KR20010105399A - 티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법 - Google Patents

티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법 Download PDF

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KR20010105399A
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우메다노부히로
우찌다세이이찌
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모찌즈끼노부오
호리꼬시히로미
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쓰끼하시 다미까따
닛뽕소다 가부시키가이샤
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Abstract

cGMP 특이적 포스포디에스테라제 억제 효과 등을 갖는 약으로서 유용한 화학식 1 의 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물; 및 그의 제조 방법 :
[화학식 1]
[식 중, Q 는 a 와 b 에 결합된 화학식 (CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3), CH=CH-CH=CH, 또는 (CH2)m으로 표현되는 기이고; R1은 수소 또는 C1-C6알킬이고; R2는 G1으로 임의 치환되는 C3-C8시클로알킬, G2로 임의 치환되는 페닐, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이고; R3는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이거나 화학식 (CH2)kC(=O)R4또는 CH=CHC(O)R4로 표현되는 기이다].

Description

티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법{THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND SALTS THEREOF AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME}
cGMP 는 생체내 신호 전달 시스템에서 이차 전령 (second messenger) 으로서 중요한 역할을 하는 물질이다. cGMP 의 가수분해 효소인 선택적 cGMP 포스포디에스테라제 (PDE) 의 억제제는, 세포내 cGMP 농도를 높이고, 예를 들어, 고혈압, 심부전증, 심근경색, 협심증, 동맥경화, 경피적 관상동맥 혈관확장술 (PTCA) 후의 재협착 (restenosis), 심부종, 폐고혈압, 신부전증, 신성부종, 간성부종, 천식, 기관지염, 치매, 면역결핍증, 녹내장 또는 발기부전의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
하기 화학식으로 표현되는 화합물은 티에노[2,3-d]피리미딘 골격을 갖는 cGMP PDE 억제제로서 WO 98/06722 및 EP 728759 에 보고되어 있다 :
[식 중, X 는 임의 치환된 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 고리이다].
추가로, WO 98/17668, WO 99/28325 및 WO 99/55708 은 하기 화학식으로 표현되는 화합물들을 개시한다 :
[식 중, X 는 카르복실산, 카르복실산 아미드 등으로 치환된 알킬렌 또는 시클로알킬과 같은 기이다].
본 발명은 선택적인 cGMP 포스포디에스테라제 (phosphodiesterase : PDE) 억제제로서 유용한 피리도티에노피리미딘 화합물 및 그의 염, 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (a) 화학식 1 로 표현되는 티에노피리미딘 화합물 및 그의 약학적 허용가능 염에 대한 것이다 :
[식 중, Q 는 a 로부터 b 에 결합되고 화학식 (CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3), CH=CH-CH=CH 또는 (CH2)m으로 표현되는 기이고;
r1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, G1으로 임의 치환되는 벤질, 또는 화학식 C(=O)r4또는 C(=O)Or5로 표현되는 기이며;
r2및 r3는, 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 G1으로 임의 치환되는 페닐이거나, 또는 r2및 r3는 함께 옥소를 형성하며;
r4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, G1으로 임의 치환되는 페닐, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이며;
r5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 임의 치환되는 페닐이며;
n 은 1, 2 또는 3 이며; m 은 3, 4 또는 5이며;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 G1으로 임의 치환되는 C3-8시클로알킬, G2로 임의 치환되는 페닐, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이고;
R3는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기, 또는화학식 (CH2)kC(=O)R4또는 CH=CHC(O)R4로 표현되는 기이고;
R4는 수소, 히드록시, C1-6알콕시, G2로 임의 치환되는 페녹시, G2로 임의 치환되는 벤질옥시, 또는 화학식 Nr6r7또는 NHNr8r9로 표현되는 기이고;
r6및 r8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
r7및 r9은 수소, C3-8 시클로알킬, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 C1-6알콕시카르보닐 또는 G3로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기로 임의 치환되는 C1-6알킬, G1으로 임의 치환되는 페닐, G1으로 임의 치환되는 벤질, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이며;
r6 및 r7은 N 과 함께, 고리(식 중, Y 는 O, CH2또는 Nr10) 를 형성할 수 있고;
r10은 수소, C1-6알킬, G1으로 임의 치환되는 페닐, 또는 G1으로 임의 치환되는 벤질이며;
k 는 0, 1 또는 2 이며;
G1은 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
G2은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-2알킬렌디옥시이고;
G3은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알콕시카르보닐이고;
벤젠 고리, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 상의 치환체 G1,G2및G3는두개 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 가질 수 있고;
R3가1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기인 경우, Q 는 (CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3) (식 중, r1, r2, r3및 n 은 상기에 정의된 바와 같음) 이고, Q 가 (CH2)m또는 CH=CH-CH=CH 인 경우, R4는 아닐리노이거나 k = 0 이다].
더욱 상세하게, 본 발명은 하기에 관한 것이다 :
2. 화학식 1-1 로 표현되는 화합물 :
(식 중, R1, R2, R3, r1, r2및 r3은 상기에 정의된 바와 같음); 및
3. 화학식 1-2 로 표현되는 화합물 :
(식 중, Q' 은 a 로부터 b 에 결합되고 화학식 CH=CH-CH=CH 또는 (CH2)m으로 표현되는 기이고, R1, R2, R4및 m 은 제 1 항에 정의된 바와 같음); 및 추가로
4. 하기 화학식 3 의 화합물의 하기 화학식 4 의 화합물과의 반응을 특징으로 하는 상기 화학식 1 의 화합물의 제조 방법 :
(식 중, Q 및 R3는 상기에 정의된 바와 같고 X 는 할로겐임)
(식 중, R1및 R2는 상기에 정의된 바와 같다).
본 발명을 실행하기 위한 형태:
상기 화학식 1 로 표현되는 본 발명의 화합물에서,
r1은 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-6알킬; 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐 또는 t-부틸술포닐과 같은 C1-6알킬술포닐; 벤질 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨); 또는 화학식 C(=O)r4또는 C(=O)Or5로 표현되는 기이다.
r2및 r3는 각각 독립적으로, 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-6알킬; 또는 페닐 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨) 이거나, r2및 r3는 함께 옥소를 형성하고;
r4는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-6알킬; 에테닐, 1-프로페닐 또는 2-프로페닐과 같은 C2-6알케닐; 페닐 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨); 또는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피리다지닐과 같은, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 또는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐로 임의 치환됨) 이다.
r5는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-6알킬; 에테닐, 1-프로페닐 또는 2-프로페닐과 같은 C2-6알케닐; 또는 페닐 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨) 이다.
n 은 1, 2 또는 3 이고; m 은 3, 4 또는 5 이다.
R1은 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1-6알킬이다.
R2는 C3-8 시클로알킬 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨); 페닐 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 또는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시와 같은 C1-2알킬렌디옥시로 임의 치환됨); 또는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피리다지닐과 같은, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 또는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐로 임의 치환됨) 이다.
R3는 푸릴, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미딜 또는 피리다지닐과 같은, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐; 또는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬로 임의 치환됨); 또는 화학식 (CH2)kC(=O)R4로 표현되는 기이다.
R4는 히드록시; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 페녹시 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은C1-6알콕시카르보닐; 또는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬로 임의 치환됨); 벤질옥시 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐; 또는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬로 임의 치환됨); 또는 화학식 Nr6r7또는 NHNr8r9로 표현되는 기이다.
r6및 r8은 수소, 또는 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬이다.
r7및 r9은 수소; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-6 시클로알킬; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸 또는 에톡시카르보닐에틸과 같은 C1-6알콕시카르보닐C1-6알킬; 푸릴, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미딜 또는 피리다지닐과 같은, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기 (임의의 위치에서,불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐; 또는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬로 임의 치환됨) 로 치환되는 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 페닐 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨); 벤질 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시로 임의 치환됨); 또는 푸릴, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리미딜 또는 피리다지닐과 같은, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기 (임의의 위치에서, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐; 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-6알콕시; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-6알콕시카르보닐; 또는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-6할로알킬로 임의 치환됨) 이다.
r6 및 r7은 N 과 함께, 고리(식 중, Y 는 O, CH2또는 Nr10) 를 형성할 수 있다.
r10은 수소, 메틸 또는 에틸과 같은 C1-6알킬, 페닐, 또는 벤질이다.
k 는 0, 1 또는 2 이다.
상기 페닐, 벤질 및 헤테로시클릭 기가 두개 이상의 치환체를 갖는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
약제학적 허용가능 염의 예로는, 화학식 1 의 화합물의, 염산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 락트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 니코틴산 및 헵타글루콘산과 같은 유기산의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물에서, CHR1R2의 탄소는 R1및 R2기의 종류에 따라 비대칭이 될 수 있다. 본 발명은 라세미 화합물뿐 아니라 광학적 활성 화합물도 포함한다.
본 발명의 방법 및 중간체 또는 이외의 것일 수 있는 신규 화합물의 제조 방법이 하기에 기술된다.
방법 1
[식 중, Q, R1, R2및 R3은 상기에 정의된 바와 같고, X 는 할로겐이다]
표제 화합물 1 은 통상의 방법에 따라, 용매에서 화합물 3 과 화합물 4 의 치환 반응으로 수득된다.
반응에 불활성이라면, 사용되는 용매에 특별한 제한은 없다. 사용되는 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 피리딘, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸술폭시드 (DMSO) 가 포함된다.
반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지이고, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.
화합물 2 의 티에노피리미돈의 할로겐화로 화합물 3 을 수득한다. 할로겐 X 의 예로는 염소와 브롬이 포함된다.
할로겐화 반응은 통상의 방법으로 수행된다. 예를 들어, 염소화의 경우, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 등을 염소화제로서 사용하는 방법이 적용된다.
반응에 불활성이라면, 사용되는 용매에 특별한 제한은 없다. 사용되는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 가 포함된다.
반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지 이고, 바람직하게는 20 ℃ 내지 용매의 비점까지이다.
출발 물질인, 화합물 2 의 티에노피리미돈은 논문, 예를 들어, [J. Het. Chem.,21, 375-380 (1984)] 또는 [Indian J. Chem.,28B (12) 1039-1047 (1989)] 에 개시된 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
출발물질인, 화합물 4 또한 논문, 예를 들어, [J. Med. chem.,41, 3367-3372 (1998)] 에 개시된 공지 방법에 따라 제조된다.
방법 2
R3 가 CONr4r5인 상기 화학식 1 의 화합물은 또한 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
(식 중, Q, R1, R2, r6및 r7은 상기에 정의된 바와 같다).
통상적 방법에 의한 화합물 1a 및 화합물 5 의 탈수 축합으로, 화합물 1c 를 수득한다.
통상의 방법이 적용된다면, 탈수 축합 반응에 특별한 제한은 없다. 축합제를 사용하는 방법이 바람직하다.
사용되는 축합제의 예로는, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린이 포함된다.
상기 반응은 N-히드로숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진이 공존하는 경우, 더욱 신속하게 진행된다.
반응에 불활성이라면, 사용되는 용매에 특별한 제한은 없다. 사용되는 용매의 예로는, 디에틸에테르, THF 및 1,4-디옥산과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 아세토니트릴, DMF, DMSO 및 피리딘이 포함된다.
반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지이고, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.
또한 화학식 1c 의 아미도 유도체는 화합물 1b 로부터 제조될 수 있다.
상기 반응은 용매 없이, 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알콜; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO 를 포함하는 용매를 사용하여, -15 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 의 반응 온도에서 수행된다.
방법 3
(식 중, R1, R2, R3, r2, r3및 r4는 상기에 정의된 바와 같다)
화합물 1f 는 방법 1, 및 또한 상기 반응식에서 보여지는 바와 같이 화합물1e 의 아실화에 의해 제조될 수 있다.
통상의 방법이 적용된다면, 아실화 반응에 특별한 제한은 없다. 화합물 6 의 산 염화물을 사용하여 상기 화합물을 제조할 수 있다.
이러한 경우, 염기가 공존한다면 반응이 더욱 신속하게 진행된다.
사용되는 염기의 예로는 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 아민이 포함된다.
반응에 불활성이라면, 사용되는 용매에 특별한 제한은 없다. 사용되는 용매의 예로는, 디에틸에테르, THF 및 1,4-디옥산과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 아세토니트릴, DMF 및 DMSO 가 포함된다.
반응 온도는 약 -15 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지이고, 바람직하게는 0 내지 80℃ 이다.
화합물 1e 는 방법 1 에서 제조되는 N-에톡시카르보닐 화합물 1d 의 가수분해로 수득가능하다.
통상의 방법이 적용된다면, 가수분해 반응에 특별한 제한은 없다. 염기가 첨가된다면, 반응은 신속하게 진행된다.
사용되는 바람직한 염기의 예로는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기염기가 포함된다.
상기 반응에서, 히드라진 수화물의 공존은 반응 수율을 증가시킬 수 있다.
사용되는 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알콜;THF 및 디옥산과 같은 에테르; 및 DMF 및 DMSO 가 포함된다.
반응 온도는 약 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지이고, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지이다.
본 발명의 화합물 1은, 화학식 1에서의 R1및 R2, 또는 r2및 r3의 기에 따라 비대칭 탄소를 가질 수 있으므로, 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 말할 것도 없이 본 발명은 상기 이성질체들도 포함한다.
본 발명에서, 통상의 후처리로 반응의 완결 후 표적 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물의 구조는 IR, NMR, MS 및 다른 방법으로 측정되었다.
발명을 실행하기 위한 최상의 형태
본 발명은 실시예를 참고로 하여 더욱 자세하게 기술된다.
실시예 1
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-에톡시카르보닐-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-15)의 제조
4.1 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-7-에톡시카르보닐-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 40 ml 의 포스포러스 옥시클로라이드에 첨가하고, 80 내지 100 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하 증류 제거한 후, 50 ml 의 물을 반응 잔류물에 첨가하였다. 상기 반응 용액을, 냉각하면서 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜, 5.0 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-클로로-7-에톡시카르보닐-2-(3-피리딜) 피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
5.0 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-클로로-7-에톡시카르보닐-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘에 50 ml 의 DMSO 및 2.5 g 의 3-클로로-4-메톡시벤질아민을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었다. 침전된 결정을 여과로 분리시키고 건조시켜, 4.2 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 223-225 ℃
실시예 2
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-8)의 제조
2 g 의 실시예 1 에서 수득된 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-에톡시카르보닐-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘에 40 ml 의 에틸렌 글리콜, 5 g 의 수산화칼륨 및 4 ml 의 히드라진 수화물을 첨가하고, 환류하면서 2 시간동안 가열하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었다. 침전된 결정을 여과로 분리시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 1.4 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 135-139 ℃
실시예 3
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-아세틸-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-9)의 제조
0.3 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-2-(3-피리딜)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘에 20 ml 의 클로로포름 및 0.3 g 의 트리에틸아민을 첨가하고, 얼음으로 냉각하면서 0.06 g 의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 되돌리고 1 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 클로로포름을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 로 정제하여 0.1 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 225-227 ℃
실시예 4
에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트(화합물 번호 1-69)의 제조
10 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-옥소-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 60 ml 의 포스포러스 옥시클로라이드에 첨가하고, 80 내지 100 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드를 감압하 증류 제거한 후, 100 ml 의 냉수를 반응 잔류물에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축시켜 9.5 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-클로로-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
9.5 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-클로로-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트에 100 ml 의 DMSO 및 8.1 g 의 3-클로로-4-메톡시벤질아민을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9.3 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 175-176 ℃
실시예 5
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산(화합물 번호 1-71)의 제조
9.3 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트에 30 ml 의 에탄올, 20 ml 의 물 및 1.7 g 의 수산화나트륨을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축시키고 2N-염산으로 pH 8 로 만들었다. 침전된 결정을 여과로 분리시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기 건조시켜 7.5 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 270 ℃ 분해.
실시예 6
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-N-(4-클로로페닐)카르복사미드(화합물 번호 1-61)의 제조
0.3 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질]-7-메틸피리도 [4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산에 0.16 g 의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.12 g 의 1-히드록시벤조트리아졸 히드로클로라이드, 0.1 g 의 트리에틸아민, 0.09 g 의 4-클로로아닐린 및 20 ml 의 DMF 를 첨가하고, 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었다. 침전된 결정을 여과로 분리시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 0.22 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 222 ℃ 분해.
실시예 7
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복사미드(화합물 번호 1-83)의 제조
0.3 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질]-7-메틸피리도 [4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 및 40 ml 의 암모니아로 포화된 에탄올을 오토클래이브내에서 120 내지 140 ℃ 에서 4 시간동안 교반하면서가열하였다. 냉각 후, 침전된 결정을 여과로 분리시키고 건조시켜 0.2 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 230 ℃ 분해.
실시예 8
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-(피라졸-3-일)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-43)의 제조
질소 기체 스트림 하에서, 45 ml 의 THF 를 2 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트에 첨가하고, 70 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 용액에 8.72 ml 의 메틸 마그네슘 브로마이드의 1-몰/ml 에테르 용액을 첨가하고, -40 ℃ 에서 4 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트와 디에틸에테르의 혼합 용액으로 세척하여 1.7 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-아세틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1.7 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7- 메틸-2-아세틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 20 ml 의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 용해시키고 10 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 디에틸에테르로 세척하여 1.0 g 의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[7-메틸-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]]프로포-2-엔-1-온을 수득하였다.
0.3 g 의 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[7-메틸-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]]프로포-2-엔-1-온을 5 ml 의 에탄올에 용해시켰다. 생성된 용액에 0.03 g 의 히드라진 수화물을 첨가하고 0.03 g 의 수산화나트륨 2 N 수용액을 첨가하고, 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하 농축시킨 후, 클로로포름을 첨가하였다. 생성된 용액을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 용매를 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 0.07 g 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-40)의 제조
0.12 g 의 아세트아미드옥심을 10 ml 의 THF 에 용해시키고, 0.1 g 의 분자체 4A 및 0.06 g 의 수소화나트륨을 첨가하였다. 생성된 용액에 0.5 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 첨가하고, 2 시간동안 교반하면서 환류하 가열하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었다. 침전된 결정을 여과로 분리시키고 건조시켜 0.17 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 210 ℃ 분해.
실시예 10
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-45)의 제조
1 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 및 0.15 g 의 히드라진 수화물을 20 ml 의 에탄올에 용해시키고, 4 시간동안 교반하면서 환류하 가열하였다. 상기 반응 용액을 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 클로로포름 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 0.6 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-N-아미노카르복사미드를 수득하였다.
0.5 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일-N-아미노카르복사미드를 10 ml 의 에틸 오르토-포르메이트에 용해시키고, 촉매량 (0.5 내지 5 %) 의 p-톨루엔술폰산을 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 :1) 로 정제하여 0.03 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 160-163 ℃
실시예 11
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-(옥사졸-5-일)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-44)의 제조
2 g 의 에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트를 질소 기체 스트림하에서 50 ml 의 THF 에 용해시키고, -20 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 용액에 8.72 ml 의 1 mol/ml DIBAL-H (디이소부틸 알루미늄 하이드리드)를 첨가하여, - 40 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거하였다. 용매를 감압하 농축시켜 1.5 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보알데히드를 수득하였다.
0.3 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보알데히드를 10 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액에 0.12 g 의 탄산칼륨 및 0.15 g 의 (p-톨루엔술포닐)메틸이소시아나이드를 첨가하였고, 4 시간동안 교반하면서 환류하 가열하였다. 상기 반응 용액을 감압하 농축한 후, 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 분리시켜0.27 g 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-(1-이미다졸릴메틸)피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘(화합물 번호 1-42)의 제조
1 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르보알데히드를 10 ml 의 에탄올 중에 용해시키고, 0.1 g 의 소듐 보로하이드리드를 첨가하여 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에서 농축시키고 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 여액을 감압하에서 농축시켜 0.75 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-히드록시메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
0.75 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸 -2-히드록시메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 10 ml 의 벤젠에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 분리하여 0.6 g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-클로로메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
0.02 g 의 수소화나트륨을 5 ml 의 디메틸포름아미드에 첨가된 0.03 g 의 이미다졸의 용액에 첨가하고, 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 0.2g 의 5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-클로로-4-메톡시)벤질아미노]-7-메틸-2-클로로메틸피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 황산 마그네슘을 여과 제거한 후, 여액을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 정제하여 0.1 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 표 4 의 NMR 데이타 참조.
상기 실시예의 화합물들을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대표적인 예들을 표 1 내지 3 에 나타낸다.
표의 약어는 하기의 의미를 갖는다 :
Me : 메틸, Et : 에틸, Pr : 프로필, i : 이소, c : 시클로, Ph : 페닐.
표의 화합물의 NMR 데이타는 표 4 에 나타낸다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성이 하기에 기술된다.
약리학적 시험예 1 : 포스포디에스테라제 억제 활성
인간 혈소판 및 개의 심장과 신장의 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제를, 톰슨 등 (Thompson W. J. et al, Advances in Cyclic Nucleotide Research:10, 69-92, 1979) 의 방법에 따라, DEAE-셀룰로오스 컬럼 크로마토그래피 (Whatman Co. Ltd., DE-52,3.2 x 13 cm) 상에서, 70 내지 1000 mM 의 소듐 아세테이트로 농도 경사법으로 용출시키고, 동질 효소로 분리시켰다. PDE 5 (cGMP 특이적 PDE) 및 PDE 3 (cGMP 억제가능 cAMP PDE) 를 혈소판으로부터, PDE 1 (Ca-칼모듈린 (calmodulin) 활성화가능 PDE) 를 심장으로부터, 그리고 PDE 4 (cGMP 비(非)억제 가능 cAMP PDE) 를 신장으로부터 분리하였다. 톰슨 등의 방법을 포스포디에스테라제 활성을 측정하기 위해 부분적으로 개조하였다: 1 μM 의 [3H]-cAMP 또는 [3H]-cGMP 를 포스포디에스테라제로 분해시켰다. 제조된 5'-AMP 또는 5'-GMP 를 뱀독(Sigma V7000) 으로 아데노신 또는 구아노신으로 분해시켰다. 반응 용액을 음이온 교환수지 (Bio-Rad Co. Ltd., AG1-X8) 에 첨가하였다. 비(非)흡착된 아데노신 또는 구아노신을 액체 섬광계수기 (scintillation counter) 으로 계수하였다. 효소 활성의 50 % 억제를 일으키는 농도 (IC50)가 농도 억제 곡선으로부터 계산되었다. 결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
약리학적 시험예 2: 혈관확장 활성
Ken-ichi Hirata 및 Mitsuhiro Yokoyama의 방법 (Arteriosclerosis and Hyperlipemia Research Strategies, Shujunsha(일본) 출판, pp.275-277, 1996)에 따라 혈관확장 활성을 평가하였다 : Sprague-Dawley 수컷 래트(무게 180 내지 360 g)에서 흉부 대동맥을 추출하였다. 불필요한 결합 조직의 제거한 후, 대동맥을 5 mm 길이 조각으로 잘라내어 고리띠 조제를 만들고, Magnus 방법 (37 ℃) 으로 평가한다. 사용된 영양 용액은 5% 이산화탄소 기체 및 95% 산소 기체가 통기된 Krebs-Henseleit 용액이었다. 약 60 분 동안 표본을 평형화시키고, 이어서 1 μM 의 페닐에프린을 첨가함으로써 수축시켰다. 1 μM 의 아세틸콜린을 제 2 페닐에프린-유도된 수축시에 첨가하여, 내피 세포 의존적 이완 반응을 확인한다. 제 3 페닐에프린-유도 수축에서, 시험 약을 누적적으로 첨가하여, 이완 활동을 관찰하였다. 시험용으로 사용하기 위해 시험 약은 모두 DMSO 에 용해되었다. 상기 시험된 약은 각각의 농도에 대한 혈관확장률에서 수득된 50% 이완률 (EC50) 에 의해 평가되었다 (최대 이완은 100 μM 의 파파베린(papaverine)을 첨가함으로써 측정됨). 결과를 표 6 에 나타낸다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 억제 활성, 매우 선택적인 cGMP 포스포디에스테라제 억제 활성 및 혈관확장 활성을 갖고, 예를 들어, 고혈압, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 동맥경화, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관상동맥 혈관 확장술) 후의 재협착, 심부종, 폐 고혈압, 신부전증, 신성부종, 간성부종, 천식, 기관지염, 치매, 면역결핍증, 녹내장 또는 발기부전의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (4)

  1. 하기의 화학식 1 로 표현되는 티에노피리미딘 (thienopyrimidine) 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염 :
    [화학식 1]
    [식 중, Q 는 a 로부터 b 에 결합되고 화학식 (CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3), CH=CH-CH=CH, 또는 (CH2)m으로 표현되는 기이고;
    r1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, G1으로 임의 치환되는 벤질, 또는 화학식 C(=O)r4또는 C(=O)Or5로 표현되는 기이며;
    r2및 r3는, 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, G1으로 임의 치환되는 페닐이거나 또는 r2및 r3는 함께 옥소를 형성하며;
    r4는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, G1으로 임의 치환되는 페닐, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 (heterocyclic) 기이며;
    r5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 G1으로 임의 치환되는 페닐이며;
    n 은 1, 2 또는 3 이며; m 은 3, 4 또는 5이며;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 G1으로 임의 치환되는 C3-8시클로알킬, G2로 임의 치환되는 페닐, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이고;
    R3는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기, 또는화학식 (CH2)kC(=O)R4또는 CH=CHC(O)R4로 표현되는 기이고;
    R4는 히드록시, C1-6알콕시, G2로 임의 치환되는 페녹시, G2로 임의 치환되는 벤질옥시, 또는 화학식 Nr6r7또는 NHNr8r9로 표현되는 기이고;
    r6및 r8은 수소 또는 C1-6알킬이며;
    r7및 r9은 수소, C3-8 시클로알킬, 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 C1-6알콕시카르보닐 또는 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기로 임의 치환되는 C1-6알킬, G1으로 임의 치환되는 페닐, G1으로 임의 치환되는 벤질, 또는 1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기이며;
    r6 및 r7은 N 과 함께, 고리(식 중, Y 는 O, CH2또는 Nr10) 를 형성할 수 있고;
    r10은 수소, C1-6알킬, G1으로 임의 치환되는 페닐, 또는 G1으로 임의 치환되는 벤질이며;
    k 는 0, 1 또는 2 이며;
    G1은 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    G2은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-2알킬렌디옥시이고;
    G3은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6알콕시카르보닐이고;
    벤젠 고리, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 상의 치환체 G1,G2및G3는 두개 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체를 가질 수 있고;
    R3가1 내지 4 개의 N, O 또는 S 원자를 포함하고 G3로 임의 치환되는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기인 경우, Q 는 (CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3) (식 중, r1, r2, r3및 n 은 상기에 정의된 바와 같음) 이고, Q 가 (CH2)m또는 CH=CH-CH=CH 인 경우, R4는 아닐리노이거나 k = 0 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식 1-1 로 표현되는 화합물 :
    [화학식 1-1]
    (식 중, R1, R2, R3, r1, r2및 r3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  3. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식 1-2 로 표현되는 화합물 :
    [화학식 1-2]
    (식 중, Q' 은 a 로부터 b 에 결합되고 화학식 CH=CH-CH=CH 또는 (CH2)m으로 표현되는 기이고, R1, R2, R4및 m 은 제 1 항에 정의된 바와 같다).
  4. 하기 화학식 3 의 화합물의 하기 화학식 4 의 화합물과의 반응을 특징으로 하는, 하기의 화학식 1로 표현되는 화합물의 제조 방법 :
    [화학식 3]
    (식 중, Q 및 R3는 제 1 항에 정의된 바와 같고 X 는 할로겐임),
    [화학식 4]
    (식 중, R1및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같음),
    [화학식 1]
    (식 중, Q, R1, R2, R3, 및 R4은 상기에 정의된 바와 같다).
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