DD237663A1

DD237663A1 - Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DD237663A1
Application number: DD27250785A
Authority: DD
Inventors: Ralf Boehm; Reinhard Pech; Jutta Mertens; Dieter Lohmann; Gunter Laban; Horst Nindel
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1985-01-11
Publication date: 1986-07-23

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2alkyl, polymethylen, R3alkoxy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, R4, R5H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5,6-disubstituierten 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeureestern der allgemeinen Formel II, worin R1, R2alkyl, polymethylen, R3alkoxy bedeuten, 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivate darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxidchlorid, wobei die anfallenden 4-Chlorderivate der allgemeinen Formel III anschliessend mit primaeren oder sekundaeren Aminen in einem polar protischen organischen Loesungsmittel zur Reaktion gebraucht werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituiertenThieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbon-säurederivaten der allgemeinen Formel I,

worin R¹, R² = alkyl, polymethylen,

R³ = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,

R⁴, R⁶ = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl, aralkyl, polymethylen bedeuten

Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben worden. Beschrieben werden lediglich 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/-pyrimidin-2-ylcarbonsäuren, deren Ester bzw. Salze. Eine Derivatisierung dieser für die vorgelegte Erfindung als Ausgangssubstanzen dienenden Strukturen wird bisher in keiner Literaturangabe erwähnt (CH 638527, FP 2401164, GB 1583679, US 4054656, US 4159377, US 4234581, DD 0152129). Patente, bei denen Esterstrukturen über ein Schwefelatom an den Heterocyclus gebunden sind, berühren die vorgelegte Erfindung nicht (FR 2332992, DE 2654090).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = alkyl, polymethylen,

R³ = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,

R⁴, R⁵ = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl, aralkyl, polymethylen bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5,6-disubstituierte 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² = alkyl, polymethylen,

R³ = alkoxy bedeuten,

mit Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin in der Siedehitze zu 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno-/2,3-d/ pyrimidin-2-ylcarbonsäureestern umgesetzt werden. Diese 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² = alkyl, polymethylen,

R³ = alkoxy bedeuten

werden mit einem Amin in einem polar protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze umgesetzt. Dabei wird entweder das Chloratom in4-Position allein gegen eine Aminogruppe ausgetauscht oder gleichzeitig die Esterstrukturin 2-Position in eine Amidgruppierung umgewandelt, wobei die 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ obige Bedeutung besitzen, gebildet werden. Die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachfolgend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden:

Beispiel 1

4-Chlor-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyΓimidin-2-ylcarboπsäure-ethylester, C₁₁H₁₁CIN₂O₂S (270,7) Ein Gemisch aus 0,01 mol ö^-Dimethyl^-oxo-SAdihydrothieno^S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäureethylester, 0,5ml N,N-Dimethylanilin und 6ml POCI₃ wird 14h unter Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte dickflüssige Rückstand wird anschließend in Wasser verrührt und die Suspension mit Natriumkarbonat neutralisiert. Nach dem Absaugen reinigt man säulenchromatographisch (Elutionsmittel Chloroform).

Schmelzpunkt: 124-126⁰C, Ausbeute: 67%

Analog wird hergestellt:

4-Chlor-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethyiester, C₁₃H₁₃CIN₂O₂S (296,8)

Schmelzpunkt: 132-133°C, Ausbeute: 70%

Beispiel 2

4-(subst.) Aminothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester

Ein Gemisch aus 0,005mol 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbo.ns'äureethylester und 0,015mol primäres aromatisches, aliphatischesodersekundäraliphatisches Amin werden 4-7 h in 8 ml Ethanol unter Rückfluß gekocht. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. In einigen Fällen ist eine säulenchromatographische Reinigung notwendig (Aluminiumoxid/neutral, Elutionsmittel: Methylenchlorid).

Nach dieser allgemeinen Vorschrift werden die in Tab. 1,2 und 3 zusammengefaßten Verbindungen (entsprechend Formel I) hergestellt:

Tabelle 1

4-Arylamino-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethylester

R=	Summen	Mol	Aus	Schmelz
	formel	masse	beu	punkt
			te (%)	(⁰C)
C₆H₅	C₁₉H₁₉N₃O₂S	353,4	49	157-159,5
CeH4-o-CH₃	C₂₀H₂₁N₃O₂S	367,5	38	175-178
C₆H₄-m-CH₃	C₂₀H₂₁N₃O₂S	367,5	75	146-149
C₆H₄-p-CH₃	C₂₀H₂₁N₃O₂S	367,5	79	173-1.75
C₆H₄-O-OCH₃	C₂₀H₂₁N₃O₃S	383,5	83	234-237
C₆H₄-m-OCH₃	C₂₀H₂₁N₃O₃S	383,5	71	111-113
C₆H₄-P-OCH₃	C₂₀H₂₁N₃O₃S	383,5	69	170-171,5
C₆H₄-P-COCH₃	C₂₁H₂IN₃O₃S	395,5	55	241-243
C₆H₄-ITi-CI	C₁₉H₁₈CIN₃O₂S	387,9	67	200-203
C₆H₄-P-CI	C₁₉H₁₈CIN₃O₂S	387,9	69	211-213
C₆H₄-P-Br	C₁₉H₁₈BrN₃O₂S	432,3	32	222-224
C₆H3-m-CI,p-CH₃	C₂₀H₂₀CIN₃O₂S	401,9	50	119,5-121,5
C₆H₄-P-F	C₁₉H₁₈FN₃O₂S	371,4	38	178,5-180
C₆H₄-(Ti-CF₃	C₂₀H₁₈F₃N₃O₂S	421,4	31	181,5-183
C₆H₃-ITi-CI,p-F	C₁₉H₁₇CIFN₃O₂S	405,9	64	193-196

	Summen	Mol	- Aus	-3- 237 663
Tabelle 2	formel	masse	beu
			te (%)
	C₁₇H₁₇N₃O₂S	327,4	53	Schmelz
	C₈H₁₉N₃O₂S	341,4	16	punkt
	C₁₈H₁₉N₃O₂S	341,4	41	CC)
4-Arylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimiclin-2-ylcarbonsäureethylester	C₁₈H₁₉N₃O₂S	357,4	53	151-153
R⁵	C₁₈H₁₉N₃O₃S	357,4	45	146-149
	C₁₈H₁₉N₃O₃S	357,4	53	176,5-178
	Ci₉H₁₉N₃O₃S	369,4	27	197,5-199
C₆H₅	C₁₈H₁₈CiN₃O₂S	375,9	43	126,5-128
C₆H₄-ITi-CH₃	C₁₇H₁₆FN₃O₂S	345,4	43	158-160
C6H4-P-CH3	C₁₈H₁₆F₃N₃O₂S	395,4	45	194,5-195,5
C₆H₄-O-OCH₃	C₁₇H₁₅CIFN₃O₂S	379,8	41	237,5^239
C₆H₄-In-OCH₃		183,5-185
C₆H₄-P-OCH₃		220-221
C₆H₄-P-COCH₃		200,5-203
C₆H₃-m-CI,P-CH₃
C₆H₄-P-F
C₆H₄-m-CF₃
C₆H₅-m-CI,p-F

Tabelle 3

5,6-Disubstituierte4-Aminothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethylester

NR⁴R⁵

Summenformel

Molmasse

Ausbeu te (%)

Schmelzpunkt CO

(CH₂)₄	NHC₁₀H₁₇
(CH₂)₄	NHC₆H₁₁
CH₃CH₃	NHC₆H₁₁
(CH₂I₄	N(C₂H₅J₂
CH₃CH₃	N(C₂H₅),
(CH₂)₄	NC₅H₁₀
CH₃CH₃	NC₅H₁₀

C₂₃H₃₁N₃O₂S C₁₉H₂₅N₃O₂S C₁₇H₂₃N₃O₂S C₁₇H₂₃N₃O₂S C₁₅H₂₁N₃O₂S C₁₈H₂₃N₃O₂S C₁₆H₂₁N₃O₂S

413,6 359,5 333,5 333,5 307,4 345,4 319,4

125-127 155,5-157 127-129 101,5-102,5 70

94,5-96 108,5-110

Analog Beispiel 2 werden weiterhin hergestellt:

1,4-Bis-(2-ethoxycarbonyl-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/-pyrimidin-4-yl)-piperazin, C₃₀H₃₄N₆O₄S₂ (606,8) Schmelzpunkt: 282-285⁰C, Ausbeute: 50%

1,4-Bis-(2-ethoxycarbonyl-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-4-yl)-piperazin, C₂₆H₃₀N₆O₄S₂ (554,7) Schmelzpunkt: 306-307⁰C, Ausbeute: 35%

Beispiel 3

^Furfurylamino-S.e-tetramethylenthieno^.S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäurefurfurylamid, C21H20N4O3S (408,5) Ein Gemisch aus 0,005mol4-Chlor-5,6-tetramethylenthieno-/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarborsäureethylester und 0,015 mol primäres aliphatisches Amin werden in 8ml Ethanol 8h unter Rückfluß gekocht. Die beim Abkühlen anfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit warmen Wasser gewaschen. Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Umkristallisieren aus Ethanol oder säulenchromatographisch (Aluminiumoxid/neutral, Elutionsmittel: Methylenchlorid).

Analog werden hergestellt:

4-Octylamino-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäureoctyIamid,

C₂₇H₄₄N₄OS, (472,7)

Schmelzpunkt: 96-98°C, Ausbeute: 7%

4-Cyclohexylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäurecylohexylamid,

C₂₁H₃₀N₄OS, (386,6)

Schmelzpunkt: 131-134X, Ausbeute: 9%

4-Octylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäureoctylamid, C₂₅H₄₂N₄OS, (446,7)

Schmelzpunkt: 65-70⁰C, Ausbeute: 32%

Formelblatt

NR⁴R⁵

Formel I

e\r².	alkyl, poly
	methyl en
ε3	alkoxy, alkyl-
	amino, dialkyl-
	amino, acylamino
E^4-, S⁵ =	H, alkyl, phenyl,
	substituiertes
	phenyl, aralkyl,
	polymethylen

R¹ R^£

Formel II

COR⁵

"= alkyl, polymethy-

len, · = alkoxy

Cl R , E= alkyl, polymethy-

len, S^ = alkoxy

Formel III

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = alkyl, polymethylen,

R³ = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,

R⁴, R⁵ = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl
bedeuten,

gekennzeichnet dadurch, daß 5,6-disubstituiertes 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit Phosphoroxidchlorid zu 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno/^S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäureestem der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und anschließend diese 4-Chlorderivate mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion gebracht werden. Hierzu 1 Seite Formeln