DD237663A1 - Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivaten - Google Patents

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DD237663A1
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pyrimidin
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alkyl
polymethylene
compounds
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Ralf Boehm
Reinhard Pech
Jutta Mertens
Dieter Lohmann
Gunter Laban
Horst Nindel
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Univ Halle Wittenberg
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2alkyl, polymethylen, R3alkoxy, alkylamino, dialkylamino, arylamino, R4, R5H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5,6-disubstituierten 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeureestern der allgemeinen Formel II, worin R1, R2alkyl, polymethylen, R3alkoxy bedeuten, 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsaeurederivate darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Phosphoroxidchlorid, wobei die anfallenden 4-Chlorderivate der allgemeinen Formel III anschliessend mit primaeren oder sekundaeren Aminen in einem polar protischen organischen Loesungsmittel zur Reaktion gebraucht werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituiertenThieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbon-säurederivaten der allgemeinen Formel I,
worin R1, R2 = alkyl, polymethylen,
R3 = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,
R4, R6 = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl, aralkyl, polymethylen bedeuten
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben worden. Beschrieben werden lediglich 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/-pyrimidin-2-ylcarbonsäuren, deren Ester bzw. Salze. Eine Derivatisierung dieser für die vorgelegte Erfindung als Ausgangssubstanzen dienenden Strukturen wird bisher in keiner Literaturangabe erwähnt (CH 638527, FP 2401164, GB 1583679, US 4054656, US 4159377, US 4234581, DD 0152129). Patente, bei denen Esterstrukturen über ein Schwefelatom an den Heterocyclus gebunden sind, berühren die vorgelegte Erfindung nicht (FR 2332992, DE 2654090).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-basischsubstituierte Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = alkyl, polymethylen,
R3 = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,
R4, R5 = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl, aralkyl, polymethylen bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5,6-disubstituierte 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = alkyl, polymethylen,
R3 = alkoxy bedeuten,
mit Phosphoroxidchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin in der Siedehitze zu 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno-/2,3-d/ pyrimidin-2-ylcarbonsäureestern umgesetzt werden. Diese 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = alkyl, polymethylen,
R3 = alkoxy bedeuten
werden mit einem Amin in einem polar protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze umgesetzt. Dabei wird entweder das Chloratom in4-Position allein gegen eine Aminogruppe ausgetauscht oder gleichzeitig die Esterstrukturin 2-Position in eine Amidgruppierung umgewandelt, wobei die 4-basischsubstituierten Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 obige Bedeutung besitzen, gebildet werden. Die Aufarbeitung der erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachfolgend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden:
Beispiel 1
4-Chlor-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyΓimidin-2-ylcarboπsäure-ethylester, C11H11CIN2O2S (270,7) Ein Gemisch aus 0,01 mol ö^-Dimethyl^-oxo-SAdihydrothieno^S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäureethylester, 0,5ml N,N-Dimethylanilin und 6ml POCI3 wird 14h unter Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte dickflüssige Rückstand wird anschließend in Wasser verrührt und die Suspension mit Natriumkarbonat neutralisiert. Nach dem Absaugen reinigt man säulenchromatographisch (Elutionsmittel Chloroform).
Schmelzpunkt: 124-1260C, Ausbeute: 67%
Analog wird hergestellt:
4-Chlor-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethyiester, C13H13CIN2O2S (296,8)
Schmelzpunkt: 132-133°C, Ausbeute: 70%
Beispiel 2
4-(subst.) Aminothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester
Ein Gemisch aus 0,005mol 4-Chlorthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbo.ns'äureethylester und 0,015mol primäres aromatisches, aliphatischesodersekundäraliphatisches Amin werden 4-7 h in 8 ml Ethanol unter Rückfluß gekocht. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. In einigen Fällen ist eine säulenchromatographische Reinigung notwendig (Aluminiumoxid/neutral, Elutionsmittel: Methylenchlorid).
Nach dieser allgemeinen Vorschrift werden die in Tab. 1,2 und 3 zusammengefaßten Verbindungen (entsprechend Formel I) hergestellt:
Tabelle 1
4-Arylamino-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethylester
R= Summen Mol Aus Schmelz
formel masse beu punkt
te (%) (0C)
C6H5 C19H19N3O2S 353,4 49 157-159,5
CeH4-o-CH3 C20H21N3O2S 367,5 38 175-178
C6H4-m-CH3 C20H21N3O2S 367,5 75 146-149
C6H4-p-CH3 C20H21N3O2S 367,5 79 173-1.75
C6H4-O-OCH3 C20H21N3O3S 383,5 83 234-237
C6H4-m-OCH3 C20H21N3O3S 383,5 71 111-113
C6H4-P-OCH3 C20H21N3O3S 383,5 69 170-171,5
C6H4-P-COCH3 C21H2IN3O3S 395,5 55 241-243
C6H4-ITi-CI C19H18CIN3O2S 387,9 67 200-203
C6H4-P-CI C19H18CIN3O2S 387,9 69 211-213
C6H4-P-Br C19H18BrN3O2S 432,3 32 222-224
C6H3-m-CI,p-CH3 C20H20CIN3O2S 401,9 50 119,5-121,5
C6H4-P-F C19H18FN3O2S 371,4 38 178,5-180
C6H4-(Ti-CF3 C20H18F3N3O2S 421,4 31 181,5-183
C6H3-ITi-CI,p-F C19H17CIFN3O2S 405,9 64 193-196
Summen Mol - Aus -3- 237 663
Tabelle 2 formel masse beu
te (%)
C17H17N3O2S 327,4 53 Schmelz
C8H19N3O2S 341,4 16 punkt
C18H19N3O2S 341,4 41 CC)
4-Arylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimiclin-2-ylcarbonsäureethylester C18H19N3O2S 357,4 53 151-153
R5 C18H19N3O3S 357,4 45 146-149
C18H19N3O3S 357,4 53 176,5-178
Ci9H19N3O3S 369,4 27 197,5-199
C6H5 C18H18CiN3O2S 375,9 43 126,5-128
C6H4-ITi-CH3 C17H16FN3O2S 345,4 43 158-160
C6H4-P-CH3 C18H16F3N3O2S 395,4 45 194,5-195,5
C6H4-O-OCH3 C17H15CIFN3O2S 379,8 41 237,5^239
C6H4-In-OCH3 183,5-185
C6H4-P-OCH3 220-221
C6H4-P-COCH3 200,5-203
C6H3-m-CI,P-CH3
C6H4-P-F
C6H4-m-CF3
C6H5-m-CI,p-F
Tabelle 3
5,6-Disubstituierte4-Aminothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureethylester
NR4R5
Summenformel
Molmasse
Ausbeu te (%)
Schmelzpunkt CO
(CH2)4 NHC10H17
(CH2)4 NHC6H11
CH3CH3 NHC6H11
(CH2I4 N(C2H5J2
CH3CH3 N(C2H5),
(CH2)4 NC5H10
CH3CH3 NC5H10
C23H31N3O2S C19H25N3O2S C17H23N3O2S C17H23N3O2S C15H21N3O2S C18H23N3O2S C16H21N3O2S
413,6 359,5 333,5 333,5 307,4 345,4 319,4
125-127 155,5-157 127-129 101,5-102,5 70
94,5-96 108,5-110
Analog Beispiel 2 werden weiterhin hergestellt:
1,4-Bis-(2-ethoxycarbonyl-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/-pyrimidin-4-yl)-piperazin, C30H34N6O4S2 (606,8) Schmelzpunkt: 282-2850C, Ausbeute: 50%
1,4-Bis-(2-ethoxycarbonyl-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-4-yl)-piperazin, C26H30N6O4S2 (554,7) Schmelzpunkt: 306-3070C, Ausbeute: 35%
Beispiel 3
^Furfurylamino-S.e-tetramethylenthieno^.S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäurefurfurylamid, C21H20N4O3S (408,5) Ein Gemisch aus 0,005mol4-Chlor-5,6-tetramethylenthieno-/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarborsäureethylester und 0,015 mol primäres aliphatisches Amin werden in 8ml Ethanol 8h unter Rückfluß gekocht. Die beim Abkühlen anfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit warmen Wasser gewaschen. Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Umkristallisieren aus Ethanol oder säulenchromatographisch (Aluminiumoxid/neutral, Elutionsmittel: Methylenchlorid).
Analog werden hergestellt:
4-Octylamino-5,6-tetramethylenthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäureoctyIamid,
C27H44N4OS, (472,7)
Schmelzpunkt: 96-98°C, Ausbeute: 7%
4-Cyclohexylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäurecylohexylamid,
C21H30N4OS, (386,6)
Schmelzpunkt: 131-134X, Ausbeute: 9%
4-Octylamino-5,6-dimethylthieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäureoctylamid, C25H42N4OS, (446,7)
Schmelzpunkt: 65-700C, Ausbeute: 32%
Formelblatt
NR4R5
Formel I
e\r2. alkyl, poly
methyl en
ε3 alkoxy, alkyl-
amino, dialkyl-
amino, acylamino
E4-, S5 = H, alkyl, phenyl,
substituiertes
phenyl, aralkyl,
polymethylen
R1 R£
Formel II
COR5
"= alkyl, polymethy-
len, · = alkoxy
Cl R , E= alkyl, polymethy-
len, S^ = alkoxy
Formel III

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Thieno/2,3-d/pyrimidin-2-yl-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 = alkyl, polymethylen,
    R3 = alkoxy, alkylamino,dialkylamino, arylamino,
    R4, R5 = H, alkyl, phenyl, substituiertes phenyl
    bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß 5,6-disubstituiertes 3,4-Dihydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-ylcarbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Phosphoroxidchlorid zu 5,6-disubstituierten 4-Chlorthieno/^S-d/pyrimidin^-ylcarbonsäureestem der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und anschließend diese 4-Chlorderivate mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion gebracht werden. Hierzu 1 Seite Formeln
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