1 hasta 10 átomos de carbono enlazados a un radical -NH- divalente. Los radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen desde 1 hasta 8, preferiblemente desde 1 hasta 6 y más preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Un grupo monoalquilammo típicamente contiene un grupo alquilo el cual es substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Típicamente, los substituyentes en un grupo monoalquilamino son por si mismos no substituidos. Los radicales monoalquilamino opcionalmente substituidos preferidos incluyen metilamino, etilammo, n-propilamino, í-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-h?drox?et?lam?no y 2-h?drox?prop?lam?no . Como se usa en la presente, el término dialqui lamino abarca radicales que contienen unos átomos de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo rectos o ramificados opcionalmente substituidos de 1 hasta 10 átomos de carbono enlazados a esto. Los radicales dialquilammo más preferidos son radicales "dialquilamino inferior" que tienen desde 1 hasta 8, preferiblemente desde 1 hasta 6 y mas preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono en cada radical alquilo. Un grupo dialquilammo típicamente contiene dos grupos alquilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Típicamente, los substituyentes en un grupo dialquilammo son por si mismos no substituidos. Los radicales dialquilammo preferidos opcionalmente substituidos incluyen dimetilam o, dieti lamino, metil (etil) amino, di (n-propil) amino, n-propil (metil ) amino, n-propil (etil) amino, di (í-propil) amino, í-propil (metil ) amino, í-propil (etil) amino, di (n-butil) amino, n- butil (metil ) am o, n-butil (etil ) amino, n-butil ( ?-prop?l ) ammo, d?(sec-but?l)ammo, sec-butil (metil) amino, sec-butil (etil ) amino, sec-butil (n-propil) amino, sec-butil (í-propil) ammo, d?(t-but?l)am?no, t-butil (metil) ammo, t-butil (etil ) ammo, t-butil (n-propil) amino, t-butil (í-propil) ammo, trifluorornetil (metil) ammo, trifluorornetil (etil ) amino, trifluorometil (n-propil) ammo, trifluorometil (í-propil) amino, trifluorometíl (n-butil ) arrimo, trifluorometíl (sec-butil) ammo, difluorometil (metil) amino, difluorometil (etil ) amino, difluorometil (n-propil) am o, difluorometil (í-propil) amino, difluorometil (n-butil) ) amino, difluorometil (sec-butil) ammo, difluorometil (t-butil) ammo, difluorometíl ( trifluorometíl) amino, hidroximetil (metil ) amino, etil (hidroximetil) ammo, hidroximetil (n-propil ) amino, hidroximetil ( í-propil ) amino, n-butil (hidroximetil ) ammo, sec-butil (hidroximetil ) ammo, t-butil (hidroximetil ) amino, difluorometil (hidroximetil ) amino, hidroximetil ( trifluorometil ) arrimo, hidroxietil (metil) arrimo, etil (hidroxietil) ammo, hidroxietil (n-propil ) ammo, hi roxietil (í-propil) amino, n-butil (hidroxietil ) arrimo, sec-butil (hidroxietil ) amino, t-butil (hidroxietil ) arrimo, difluorometil (hidroxietil ) amino, hidroxietil (trifluorometil ) amino, hidroxipropil (metil) amino, etil (hidroxipropil ) amino, hidroxipropil (n-propil) arrimo, hidroxipropil (í-propil) arrimo, n-butil (hidroxipropil ) arrimo, sec-butil (hidroxipropil ) arrimo, t-butil (hidroxipropil ) amino, difluorometil (hidroxipropil) arrimo, hidroxipropil ( trif orometil) ammo. Como se usa en la presente, el término radical arilo abarca típicamente un radical arilo monociclico o policiclico C5-C14 tales como fenilo, naftilo, antranilo y fenantplo. El fenilo es preferido. El radical arilo opcionalmente substituido es típicamente substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los cuales la porción alquilo tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C?-C , grupos alcoxi C?-C4 y grupos hidroxialquilo C?-C . Cuando un radical aplo porta 2 o más substituyentes , los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes. A menos que se especifique de otra manera, los substituyentes en un grupo aplo están en sí mismos típicamente no substituidos. Como se usa en la presente, el término radical heteroarllo abarca típicamente un sistema de anillo de 5 hasta 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5 hasta 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarllo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos fusionados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Un radical heteroarllo opcionalmente substituido es típicamente substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los cuales la porción alquilo tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos nitro, gruos hidroxi, grupos alquilo C?-C4 y grupos alcoxi C?~ C . Cuando un radical heteroaplo porta 2 o mas substituyentes , los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes. A menos que se especifique de otra manera, los substituyentes en un radical heteroarllo son típicamente no substituidos a esto. Los ejemplos incluyen pipdilo, pirazmilo, pirimidmilo, p ridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazol lo, ímidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, pipdmilo, benzotiazolilo, indolilo, mdazolilo, purmilo, qumolilo, isoquinolilo, ftalazmilo, naftiridmilo, qumoxalmilo, qumazolmilo, quinolizinilo, cinnolmilo, triazolilo, mdolizmilo, indolinilo, isomdolmilo, ísomdolilo, ímidazolidmilo, pteridimlo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-p?razolo [ 3, 4-d] pirimidmilo, 1H-pirazolo [3, 4-d] pinmidmilo, tieno [2 , 3-d] pinmidnilo y los diversos radicales pirrolopiridilo . Oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, ímidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, qumolinilo, ísoqumolmilo, mdolilo, benzoxazolilo, naftipdmilo, benzofuranilo, pirazmilo, pipmidmilo y los diversos radicales pirrolopiridilo son preferidos.
Como se usa en la presente, el término radical heterociclilo abarca típicamente un anillo carbocíclico C3-C?o saturado o no saturado, no aromático, tales como un radical de 5 , 6 ó 7 miembros, en los cuales uno o más, por ejemplo 1, 2 , 3 ó 4 de los átomos de carbono preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. Los radicales heterociclilo saturados son preferidos. Un radical heterocíclico puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos fusionados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo porta 2 o más substituyentes, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Un radical heterociclilo que contiene N es un radical heterociclilo en el cual al menos un átomo de carbono del anillo carbociclilo se reemplaza por un átomo de nitrógeno . Un radical heterociclilo opcionalmente substituido es típicamente substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los substituyentes son preferiblemente seleccionados de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Típicamente, los substituyentes en un radical heterociclilo son por si mismos no substituidos. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen pipepdilo, pirrolidilo, pirrolmilo, piperazinilo, morfolmilo, tiomorfolmilo, pirrolilo, pirazol ínilo, pirazolidmilo, qumuclidmilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, ímidazolidmilo, ímidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4 , 5-d?h?dro-oxazol?lo y 3-aza-tetrah?drofuranilo . Los radicales heterociclilo preferidos son seleccionados de piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolimlo . Cuando un radical heterociclilo porta 2 o más substituyentes , los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes . Como se usa en la presente, algunos de los átomos, radicales, porciones, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención son "opcionalmente substituidas". Esto significa que estos átomos, radicales, porciones, cadenas y ciclos pueden ser ya sea substituidos o no substituidos en cualquier posición por uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3 o 4, substituyentes, por ello los átomos de hidrogeno enlazado a los átomos, radicales, porciones, cadenas y ciclos no substituidos se reemplazan por átomos, radicales, porciones, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando dos o más substituyentes se presentan, cada substituyente puede ser el mismo o diferente. Los substituyentes estan en sí mismos típicamente no substituidos.
Como se usa en la presente, el término átomo de halógeno átoos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como un prefijo tiene el mismo significado. Los compuestos que contienen uno o más centros chirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura, o en la forma de una mezcla de isómeros . Como se usa en la presente, el término sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ambos ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosforico, bromhídrico, yodhídpco y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, malico, mandélico, ascorbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico o p-toluensulfónico . Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalino térreos (por ejemplo calcio o magnesio) hidróxidos y bases orgánicas, por ejemplo alquil aminas, aplalquil aminas y aminas heterocíclicas . Como se usa en la presente, un N-óxido es formado de las aminas básicas terciarias o ninas presentes en la molécula, usando a un agente oxidante conveniente. En una modalidad la presente invención provee el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de aumento por inhibición de PDE4; y métodos de tratamientos de enfermedades susceptibles para aliviar por la inhibición de PDE4, dichos métodos comprenden la administración de los compuestos de la fórmula (I) : (l) en donde n es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; R1 y R2 son independientemente seleccionados de átomos de hidrógeno y grupos de alquilo C?-4; R3 representa un grupo seleccionado de alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y grupos saturados de N-que contienen heterociclilo enlazados a los átomos de nitrógeno para el anillo piridino, todos ellos son opcionalmente sustituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R60C0-, alcoxi, R6R7N-CO-, -CN, -CF3, -NR6R7, -SR6 y -S02NH2 grupos en donde R6 y R7 son independientemente seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos de alquilos C?-4; R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos de alquilo y grupos de la formula (II) : (IÍ) en donde p y q son enteros seleccionado de 1, 2 y 3; A es ya sea un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR12-, -NR12CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR12COO-, -OCONR12-, -NR12CONR13-, -S-, -SO-, -S02-, -COS- y -SCO-; y G2 es un grupo seleccionado de arilo, heteroarllo o heterociclilo; en donde los grupos de alquilo y el grupo G2 son opcionalmente sustituidos por uno o más substituyentes seleccionado del grupo que consiste de grupos de átomos de halógeno y alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R14OCO-, alcoxi, R14R15N-CO-, -CN, -CF3, -NR14R15, -SR14 y -S02NH2; en donde los grupos R8 a R15 son independientemente seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos de alquilo C?_4 y las sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos del mismo; para un sujeto que necesita el tratamiento. Es una modalidad de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son ambos grupos de metilo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de aumento por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos. En todavía otra modalidad de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en donde n es el valor de 1; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumento por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos . Es también en otra modalidad de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en donde R es seleccionado de monoalquilammo, dialquilammo y grupos saturados de N- que contienen heterociclilo limitado por el átomo de nitrógeno del anillo de piridmo, todos ellos son opcionalmente sustituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos de alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R6OCO-, alcoxi , RbR N-CO- , -CN , -CF3 , -NR 6bnR7J -SR° y -S02NH2 en donde R y R7 son independientemente seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos de alquilo C?-4; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos. Es todavía otra modalidad de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es seleccionado de grupos de monoalquilamino, dialquilammo y heterociclilo que contiene N saturado limitado por el átomo de nitrógeno del anillo de piridmo, todos ellos son no sustituidos; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos. Es todavía otra modalidad de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es un átomo de hidrógeno; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos . En otra modalidad de la presente invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es un grupo de la fórmula (III) (lll) en donde q es un entero seleccionado de 1 ó 2 , A representa un enlace directo o un grupo - CONH- y G2 es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde el grupo G2 es opcionalmente sustituidos por uno o más substituyentes seleccionado de un grupos que consiste de grupos de átomos de halógeno y alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R1OCO-, alcoxi, R14R15N-CO-, -CN, -CF3, -NR14R15, - SR y -S02NH2; en donde R y R son como se definen anteriormente; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos .
Es todavía otra modalidad de la presente invención el usar los compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es un grupo de la fórmula (III) (lll) en donde q es un entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo - CONH- y G2 es opcionalmente sustituidos por uno o más substituyentes seleccionado de un grupo que consiste de átomos de halógeno y alcoxi y grupos de R14OCO-; en donde R14 es como se define anteriormente; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible de aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis or enfermedad irritable en los intestinos. Es particularmente preferido en la modalidad de la presente invención usar los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno, n es el valor de 1, R3 es seleccionado de monoalquilammo, dialquilamino y saturada de N-que contienen grupos de heterociclilo ligados a los átomos de nitrógeno para el anillo piridino, todos ellos son no sustituidos, R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo de la fórmula (III) (lll) en donde q es un entero seleccionado de 1 ó 2 , A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G2 es un grupo seleccionado de aplo, heteroarllo o heterociclilo; en donde el grupo G2 es opcionalmente sustituido por uno o mas substituyentes seleccionado de un grupo que consiste de átomos de halógeno y alcoxi y grupos R14OCO-; en donde R14 es como se define anteriormente; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptible aumentar por inhibición de PDE4, en particular para el tratamiento o prevención de un trastorno el cual es seleccionado de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable en los intestinos. Los compuestos individuales particulares de la presente invención para usarse como inhibidores de fosfodiesterasa 4 incluyen : 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (2-fenetiletilo) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ] pindó [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- ( 4-met?lp?per?dm-l- L1) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?d?n-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N- (2-d?et?lam?noet?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N-but?l-N-met?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": ' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] pipmidm- 8 -amina 2 , 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N- (2-tetrah?drofur?lmel?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (2-tetrah?drof urilmelil ) - 1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' ,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N-but?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2 , 2-D?met?l-5-morf olm-4-?l-N- ( 3-d?et?lam?noprop?l ) -1 , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d]p?r?m?d?n-8- amina 2, 2-D?met?l-5, 8-d?morf olm-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pipmidina 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N-c?clohex?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N,N-d?et?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8- amina 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-8- (2-fen?lh?draz?no)-l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J ' ,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] pirimidma 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N-pent?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5 ] tieno [ 3 , 2-d] p?r?m?d?n-8-amina 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-8-amina 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N-al?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-5-prop?l-N- ( 3-h?drox?prop?l ) -1, 4-d?h?dt:o-2H-p?rano[4", 3": 4' 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amina 2 , 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N- (3-h?drox?prop?l) -1, -d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-but?l-4-?l-N- (2-morf olm-4-?let?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2 , 2-D?met?l-5-f en?l-4-?l-N- (2-d?met?lam?noet?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N- (p?r?dmo-2-?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N- (2-morf olm-4-?let?l ) -1 , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-N- ( l-met?l-3-f enilpropil ) -5-morf ol?n-4-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2,2-D?met?l-5-?sobut?l-4-?l-N- (2-morf olm-4-?let?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2,2-D?met?l-5-furano-2-?l-N- (2-morf olm-4-?let?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-N-benc?lo-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?pm?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N-benc?lo-N-met?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d]p?r?m?d?n-8- amina 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?dmo-l-?l-8-morfolm-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] pirimidina 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-N- (2-morf olm-4-?le ?l) - l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N-f uran-2-?lmet?l-l , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?dmo-l-?l-N-fenet?lo-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4"13":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?no-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-N- ( 3-d?met?lammoprop?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?ranot4"13" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?dmo-l-?l-N-esopent?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] pinmidm-8-amma 2, 2-D?met?l-N- ( l-met?l-3-f enilpropil ) -5-p?rrol?d?no-l-íl-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5 ] tieno [ 3 , 2-d] pmmidin-amma 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N- (2-h?drox?et?l) -N-bencilo-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] t?eno[3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-N-tetrah?drofuran-2-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-N-pent?l-l, 4-d?h?dro-2H- p?rano[4", 3": 4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimid m-8-amma 2, 2-d?met?l-5-morfol?n-4-?l-N- (p?r?d?no-3-?lmet?l ) -1,4-d?h?dro-21-l-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]p?r?m?d?n-8- amina 2, 2-d?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (p?r?dmo-2-?lmet?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 53t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-d?met?l-N- (2-morfolm-4-?let?l) -5-prop?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?dm-8-amma 2-et?l-2-met?l-5-morfolm-4-?l-N- (2-morf ol?n-4-?let?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-d?met?l-N- (p?pd?no-3-?lmet?l ) -5-p?rrol?d?no-l-?l- 1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' 15' ] pindó [ 31 , 21 : 4 , 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2 , 2-d?met?l-N- (p?r?dmo-2-?lmet?l ) -5-p?rrol?d?no-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4"13" :4' , 5' ]p?pdo' [3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 5- (2-Fur?l) -2, 2-d?met?l-N- (p?r?d?no-3-?lmet?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 5- (2-Fur?l) -N- ( 2-f un lmet íl ) -2 , 2-d?met?l-l , 4-d?h?dro-2H- p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] pinmidin-amina 2 , 2-D?met?l-5-met?l-N- (p?pdmo-3-?lmet?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] pipmidin-8-amma 2, 2-D?met?l-5-?sobut?l-N- (2-f un lmet íl ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3 , 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2 , 2 -Dimet i l-5-? sopropil-N- (p?r?d?no-2-?lmet?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5-?soprop?l-N- (2-fuplmet?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' .2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2 , 2- Dimet i l-5-? sop ropil-N- (p?r?dmo-3-?lmet?l ) -1 , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l- 5-met íl-N- (p?r?dmo-2-?lmet?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4" , 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] pipmidm-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (3-morfol?n-4-?lprop?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na N- [2- (3, 4-D?metox?fen?l)et?l]-2,2-d?met?l-5-morfol?n-4-?l-l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?ndo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2- d] p?r?m?d?n-8-am?na 5-(2-Fur?l)-2, 2-d?met?l-N- (p?r?dmo-2-?lmet?l) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma N- [2- (3, 4-D?metox?fen?l) etil] -2, 2-d?met?l-5-?soprop?l- 1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3J4J5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 1- [ ( 5-?soprop?l-2 , 2-d?met?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3": 4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-íl ) amino] propan-2-ol 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N- (p?pd?no-4-?lmet?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (2-p?per?dm-l-?let?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d] p?r?m?dm-8-amma N- (3-Metox?prop?l) -2, 2-d?met?l-5-morf olm-4-?l-l , 4 -d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma N- (2-Metox?et?l) -N, 2, 2-tr?met?l-N- (2-morf olm-4-?let?l ) -l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' ,5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?dm-5, 8-d?am?na . N- (2-Metox?et?l) -N, 2, 2-tpmet?l-N- (p?r?dmo-3-?lmet?l ) -l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3 , 2-d] p?pm?dm-5, 8-d?am?na 2, 2-D?met?l-5- (4-met?lp?peraz?n-l-?l) -N- (2-morfol?n-4-íletil) -1, -d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-am?na. 2, 2-D?met?l-5- (4-met?lp?perazm-l-?l ) -N- ( 3-morf olm-4-ílpropil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4 " , 3":4',5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] t?eno[3,2-d] p?pm?d?n-8-am?na N- (2-Fuplmet?l ) -2 , 2-d?met?l-5- ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] ??pm?dm-8-amma 2,2-D?met?l-5- (4-met?lp?perazm-l-?l) -N- (p?pd?no-4-ílmetil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4 "13": 4 ' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5- ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) -N- (p?r?dmo-3-ílmetil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [ 4 " , 3": 4 ' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?dm-8-amma 2 , 2 -Dime i 1-5- ( 4-met?lp?perazm-l-?l ) -N- (p?r?d?no-2-ílmetil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [ 4 " , 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-8-amma 2 , 2 - Dimet 11-5- ( 4-met?lp?peraz?n-l-?l) -N- (2-p?pd o-2-íletil) -1, -d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-8-am?na N- [3- (lH-?m?dazol-l-?l)prop?l] -2 , 2 -dimet íl- 5- (4-met?lp?peraz?n-1-?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4 " , 3" : ' , 5' ] pindó [3', 2' :4,5]tieno[3,2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-5- (4-met?lp?perazm-l-?l) -N- [1- (tetrahidrofuran- 3-?lmet?l) p?per?d?n-4-?l] -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-am?na 2 , 2-D?met?l-N- (2-morf ol -4-?let?l ) -5-p?per?dm-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-8-am?na 2 , 2 -Dimet íl- 5-p iperi din- l-il- N- (p?r?dmo-3-?lmet?l ) -1 , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2, 2-D?met?l-N- (p?r?dmo-4-?lmet?l) -5-p?rrol?dmo-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d] p?pm?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-5-prop?l-N- (p?pd?no-3-?lmet?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pinmidin-8-am?na 5-But?l-N- (2-fur?lmet?l) -2 , 2-d?met?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 312-d] p?r?m?d?n-8-amina 5-?sobut?l-2 , 2-d?met?l-N- (p?r?dmo-3-?lmet?l ) -1, -d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?ndo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 5-Morfol?n-4-?l-N- ( 2-morf olm-4-?let?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?nm?dm-8-amina 5-Morf olm-4-?l-N-pent?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2d] p?pm?dm-8 -amina N- (2-Morfolm-4-?let?l) -5-p?rrol?dmo-l-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pipmidm-8-am?na N-Pent?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-8 -amina N-Benc?lo-5-p?rrol?dmo-l-?l-l,4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3": 4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [ 3 , 2-d] p?r?m?dm-8-am?na 2-Et?l-2-met?l-5-morf olm-4-?l-N- (p?r?dmo-3-?lmet l ) -l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-8-am?na N5,N5,2,2-tetramet?l-N8- (2-morf olm-4-?let?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d]p?r?m?d?n-5, 8 -di amina 2, 2-D?met?l-5-d?met?lammo-N- ( 3-morf olm-4-?lprop?l ) -l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",5":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?d?n-8-am?na N8- (2, 3-D?metox?benc?lo) -N5, 5, 2 , 2-tetramet?l-l , 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]p?r?m?d?n-5, 8 -di amina N5, N5, 2, 2-Tetramet?l-N8- (p?ndmo-4-?lmet?l) -1, 4-d?h?dro- 2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2d] pinmidm-5, 8-d?amma N5, N5, 2, 2-Tetramet?l-N8- (p?pdmo-3-?lmet?l ) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-5, 8-d?am?na N5,N5, 2,2-Tetramet?l-N8- (p?r?dmo-2-?lmet?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3" :4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?r?m?d?n-5, 8-d?am?na 1- (3- { [5-D?met?lammo) -2, 2-d?met?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4",3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dm-8-íl] amino (propil) p?rrol?l?d?no-2-ona N- (2, 3-D?metox?benc?l) -5- (p?rrol?dmo-1-?l) -2, 2 -dimet íl-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4"] 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 2, 2-D?met?l-N- (p?pd?no-3-?lmet?l) -5-p?rrol?d?no-l-?l- 1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-N- (p?pd?no-2-?lmet?l ) -5-p?rrol?dmo-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?pm?d?n-8-am?na 2 , 2-D?met?l-N- [2- (met?lth?o)benc?lo] -5-p?rrol?d?no-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ] pindó [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?dm-8-amma 2, 2-D?met?l-N- [4- (metilsulfonil) bencilo] -5-p?rrol?d?no-l-?l-l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3": 1,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-8-am?na 4-{ [ (2, 2-D?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dm-8-íl) amino] metil } bencensulf onamida l-{3- [ (2, 2-D?met?l-5-p?rrol?dmo-l-?l-l, 4-d?h?dro-2H- p?rano[4",3'J4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' : 4 , 5] tieno [ 3, 2-d] p?pm?dm-8-?l)am?no]prop?l}p?rrol?d?no-2-ona N- [2- (lH-?m?dazol-4-?l) etil] -2, 2-d?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3'J4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma 4-{2-[ (2,2-d?met?l-5-p?rrol?d?no-l-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?rm?d?n-8-íl ) amino] etil }p?perazma-l-carbox?lato de etilo 2 , 2-D?met?l-N- [2- ( 4-met ?lp?perazm-1-?l) etil] -5-p?rrol?dmo-l-?l-1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3" : 4' ,5' ] pin do [3', 2' :4,5]t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morf ol?n-4-?l-N- (qu?nolm-3-?lmet?l ) -1,4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] p?r?m?d?n-8-amma l-{3-[ (2,2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?d?n-8-íl ) amino] prop?l}p?rrol?dmo-2-ona 2- [ (2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-?l ) (2-morfolm-4-?let?l) amino] etanol 2, 2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-N- (2-morfol?n-4-?let?l) -N-(p?r?d?no-3-?lmet?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4' ,5' ]p?r?do[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8-am?na 2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-N- (2-morf olm-4-?l-2-oxoetil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [4 " , 3" :4' , 5' ] pindó [3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?d?n-8-am?na N2- (2, 2-D?met?l-5-morfol?n-4-?l-l , 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3":4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?pm?dm-8-?l) -N1-(2-morfolm-4-?let?l ) glicmamida 2,2' -[ (2,2-D?met?l-5-morfolm-4-?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3":4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?pm?dm-8-íl ) ímino] dietanol N5, 2, 2-Tnmet?l-N8- (2-morfolm-4-?let?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] pinmidm-5, 8-d?amma N5, 2, 2-Tr?met?l-N8- (p?pd?no-3-?lmet?l) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pipmidin-5, 8-d?amma 1- [ 3- ( { 5-Metílamino-2 , 2-d?met?l-l , 4-d?h?dro-2H-p?rano [4", 3": 4' , 5' ]p?pdo[3' ,2' :4, 5] tieno [ 3, 2-d] p?pm?dm-8-íl } ammo) propil ]p?rrol?d?no-2-ona N5, 2, 2-Tr?met?l-N8- (2-morfol?n-4-?let?l) -N8- (p?r?d?no-3-ílmetil) -1, 4-d?h?dro-2H-p?rano [ 4 " , 3" :4' , 5' ]p?r?do[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dm-5, 8-d?amma y sales farmacéuticamente aceptable s del mismo. De acuerdo con el nuevo aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son preparados por uno de los procesos que se describen a continuación. El compuesto la en donde R3 es un grupo amino monosustituido, disustituido o no sustituido se puede obtener como se muestra en el Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 1 lll IV Una cetona de la fórmula VI, en donde n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, se condensa con malononitrilo en presencia de disulfuro de carbono para proporcionar el heterociclo de la formula H, de acuerdo al método descrito por E.G. Paronikyan y A.S. Noravyan at Chem. Heterocycl. Compd (NY) , 1999, 35(7), 799-803. Las cetonas VI están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo a los métodos descritos en C. Amsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull . Soc . Chim. France, 1964, 10, 2499-504, y E. M. Kosower, T . S . Sorensen, 1963, 28, 687. La reacción del compuesto II con una amina HNR6R7 de la fórmula XIV, en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente, proporcionando el derivado de piridma III, como se describe por K.Ge ald et al at J. Prakt . Chem. , 1973, 315(4), 679-689. La ciclocondensación posterior del compuesto III con 2-cloroacetamida en presencia de una base tal como carbonato de potasio proporciona el compuesto de tienopiridma [V, de acuerdo a C. Peinador et al J. Het. Chem., 1992, 29, 1693 o C. Peinador et al Bioorg . Med. Chem. , 1998, 6, 1911. El derivado de piridotienopipmid a V se sintetiza por ciclización del intermediario IV con un derivado de ortoformiato HC(OR6)3, en donde R6 es un grupo alquilo C?_ , como se describe en C. Peinador et al Bioorg. Med. Chem. , 1998, 6, 1911, o ácido fórmico o un derivado reactivo del mismo. El derivado reactivo de ácido fórmico es preferiblemente el haluro ácido, ortoester o anhídrido. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente, preferiblemente un solvente aprótico polar, tales como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tal como tpetilamina y a una temperatura desde 15°C hasta 40°C. La reacción también puede llevarse a cabo en la ausencia de un solvente, en cuyo caso un exceso de ácido fórmico o derivado reactivo de ácido fórmico se usa y la mezcla se calienta a una temperatura desde 40°C hasta su punto de ebullición. El derivado de cloroimma correspondiente de V se sintetiza usando oxicloruro de fósforo como solvente, y el intermediario resultante se hace reaccionar con una amina de la formula XV, en donde R4 y R5 son como se aefinen anteriormente, para dar el compuesto final deseado la. Cuando los grupos R1 hasta R7 definidos son susceptibles para reacción química ba o las condiciones de los procesos descritos anteriormente o son incompatibles con los procesos, grupos protectores convencionales puede usarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts ín 'Protective Groups ín Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección formará la última etapa en la síntesis de los compuestos de la fórmula I. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención, los derivados de piridotienopipmidina de la fórmula general XIV se preparan por el proceso descrito a continuación.
Otra ruta para la obtención de los compuestos Ib se muestra en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 VIII IX Xll Xlll Ib La cetona VI, en donde n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, reaccionan con carbonato de dimetilo en presencia de una base grande tal como hidruro de sodio en tetrahidrofurano para proporcionar el dicetona VII, de acuerdo al método descrito por L.A. Paquette at J. Org. Chem., 1991, 56, 6199. Las cetonas VI estan comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en C. Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504, y E. M. Koso er, T.S. Sorensen, 1963, 28, 687. La reacción del compuesto VII con cianoacetamida en metanol bajo condiciones de reflujo con la presencia de hidróxLdo de potasio proporcionando el derivado de piridina VIII, como se describe por E.Wenkert et al. at J.Am. Chem. Soc, 1965, 87, 5461. La misma referencia aplica para la conversión de VIII. para el derivado 1, 6-d?clorop?pd?na IX al reaccionar con oxicloruro de fósforo sin solvente a 150-170°C en un tubo sellado. IX se convierte a X bajo condiciones de acoplamiento Suzuki clásicas al reaccionar con un ácido borónico de un boronato de alquilo inferior de la fórmula XVI en presencia de carbonto de potasio y tetraquis (tpfemlfosfina ) paladio (0 ) bajo reflujo de dioxano, donde los ácido borónicos R3B(OH)2 o sus boronatos correspondientes están comercialmente disponibles o se sintetizan por metodología común, son R3 como se describe anteriormente.
La ciclocondensación posterior del compuesto X con 2-mercaptoacetamida en presencia de una base tal como carbonato de potasio proporciona el compuesto de tienopipdina XI, de acuerdo a Santilli, A. A.; Kim, D. H . ; Wanser, S. V.; J Heterocycl Chem, 1971, 8, 445 o Schneller, S. W.; Clough, F. W.; J Heterocycl Chem, 1975, 12, 513. ?l derivado de piridotienopirimidina XII se sintetiza por ciclización del intermediario XI con un derivado de ortoformiato HC(OEt)3, como se describe en C. Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911, o ácido fórmico o un derivado reactivo del mismo. El derivado reactivo de acido fórmico es preferiblemente el haluro ácido, ortoéster o anhídrido. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente, preferiblemente un solvente aprótico polar, tales como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tales como trietilamina y a una temperatura desde 15°C hasta 40°C. La reacción también puede llevarse a cabo en la ausencia de un solvente, en cuyo caso un exceso de ácido fórmico o derivado reactivo del ácido carboxílico se usa y la mezcla se calienta a una temperatura desde 40°C hasta su punto de ebullición. El derivado de cloroimina correspondiente XIII se sintetiza usando oxicloruro de fósforo como solvente, y el intermediario resultante se hace reaccionar con una amina de la fórmula XV, en donde R4 y R5 son como se definen anteriormente, para dar el compuesto final deseado Ib. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula la y Ib pueden ser sales de adición acida o sales de adición álcali. Los ejemplos de las sales de adición acida incluyen aquellas formadas con un ácido mineral tal como, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acético, maléico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, mandélico, metansulfónico, y p-toluensulfónico . Los ejemplos de las sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquilentanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula descrita arriba (la y Ib) pueden incluir enantiómeros dependientes de su asimetría o diastereómeros. Los isómeros sencillos y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas VI, XIV, XV y XVI son compuestos conocidos o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Procedimiento de ensayo PDE4 Los compuestos para probarse se volvieron a suspender en DMSO a una concentración de reserva de 1 mM . Los compuestos se probaron a diferentes concentraciones variando desde 10 µM hasta 10 pM para calcular en IC50. Estas diluciones se donaron en placas de 96 pozos. En algunos casos, las placas que contienen compuestos diluidos se congelaron antes de ser ensayadas. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos. Diez microlitros de los compuestos diluidos se vaciaron en una placa de ensayo de "enlace inferior". Ocho microlitros de mezcla de reacción que contiene 50 mM Tris pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, y 15 nM [3H]-cAMP se agregaron a cada pozo. La reacción se inició al agregar diez microlitros de una solución que contiene PDE4. Las placas luego se incubaron bajo agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación la reacción se detuvo con 50 microlitros de perlas SPA, y la reacción se permitió para incubar durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radioactividad usando instrumentación estándar. La mezcla de reacción se prepararó al agregar 90 ml de H20 hasta 10 ml de solución amortiguadora de ensayo 10X (500 mM Tris pH 7.5, 83 mM MgCl2, 17 mM EGTA), y 40 microlitros 1 µCi/µL [3H]-cAMP. La solución de perlas SPA se preparó al agregar 500 mg hasta 28 ml de H20 para una concentración final de 20 mg/ml de perlas y 18 mM de sulfato de zinc. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Se puede apreciar de la Tabla 1 que los compuetos de la fórmula (I) son inhibidores potentes de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4). Los derivados de piridotienopirimidina preferidos de la invención poseen un valor IC50 para la inhibición de PDE4 (determinado como se define arriba) de menos que 100 nM, preferiblemente menos que 50 nM y más preferiblemente menos que 30 nM .
Los compuestos también son capaces de bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNFa. De esta manera, puede usarse en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, asi como aquellas enfermedades o condiciones donde el bloqueo de citoquinas pro- flamatorias o la inhibición selectiva de PDE 4 puede ser de beneficio. Estos estados de enfermedad incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumaotide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos de formación de hueso, glomerulonefptis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía Graves, miastemia gravis, diabetes msipidus, rechazo de injerto, trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn, choque séptico, síndrome respiratorio de distención adulta, y enfermedades de la piel tales como dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. Pueden usarse como mejoradores de la función cerebrovascular así como en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con CNS tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, y como agentes no trópicos . Los compuestos de la presente invención también son de beneficio cuando se administran en combinación con otros fármacos tales como esferoides y agentes inmunosupresivos, tales como ciclosporina A, rapamic a o bloqueadores del receptor de célula T. En este caso la administración de los compuestos permite una reducción de la dosis de los otros fármacos, así previene la aparición de los efectos colaterales no deseados asociados con tanto esferoides como inmunosupresores. Los compuestos de la invención también muestran su eficacia en el bloqueo, después prevenir y/o curar el tratamiento, los efectos erosivos y ulcerogénicos inducidos por una variedad de agentes etiológicos, tales como fármacos anti-mflamatorios (agentes esferoidales o no esferoidales anti-mflamatopos) , estrés, amoniaco, etanol y ácidos concentrados. Pueden usarse solos o en combinación con antácidos y/o fármacos antisecretorios en la prevención y/o curado del tratamiento de patologías gastrointestinales tipo ulceras inducidas por el fármaco, úlceras pépticas, ulceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y enfermedad de reflujo gastro-esofagal . También pueden usarse en el tratamiento de situaciones patológicas en donde el daño a las células o tejidos se produce a través de condiciones tipo anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Los ejemplos de tales efectos benéficos son la protección del tejido cardiaco después la oclusión de arteria coronaria o la prolongación de la viabilidad celular y de tejido cuando los compuestos de la invención se agregan para preservar las soluciones pretendidas para almacenamiento de transplante de órganos o fluidos tales como sangre o esperma. También son útiles para beneficio en reparar el tejido y sanado de heridas . En consecuencia, los derivados de piridotienopirimidina de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto y /o sales de los mismos, puede usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano el cual comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento una cantidad efectiva de un derivado piridotienopinmidina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas las cuales comprenden, como un ingrediente activo, al menos un derivado de pipdotienopipmidina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0.001% hasta 99% en peso, preferiblemente 0.01% hasta 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si es además dilución es para hacerse previo a la aplicación. Preferiblemente las composiciones se hacen en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutanea o inyectable . Los excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales se mezclan con los compuestos activos o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidas per se y los excipientes actuales usados dependen entre otros, del método pretendido para administrar las composiciones. Las composiciones para administración oral pueden tomarse de la forma de tabletas, tabletas de retardo, tabletas sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones, inhalación de polvo seco, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elíxires, jarabes o suspensiones, todos contienen el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden hacerse por métodos conocidos en el arte. Los diluyentes los cuales pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyendo aquellos diluyentes líquidos y solidos los cuales son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Las tabletas o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo. La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en la forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otros derivados del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo msoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente saborizante. Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse de sales solubles, las cuales pueden o no pueden ser secadas por congelación y las cuales pueden disolverse en medio acuoso libre de pirogeno u otro fluido de inyección parenteral apropiado. Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de ungüentos, cremas o lociones, todos contienen el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden hacerse por métodos bien conocidos en el arte. Las dosis efectivas son normalmente en el rango de 10-600 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente desde 1 hasta 4 tratamientos por día. La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermediarios para usarse en la presente se ilustran por los siguientes Ejemplos (incluyendo preparación de ejemplos (preparaciones 1 hasta 63)) el cual no se limita al alcance de la mvencion de ninguna manera. Los espectros de resonancia magnética nuclear xti se registraron en un espectrómetro Vanan Gemmi 300. Los espectros de masa de resolución inferior (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización ESI. Los puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkín Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM) . La fase móvil fue ácido fórmico (0.4 mL) , amoniaco (0.1 mL) , metanol (500 mL) y acetonitplo (500 mL) (B) y ácido fórmico (0.46 mL) , amoniaco (0.115 mL) y agua (1000 rt J (A) : micialmente desde 0% hasta 95% de B en 20 min, y luego 4 mm . con 95% de B. El tiempo de reequilibracion entre dos inyecciones fue 5 min. La relación de flujo fue 0.4 mL/min. El volumen de inyección fue 5 microlitro. Los cromatogramas de configuración de diodo se colectaron a 210 nM.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 l-Hidroxi-5-metil-hexa-l , 4-dien-3-ona A una suspensión de hidruro de sodio (2.04g, 50.9 mmol) en éter de etilo (100 ml ) etanol (0.25 ml) se agregó en una porción. Una vez que esta suspensión se enfrió en un baño de hielo, una mezcla de óxido de mesitilo (5.0g, 50.9 mrnol) y formiato de etilo (6.17 ml , 76.4 mmol) en éter de etilo (20 ml) se agrego gota a gota. Esta mezcla final se agita a 0°C durante 6h y luego se permitió alcanzar a temperatura ambiente durante la noche. Etanol (1 ml) luego se agregó y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. Agua (10 ml) se agrega en una porción y dos fases se separaron. La fase orgánica se lava dos veces con agua. Estas fases acuosas se colocaron juntas y se lavaron con éter de etilo, luego se acidificaron con ácido clorhídrico 6N (8.25 ml) y finalmente se extrajeron repetidamente con éter de etilo. Las fases orgánicas colectadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo vacío. 5.10g del compuesto deseado se obtiene como un aceite anaranjado, lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética. Rend?m?ento= 79%. XH NMR (200 MHz, CDC13) d ppm 1.9 (s, 3H) , 2.2 (s, 3H) , 3.5 (m. 1 H) , 5.4 (d, 1 H) , 5.8 (d, 1 H), 8.2 (d, 1 H) .
PREPARACIÓN 2 2 ,2-Dimetil-2 ,3-dihidropiran-4-ona Una suspensión de l-h?drox?-5-met?l-hexa-l , 4-d?en-3-ona (0.5g, 3.96 mmol, ver Preparación 1), sulfato de mercurio (0.05g, 0.17 mmol) y 10% ácido sulfúrico (5 ml ) se calienta a 100°C durante 3h. La mezcla resultante se vació sobre un baño de hielo y se basificó con NaOH 2N hasta un pH=ll. Después de la extracción con éter de etilo, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar 0.2g del producto final deseado. La extracción adicional con éter de etilo de la fase acuosa acidificada proporciona 0.3g mas del producto final. Rend?m?ento= 60%. 1ti RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.45 (s, 6H), 2.5 (s, 2H), 5.4 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) .
PREPARACIÓN 3 2 , 2-Dim?tilt?trahidropiran-4-ona El compuesto resultante de la preparación 2 (0.5g, 3.96 mmol) se hidrogena a 30 psi (2.109 kg/cm2) en un aparato Parr usando 10% de Pd sobre carbón vegetal (0.05g) como catalizador y una mezcla de acetato de etilo (10 ml ) y acido acético (0.5 ml ) como solvente hasta que la reacción se completó. El catalizador luego se filtra y la fase líquida se lava con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora bajo vacío, para proporcionar 0.35g del compuesto final deseado como un aceite amarillo. Rend?m?ento= 69%. XH RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.3 (s, 6H) , 2.4 (s, 2H), 2.45 (t, 2H) , 4.05 (t, 2H) .
PREPARACIÓN 4 6-Amino-3, 3-dimetil-8-tioxo-4, 8-dihidro-ÍH, 3H-tiopirano [3,4-c] piran-5-carbonitrilo La 2 , 2-Dimetiltetrahidropiran-4-ona (5.0g, 32.0 mmol, ver Preparación 3) se disuelve en metanol (4.7 ml) y disulfuro de carbono (4.7 ml , 48.8 mmol) se agrega en una porción. Malononitrilo (2.6g, 39.0 mmol) se agrega en porciones y, finalmente, trietilamina (1.95 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48h. Un precipitado anaranjado se forma, el cual se filtra (3.90g) y es consistente con el compuesto deseado. De la fase líquida, 0.89g más de 6-amino-3 , 3-dimetil-8-tioxo-4 , 8-dihidro-lH, 3H-tiopirano [3 , 4-c] piran-5-carbonitrilo se aislaron por cromatografía instantánea, eluyéndose primero con CH2C12 y después con la mezcla de los solventes CH2C12: MeOH 98:2. Rendimiento= 48%. ?H RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.30 (s, 6 H) , 2.62 (s, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) , 7.91 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 5 6-Mercapto-3, 3-dimetil-8-morfolin-4-il-3/ 4-dihidro-1H-pirano [3, 4-c]piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (3.9g, 15.45 mmol) se suspende en etanol (17 ml) y morfolina (6.7 ml , 77.3 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se puso a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Luego se permitió que el sistema alcanzara temperatura ambiente y la mezcla de reacción se deja en un baño de hielo durante 2 horas. El sólido formado se filtra y se lava dos veces con etanol. Después de secarse, 3.12g del compuesto final se obtienen como un sólido obscuro, lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa. Rend?m?ento= 66%. X RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.30 (s, 6 H) , 2.75 (s, 2 H), 3.3 (n% 4 H) , 3.75 (m, 4H) , 4.5 (s, 2H) .
PREPARACIÓN 6 l-Amino-8 , 8-dimetil-5-morfolin-4-il-8 , 9-dihidro-6H-pirano [ , 3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida A una suspensión de 6-mercapto-3, 3-d?met?l-8-morfol?n-4-?l-3, 4-d?h?dro-lH-p?rano [3, 4-c] p?r?dma-5-carbon?tplo (3.12g, 10.22 mmol, ver Preparación 5) en etanol (150 ml ) , carbonato de potasio (3.3g, 24.5 mmol) y 2-cloroacetam?da (1.05g, 11.24 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo durante 4h. El solvente se evaporó bajo vacío y agua se agrega al residuo: el sólido precipitado se filtra y se seca. Esto pesa 3. Og y su XH-RMN consiste con el producto deseado. Rend?m?ento= 81 %. X RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.29 (s, 6 H) 3.08 (m, 4 H) 3.20 (s, 2 H) 3.73 (m, 4 H) 4.64 (s, 2 H) 6.81 (s, 2 H) 7.07 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 7 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2' : , 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8(9H) -ona La l-Am?no-8, 8-d?met?l-5-morfolm-4-?l-8 , 9-d?h?dro-6H-pirano [ 4 , 3-d] tieno [2 , 3-b] p?r?dma-2-carboxam?da (3.0g, 8.3 mmol, ver Preparación 6) se suspende en ortoformiato de etilo (50 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (O.lßg, 0.83 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 2.8g y su XH-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rend?m?ento= 92%. XH RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (s, 6 H) 3.20 (m, 4 H) 3.44 (s, 2 H) 3.76 (m, 4 H) 4.70 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 8 8-Cloro-2 , 2-dimetil-5-morfolin-4-il-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' , 2 ' : ,5] tieno [3, 2-d]pirimidina El producto final de la preparación 7 (2.84g, 7.63 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (30 ml) y se calienta a reflujo durante 90 mm. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 2.98g de un sólido de tono café se obtiene, en el cual XH-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento= 100%. H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.44 (s, 6 H) 3.35 (m, 4 H) 3.57 (s, 2 H) 3.88 (m, 4 H) 4.78 (s, 2 H) 9.02 (s, 1 H) PREPARACIÓN 9 6-Mercapto-8- [ (2-metoxi?til)metilamino] -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-pirano [3 , -c]piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (2.19g, 8.68 mmol) se suspende en una mezcla de etanol (15 ml) y dimetilformamida ( 5ml ) , y (2-metoxietil) (metil) amina (4.41 g, 49.5 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo nitrógeno durante 4h y se deja durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea, eluido con la mezcla CH2CI2: MeOH 9:1. 2.02g del producto final como un aceite se obtiene. Rendimiento= 76%. :H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.35 (s, 6 H) 1.6 (s, 1 H) 2.85 (m, 2H) 2.90 (s, 3 H) 2.95 (s, 3H), 3.36 (m, 2 H) 3.64 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 4.67 (m, 2 H) PREPARACIÓN 10 5- [ (2-Metoxietil) (metil) amino] -1,8, 8-trimetil-8 , 9-dihidro-6H-pirano [4, 3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida A una suspensión de 6-mercapto-8- [ (2-metoxietil) metilamino] -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-lH-pirano[3, -c] piridina-5-carbonitrilo (2.0Og, 6.51 mmol, ver Preparación 15) en etanol (100 ml ) , carbonato de potasio (2.16g, 15.6 mmol) y 2-cloroacetamida (0.67g, 7.16 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y agua se agrega al residuo. Después de las extracciones sucesivas con cloroformo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se evapora. El producto final (0.34g) se aisla por cromatografía instantánea, se eluye con CH2Cl2:MeOH 98:2. Rendimiento= 15%. X RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.39 (s, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 2.95 (s, 2 H) 3.13 (s, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.41 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 3.59 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 5.26 ( , 1 H) 6.34 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 11 5- [2-M?toxietil) (metil) amino] -2 , 2-dimetil-l , -dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' : ,5] tieno [3,2-c]pirimidin-8 (9H) -ona La 5- [ (2-Metoxietil) (metil) amino] -1, 8, 8-trimetil-8, 9- dihidro-6H-pirano [4, 3-d] tieno [2 , 3-6] piridina-2 -carboxamida (0.34g, 0.94 mmol, ver Preparación 16) se suspende en ortoformiato de etilo (7 ml) y hidrato del ácido p-toluensulfónico (0.02g, 0.09 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 0.13g y su 1H-RMN es consistente con el compuesto deseado. 0.14g adicional del producto final deseado se aislan por cromatografía de columna del residuo no precipitado, eluyéndose primero con CH2Cl2:MeOH 98:2 y luego con CH2Cl2:MeOH 95:5. Rendimiento= 76%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6 H) 1.60 (s, 2 H) 3.05 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.50 (m, 4 H) 3.70 (m, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 12 8-Cloro-N- (2-metoxietil)-N,2,2-trimetil-l,4-dihidro-2H-pirano [4" ,3" :4' ,5' ] irido [3" ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidina-5-amina El producto final de la preparación 17 (0.27g, 0.72 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (7 ml) y se calienta a reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 0.29g de un sólido de tono café se obtiene, en el cual XH-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento = 100%. X RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 (s, 6 H) 3.05 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.45 (s, 2H) 3.60-3.79 (m, 4H) 4.80 (s, 2 H) 9.0 (s, ÍH) .
PREPARACIÓN 13 6-Mercapto-3 , 3-dimetil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -3 , -dihidro-lH-pirano [3 , 4-c] piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (1.50g, 5.94 mmol) se suspende en etanol (10 ml ) y N-metilpiperazma (3.76ml, 33.9 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 100°C ba o nitrógeno durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacio y el residuo resultante es lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética . X RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.35 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 1 H) 2.50 (m, 4H) , 2.70 (s, 2H) 3.00 (m, 4H) 4.67 ( , 2 H) PREPARACIÓN 14 l-Amino-8, 8-dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -8, 9-dihidro-6H-pirano[4, 3-d] tieno [2, 3-b] piridina-2-carboxamida A una suspensión de 6-mercapto-3 , 3-dimetil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirano [3, 4-c] piridina-5-carbonitrilo (1.89g, 5.94 mmol, ver Preparación 19) en etanol (100 ml), carbonato de potasio (1.72g, 12.5 mmol) y 2-cloroacetamida (O.ßlg, 6.53 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 6h y luego se dejo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y agua se agrega al residuo. Unos precipitados sólidos, los cuales se filtraron y se lavaron con agua. Una vez secos, estos pesaron 1.08g. El RMN es consistente con el producto final. Rendimiento = 48%. XH RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.38 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.58 (s, 4 H) 3.18 (s, 6 H) 4.71 (s, 2 H) 5.90 (s, 2 H) 6.42 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 15 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-1-il) -l,4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5 ' ]pirido [3 ' ,2' :4# 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8(9H)-ona La l-Amino-8, 8-dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -8, 9-dihidro-6H-pirano [4 , 3-d] tieno [2 , 3-b] iridina-2 -carboxamida (1.08g, 2.87 mmol, ver Preparación 20) se suspende en ortoformiato de etilo (20 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (O.Oßg, 0.29 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 2h. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 1.02g y su """H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rend?m?ento=93% H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 (s, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 2.67 (m, 4 H) 3.34 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 8.08 (s, 1 H) PREPARACIÓN 16 8-Cloro-2 , 2-dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1 , -dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2' : , 5] tieno [3, 2-d]pirimidina El producto final de la preparación 21 (1.02g, 2.65 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se callenta a reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 0.86g de un sólido de tono café se obtiene, en el cual 1H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rend?m?ento= 80%. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.44 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 2.61 (m, 4 H) 3.40 (m, 4 H) 3.57 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 9.00 (s, 1 H) PREPARACIÓN 17 6-Mercapto-3 , 3-dimetil-8- (piperidin-1-il) -3 , -dihidro-lH-pirano [3 , 4-c]piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (3.0g, 11.9 mmol) se suspende en etanol (13.5 ml ) y piperidina (6.71ml, 67.8 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo nitrógeno durante 4h. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante es lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética. ?H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6H) 1.70 (m, 7H) 2.70 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 4.80 (s, 2H). PREPARACIÓN 18 l-Amino-8 , 8-dimetil-5- (piperidin-1-il) -8 , 9-dihidro-6H-pirano [4 ,3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida A una suspensión de 6-mercapto-3, 3-dimetil-8- (pipe idin-1-il ) -3, 4-dihidro-lH-pirano[3, 4-c] piridina-5-carbonitrilo (3.61g, 11.9 mmol, ver Preparación 23) en etanol (180 ml), carbonato de potasio (3.94g, 28.6 mmol) y 2-cloroacetamida (1.22g, 13.1 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 4h y luego se de o a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacio y agua se agrega al residuo. Unos precipitados solidos, los cuales se filtran y se lavaron con agua. Una vez secos, estos pesan 2.76g. El EM es consistente con el producto final. Rend?m?ento= 64%. EMAR: m/z 361 (M+l)+.
PREPARACIÓN 19 2 , 2-Dimetil-5- (piperidin-1-il) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2 ' :4,5] tieno [3 ,2-d|pirimidin-8 (9H) -ona La 1-Arrimo-8, 8-dimetíl-5- (p?pepd?n-1-?l) -8, 9-di hidro-6H-p?rano [4, 3-d]t?eno[2, 3-b] p?r?dma-2-carboxam?da ( 0.70g, 1.94mmol, ver Preparación 24) se suspende en ortoformiato de etilo (15 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (0.04g, 0.19 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 3h. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 0.48g y su 1H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rend?m?ento=66% . ]H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6H) 1.70 (m, 6H) 3.25 (m, 4H) 3.50 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.25 (s, 1 H) 12.5 (s, 1 H) PREPARACIÓN 20 8-Cloro-2 , 2-dimetil-5- (piperidin-1-il) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3 ' ,2' : 4,5] tieno [3, 2-d]pirimidina El producto final de la preparación 19 (0.48g, 1.28 mmol) se suspende en oxicloruro de fosforo (10 ml ) y se calienta a reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloiuro de fosforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con NaOH 2N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 0.49g de un sólido violeta se obtiene, en el cual 1H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento = 98%. XH RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6 H) 1.70 (m, 6H) 3.35 (m, 4 H) 3.57 (s, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 9.00 (s, 1 H) PREPARACIÓN 21 6-Mercapto-3 , 3-dimetil-8- (pirrolidin-1-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirano [3, 4-c]piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (1.97g, 7.81 mmol) se suspende en etanol (14 ml ) y pirrolidina (3.71 ml, 44.5 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 100°C bajo nitrógeno durante 3h. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía de columna se eluye con una mezcla de CH2C12: MeOH 98:2. 1.27g del compuesto final se obtiene como un solido anaranjado. Rendimiento = 56%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6H) 1.70 (m, 1 H) 2.10 (m, 4H) 2.70 (s, 2H) 3.70 (m, 4H) 4.80 (s, 2H) PREPARACIÓN 22 l-Amino-8 , 8-dimetil-5- (pirrolidin-1-il) -8 , 9-dihidro-6H-pirano [ , 3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida A una suspensión de 6-mercapto-3 , 3-d?met?l-8 - (p?rrol?d?n-1-?l) -3, 4-d?h?dro-lH-p?rano [3, 4-c] p?r?d?na-5-carbonitplo (1.27g, 4.39 mmol, ver Preparación 27) en etanol (65 ml), carbonato de potasio (1.27g, 9.21 mmol) y 2-cloroacetam?da (0.45g, 4.83 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 6h y luego se de o a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo vacío y agua se agrega al residuo. Un precipitado sólido, el cual se filtra y se lava con agua. Una vez secó, esto pesa 1.25g. El RMN es consistente con el producto final. Rendimiento = 82% . XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.60 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.10 (s, 2H) 3.55 (m, 4H) 4.80 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.35 (s, 2H) PREPARACIÓN 23 2,2-Dimetil-5- (pirrolidin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" 3" :4 ' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4 5] tieno [3, 2-d]pirimidin- 8(9H)-ona La l-Amino-8 , 8-dimetil-5- (pirrolidin-1-il) -8 , 9-dihidro-6H-pirano [4 , 3-d] tieno [2 , 3-b] iridina-2-carboxamida (1.25g, 3.61 mmol, ver Preparación 28) se suspende en ortoformiato de etilo (25 ml ) y hidrato del ácido p-toluensulfónico (0.07g, 0.36 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 15h. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 0.23g y su 3H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Otro lote del producto final (0.85g) se obtiene por cromatografía instantánea (se eluye con CH2Cl2:MeOH 98:2) del residuo obtenido después de la evaporación del solvente. Rendimiento global = 83%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6H) 1.95 (m, 4H) 3.45 (s, 2H) 3.65 (m, 4H) 4.95 (s, 2H) 8.25 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H) PREPARACIÓN 24 8-Cloro-2, 2-dimetil-5- (pirrolidin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4",3p?4'f 5 ' ]pirido[3',2 ' :4,5]tieno[3,2-d]pirimidina El producto final de la preparación 29 (1.08g, 3.02 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se calienta a reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 1.17g de un sólido se obtiene, en el cual ^-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento cuantitativo. XH RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6 H) 2.00 (m, 4 H) 3.45 (s, 2 H) 3.70 (m, 4H) 4.95 (s, 2 H) 8.95 (s, 1 H) PREPARACIÓN 25 8-Cloro-2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3' ,2' : , 5] tieno [3, 2-d]pirimidina La 2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4 " , 3 " : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d]pirimidin-8 (9H) -ona (O .50g, 1.28 mmol, comercialmente disponible en Pharmeks Ltd. , ref .nr. PHAR024687 ) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y la mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos . El exceso de P0C13 se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre NaOH 2N y cloroformo . La fase acuosa se extraj o dos veces con cloroformo . La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 0.52g de un aceite de tono verde se obtiene, lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética. Rendimiento cuantitativo. :H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.00 (t, 3H) 1.35 (s, 3H) 1.70 (m, 2H) 3.35 (m, 4H) 3.55 (s, 2H) 3.90 (m, 4H) 4.75 (s, 2H) 9.05 (s, 1 H) PREPARACIÓN 26 6-Amino-8-tioxo-4 , 8-dihidro-lH, 3H-tiopirano [3 , 4-c]piran-5-carbonitrilo La Tetrah?drop?ran-4-ona (5.00g, 50.0 mmol) se disuelve en metanol (6 ml) y disulfuro de carbono (6.00 ml , 10.0 mmol), malonodinitplo (3.30g, 50.0 mmol, en porciones) y, finalmente, tpetilamma (2.50 ml, 136.0 mmol, gota a gota) se agregan cuidadosamente en este orden ^PRECAUCIÓN1 Durante la adición de la base, una reacción exotérmica vigorosa toma lugar, con precipitación concomitante de un sólido blanco) . Esta mezcla se agita durante 24h. El sólido precipitado se filtra, se lava con metanol frío y se recristaliza del 2-propanol. 6.27g del producto final como un sólido rojo se obtiene. Rendimiento = 56%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.75 (t, 2H) 3.90 (t, 2H) 4.65 (s, 2H) 7.80 (bs, 2H) PREPARACIÓN 27 6-Mercapto-8- (morfolin-1-il) -3 , -dihidro-lH-pirano [3,4-c]piridina-5-carbonitrilo El 6-Ammo-8-t?oxo-4 , 8-d?h?dro-lH, 3H-t?op?rano [3,4-c] p?ran-5-carbon?tr?lo (l.OOg, 4.46 mmol, ver Preparación 55) se disuelve en etanol (4.5 ml) y morfolma (2.25 ml, 25.82 mmol) se agrega. Después de ponerse a reflujo bajo nitrógeno durante 4h, la mezcla permitió alcanzar temperatura ambiente. 0.76g del compuesto final se obtienen por filtración. 0.30g adicionales de este producto se aislan por acidificación con ácido acético de la fase orgánica concentrada diluida con agua. Ambos solidos se colocaron juntos y se recrista 1 izaron del metanol. 1.02g del producto deseado se obtienen. Rendimiento = 82%. X RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.90 (m, 2H) 3.25 (m, 4H) 3.65 (m, 1 H) 3.80 (m, 4H) 4.00 (m, 2H) 4.45 (s, 2H) PREPARACIÓN 28 l-Amino-5- (morfolin-1-il) -8 , 9-dihidro-6H-pirano [4,3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida El 6-Mercapto-8- (morfolm-1-?l ) -3, 4-d?h?dro-lH-pirano [3, 4-b] p?r?d?na-5-carbon?tr?lo (O.30g, 1.08 mmol, ver Preparación 56) se suspende en etanol (15 ml ) y carbonato de potasio (0.34g, 2.42 mmol) y 2-cloroacetam?da (O.llg, 1.19 mmol) se agregaron. Esta mezcla se puso a reflujo durante 3h.
El solvente se evapora y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y agua saturada con carbonato de potasio. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. O.ldg del compuesto final deseado se obtienen, lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética. Rendimiento = 44%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.20 (m, 4H) 3.35 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.10 (t, 2H) 4.70 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 6.40 (s, 2H) PREPARACIÓN 29 5- (Morfolin-1-il) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' : 4,5] tieno [3,2-d]pirimidin-8(9H)-ona La 1 -Am?no- 5- (morfol?n-1-?l ) -8, 9-d?h?dro-6H-p?rano[4,3-d]t?eno[2,3-b]p?r?d?na-2-carboxam?da (O.ldg, 0.47 mmol, ver Preparación 57) se suspende en ortoformiato de etilo (5 ml) y monohidrato del acido p-toluensul fónico (0.01 g, 0.05 mmol) se agrega. Esta mezcla se puso a reflujo durante la noche. Una vez a temperatura ambiente, unos precipitados sólidos. Después de dar la mezcla en un baño de hielo, 0.07g del producto final se aislaron por filtración y se secan subsecuentemente. Rend?m?ento= 42%.
?E RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.25 (m, 4H) 3.65 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.10 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 8.10 (s, 1 H) 12.45 (bs, 1 H) PREPARACIÓN 30 8-Cloro-5-(morfolin-l-il)-l,4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina La 5- (Morfolin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8(9H)-onA (0.07g, 1.98 mmol, ver Preparación 58) se suspende en oxicloruro de fósforo (3 ml) y esta mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo se agrega hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH se volvió básico. Esta fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 0.05g de un sólido de tono café se obtiene, cuyo H RMN es consistente con la estructura final propuesta. Rendimiento = 70% XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3.30 (m, 4H) 3.65 (t, 2H) 3.85 (m, 4H) 4.15 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 9.0 (s, ÍH) PREPARACIÓN 31 6 -Mercapto- 8 - ( pirrolidin- 1 - il ) - 3 , 4 -dihidro- lH-pirano [3,4-c]piridina-5-carbonitrilo El 6-Amino-8-tioxo-4, 8-dihidro-lH, 3H-tiopirano[3, 4-c]piran-5-carbonitrilo (2.50g, 11.15 mmol, ver Preparación 55) se disuelve en etanol (11.25 ml) y pirrolidina (5.30 ml, 63.5 mmol) se agrega. Después de ponerse a reflujo bajo nitrógeno durante 16h, la mezcla permitió alcanzar temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, se eluye con CH2CI2: MeOH 95:5. 1.10g del compuesto final se aislaron. Rendimiento= 38%. EMAR: m/z 262 (M+1)J PREPARACIÓN 32 l-Amino-5- (pirrolidin-1-il) -8, 9 -dihidro- 6H-pirano [4, 3-d] -tieno [2, 3-b] piridina-2 -carboxamida El 6-Mercapto-8- (pirrolidin-1-il) -3 , 4-dihidro-lH-pirano [3 , 4-c] piridina-5-carbonitrilo (1.10g, 4.21 mmol, ver Preparación 60) se suspende en etanol (60 ml) y carbonato de potasio (1.40g, 10.10 mmol) y 2-cloroacetamida (0.43g, 4.63 mmol) se agregaron. Esta mezcla se puso a reflujo durante 3h. El solvente se evapora y el residuo se trata con agua. Un sólido insoluble se filtra y se seca. 0.88g de un sólido café se obtienen, cuyo ^? RMN es consistente con el producto final. Rendimiento = 66%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.95 (m, 4H) 2.30 (t, 2H) 3.50 (m, 4H) 4.05 (t, 2H) 4.75 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 6.45 2H) PREPARACIÓN 33 S- (Pirrolidin-1-il) -1 , -dihidro-2H-pirano [4", 3": 4' ,5' ]pirido[3' ,2' : 4,5] tieno [3,2-d]pirimidin-8(9H) -ona La l-Am?no-5- (pirrolidin- l-il ) -8, 9-d?h?dro- 6H-p?rano[4, 3-d] tieno [2, 3-b] p?r d?na-2-carboxara?da ( 0.88g , 2.78 mmol, ver Preparación 61) se suspendió en ortoformiato de etilo (16 ml ) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (0.03g, 0.15 mmol) se agrega. Esta mezcla se puso a reflujo durante 4h. Una vez a temperatura ambiente, unos precipitados sólidos. Después de dar la mezcla en un baño de hielo, 0.63g del producto final se aislaron por filtración y se secan subsecuentemente. Rendimiento = 69%. 1ti RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.95 (m, 4H) 2.45 (s, 2H) 3.50 (m, 4H) 3.95 (t, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.15 (s, 1 H) 12.65 (bs, 1 H) PREPARACIÓN 34 8-Cloro-5- (pirrolidin-1-il) -1 , -dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2' : ,5] tieno [3, 2-d] pirimidina La 5-(P?rrol?dm-l-?l)-l, 4 -d?h?dro~2H-pirano [ 4 " , 3 " : ' , 5 ' ]p?r?do[3' , 2' : 4, 5] tieno [3, 2- d] p?pm?d?n-8 ( 9H) -ona (0.63g, 1.92 mmol, ver Preparación 62) se suspende en oxicloruro de fosforo (8 ml) y esta mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo se agrega hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH se volvió básico. Esta fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 0.67g de un solido de tono café se obtiene, cuyo 1ti RMN es consistente con la estructura final propuesta. Rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2.00 (m, 4H) 2.65 (m, 6H) 4.10 (t, 2H) 4.90 (s, 2H) 8.95 (s, ÍH) PREPARACIÓN 35 8-Cloro-5-propil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' : 4,5] tieno [3 ,2-d]pirimidina La 5-Prop?l-l, 4 -d?h?dro-2H-p?rano [ 4 " , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pindó [3' , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-8 (9H) -ona (0. lOg, 0.30 mmol, adquirida de Chemical Diversity, ref.nr. CD1-4576-0157) se suspende en oxicloruro de fósforo (1 ml ) y esta mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo se agrega hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH se volvió básico. Esta fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 0.088 g de un sólido amarillo se obtiene, cuyo XH RMN es consistente con la estructura final propuesta. Rendimiento = 83%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.05 (t, 3H) 1.40 (s, 6H) 1.85 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.60 (s, 2H) 4.95 (s, 2H) 9.10 (s, 1 H) PREPARACIÓN 36 5-Butil-8-cloro-l , 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] irido [3' ,2' : 4 ,5] tieno [3, 2-d]pirimidina La 5-But?l-l, 4-d?h?dro-2H-pirano [4", 3" : 4 ' , 5' ]p?r?do[3' , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d] pirimid -8(9H)-ona (0.10g, 0.29 mmol, adquirido de Chemical Diversity, ref . nr . CDI-4576-0163 ) se suspende en oxicloruro de fósforo (1 ml ) y esta mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporó bajo vacío. Al residuo se agrega hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH se volvió básico. Esta fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. O.llg de un sólido amarillo se obtiene, cuyo H RMN es consistente con la estructura final propuesta. Rendimiento = 100%.
XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.95 (t, 3H) 1.40 (s, 6H) 1.80 (m, 2H) 2.80 (t, 2H) 3.60 (s, 2H) 4.10 (m, 2H) 4.95 (s, 2H) 9.05 (s, ÍH) PREPARACIÓN 37 8-Cloro-5-isobutil-l , -dihidro-2H-pirano[4" , 3" : ' ,5' ]pirido [3' ,2' : ,5] tieno [3, 2-d] irimidina La 5-IsoBut?l-l,4-d?h?dro-2H-p?rano[4",3":4',5']p?r?do[3',2':4,5] tieno [3, 2-d] pipmidin-8(9H)-ona (0.10g, 0.29 mmol, adquirido de Chemical Diversity, ref . nr . CDI-4576-0167 ) se suspende en oxicloruro de fosforo (2 ml ) y esta mezcla se puso a reflujo durante 90 minutos. El solvente se evaporo bajo vacio. Al residuo se agrega hielo y luego NaOH 2N gota a gota hasta que el pH se volvió básico. Esta fase acuosa se extrajo repetidamente con cloroformo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. 0.10g de un solido se obtiene, cuyo 1H RMN es consistente con la estructura final propuesta. Rendimiento = 97%.
PREPARACIÓN 38 8-Dimetilamino-6-mercapto-3 , 3-dimetil-3 , -dihidro-lH-pirano [3, -c]piridina-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 1.50g, 5.90mmol) se suspende en etanol (1.6 ml) y dimet: lamina (ß.Oml, 5.6M solución en etanol, 33.6 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 85°C bajo nitrógeno en un recipiente de presión durante 16h. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea se eluye con una mezcla de CH2Cl2:MeOH 9:1. 0.45g del compuesto final se obtiene. Rendimiento = 29%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6H) 1.60 (m, 1 H) 2.70 (s, 2H) 3.05 (s, 6H) 4.60 (s, 2H) PREPARACIÓN 39 l-Amino-5-dimetilamino-8, 8-dimetil-8 , 9-dihidro-6H-pirano [ , 3-d] tieno [2 , 3-b]piridina-2-carboxamida A una suspensión de 8-d?met?lam?no-6-mercapto-3, 3-d?met?l-3, 4-d?h?dro-lH-p?rano[3, 4-c] p?pdma-5-carbon?tr?lo (0.45g, 1.71 mmol, ver Preparación 38) en etanol (25 ml), carbonato de potasio (0.57g, 4.10mmol) y 2-cloroacetam?da (0.18g, 1.88 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo ba o nitrógeno durante 5h y luego se dejo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó ba o vacío y agua se agrega al residuo. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta secarse. 0.55g del compuesto final deseado se obtiene, lo suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa sintética. El 1H RMN es consistente con el producto final. Rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6H) 2.90 (s, 6H) 3.10 (s, 2H) 4.70 (s, 2H) 5.25 (s, 2H) 6.35 (s, 2H) PREPARACIÓN 40 5-Dimetilamino-2 , 2-dimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' : ,5] tieno [3,2-d]pirimidin- 8(9H)-ona La l-Am?no-5-d?met?lammo-8 , 8-d?met?l-8, 9-d?h?dro-6H-p?rano[4,3-d]t?eno[2,3-b]p?r?d?na-2-carboxam?da ( 0.55g, 1.71mmol, ver Preparación 39) se suspende en ortoformiato de etilo (15 mi) y hidrato del ácido p-toluensul fónico (0.03g, 0.17 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo reflujo durante 4h. Luego la mezcla de reacción permitió alcanzar temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter de etilo. Después de secarse esto pesa 0.44g y su 1H-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento = 78%. :H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6H) 3.0 (s, 6H) 3.45 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 8.20 (s, ÍH) 11.9 (s, ÍH) PREPARACIÓN 41 8-Cloro-5-dimetilamino-2 , 2-dimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' , 2 ' : 4,5] tieno [3, 2-d]pirimidina El producto final de la preparación 40 (0.44g, 1.34 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (7 ml) y se calienta a reflujo durante 3h. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora bajo vacío y el residuo se redisolvió entre cloroformo y una solución fría de NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavaron con NaOH 2N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. 0.45g de un aceite se obtienen, en el cual XH-RMN es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento = 97%. ÍH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (s, 6H) 3.05 (s, 6H) 3.50 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 9.0 (s, 1 H) PREPARACIÓN 42 8- (Bencilmßtilamino) -6-mercapto-3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-pirano [3, 4-c]piridin-5-carbonitrilo El producto resultante de la preparación 4 (5.38g, 21.32 mmol) se suspende en etanol (20 ml) y bencilmetilamina (16.5 ml, 127.92 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se calienta durante 48h a 90°C bajo nitrógeno en un recipiente de presión. El solvente se evapora y el residuo se pasa a través de una columna de cromatografía instantánea, eluyendose primero con diclorometano y luego con la mezcla CH2Cl2:MeOH 98:2. 3.18g del compuesto final se obtienen. Rendimiento = 44%. EMAR: m/z 340 (M+ 1 ) J PREPARACIÓN 43 l-Amino-5-bencilmetilamino-8 , 8-dimetil-8 , 9-dihidro-6H-pirano [4 , 3-d] tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxamida A una suspensión de 8- (bencilmetilamino) -6-mercapto-3, 3-d?met?l-3, 4-d?h?dro-lH-p?rano[3,4-c]p?r?dm-5-carbon?tr?lo (3.18g, 9.37 mmol, ver Preparación 42) en etanol (95 ml), carbonato de potasio (2.59g, 18.74 mmol) y 2-cloroacetam?da (0.96g, 10.31 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción luego se puso a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. El solvente se evaporó bajo vacío y agua se agrega al residuo. Unos precipitados sólidos, los cuales se filtraron y se lavaron con Et20. Esto pesa 1.55g y por XHRMN es el producto final. Después de la extracción de la fase acuosa con éter de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo vacío. 1.37g mas del compuesto final se aislan. Su 1H-RMN es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 78%. X RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.4 0 (s, 6H) 2.80 (s, 3H) 3.20 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 4.80 (s, 2H) 5.40 (bs, 2H) 6.4 (bs, 2H) 7.40 (m, 5H) PREPARACIÓN 44 2 ,2-Dimetil-5-bencilmetilamino-l , -dihidro-2H-pirano[4" ,3" ,4' ,5' ]pirido[3' ,2' : ,5] tieno [3 ,2-d]pirimidin- 8 (9H) -ona La l-Amino-5-bencilmetilamino-8, 8-dimetil-8, 9-dihidro 6H-pirano [4, 3-d] tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxamida (2.93g, 7.39 mmol, ver Preparación 43) se suspende en ortoformiato d etilo (65 ml) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (0.15g, 0.79 mmol) se agrega. Esta mezcla se calienta bajo refluj durante 4h. Una vez a temperatura ambiente, 1.24g de lo precipitados del compuesto final, los cuales se filtran. L fase líquida se evapora bajo vacío y el residuo se purific por cromatografía instantánea, eluyéndose primero co diclorometano/metanol 98:2 y luego con diclorometano/metano 9:1. 0.57g más del compuesto final deseado se aislaron. Rendimiento global= 60%. ÍH RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.4 (s, 6H) 2.90 (s, 3H) 3.5 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 8.15 (s, 1 H) 12.5 (bs, 1 H) PREPARACIÓN 45 N-Bencil-8-cloro-N , 2 , 2-trimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4",3":4' ,5' ]pirido[3' ,2" :4,5] tieno[3)2-d]pirip?dina-5-amina El producto final de la preparación 44 (1.81g, 4.4 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (23.3 ml) y s calentó a 100°C durante 3h. Una vez a temperatura ambiente, esto se vacio sobre NaOH 8N/?ce. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. Por moler el residuo con Et20. l.Olg del compuesto final se obtienen como un sólido color café. El XHRMN es consistente con el producto final deseado. Rend?m?ento= 53%. ÍH RMN (200 MHz, CDC13) d ppm 1.4 (SI 6H) 3.0 (s, 3H) 3.55 (s, 2H) 4.60 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 7.40 (m, 5H) 9.0 (s, 1 H) PREPARACIÓN 46 N5-Bencil-N5 , 2 , 2-trimetil-N8- (2-morfolin-4-iletil) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5 • ]pirido[3 ' ,2' : ,5] tieno [3 ,2-d]pirimidin-5 , 8-diamina La N-Benc?l-8-cloro-N, 2, 2-tpmet?l-l, 4-d?h?dro-2H-p?rano[4", 3": 4' ,5' ]p?pdo[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3, 2-d] p?pm?dma-5-araina (0.25g, 0.59 mmol, ver Preparación 45) se suspende en etanol (15 ml) y (2-morfol?n-4-?let?l) amina (0.38g, 2.95 mmol) se agrega. La mezcla se puso a reflujo 48h y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyéndose primero con diclorometano y luego con diclorometano/metanol 99:1 y finalmente 98:2. 200 mg del producto final se han aislado. Su '"HRMN es consistente con el compuesto fmal deseado. Rend?m?ento= 65%.
?U RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.55 (m, 4 H) 2.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.9 (s, 3 H) 3.6 (s, 2 H) 3.75 (m, 6 H) 4.45 (s, 2 H) 4.85 (s, 2H) 5.6 (t, 1 H) 7.4 (m, 5 H) 8.7 (S, 1 H) PREPARACIÓN 47 N5-Bencil-N5,2,2-trimetil-N8- (piridin-3-ilmetil) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ] irido [3 ' ,2' : ,5] tieno [3,2-d]pirimidin-5, 8-diamina Es obtenido (72%) del compuesto del título de la Preparación 45 y (piridina-3-ilmetil ) amina siguiendo el procedimiento experimental en la Preparación 46. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.90 (s, 3H) 3.60 (s, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.85 (SI 2H) 4.90 (d, 2H) 5.50 (t, 1 H) 7.35 (m, 6H) 7.75 (d, 1 H) 8.55 (m, 1 H) 8.65 (m, ÍH) 8.75 (s, ÍH) PREPARACIÓN 48 1- [3- ({5-[Bencil (metil) amino] -2 , 2-dimetil-l , -dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' ,5 ' ]pirido [3 ' ,2' : ,5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona Es obtenido (55%) del compuesto del título de la Preparación 45 y 1- ( 3-aminopropil) pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 46.
XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6H) 1.90 (m, 2H) 2.1 (m, 2H) 2.50 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.45 (m, 4H) 3.60 (s, 2H) 3.65 (m, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 6.45 (t, 1 H) 7.40 (m, 5H) 8.70 (S, ÍH) PREPARACIÓN 49 N5-Bencil-N5 , 2 , 2-trimetil-N8- (2-morfolin-4-iletil) -N8- (piridin-3-ilmetil) -1 , -dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2' : 4,5] tieno [3,2-d]pirimidin-5 , 8-di amina Es obtenido (42%) del compuesto del título de la Preparación 45 y (2-morfolm-4-?let?l ) -p?r?dm-3-?lmet ílam: na siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 46. ?U RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6H) 2.55 (m, 4H) 2.75 (t, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.70 (m, 4H) 3.90 (t, 2H) 4.45 (s, 2H) 4.75 (s, 2H) 4.85 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 7.30 (m, 5H) 7.65 (d, 1 H) 7.75 (d, ÍH) 8.50 (m, 1 H) 8.60 (bs, 1 H) 8.75 (s, 1 H) .
EJEMPLOS EJEMPLOS 1-54 Los compuestos de los ejemplos 1 hasta 54, muestran actividad como inhibidores de fosfodiesterasa 4, también se obtienen de colecciones de compuestos los cuales son comercialmente disponibles de las siguientes compañías: Specs Delftechpark 30 2628 XH Delf Países Bajos Web site: www . specs . net InterBioScreen Ltd., 121019 Moscú P.O. Box 218 Rusia Web site: www .ibscreen.com Pharmeks Ltd. 105318 Mironovskaya str. 10a Moscú, Rusia La tabla a continuación indica para cada compuesto la colección el cual se obtiene, el número de referencia del compuesto dentro de la colección y el nombre IUPAC del compuesto : EJEMPLO 55 2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-4-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4"#3" :4' ,5' ] pirido [3 • , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina La 8-Cloro-2, 2-dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" : 4 J 5' ] pirido [3 ',2':4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina (0.10 g, 0.26mmol, ver Preparación 8) se suspende en etanol y piridin-4-ilmetilamina (0.13 ml , 1.28 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante la noche y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. En +5°C un precipitado se forma, el cual se filtra y se lava con etanol en éter de etilo. Una vez que se seca, esto pesa 0.015g y su """H RMN es consistente con la clorimina inicial (15% recuperado) . El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con CH2Cl2/MeOH 98:2. 0.04g del compuesto deseado se obtienen. Rendimiento = 34%. p.f. 238.0-239.7°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (s, 6 H) 3.20 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.77 (m, 4 H) 4.71 (s, 2 H) 4.77 (d, J=5.80 Hz , 2 H) 7.33 (d, J=6.10 Hz , 2 H) 8.44 (t, J=6.10 Hz , 1 H) 8.49 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H) EJEMPLO 56 2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-piperidin-l-iletil) -1,-8-dihidro-2H-pirano[4" 3" :4' ,5' ]pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (81%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 2-piperidin-l-iletilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 163.8-164.4°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.26 (m, 8 H) 1.39 (m, 2 H) 1.47 (m, 4 H) 2.41 ( , 4 H) 3.19 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.76 (m, 4 H) 4.70 (s, 2 H) 7.68 (t, J=5.95 Hz , 1 H) 8.58 (s, 1 H) EJEMPLO 57 N- (3-Metoxipropil) -2, 2-dimetil-5-morfolin-4-il-l,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] piri idin-8-amina Se obtiene (44%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 3-metoxipropilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 178.1-178.7°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.33 (m, 6 H) 1.86 (m, 2 H) 3.18 (m, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 3.41 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.56 (m, 2 H) 3.76 (m, 4 H) 4.70 (s, 2 H) 7.78 (t, J=5.19 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) EJEMPLO 58 N- (2-Metoxietil) -N, 2, 2-trimetil-N- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4,-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 • : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidina-5, 8-diamina. La 8-cloro-N- (2-metoxietil) -N, 2 , 2-trimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidina-5-amina (0.01 g, 0.24 mmol, ver Preparación 12) se suspende en etanol (5 ml) y (2-morfolino-4-iletil) amina (0.16 ml , 1.21 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante la noche y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo primero con diclorometano y luego con CH2Cl2:MeOH 98:2. 40 mg Del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 34%. p.f. 70.6-72.1°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 1.65 (s, 2 H) 2.55 (m, 4 H) 2.71 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.49 (t, J=6.18 Hz , 2 H) 3.62 (m, 2 H) 3.74 (m, 6 H) 4.81 (s, 2 H) 5.56 (m, 1 H) 8.70 (s, 1 H) EJEMPLO 59 N- (2-Metoxietil) -N, 2, 2-trimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 • , 5 ' ] irido [3 ' , 2 ' : 4 , 5] tieno [3,2-d] pirimidina-5, 8-diamina. Se obtiene (31%) del compuesto del título de la Preparación 12 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 58. p.f. 164.3-166.0°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 3.03 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.50 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 3.62 (m, 4H) 4.81 (s, 2 H) 4.93 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 8.56 (dd, J=4.81, 1.51 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) EJEMPLO 60 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (2-morfolin-4-iletil)-l,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] irido [3 • , 2 * : 4 , 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina. La 8-cloro-2, 2-dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidina (0.08 g, 0.20 mmol, ver Preparación 16) se suspende en etanol (5 ml) y (2-morfolino-4-iletil) amina (0.13 ml, 0.99 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante 48 h y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo primero con CH2Cl2:MeOH 9:1. 40 mg Del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 40%. p.f. 171-171.8°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 2.40 (s, 3 H) 2.59 (m, 9 H) 2.72 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.32 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 3.74 (m, 5 H) 4.78 (s, 2 H) 5.59 ( , J=4.88 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) EJEMPLO 61 2,2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (3-morfolin-4-ilpropil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4,,,3":4',5']pirido[3,,2' s4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (92%) del compuesto del título de la Preparación 16 y (3-morfolino-4-ilpropil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 90.6-92.4°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.40 (d, J=13.74 Hz, 6 H) 1.89 (d, J=4.67 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.64 (m, 7 H) 3.32 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 3.76 (d, J=5.22 Hz, 2 H) 3.96 (t, J=4.67 Hz, 4 H) 4.78 (s, 2 H) 8.69 (s, 1 H) EJEMPLO 62 N- (2-Furilmetil) -2, 2-dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1,4-dihidro-2H-pirano[4,,,3":4',5,]pirido[3,,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (57%) del compuesto del título de la Preparación 16 y (2-furilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 166.3-167.5°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (m, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 2.62 (d, J=4.40 Hz, 4 H) 3.31 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 4.89 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 5.02 (t, J=5.49 Hz , 1 H) 6.36 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) EJEMPLO 63 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (piridin-4-ilmetil) -1,4-?ihidro-2H-pirano [4", 3" :4 ' , 5' ]pirido[3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8 -amina Se obtiene ( 80% ) del compuesto del título de la Preparación 16 y (piridin-4-ilmetil ) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 197.1-198.3°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 2.40 (s, 3 H) 2.63 (s, 4 H) 3.33 (m, 4 H) 3.61 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 4.94 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 5.31 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 8.57 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 8.71 (s, 1 H) EJEMPLO 64 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (piridin-3-ilmetil) -l,4-di idro-2H-pirano[4",3n :4' , 5 ' ] irido [3 ' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (47%) del compuesto del título de la Preparación 16 y (piridin-3-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 250.9-251.7°C 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 2.39 (s, 3 H) 2.62 (d, J=4.27 Hz , 4 H) 3.32 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 4.93 (d, J=5.80 Hz , 2 H) 5.13 (d, J=5.80 Hz , 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) EJEMPLO 65 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (piridin-2-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 • : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina Se obtiene (74%) del compuesto del título de la Preparación 16 y (piridin-2-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 218.1-219.4°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.64 (s, 4 H) 3.34 (d, J=3.97 Hz , 4 H) 3.61 (s, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 4.97 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 7.26 (m, 1 H) 7.37 (d, J=7.93 Hz , 1 H) 7.71 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) EJEMPLO 66 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (2-piridin-2-iletil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (60%) del compuesto del título de la Preparación 16 y (2-piridin-2-iletil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 226.7-229.0°C XU RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.37 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.64 (m, 4 H) 3.19 (m, 2 H) 3.33 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 6.41 (t, J=5.22 Hz, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.64 m, 1 H) 63 (m, 1 H) 71 (s, 1 H) EJEMPLO 67 N- [3- (lH-Imidazol-i-il)propil] -2, 2-dimetil-5- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (35%) del compuesto del título de la Preparación 16 y [( lH-imidazol-1-il) propil] amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 226.6-227.4°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 2.26 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.62 (m, 4 H) 3.32 (m, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 3.72 (q, J=6.59 Hz, 2 H) 4.12 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) EJEMPLO 68 2, 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- [1- (tetrahidrofuran-3-ilmetil)piperidin-4-il] -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (47%) del compuesto del título de la Preparación 16 y [ 1- (tetrahidrofuran- -ilmetil) iperidin-4-il] amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 60. p.f. 170-170.9°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (m, 6 H) 2.07 (m, 8 H) 2.48 (d, J=26.37 Hz, 8H) 2.80 (s, 4 H) 3.10 (s, 2 H) 3.46 (m, 4 H) 3.56 (m, 3 H) 3.76 (m, 1 H) 3.88 (m, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 8.68 (s, 1 H) EJEMPLO 69 2, 2-Dimßtil-N- (2-morfolin-4-iletil) -5-piperidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina La 8-Cloro-2 , 2-dimetil-5- (piperidin-1-il ) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5 ' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] irimidina (0.07g, 0.18 mmol, ver Preparación 20) se suspende en etanol (5 ml ) y (2 -morfolino-4-iletil ) amina (0.12 ml , 0.90 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante 24 h y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo primero con CH2Cl2:MeOH 99:1 y entonces con CH2Cl2:MeOH 98:2. 69 mg Del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 79%. p.f. 157.9-158.5°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 (d, J=6.04 Hz, 6 H) 1.65 (m, 7 H) 2.55 (m, 4 H) 2.72 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 3.19 (m, 4 H) 3.59 (s, 1 H) 3.74 (m, 6 H) 4.79 (s, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) EJEMPLO 70 2, 2-Dimetil-5-piperidin-l-il-N- (piridin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (56%) del compuesto del título de la Preparación 20 y (piridina-3-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 69. LRMS: m/z 461 (M+l)+ EJEMPLO 71 2, 2-Dimetil-N- (piridin-4-ilmetil) -5-pirrolidin-l-il-l, -dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina La 8-cloro-2 , 2-dimetil-5- (pirrolidin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina (0.08 g, 0.21 mmol, ver Preparación 24) se suspende en etanol (5 ml) y (piridina-4-ilmetil) amina (0.11 ml , 1.07 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante 24 h y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo primero con CH2C12 y entonces con CH2C12: MeOH 99:1. 0.05 g Del producto deseado se obtienen. Rendimieto = 52%. p.f. 228.3-229.4°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 1.98 (m, 4 H) 3.50 (m, 2 H) 3.64 (m, 4 H) 4.92 (m, 4 H) 5.10 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 8.57 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) EJEMPLO 72 2, 2-Dimetil-5-propil-N- (piridin-3-ilmetil) -1, -dihidro-2H-pirano[4,,,3":4,,5,]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina La 8-cloro-5-propil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina (0.04g, 0.13 mmol, ver Preparación 35) se suspende en etanol (5 ml) y piridin-3-ilmetilamina (0.07 ml , 0.63 mmol) se agrega. La mezcla se calienta a 85°C durante 24h y entonces se enfria a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2Cl2:MeOH 99: 1.33 mg del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 62%. p.f. 258.9-259.7°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.1 (t, 3 H) 1.4 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.7 (s, 2 H) 4.9 (d, J=3.0 Hz ; 4 H) 5.2 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.6 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=2.5 Hz , 1 H) 8.8 (m, 1 H) EJEMPLO 73 5-Butil-N-(2-furilmetil)-2,2-dim?til-l,4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4 ' , 5 * ]pirido [3' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina 5-Butil-8-cloro-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina (0.053 g, 0.15 mmol, ver Preparación 36) se suspende en etanol (6 ml) y furil-2-ilmetilamina (0.065ml, 0.73 mmol) se agrega. La mezcla se calienta a 85°C durante 24 h y se enfria a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2CI2: MeOH 99:1. 49 mg del producto deseado se obtienen. Rendimiento = 79%. p.f. 66.1-68.5°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.0 (t, J=7.3 Hz , 3 H) 1.4 (m, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.7 (dd, J=15.5, 7.8 Hz , 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.6 (d, J=9.9 Hz, 2 H) 4.9 (m, 4 H) 5.1 (t, J=4.0 Hz, 1 H) 6.4 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) EJEMPLO 74 5-Isobutil-2,2-dimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' ,5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina La 5-Isobutil-8-cloro-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina (0.05 g, 0.14 mmol, ver Preparación 37) se suspende en etanol (5 ml ) y piridin-3-ilmetilamina (0.072 ml , 0.70 mmol) se agrega. La mezcla se calienta a 85°C durante 24 h y entonces se enfria a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2CI2: MeOH 99:1. 35 mg Del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 57%. p.f. 244.3-245.2°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.0 (d, J=6.6 Hz , 6 H) 1.4 (d, J=17.9 Hz, 6 H) 2.3 (m, 1 H) 2.6 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.7 (s, 2 H) 4.9 (d, J=3.3 Hz, 4 H) 5.2 (t, J=5.8 Hz , 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.6 (m, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) EJEMPLO 75 5-Morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-l,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina La 8-Cloro-5- (morfolin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] irimidina (0.05 g, 0.14 mmol, ver Preparación 30) se suspende en etanol (5 ml) y (2-morfolin-4-iletil) amina (0.09 ml , 0.69 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante la noche y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2CI2: MeOH 98:2. 0.03g del compuesto final se aisla. Rendimiento = 43%. p.f. 184.5-185.3°C XH RMN (300 MHz, METANOL-D4) d ppm 2.69 (t, J=6.87 Hz , 2 H) 3.22 (m, 4 H) 3.76 (m, 16 H) 4.10 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.79 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H) EJEMPLO 76 5-Morfolin-4-il-N-pentil-l,4-dihidro-2H-pirano [4 " , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (20%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 75 usando n-pentilamina en lugar de (2-morfolin-4-il-etil) -amina. XH RMN (300 MHz, DMSO-D6 ) d ppm 0.87 (t, J =6.71 Hz , 3 H) 1.29 (m, 4 H) 1.61 (m, 2 H) 3.16 (m, 4 H) 3.51 (m, 3 H) 3.75 (m, 5 H) 4.03 (t, J=5.95 Hz , 2 H) 4.65 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) EJEMPLO 77 N- (2-Morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano [4" ,3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina La 8-cloro-5- (pirrolidin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina (0.15 g, 0.43 mmol, ver Preparación 34) se suspende en etanol (10 ml) y (2-morfolin-4-iletil) amina (0.28 ml, 2.16 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante la noche y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver con diclorometano. Esta fase orgánica se lava con NaOH ÍN y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora. El material resultante se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con diclorometano, CH2C12: MeOH 99.5: 0.5 y finalmente CH2C12 : MeOH 98:2. 0.12 g del compuesto final se aislan. Rendimiento = 63%. p.f. 188.6-191.0°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.88 (m, 4 H) 2.44 (m, 4 H) 2.55 (m, 2 H) 3.56 (m, 12 H) 3.97 (t, J=5.80 Hz , 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.48 (t, J=5.49 Hz , 1 H) 8.50 (s, 1 H) EJEMPLO 78 N-Pentil-5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina Se obtiene (87%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 77 usando n-pentilamina en lugar de (2-morfolin-4-il-etil) -amina, p.f. 151.4-153.6°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.87 (t, J=6.71 Hz , 3 H) 1.31 (m, 4 H) 1.60 (m, 2 H) 1.87 (m, 4 H) 3.49 (m, 8 H) 3.96 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 7.53 (t, J=5.80 Hz , 1 H) 8.47 (s, 1 H) EJEMPLO 79 N-Bencil-5-pirrolidin-1-il-1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 • , 2 • : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (55%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 77 usando bencilamina en lugar de (2-morfolin-4-il-etil) -amina, p.f. 254.2-254.9°C XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.89 (m, 4 H) 3.49 (m, 2 H) 3.55 (m, 4 H) 3.97 (t, J=5.95 Hz , 2 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz , 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.31 (m, 5 H) 8.15 (t, J=5.80 Hz , 1 H) 8.49 (s, 1 H) EJEMPLO 80 2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina La 8-cloro-2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3 " : 4 ' , 5 ' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina (0.10 g, 0.25 mmol, ver Preparación 25) se suspende en etanol (5 ml) y piridin-3-ilmetilamina (0.13 g, 1.23 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante 24h y entonces se enfria a temperatura ambiente. A +5°C un precipitado se forma, el cual se filtra y se lava con etanol en éter de etilo. Una vez que se seca, esto pesa 0.090 g y este 1H RMN es consistente con el producto final. Rendimiento = 76%. p.f. 240.2-241.6°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.25 (s, 3H) 1.61 (m, 2 H) 3.17 (m, 4 H) 3.34 (s, 2H) 3.47 (m, 2 H) 3.75 (m, 2 H) 4.65 (m, 2 H) 4.77 (d, J=5.80 Hz , 2 H) 7.35 (dd, J=7.63, 4.58 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.39 (m, 1 H) 8.46 (d, J=3.66 Hz , 1 H) 8.60 (m, 2 H) Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención.
EJEMPLO 81 N5,N5,2,2-tetrametil-N8-(2-morfolin-4-iletil)-l,4-dihidro-2H-pirano [4 " , 3 " : 4 ' , 5 ' ] irido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina-5, 8-diamina La 8 -cloro- 5 -dimeti lamino- 2 , 2-dimetil-l , 4-dihidro-2H-pi rano [4",3":4' ,5']pirido[3' ,2' :4,5] tieno [3,2-djpirimidina (0.07g, 0.20 mmol, ver Preparación 41) se suspende en etanol (5 ml ) y ( 2 -morfolino-4-iletil ) amina (0.13 ml , 1.00 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo por 48h y luego se enfría a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo primero con diclorometano y entonces con CH2Cl :MeOH 98:2. 74 mg Del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 83%. p.f. 195.1- 195.8 °C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 6H) 2.55 (s, 4 H) 2.72 (t, J"=6.04 Hz, 2 H) 2.98 (s, 6 H) 3.58 (s, 2 H) 3.74 (m, 6 H) 4.80 (s, 2 H) 5.56 (m, 1 H) 8.70 (s, 1 H) EJEMPLO 82 2, 2-Dimetil-5-dimetilamino-N- (3-morfolin-4-ilpropil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4" ,5" :4' ,5' ]pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina Se obtiene (35%) del compuesto del título de la Preparación 41 y 3-morfolin-4-ilpropilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6 H) 1.80 (m, 2H) 2.40 (m, 6H) 2.90 (s, 6H) 3.60 (m, 8H) 4.70 (s, 2H) 7.70 (t, 1 H) 8.55 (s, 1 H) EJEMPLO 83 N8-(2,3-Dimetoxibencil)-N5,N5,2,2-tetrametil-l,4-dihidro-2H-pirano[4,,,3" :4' ,5' ]pirido [3 • , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidina-5, 8-diamina Se obtiene (96%) del compuesto del título de la Preparación 41 y (2 , 3-dimetoxibencil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. p.f. 89.9-90.7°C 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6H) 3.00 (m, 6 H) 3.58 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 4.90 (d, =5.77 Hz, 2 H) 5.17 (m, 1 H) 6.90 (dd, .7=7.14, 2.75 Hz, 1 H) 7.05 (m, 2 H) 8.73 (s, 1 H) EJEMPLO 84 N5,N5,2,2-Tetrametil-N8-(piridin-4-ilmetil)-l,4-dihidro-2H-pirano[4" , 3":4' ,5' ] pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina-5, 8-diamina Se obtiene (50%) del compuesto del título de la Preparación 41 y (piridin-4-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. p.f. 202.0-203.8°C ?H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 6 H) 3.00 (s, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 4.94 (d, J=6.32 Hz , 2 H) 5.12 (s, 1 H) 7.30 (m, 2 H) 8.58 (m, 2 H) 8.70 (s, 1 H) EJEMPLO 85 N5,N5,2,2-Tetrametil-N8-(piridin-3-ilmetil)-l,4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' ,5* ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidina-5, 8-diamina Se obtiene (92%) del compuesto del título de la Preparación 41 y (piridin-3-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. p.f. 250.4-252.2°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 6 H) 3.00 (m, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 4.92 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 5.03 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=7.55, 5.08 Hz, 1 H) 7.77 (m, 1 H) 8.56 (dd, =4.81, 1.79 Hz, 1 H) 8.69 (d, .7=1.92 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) .
EJEMPLO 86 N5, N5, 2,2-Tetra ßtil-N8- (piridin-2-ilmetil)-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ] pirido [3 • ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidina-5, 8-diamina Se obtiene (83%) del compuesto del título de la Preparación 41 y (piridin-2-ilmetil) amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. p.f. 216.9-217.8°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.43 (s, 6 H) 2.99 (s, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 4.96 (d, J=4.67 Hz , 2 H) 6.26 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.37 (d, J=7.97 Hz , 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.63 (d, J=4.94 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) EJEMPLO 87 1- (3-{ [5-Dimetilamino) -2, 2-dimetil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' , 5 ' ] pirido [3 ' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-il] amino}propil)pirrolilidin-2-ona Se obtiene (92%) del compuesto del título de la Preparación 41 y 1- (3-aminopropil) -pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 81. p.f. 198.4-199.5°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6H) 1.80 ( , 2H) 1.90 (m, 2H) 2.2 (t, 2H) 2.90 (s, 6H) 3.25 (t, 2H) 3.30 (s, 2H) 3.35 (t, 2H) 3.45 (m, 2H) 4.70 (s, 2H) 7.60 (t, ÍH) 8.55 (s, ÍH) .
EJEMPLO 88 N- (2, 3-Dimetoxibencil) -5- (pirrolidin-1-il) -2, 2-dimetil-l, -dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 • ] irido [3 ' , 2 • : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidina-8-amina La 8-cloro-2 , 2 -dimeti1-5- (pirrolidin-1-il) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ',2 ' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina (0.08g, 0.21 mmol, ver Preparación 24) se suspende en etanol (5 ml) y (2 , 3-dimetoxibencil) amina (0.16 ml , 1.07 mmol) se agrega. La mezcla se pone a reflujo durante 24h y entonces se permite enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo primero con CH2CI2 y entonces con CH2C12: MeOH 99: 1.85 mg del producto final deseado se obtienen. Rendimiento = 79%. p.f. 166.0-167.5°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (s, 6 H) 1.88 (m, 4 H) 3.33 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 3.60 (m, 4 H) 3.78 (m, 6 H) 4.74 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 6.83 (dd, J=7.17, 1.98 Hz , 1 H) 6.96 (m, 1 H) 8.01 (t, J=5.80 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) EJEMPLO 89 2, 2-Dimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 • : 4, 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (65%) del corrpuesto del título de la Preparación 24 y (piridin-3-ilmetil) -amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 289.0-289.6°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 1.64 (s, 4 H) 1.97 (t, J=6.41 Hz, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 3.63 (t, J=6.41 Hz, 3 H) 4.91 (s, 2 H) 4.99 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=3.66 Hz , 1 H) 8.69 (m, 2 H) EJEMPLO 90 2, 2-Dimetil-N- (piridin-2-ilmetil) -5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 • ] irido [3 ' , 2 ' : 4 , 5] tieno [3,2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (59%) del compuesto del título de la Preparación 24 y (piridina-2-ilmetil) -amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 249.1-250.9°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.42 (s, 6 H) 1.62 (s, 4 H) 1.98 (m, 2H) 3.56 (s, 2 H) 3.66 (m, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 4.95 (m, 2 H) 6.18 (t, J=4.58 Hz, 1 H) 7.24 (m, 1 H) 7.37 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 8.62 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) EJEMPLO 91 2, 2-Dimetil-N- [2- (metiltio)bencil] -5-pirrolidin-1-il- l, -dihidro-2H-pirano[4,,,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina Se obtiene (62%) del compuesto del título de la Preparación 24 y [2- (metiltio) bencil ] amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 175.8-176.8°C XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 (s, 6 H) 1.96 (m, 4 H) 2.51 (d, J=5.19 Hz, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 3.62 (m, 4 H) 4.89 (s, 2 H) 4.94 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 7.16 (m, 2 H) 7.29 (m, 1 H) 7.43 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) EJEMPLO 92 2, 2-Dimetil-N- [4- (metilsulfonil)bencil] -5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4n,3" :4 • , 5 ' ]pirido[3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (54%) del compuesto del título de la Preparación 24 y [4- (metilsulfonil ) bencil] amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 323.9-325.6°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.32 (s, 6 H) 1.90 (s, 4 H) 3.18 (s, 2 H) 3.33 (d, J=7.02 Hz , 3 H) 3.41 (m, 2H) 3.61 (s, 4 H) 4.83 (m, 3 H) 7.60 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H) EJEMPLO 93 4-{ [ (2,2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3":4' ,5' ] pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-il) amino]metil}benzenosulfonamida se obtiene (27%) del compuesto del título de la Preparación 24 y 4- (aminometil) bencensulfonamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 294.9-295.3°C XH RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.31 (s, 6 H) 1.86 (d, J=16.79 Hz, 4 H) 3.36 (m, 4 H) 3.60 (s, 4 H) 4.83 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.76 (s, 2 H) 8.21 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) EJEMPLO 94 l-{3- [ (2,2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4,,,3" :4 ' ,5' ]pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-il) amino] propil}pirrolidin-2-ona Se obtiene (89%) del compuesto del título de la Preparación 24 y 1- (3-aminopropil) -pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo p.f 216.6-217.0°C ? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.6 (m, 6 H) 4.9 (s, 2 H) 6.2 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 95 N- [2-(lH-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (33%) del compuesto del título de la Preparación 24 y [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.3 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (m, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) EJEMPLO 96 4-{2- [ (2,2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ] pirido [3* ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-il) amino] etil}piperazina-l-carboxilato de etilo Se obtiene (63%) del compuesto del título de la Preparación 24 y 4- (2-aminoetil ) -piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en Ejemplo 88. p.f. 97.8-99.1°C XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 5.4 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) EJEMPLO 97 2, 2-Dimetil-N- [2- (4-metilpiperazin-1-ilJetil] -5-pirrolidin-1-il-l,4-dhidro-2H-pirano[4, 3n:4^5 pirido[3,,2':4,5]tieno[3,2-d] pir-utddin-8-amina Se obtiene ( 67% ) del compuesto del título de la Preparación 24 y 2 - ( 4-metilpiperazin-l-il ) -etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 88. p.f. 97.5-98.8°C XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.0 (m, 4 H) 2.3 (s, 5 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz , 4 H) 3.6 (s, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.9 (s, 2 H) 5.6 ( , 1 H) 8.7 (s, 1 H) EJEMPLO 98 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (quinolin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4,,,3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2" : 4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina Se obtiene (56%) del compuesto del título de la Preparación 8 y quinolin-3-il-metilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 271.9-272.6°C XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.30 (s, 6H) 3.20 (m, 4H) 3.5 (s, 2H) 3.75 (m, 4H) 4.70 (s, 2H) 4.95 (d, 2H) 7.60 (t, 1 H) 7.7 (t, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.05 (d, ÍH) 8.25 (s, 1 H) 8.45 (t, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) EJEMPLO 99 l- {3- [ (2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4,, , 3" : 4 • , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 • : 4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin- 8-il ) amino] propil }pirrolidin-2 -ona Se obtiene (80%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 1- (3-aminopropil) -pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 215.9-216.7°C ?E RMN (400 MHz, DMSO-D6 ) d ppm 1.3 (s, 6 H) 1.8 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.2 (t, J=8.2 Hz , 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.3 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.5 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 7.7 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 100 2- [ (2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-il) (2-morfolin-4-iletil) amino] etanol Se obtiene (41%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 2- (2-morfolin-4-iletilamino) -etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 111.9-112.6°C XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.3 (s, 6 H) 2.5 (m, 4 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.7 (m, 6 H) 3.9 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.9 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 101 2, 2 -Dimetil -5 -morf olin-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil) -N-(piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3":4,,5,]pirido[3,,2' :4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-8-ami??a Se obtiene (14%) del compuesto del título de la Preparación 8 y (2-morf olin-4-iletil) -piridin-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 149.8-150.3°C XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.3 (s, 6 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.5 (d, J=8.7 Hz, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 3.9 (t, J=6.6 Hz , 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (dd, J=7.5, 4.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 8.6 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 102 2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina Se obtiene (78%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 2-amino-l-morfolin-4-il-etanona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55. p.f. 209.0-209.8°C XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.3 (s, 6 H) 3.2 (s, 4 H) 3.5 (s, 2 H) 3.5 (s, 2 H) 3.6 (s, 3 H) 3.6 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 3.9 (m, 1 H) 4.4 (m, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 7.9 (m, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 103 N2-(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4 ' ,5' ] irido [3 ' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-il) -N1- (2-morfolin-4-iletil) glicinamida Se obtiene (24%) del compuesto del título de la Preparación 8 y 2 -amino-N- (2 -morfolin-4-iletil) acetamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en Ejemplo 55. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.4 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 3.6 (s, 6 H) 3.9 ( , 4 H) 4.3 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 5.6 (m, 1 H) 6.7 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H) EJEMPLO 104 2,2 ' - [ (2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l,4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' ,5' ] pirido [3 • , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-il) imino] dietanol Se obtiene (4í del compuesto del título de la Preparación 8 y 2- (2-hidroxietilamino) -etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en Ejemplo 55. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 3.3 (m, 4 H) 3.6 (s, 2 H) 3.7 (br. s. , 2 H) (m, 4 H) 4.0 (t, J=3.2 Hz, H) 4 2 H) 6 (s, 1 H) EJEMPLO 105 N5,2,2-Trimetil-N8-(2-morfolin-4-iletil)-l,4-dihidro-2H-pirano[4" ,3":4' ,5' ]pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-5, 8-diamina La N5-bencil-N5, 2, 2-trimetil-N8- (2-morfolin-4-iletili 1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-5 , 8-diamina (0.20 g, 0.39 mmol, ver Preparación 46) se disuelve en tolueno y cloruro de aluminio se agrega en porciones. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2h. Una vez que la reacción se hace, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con agua. La fase acuosa entonces se basifica con NaOH 2N y se extrae con diclorometano. Esta fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo primero con diclorometano, y luego con diclorometano/metanol 99:1 y finalmente con diclorometano/metanol 98:2. 20 mg Del compuesto final se aislan. Esta ''"HRMN es consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento = 12%. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.5 (s, 2 H) 3.8 (dd, J=9.6, 4.9 Hz , 6 H) 4.2 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 5.5 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H) EJEMPLO 106 N5, 2, 2-Trimetil-N8- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3":4 ' ,5' ] pirido [3' ,2" :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-5, 8-diamina Se obtiene (47%) del compuesto del título de la Preparación 47 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 105.
XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 3.1 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 4.4 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H) EJEMPLO 107 1- [3- ( {5-Metilamino-2, 2-dimetil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" ,3" :4' ,5' ]pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-i1}amino)propil] pirrolidin-2-ona Se obtiene (23%) del compuesto del título de la Preparación 48 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 105. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 3.1 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 3.5 (m, 6 H) 3.7 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 4.2 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLO 108 N5,2,2-Trimetil-N8-(2-morfolin-4-iletil)-N8-(piridin-3-ilmetil)-l,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 • , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin- 5, 8-diamina Se obtiene (16%) del compuesto del título de la Preparación 49 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 105. XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 4 H) 2.8 (s, 2 H) 3.1 (d, J=4.7 Hz , 3 H) 3.5 (s, 2 H) 3.7 (s, 4 H) 3.9 (s, 2 H) 4.3 (q, J=4.6 Hz , 1 H) 4.6 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz , 1 H) 8.5 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN: COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 1 Preparación de tabletas Formulación : Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 113.6 mg Celulosa microcristalina 28.4 mg Anhídrido silícico ligero 1.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Usando una máquina mezcladora, 15 g del compuesto de la presente invención se mezclaron con 340.8 g de lactosa y 85.2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión usando un compactador de rodillo para dar un material comprimido tipo hojuela. El material comprimido tipo hojuela se pulveriza usando un molido por martillo, y el material pulverizado se separa por exclusión a través de una tamiz de malla 20. Una porción de 4.5 g de anhídrido silícico ligero y 4.5 g de estearato de magnesio se agregó al material separado por exclusión y se mezcla. El producto mezclado se somete a una máquina para hacer tabletas equipado con un sistema de pinchado por troquel de 7.5 mm en diámetro, por ello se obtienen 3,000 tabletas cada una tiene 150 mg en peso .
COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 2 Preparación de tabletas recubiertas Formulación: Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 95.2 mg Almidón de maíz 40.8 mg Polivinilpirrolidona K25 7.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Hidroxipropilcelulosa 2.3 mg Polietilen glicol 6000 0.4 mg Óxido de titanio 1.1 mg Talco purificado 0.7 mg Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, 15 g del compuesto de la presente invención se mezcla con 285.6 g de lactosa y 122.4 g de almidón de maíz. Separadamente, 22.5 g de polivinilpirrolidona se disuelve en 127.5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Usando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se rocía en la mezcla anterior para dar granulado. Una porción de 4.5 g de estearato de magnesio se agrega a los granulados obtenidos y se mezclan. La mezcla obtenida se somete a una máquina para hacer tabletas equipada con un sistema bicóncavo pinchado por troquel de 6.5 mm en diámetro, por ello se obtienente 3,000 talbetas, cada una tiene 150 mg en peso. De forma separada, una solución de recubrimiento se prepara al suspender 6.9 g de hidroxipropilmetil-celulosa 2910, 1.2 g de polietilen glicol 6000, 3.3 g de dióxido de titanio y 2.1 g de talco purificado en 72.6 g de agua. Usando un recubrimiento alto, las 3,000 tabletas preparadas arriba se recubren con la solución de recubrimiento para dar tabletas recubiertas por película, cada una tiene 154.5 mg en peso .
COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 3 Preparación de cápsulas Formulación: Compuesto de la presente invención 5.0 mg Monohidrato de lactosa 200 mg Dióxido de silicio coloidal 2 mg Almidón de maíz 20 mg Estearato de magnesio 4 mg 25 g del compuesto activo, 1 Kg de monohidrato de lactosa, 10 g de Dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio se mezclan. La mezcla se tamizan a través de un tamiz de malla 60, y luego se llenan dentro de 5,000 cápsulas de gelatina.
COMPOSICIÓN DEL EJEMPLO 4 Preparación de una crema Formulación : Compuesto de la presente invención 1 % Alcohol cetílico 3 % Alcohol de estearilo 4 % Monoestearato de glicerilo 4 % Monoestearato de sorbitan 0.8 % Monoestearato de sorbitan POE 0.8 % Vaselina líquida 5 % Metilparaben 0.18 % Propilparaben 0.02 % Glicerina 15 % Csp. Agua purificada 100 % Una crema de emulsión aceite en agua se prepara con los ingredientes enlistados arriba, usando métodos convencionales . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. El uso de un derivado pirido [3 ' , 2 ' : , 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina de la fórmula (I) (i) en donde n es un entero seleccionado desde 0 ó 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_ ; R3 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y heterociclilo que contiene N saturado enlazados a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R6OCO- , alcoxi, R6R7N-CO-, -CN, -CF3, -NR6R7 , -SR6 y -S02NH2 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?-4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alquilo y grupos de la fórmula (II) : -CR8R9- A- -CR?oR?? \ G' (ll) en donde p y q son enteros seleccionados de 1, 2 y 3 ; A es ya sea un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR12-, -NR12CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR12COO- , -OCONR12-, -NR12CONR13- , -S-, -SO-, -S02-, -COS- y -SCO-; y G2 es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde los grupos alquilo y el grupo G2 son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R14OCO-, hidroxi, alcoxi, oxo, R1R15N-CO-, -CN, -CF3, -NR1R15, -SR14 y -S02NH2; en donde los grupos R8 hasta R15 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?- ; y las sales farmacéuticamente aceptables y óxidos N de los mismos; en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición o enfermedad patológica susceptible para aliviar por la inhibición de fosfodiesterasa 4.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno el cual se selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumaotide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable .
3. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde R1 y R2 son ambos grupos metilo.
4. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde n tiene el valor de 1.
5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde R3 se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y heterociclilo que contiene N saturado enlazado a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R6OCO-, alcoxi, R6R7N-CO- , -CN, -CF3, -NR6R7, -SR6 y -SO2NH2 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_ .
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde R3 se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y heterociclilo que contiene N saturado enlazado a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos están no substituidos.
7. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde R4 es un átomo de hidrógeno.
8. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde R5 es un grupo de la fórmula (III) (lll) en donde q es un entero seleccionado desde 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G2 es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde el grupo G2 es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R > 1i4ßO,CO-, alcoxi, R > 1?4?R-> 1153N-C0- , -CN, -CF3, -NR 1?4ytR- 15 , -SR1* y -SO2NH2 ; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_4.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 en donde el grupo G2 es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alcoxi y R1OCO- ; en donde R14 es como se define anteriormente en la presente.
10. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente en donde R1 y R son ambos grupos metilo, n tiene el valor de 1, R3 es selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y heterociclilo que contiene N saturado enlazado a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos son no substituidos, R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo de la fórmula (III) en donde q es un entero seleccionado desde 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G2 es un grupo seleccionado de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde el grupo G2 es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y alcoxi y grupos R OCO- ; en donde R >14 es como se define anteriormente en la presente .
11. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente de un compuesto el cual es uno de: 2, 2 -Dimeti1-5-morfolin-4-il-N- (2-fenetiletil ) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimeti1-5-morfolin-4-il-N- (4-metiIpiperidin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5 ' ] pirido [3 ' ,21:4,5] tieno [3, 2-d] irimidin-8-amina 2, 2 -Dimeti1-5-morfolin-4-il-N- (2-dietilaminoetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-N-metil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3' ,21:4, 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-tetrahidrofurilmetil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-tetrahidrofurilmetil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-butil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (3-dietilaminopropil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5, 8-dimorfolin-4-il-l , 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] irimidina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-ciclohexil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d]pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N,N-dietil-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' 15 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-8- (2-fenilhidrazino) -1,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ]pirido[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-pentil-l, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8- amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-alil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimeti1-5-propi1-N- (3 -hidroxipropil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (3-hidroxipropil) -1,4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3 " : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2,2-Dimetil-5-butil-4-il-N- ( 2 -morfolin-4-iletil ) -1,4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5-feni1-4-il-N- (2-dimetilaminoetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-2-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5 ' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimeti1-N- ( l-metil-3-fenilpropil) -5-morfolin-4-il-1, 4 -dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-5-isobutil-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil) -1,4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3 " : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-5-furan-2-il-N- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-N-bencil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-bencil-N-metil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-8-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidina 2, 2 -Dimeti1-5-pirrolidin-1-il-N- (2-morfolin-4-iletil ) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5 ' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-furan-2 -ilmetil-1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" : 4 J 5' ]pirido[3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-N-fenetil-l, 4-dihidro-2H- pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N- (3-dimetilaminopropil) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5 ' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-N-isopentil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ]pirido[3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-N- ( l-metil-3-fenilpropil) -5-pirrolidin-l-il-1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-hidroxietil ) -N-bencil-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-N-tetrahidrofurano-2-il- 1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" : 4 J 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-N-pentil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -dimetil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2-dimeti1-5-morfolin-4-il-N- (piridin-2-ilmetil ) -1,4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2- d]pirimidin-8-amina 2 , 2-dimeti1-N- (2-morfolin-4-iletil) -5-propil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3,2 -d] pirimidin-8-amina 2-etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil ) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina 2 , 2 -dimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -5-pirrolidin-1-il-1 , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina 2 , 2 -dimetil-N- (piridin-2 -ilmetil) -5-pirrolidin-1-il-1 , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido' [3',2':4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 5- (2 -Furil) -2, 2 -dimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 5- (2-Furil) -N- (2-furilmetil ) -2 , 2-dimetil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimeti1-5-meti1-N- (piridin-3 -ilmetil ) -1 , 4-dihidro- 2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-isobutil-N- (2-furilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-isopropil-N- (piridin-2-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3 " :4' ,5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2,2-Dimetil-5-isopropil-N- (2-furilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5-isopropil-N- (piridin-3 -ilmetil ) -1,4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-5-metil-N- (piridin-2-ilmetil) -1, 4-dihidro- 2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (3-morfolin-4-ilpropil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etil] -2 , 2-dimeti1-5-morfolin-4-il-1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 5- (2-Furil) -2 , 2 -dimeti1-N- (piridin-2 -ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etil] -2 , 2-dimeti1-5-isopropi1-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] irimidin-8-amina 1- [ ( 5-isopropil-2 , 2-dimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-il) amino] propan-2-ol 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-4-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-piperidin-1-iletil ) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,21:4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina N- (3-Metoxipropil) -2 , 2-dimetil-5-morfolin-4-il-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina N- (2-Metoxietil) -N, 2, 2-trimetil-N- (2-morfolin-4-iletil ) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-5 , 8-diamina . N- (2-Metoxietil) -N, 2 , 2-trimetil-N- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3',2':4,5] tieno [3, 2-d] irimidin-5 , 8-diamina . 2 , 2 -Dimeti1-5- ( 4-metilpiperazin-1-il ) -N- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina . 2 , 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il ) -N- (3-morfolin-4-ilpropil) -1 , 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8- amina N- (2 -Furilmetil) -2 , 2-dimeti1-5- (4-metiIpiperazin-1-il) -l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ]pirido[3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [3 , 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (piridin-4-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5 ' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimeti1-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -N- (piridin-2-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- (2-piridin-2-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N- [3- (lH-imidazol-l-il)propil]-2,2-dimetil-5- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-5- (4-metíIpiperazin-1-il ) -N- [1- ( tetrahidrofurano-3-ilmetil) iperidin-4-il] -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-N- (2-morfolin-4-iletil) -5-piperidin-l-il-l,4-dihidro-2H-pirano[4" : 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-piperidin-l-il-N- (piridin-3 -ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 2, 2-Dimetil-N- (piridin-4-ilmetil ) -5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-propil-N- (piridin-3-ilmetil) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina , 5-Butil-N- (2-furilmetil) -2, 2-dimetil-l, 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 5-isobutil-2 , 2-dimeti1-N- (piridin-3 -ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina 5-Morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3 " : 4 ' , 5 ' ] pirido [3 ' , 2 ' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] irimidin-8-amina 5-morfolin-4-il-N-pentil-l, 4-dihidro-2H- pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N- (2-Morfolin-4-iletil) -5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N-Pentil-5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N-Bencil-5-pirrolidin-l-i1-1 , 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4', 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 2-Etil-2-metil-5-morfolin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N5,N5, 2, 2-tetrametil-N8- ( 2-morfolin-4-iletil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-5 , 8-diamina 2 , 2-Dimetil-5-dimetilamino-N- (3-morfolin-4-ilpropil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 5" :4' , 5' ] pirano [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-8-amina N8- (2 , 3-Dimetoxibencil) -N5,N5, 2 , 2-tetrametil-l , 4-dihidro-2H-pirano[4" , 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-5 , 8-diamina N5,N5, 2 , 2-Tetrametil-N8- (piridin-4-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4' , 5 ' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin- 5 , 8-diamina N5,N5, 2 , 2-Tetrametil-N8- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d]pirimidin-5 , 8-diamina N5,N5, 2 , 2-Tetrametil-N8- (piridin-2-ilmetil) -1 , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d]pirimidin-5 , 8-diamina 1- (3-{ [5-Dimetilamino) -2 , 2-dimetil-l , 4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d]?rimidin-8-il] amino}propil) pirrolilidin-2-ona N- (2 , 3-Dimetoxibencil ) -5- (pirrolidin-1-il) -2 , 2-dimetil-l,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5 ' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5 ] tieno [3 , 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2-Dimeti1-N- (piridin-3-ilmetil) -5-pirrolidin-1-il-1 , 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' , 5' ]pirido[3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] irimidin-8-amina 2 , 2 -Dimetil-N- (piridin-2-ilmetil) -5-pirrolidin-l-il-l , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2 -d] pirimidin-8-amina 2 , 2 -Dimeti1-N- [2- (metiltio) bencil] -5-pirrolidin-1-il- 1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -5-pirrolidin-1-il-1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8- amina 4-{ [ (2, 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3 " :4' , 5' ] pirido [3' ,2' : 4 , 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-il ) amino] metil }bencensulfonamida l-{3- [ (2, 2-Dimetil-5-pirrolidin-l-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" : 4 J 5' ]pirido[3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d]pirimidin-8-il ) amino] propil}pirrolidin-2-ona N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -2, 2 -dimetil-5-pirrolidin-1-il-1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina 4-{2- [ (2, 2 -dimetil-5-pirrolidin-1-il-1, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] irimidin-d-il ) amino] etil }piperazin-l-carboxilato de etilo 2, 2-Dimetil-N- [2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etil] -5-pirrolidin-l-il-1 , 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (quinolin-3-ilmetil) -1,4-dihidro-2H-pirano[4",3" : 4 J 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3,2-d] pirimidin-8-amina l-{3- [ (2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4",3" :4' ,5' ] pirido [3' ,2' :4, 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-il ) amino] ropil}pirrolidin-2 -ona 2- [ (2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H- pirano [4" , 3" :4' , 5' ] irido [3' ,2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-il) (2-morfolin-4-iletil) amino] etanol 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-iletil ) -N-(piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4", 3" :4' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-amina 2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3 " :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-amina N2- (2 , 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano[4", 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-il) -N1- (2-morfolin-4-iletil) glicinamida 2, 2 ' - [ (2, 2-Dimetil-5-morfolin-4-il-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4' , 5' ] pirido [3 ' , 2' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-8-il ) imino] dietanol N5, 2 , 2-Trimetil-N8- (2-morfolin-4-iletil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" :4 ' , 5' ] irido [3 ' , 2 ' :4, 5] tieno [3, 2-d] pirimidin-5 , 8-diamina N5, 2 , 2-Trimetil-N8- (piridin-3-ilmetil ) -1, 4-dihidro-2H-pirano [ 4 'J 3" :4' , 5' ] pirido [3' ,2' :4, 5 ] tieno [3 , 2-d] pirimidin-5 , 8-diamina 1- [3- ( {5-Metilamino-2 , 2-dimetil-l, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-8-il}amino) propil] pirrolidin-2-ona N5, 2, 2-Trimetil-N8- (2-morfolin-4-iletil) -N- (piridin-3-ilmetil) -1, 4-dihidro-2H-pirano [4" , 3" : 4 ' , 5 ' ]pirido [3 ' , 2 ' : 4, 5] tieno [3 , 2-d] pirimidin-5 , 8-diamina y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición o enfermedad patológica susceptible para aliviar por la inhibición de la fosfodiesterasa 4.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
13. Uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, para preparar un medicamento para tratar un sujeto que padece una condición o enfermedad patológica susceptible para aliviar por la inhibición de fosfodiesterasa 4.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición o enfermedad patológica se selecciona de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad irritable del intestino.
15. Un producto de combinación caracterizado porque comprende : (i) un compuesto como se define de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11; y (ii) otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresivos , (c) bloqueadores del receptor de célula T y (d) fármacos anti-inflamatorios para uso secuencial, separado o simultáneo en el tratamiento del cuerpo humano o animal . Resumen de la Invención Se describe el uso de un derivado pirido [3 ' , 2 ', 4 , 5] tieno [3 , 2-d] irimidina de la fórmula (I] (i) en donde n es un entero seleccionado desde 0 ó 1 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_ ; R3 representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y heterociclilo que contiene N saturado enlazados a través del átomo de nitrógeno al anillo piridina, todos estos están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R6OCO-, alcoxi, R6R7N-CO-, -CN, -CF3, -NR6R7, -SR6 y -S02NH2 en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de átomos de hidrógeno, grupos alquilo y grupos de la fórmula (II) :
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