DE2502119A1 - Modifizierte antibiotica - Google Patents
Modifizierte antibioticaInfo
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- DE2502119A1 DE2502119A1 DE19752502119 DE2502119A DE2502119A1 DE 2502119 A1 DE2502119 A1 DE 2502119A1 DE 19752502119 DE19752502119 DE 19752502119 DE 2502119 A DE2502119 A DE 2502119A DE 2502119 A1 DE2502119 A1 DE 2502119A1
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Description
υ«. ING. F. AVUESTHOFF'
1>R. K. ν. PECH MANN
DR. ING. I>. BEHRKNS 1>IFL. ING. R. GOETZ
S MÜNO'IKN
TiIEFOV (OSl)) 60 20
TELEt 3 84 070
TELEGRAMME r PIlOTEOIPiTEST MÜHOHEK
1A-4-6
Beschreibung zu der Patentanmeldung
Parke, Davis & Company Joseph Campau. at the River, Detroit,
Michigan, 48232/U.S.A.
betreffend
Modifizierte Antibiotics
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen die als pharmakologische
Mittel geeignet sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft neue organische Atnidverbindungen der
Formel q ·
C-NH-CH-C-NH R3
oder Ο
C-NH-CH-C-NH R3
CO2H
CH2Rj1
CO2H
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- ί - 1Α-46 006
und deren pharmazeutisch verträgliche.Salze, wobei R ein Wasserstoff
atom oder eine Methylgruppe; R. und R2 jeweils ein
Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oderR.RpN
zusammen eine Fitrogruppe oder eine 4-R[--1-Piperazinyl-,
4-Methyl-i-homopiperazinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-,
1-Piperidiny_l-, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidinyl- oder 4-( 1-Piperidinyl)
Grupp3^e(ieuten, wobei R1-.eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl- oder llaloij;enphenylgruppe ist und unter Halogenatom ein Chlor-, S1Iuor-,
Brom- oder Jodatom zu verstehen ist, R7. eine Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-,
2-5hienyl- oder Cyclohexa-1 ,-4-dien-1-ylgruppe und R.
ein Wasserstoffatom, eine xlcetoxy-, (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-,(2-Pyrimidinyl)thio-
oder 1-Pyridylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wenn R. eine 1-Pyridylgruppe ist,
die CO2H-Gruppe eine -C02~-Gruppe ist und X ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom und Y ein Wasserstoff oder Bromatom bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R ein Wasserstoffatom,
R^ und Rp jeweils eine Äthylgruppe oder R.., R2 und U zusammen
eine 4-R[--1-Piperaζinogruppe bedeuten, wobei R1- eine gerad-
oder verzweigtltettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Benzylgruppe ist und R^ eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind.solche
Verbindungen, bei denen R1R2K eine m-Diäthylamino- oder
p-(4-Methyl-1-piperaζino)-Gruppe ist.
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1AH-6 QOβ
Die erf indungsgemäßeη Verbindungen der Eormel
O O
H Il
C-NH-CH-C-NH
R3
CH3
ss\L·
CH,
CO2H
CH2Ri1
in denen R, R1, R2, R1R3F, R , R^ und X die oben angegebene
Bedeutung haben(und deren pharmazeutisch verträgliche Salze werden
hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der !Formeln
-CH-C-NH 1
NH2
R3-CH-C-NH η
NH2
oder
CH3
CH3
CH3
CO2H
R^
CO2H
oder von deren Säuresalzen oder silylierten Derivaten (vorzugsweise
den disil7/lierten), wobei R^ und R, die oben angegebene
Bedeutung haben^it einer 1 ^-Dihydro-Z-oxonic-otinsäureverbindunfT
der Eormel
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1Λ-46 006
CO2H
oder ihren Säureadditionssalzen oder reaktionsfähigen Derivaten, v/obei R, ]L·, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung
haben. I1Ur die Umsetzung kann die 6-/_X"substituierte Amino)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
in aktivierter Eorni angewandt werden durch Anwendung eines Garbodiimids wie U,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(in an sich bekannter Weise). Einige Beispiele für reaktionsfähige Derivate der 6-^jTsubstituierten Amino)-phenyl7-1^-dihydro-^-oxpnicotinsäure-Verbindung,
die für die Umsetzung geeignet sind} Säurehalogenide (besonders das Säureohlorid),
das Imidazolid, gemischte Anhydride (besonders solche die gebildet worden sind von einem Alkylchlorformiat wie
Äthylchlorformiat und Isobutylchlorformiat) und aktivierte
Ester wie der Pentachlorphenylester.
Die Reaktionsteilnehmer werden üblicherweise in ungefähr äquimolaren Mengen angewandt, obwohl ein Überschuß der einen
oder anderen Verbindung (Oxonicotinsäure-Verbindung oder Amino— Säureverbindung) gegebenenfalls angewandt werden kann. Die Reaktion
wird in irgendeinem von zahlreichen nicht-reagierenden Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn ein ailyliertes Derivat für
die Reaktion angewandt wird, sollte das Lösungsmittel v/asserfrei sein und kann ein tertiäres Amid(wie 1\T,IT-Dimethylacetamid,
Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon), ein Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan), ein
chlorierter Kohlenwasserstoff (wie Chloroform oder Dichlormethan)
oder ein Gemisch dieser Verbindungen sein. Heben diesen Lösungs-
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mitteln können, wenn die Penecillin- und Cephalosporin-artigen
Verbindungen in Form der freien Säure oder des Salsea angewandt
werden, wässrige Lösungsmittel für die Acylierung mit einem Säurehalogenid oder gemischten Anhydrid unter normalen
Bedingungen für die Schotten-Baumann-Reaktion angewandt werden.
Die Dauer und Temperatur der Reaktion sind nicht kritisch.. Temperaturen intBereich von -30 bis +300C werden üblicherweise
angewandt, wobei die Reaktionszeiten von einigen Stunden bis zu einem Tag oder darüber variieren.-.Das Produkt kann· auf irgendeine
geeignete Weise als freie Säure oder als Salz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes isoliert werden.
Die ö-j/J'substituierten Amino)phenyl7-1, 2-dihydro~2-oxo.nicotinsäureverbindungen
und ihre reaktionsfähigen Derivate, die als Ausgangssubstanzen in dem oben genannten Verfahren erforderlich
sind, können nach irgendeinem einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden wie sie im einzelnen später näher beschrieben
sind.
Eine Verbindung der Formel ·
wird hergestellt durch Alkylierung einer Verbindung der !Formel
mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkyljodid oder Dialkyl-•sulfat
oder Umsetzung einer Verbindung der Formel
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bei der sioh das Fluoratom in ortho- oder para-Stellung befindet
mit einer "Verbindung der Formel
NH
Ferner kann das Fluoratom zur leichteren Entfernung aktiviert
werden, besonders wenn es sich in meta-Stellung befindetfdurch
das Vorhandensein einer Kitrogruppe.
So wird eine Verbindung der !Formel
mit rauchender Salpetersäure nitriert unter Bildung einer Verbindung
der Formel
die ihrerseits umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel
NH
wobei man eine Verbindung der Formel
NO,
erhält.·
S09830/0969 " 7 "
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Die Hitrogruppe wird entfernt durch katalytisch^ Reduktion
der Fitrogruppe zu einer Aminogruppe und ans-caließende--.Behandlung
eines Salzes des entstehenden Amins mit "Natriumnitrit und
anschließend "Wasser·
Ein Verfahren zur Herstellung von Halogen-substituierten Ausgangssubstanzen
besteht in der.Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X.. und Xp jeweils entweder ein Brom- oder Chloratom
bedeuten^mit einer Verbindung der Formel R1RgMH unter Bildung
einer Verbindung der 'Formel.
Die Verbindung der Formel
Xl r1n
wird umgesetzt mit einem niederen Alkylformiat wie Äthylformiät
in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium methcaddoderNatriurahydrid
unter Bildung des Natriumsalzes der folgenden Dicarbonylverbindung χ
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Die oben ge nannten Verbindung en v/erden ihrerseits umgesetzt
mit 2-Cyanoacetamid oder N-Methyl-2-cyanoacetaiaid in Gegenwart
von Piperidinacetat unter Bildung des Nitrile
CN
wobei X~ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Das oben angegebene Mtril, bei dem X^ ein Wasserstoffatom
und Y ein Wasserstoff- oder Bromatom ist,kann auch hergestellt
werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
bei der sich das Fluoratom in ortho- oder para-Stellung befindet
mit einer Verbindung der Formel
Rl\
NH
Die nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellten Nitrile werden in die gewünschte 6-ZJsubstituierte Amino)phenyl.7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
umgewandelt durch Umwandlung der Cyanogruppe in eine Carboxylgruppe mit Hilfe einer wässrigen
Lösung einer starken Base.
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λ - t - 1Α-46 006
Die 6-/X"substituierte Amino)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
kann in ihr Säurechlorid umgewandelt werden unter Verwendung von Thionylchloridrin ihr gemischtes Anhydrid
unter Verwendung von Äthylchlorformiat in den Pentachlorphenylester
durch Veresterung mit Pentachlorphenol und in das Imidazolid durch Umsetzung der Säure mit 1,1»-Carbonyldiimidazol.
Die silylierten Aminosäure-Ausgangssubstanzen können hergestellt
v/erden durch Umsetzung einer Aminosäure der Formel
R3-CH-C-NH
NH2
NH2
CO2H
oder
R3-CH-C-NH
NH2
NH2
CH2Ri1
CO2H
oder einem Salz davon, wobei IU und R, die oben angegebene Bedeutung habenf 3.n wasserfreier Form entweder mit ein oder zwei
Äquivalenten eines [Dri(nieder alkyl)silylchlorids in. G-egenv/art
von Triäthylamin. Die bevorzugten Silylierungsmittel sind Trimethylsilylchlorid
und Dimethyldichlorsilan. Wenn zwe-i Äquivalent
des Silylierungsmittels angewandt werden, werden sowohl ·", die Amino- als auch die Carboxylgruppe silyliert. Wenn ein
Äquivalent angewandt-wird, wird nur die Carboxylgruppe silyliert.
Sowohl die mono- als auch die disilylierten Produkte sind voll-·?- ständig reaktionsfähig mit den aktivierten Säuren« Das disilylier»-
te Produkt ist gegenüber dem mono-silylierten Produkt als Ausgangssubstanz
bevorzugt. Fach der Acylierung werden die Silyl«·
gruppen leicht durch Behandlung mit Wasser entfernt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt
werden durch Umsetzung einer freien Aminosäure der !Formel
H2N
S S
oder
CO2H
CH2Ri1
wobei R, die oben angegebene Bedeutung hat oder einem entsprechenden
Säuresalz oder silyliertem Derivat davon mit einem •D-l\r-/X"substituierten Amino)phenyl7-1,2-dihydro~2-oxonieotinyl7-2-phenylglycin
der Formel
.3
„C-NH-CHCOOH
einem
oder Säureadditionssalz
davon, wobei R, R^, Rp,
tung haben.
oder einem reaktionsfähig ein Derivat
, X und Y die oben angegebene Bedeu
Einige Beispiele für reaktionsfähige Derivate von D-N-(I,2-Dihydro-2-oxonicotinyl)-2-substituierte
Glycinverbindungen, die für die Umsetzung geeignet sind sind Säurehalogenide, das
Imidazolid, gemischte Anhydride (besonders solche mit einem Alkylchlorformiat wie Äthylchlorformiat und Isobutylchlorformiat)
und aktivierte Ester wie der Pentachlorphenylester. Da bei dem Säurehalogenid leichter Racemisierung eintritt sind die anderen
Formen im allgemeinen bevorzugt. Die Reaktionsteiltiehmer werden
üblicherweise in ungefähr äquimolaren Mengen angewandt, obwohl
ein Überschuß jeder Verbindung (Oxonicotinsäureverbindung oder Aminosäureverbindung)gegebenenfalla angewandt v/erden kann. Die
Reaktion kann iir verschiedenen nicht-reaktionsfähigen Lösungsmitteln
durchgeführt werden. Wenn das silylierte Derivat angewandt wird, sollte das Lösungsmittel wasseji'frei sein und kann
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Λ-4£. 006
11
tertiäre Amide (wie ITjiT-Dimetlaylacetamid, Dimethylformamid '
oder ]\f-Methyl-2-pyrrolidinon), Äther (wie Dioxan, [Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan), chlorierte Kohlenwasserstoffe
(wie Chloroform oder Dichlormethan) und deren Gemische-- um- ;
fassen. Neben diesen Lösungsmitteln können 6-Aminopenicillansäure und 7-ATnino-3-R40H2ceph-3-em-4-carboasäure umgesetzt
werden mit einem Säurechlorid oder gemischten-Anhydrid in
Form der freien Säure oder des "Salzes unter Anwendung von wässrigen
Lösungen unter üblichen Bedingungen für die Schotten-Baumann-Reaktion. Diü Dauer und Temperatur der Reaktion sind
nicht kritisch. Temperaturen im Bereich von -30 bis +300O
werden üblicherweise angewandt, wobei die Reaktionszeit von
einigen Stunden bis zu einem Tag oder darüber beträgt. Das Pro.-dukt kann auf jede geeignete Weise als freie -Säure oder als Salz
durch geeignete Einstellung des pH-Wertes isoliert werden..
Die !!-/^-/!"substituierten Amino)phenyl-7-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinyl7"-2-substituierten-Glycine
und ihre reaktionsfähigen Deri vate, die als Ausgangssubstanzen für das oben angegebene Verfahren
erforderlich sind, können hergestellt werden nach Verfahren wie sie im einzelnen später beschrieben werden.
Das gewünschte üi-/6"-/J"substituierte Amino)phenyl/-"! ,2-dihydro-2-oxonicotinyl)-2-substituierte-Glycin
kann hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden ö-^substituierten Amino )*-
phenyl7"-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorids mit dem entsprechr
enden D-H"-(Trimethylsilyl)-2-substituierten~Glycin- trimethylsilylester
in Gegenwart von Triethylamin und anschließende Hydrolyse.
Die als Ausgangssubstanzen angewandten silylierten Aminosäuren
können hergestellt werden durch Umsetzung einer wasserfreien Verbindung der Formel
D öder
CO2H
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mit einem Hexaallcyldisilazan. Das bevorzugte Silylierungsmittel
ist Hexamethyldisllazan. Nur die Carboxylgruppe wird unter den angewandten Bedingungen (z.B. 2 ta Rückfluß in Dictalormettaan)
silyliert. Nach der Acylierung kann die SiIy1-gruppe
leicht durch Behandlung mit Wasser entfernt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der' Formeln
O O Il Π
C-NH-CH-C-NH
CH3 ·
.N
CO2H
und
Il C-NH-CH-C-NH--
CH2R21
CO2H
in denen R, R^, R^, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben
und deren pharmazeutisch geeignete Salze können auch hergestellt
werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel
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ο ο Il Π
C-NH-CH-C-NH R3
oder
Il
C-NH-CH-C-NH. R3
CO2H
CH2Rj1
CO2H
oder deren pharmazeutisch geeigneter Salze und Isolierung des Produktes oder Einstellung des pH-Wertes und Isolierung des
Produktes.
Während chemische Reduktionsverfahrenangewandt werden können,
ist ein katalytiaches Verfahren bevorzugt. Von den zahlreichen
Edelmetall-Katalysatoren, die angewandt werden können, ist
Palladium auf einem Bariumsulfatträger (ungefähr 20 fi Palladium)
bevorzugt. Das Verhältnis voa Katalysator zu Hitroverbindung· ist nicht kritisch und kann von ungefähr 1 fo bis ungefähr 50 #
variieren. Übliche Hydrierungslösungsmittel können angewandt werden wie Tetrahydrofuran, Wasser, Äthanol oder deren Gemische.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von ungefähr 0 bis 450C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und einem Druck
von ungefähr atmosphärischem Druck bis zu einem Druck von-über
ρ - ρ
7 kg/cm (100 psi), vorzugsweise 3,5 kg/cm ( 50 psi),durchgeführt. Die Reaktion wird durchgeführt bis die Wasserstoffauf-,
nähme vollständig ist. Die eine Fitrogruppe enthaltenden Aus-'
gangssubstanzen v/erden nach dem oben beschriebenen Verfahren1
hergestellt. . ·
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Schließlich können Verbindungen der Formel
Ii
Ii
C-NH-QH-C-NH
CO2
hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung· der Formel
O O
1C-M-CH-C-NH.
CH2-S-C-CgH5
CO2H
wobei R, R^, R9, R^R0H", R·*, Rc, X und Y die oben angegebene
Bedeutung haben, mit Pyridin in Gegenwart von Quecksilberperchlorat. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht
kritisch, obwohl im allgemeinen ein Überschuß an Pyridin, bezogen auf die Cephalosporinverbindung,angewandt wird. Das
Quecksilberperchlorat kann auch in geringem Überschuß angewandt werden, bezogen auf die Menge der angewandten Cephalosporinverbindung.
Ein Überschuß dieser Substanz wird jedoch durch die Verwendung eines Mittels wie Schwefelwasserstoff
vor der Isolierung des Produktes zersetzt.
Ein polares Lösungsmittel, das gegenüber Quecksilberperchlorat inert ist,wie Wasse.r, wird im allgemeinen angewandt. Temperaturen
von Raumtemperatur bis 800O und Zeiten von 15 min bis ·.
zu 25 h werden im allgemeinen angewandt, wobei eine kürzere Reaktionszeit erforderlich ist, wenn die Reaktion bei höherer
Temperatur durchgeführt v/ird.
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Die erforderlichen Ausgangssubstanzen der Formel
O O
CH2-S-C-CgH5
CO2H
werden hergestellt durch Umsetzung des Irimethylsilylderivats
einer Verbindung der Formel
O f
R3-CH-C-NH "Τ γ
I N ^
; O CO2H
mit einer Verbindung der Formel
wobei R, R1, R2» B-jI^» X und Y aie olDea angesehene Bedeutung
haben in Gegenwart von Trimethylamin. Die Reaktion wird im
allgemeinen in ΙΫ,ϊΤ-Diinethylacetamid ungefähr 1 ti lang bei Raumtemperatur
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen freien Säure bilden Carboxylatsalze mit
einer Yielsahl von anorganischen und organischen Basen. Pharmazeutisch
geeignete Carbo^cylatsalze werden gebildet durch Um-
nr der freien Säure mit solchen Basen wie Natriumhydroxid,-
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Natriumcarbonat, Hatriumbicarbonat, Batrium-2-äthylhexanoat,
Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kalium-2-äthylhexanoat,
Calciumhydroxid, Ithylamin, 2-Hydroxyäthylamin-und Procain.
Bevorzugte Carboxylatsalze bilden die Alkalisalze. Die
Carboxylatsalze werden durch Ansäuern in die freien Säuren
umgewandelt. Die freien Säuren und ihre Carboxylatsalze unterscheiden
sich üblicherweise etwas in den Löslichkeitsei genschaften,
aber sind im allgemeinen sonet für die erfindungsgemäßen
Zwecke äquivalent. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen.
Pharmazeutisch geeignete Salze werden gebildet durch Umsetzung der freien Base oder eines Carboxylatsalzes mit irgendeiner
einer Anzahl von anorganischen und organischen. Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Sulfaminsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und ähnlichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier
Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisieren und mit
pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nicht-solvatisierten Formen für
die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen,
die als pharmakologische Mittel und besonders als antibaktierielle Mittel mit breitem lrtirkungsspektrum angewandt
werden können. Sie sind in vitro wirksam gegen Stämme sowohl von gram-positiven als auch gram-negativen Bakterien. Die
Aktivität der Verbindungen wird gezeigt durch die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse für die folgenden bevorzugten
Verbindungen.
- 17-
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- /|7 - 1A-4-6 006
Die erfindungsgemäße ti Verbindungen und ihre nicht-toxischen
pharmazeutisch verträglichen Salze sind sehr geeignet als Breitspektrum-Antibiotika in Säugetieren, wenn sie in Mengen .
ungefähr
im Bereich von 5 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht und 'fag verabreicht v/erden. Eine bevorzugte Dosis, um optimale Ergebnisse zu erzielen liegt bei ungefähr 10 bis ungefähr 50 mg/k: Körpergewicht und Tag und es werden solche Dosiseinheiten angewandt, daß insgesamt ungefähr 700 bis ungefähr 3500 mg wirksame Substanz einem Lebewesen bzw. einer Person von ungefähr 70 kg Körpergewicht innerhalb von 24 h verabreicht werden. können·
im Bereich von 5 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht und 'fag verabreicht v/erden. Eine bevorzugte Dosis, um optimale Ergebnisse zu erzielen liegt bei ungefähr 10 bis ungefähr 50 mg/k: Körpergewicht und Tag und es werden solche Dosiseinheiten angewandt, daß insgesamt ungefähr 700 bis ungefähr 3500 mg wirksame Substanz einem Lebewesen bzw. einer Person von ungefähr 70 kg Körpergewicht innerhalb von 24 h verabreicht werden. können·
Während die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln, Syrups usw. (zur Behandlung von Infektionen
des Verdauungstraktes) verabreicht werden können, ist die be- · vorzugte Verabreichungsart parenteral zur Behandlung von
systemischen Infektionen.
- 18 -
509830/0969
P, ο
I! II
C-NH-CH-C-NH
CH3
-N N-)
N—'
rs
N-)
rs
In-(CH3-N N-)
In-(CH3-NN-)
m-[(C2H5J2N-]
m-[(CH2H5J2N-]
H HO
H ' H
m-t(CH3J2N-] · ■ H C6H5
Il CH3C-O-
0 · CH3 1C-O-
H C6H5
0 H CgH5 CH3 1C-O-
; Y.
oder
H H
H
H
H
H
.H
H
H
H
H
H H
H ■ H
H H
CO2H
Salz
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
Na
C-NH-CH-C-NH
' *3
Formel
A
A A
A A
• B
aeruginosa
Ύ/ml.
.6.3 0.8
■6.3 3.1
12.5
12.5
3.1
12.5
Enterobacter cloaca
Ύ/ml.
3.1 0.8
12.5 3.1 6.3
6.3 1.6 1.6
CO2H
marcescens pneumoniae
Ύ/ml. Ύ/ml.
100
100
100
25
25 1.6
12.5
| 3.1 |
cn
CD ro |
| 0.8 |
CD
I |
| 3.1 | 00 |
| I | |
| 0.8 |
6.3 0.8 0.8
CH3 C6H5
H H
4-(CH3-N N-) H C6H5 —' 3-Cl H
4-(CH3-N N-) H C6H5 — 3-Br Br — A
/—\ If—N
Ip-(CH3-N^i-) H C6H5 AsAs- H
H Na B
>v p-(CHq-N N-) H C^-Hc 1I H H Na B
m-(H2N-) H C6H5 CH3C-O- HH -- B
m-[(CH3)2N-)] H HO-/' V — H H Na A
)' H C6H5 — HH . — A
| 6.3 | 6.3 | 50 | 3.1 | ro |
| <n | ||||
| 0 | ||||
| 3.1 | 3.1 | 12.5 | 0.4 | ro |
| % | ||||
| 6.3 | 50 | 100 | 12.5 | |
| 12.5 | 12.5 | 200 | 12.5 | I |
| _^ | ||||
| 25 | 25 | >20Ö | 12.5 | VD |
| I | ||||
| 6.3 | 3.1 | 25 | 3.1 | |
| 12.5 | 12.5 | — | _„ | |
| 12.5 | 12.5 | 25 | 6.3 | X |
| 12.5 | 3.1 | 12.5 | ■ 3.1 | e |
| 0.8 | 0.8 | 50 | 1.6 | |
ro
jp-f (CHj)2N-]
P-(C2H5-N N-)
/Ί-) H
CH2-N N-) H
r-\
;p-(CH3-N N-)
N-) H
C6H5
C6% C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
. H H
0 CH3C-O-
H H
H H
H H
H H
Salz
Na
| H | H | Na |
| H | H | Na |
| H | H | — |
| H | H | Na |
Na Na
Formel
A A A
| Fseudomonas aeruginosa γ/ml. |
Enterobacter cloaca r/mi. |
Serratia marcescens γ/ml. |
Klebsiella pneumoniae •y/ml. |
.3 |
| 6.3 | 6.3 | 50 | 6, | .1 |
| 6.3 | 6.3 | ,5 | 3. | .1 |
| 3.1 | 3.1 | 50 | 3. | .8 |
| 6.3 | 0.4 | 3.1 | 0. | .1 |
| 6.3 | 3.1 | 6.3 | 3. | ,1 |
| . 3.1 | 3.1 | 50 | 3. | |
| 3.1 | 3.1 | 50 | ?. | ρ |
| 12.5 | 6.3 | >200 | 6. | 3 |
| 6.3, | 3.1 | 25 | 6. |
κ: er.
1
IV)
U-46 006
Bei der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck "pharmazeutisches
Mittel" so definiert, daß er ein fertiges Pharmazeutikum betrifft, das direkt verabreicht werden kann
oder ein Pharmazeutikum, zu dem vor der Anwendung Wasser zugesetzt wird, unter Bildung eines geeigneten Produktes für
die Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel, die parenteral verabreicht v/erden können, v/erden im allgemeinen in trockener
steriler Form, enthaltend ungefähr 50 bis ungefähr 1000 mg Wirkstoff/Ampulle zur Verfügung gestellt. Die Ampulle bzw. das
Fläschchen kann auch andere wirksame Bestandteile Puffersalze usv/. enthalten. Die sterile Substanz in der Ampulle wird in
Wasser zur Injektion gelöst, wenn sie angewandt werden soll.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert: '
Beispiel 1 · ' ; ■
627 g Iriäthylamin wurden unter Rühren zu einer Suspension,
von 2500 g Ampicillintrihydrat in 28,5 1 trockenem Acetonitril, das auf 7 bis 80O abgekühlt war, gegeben..Das Gemisch· wurde
1,3 h bei 50C gerührt und der entstehende Niederschlag von
Triäthylaminsalz von Ampicillin abfiltriert, mit kaltem
Acetonitril Äther und Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
103 g Trimethylsilylchlorid wurden unter Rühren zu einer Suspension
von 210 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin in 1900 ml Dichlormethan gegeben und anschließend 189 ml Iriäthylamin
zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min. bei 150O gerührt und- dann 209 g 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinylehlorid-hydrochlorid zugegeben. Das ■
Gemisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4 1
Eiswasser verdünnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von ■ 5»8 angesäuert. Das ausfallende N-/£-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenyl,7-1,2-dihydro-2~oxonicotinyl.7ampicillin
wurde abfiltriert und getrocknet. Das substituierte Ampicillin wurde in Acetonitril gelöst und die Lösung mit ein Äquivalent
l'riäthylamin behandelt. Der entstehende Niederschlag des Tri-
-22-509830/0969
5502119
. - 22 - 1A-46 006
äthylaminsalzes wurde abfiltriert und getrocknet. Dieses Iriäthylaminsalz wurde in einem 1:1-Gemisch von Tetrahydrofuran
und Acetonitril gelöst und die Lösung mit einem Äquivalent einer 5O$igen Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in
1-Butanol behandelt. Der entstehende Niederschlag des Natriumsalzes
wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; IT-^J^D + 188° O »02 1a in 3:1 Dimethylformamid-Pyridin).
250 ml einer 0,2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden vorsichtig
zu einer Suspension von 64,5 g des substituierten Ampicillins in 250 ml Aceton gegeben und das Gemisch 30 min
bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wurde filtriert
und das Filtrat unter Rühren in 6 1 Aceton gegossen. N^/J>-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1, 2-dihydro-2~oxonicotinyl.''/
ampicillin in Form des Heminatriumsalzes ( ein 1:1-Geinis ch
oder Komplex des substituierten Ampicillins und seines Natriumsalzes) wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und
getrocknet; /jjψ'.+ 178° (1,QE
<fo in 3:1 Dimethylformamid-Pyridin).
Eine Lösung von 644,7 mg N-/£^-/]ö-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenylj-i
^-dihydro^-oxonicotinyl/ampicillin in 10 ml Dimethylacetamid
wurde filtriert und das Piltrat in 0,25 ml einer 4,8n Chlorwasserstofflösung in Isopropanol behandelt. Bei Zugabe
von Äthylacetat erhielt man einen gelben Peststoff, der gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet wurde. Der
in einer Ausbeute von 668 mg erhaltene gelbe Feststoff erwies sich aufgrund der Analyse als N-/_'6"-/ip-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotiny_l7ampicillin-.monohydrochlorid;
J^ + 139° (0,965 % in MeOH).
Eine Suspension von 2,0 g Natriumampicillin in 59 ml ΪΓ,N-Dimethylacetamid
wurde abgekühlt und'mit 1,45 ml Trimethylsilylchlorid
und 0,8 ml Triäthylamin behandelt und das Gemisch 1h
bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Suspension wurde abgekühlt und mit,1,6 ml Triäthylarain behandelt und anschliessend
mit 2,5 g 6-i/p-(4-Piperidinopiperidinojphenyl7-1,2-dihydro
2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid. Das Gemisch wurde 16h bei
• ' - 23 -
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- 23 - 1A-46 006 -·
Raumtemperatur geruhrt .mit 200 ml Wasser verdünnt und mit ·
Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,4 angesäuert. Der Niederschlag von lvT-/b"-/p-(4-Piperidinopiperidino)phenyl7-1>2-äihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin
wurde abzentrifugiert. Dieses substituierte Ampicillin wurde in 25 ml ϊΤ,Ν-Dimethylacetamid
gelöst und die Lösung mit 1,5 ml einer 50^igen Lösung von
Katrium-2-äth.vlhexanoat in 1-Butanol behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert und das Piltrat mit Äther verdünnt,
wobei das Natriumsalz von N-/ü-J/p-(4-Piperidinopiperidino)-phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinylT'ampicillin ausfiel, das
abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde; Ψ + 79,8° (1,0 fo in Methanol). ·
Eine Suspension von 2,0 g Natrlumampicillin in 50 ml N,N-Dimethy!acetamid
wurde gekühlt und mit 1,45 ml !rimethylsilylchlorid
und 0,8 ml Triäthj'lamin behandelt und das Gemisch
1 h bei Raumtemperatur gerührt. 'Die entstehende Suspension wurde abgekühlt und mit 1,6 ml Triäthylamin und anschließend
mit 1,79 g 6-^p-(Dimethylamino)phenyl7-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
behandelt. Das Gemisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 200 ml Wasser
gegossen. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,1 gebracht und dann
mehrmals mit Äthylacetat extrahiert und die Auszüge verworfen. Die wässrige Phase .wurde mit 12$ager Salzsäure auf einen
pH-Wert von 3,8 angesäuert und der entstehende niederschlag von N-/^-/£-(Dimethylamino)pheny3-7~1,2^11.17/^0-2-0x0^00^^17
ampicillin abfiltriert, mit Wassser gewaschen und getrocknet. Dieses substituierte Ampicillin wurde in 30 ml IT,I\f-Dimethylacetamid
gelöst und die Lösung mit 1,6 ml einer 50$igen Lösung von lTatrium-2-äth3''lhexanoat in 1-Butanol und dann mit ■100
ml Äthylacetat behandelt. Der entstehende Niederschlag des·
latriumsalzes von l·T-/-6'-/lp-(Dimeΐhylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyil7ampicillin
wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet; JTJJ^ + 134° (1 °/° in Methanol),
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- 24 - ' 1Λ-46 006
Bei Verwendung von 1,79 g 6-/m^imethylamino) phenyl/-1 , 2-dihydro-2-oxotiicotinylchlorid-hydrochlorid
anstelle von 6~^p~(Dimethylamino)phenyl/-1,2-dihydro~2-oxonicotinylchlorid
erhielt man N-/£-/m-(Dimethylamino)phenyl/-1,2-dihydro^-oxonicotinyl/ampicillin-natriumsalz;
ßyj d + 139° (1,04 $>
in Methanol).
Eine lösung von 2,25 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin
in 50 ml IT, IJ-Dime thy !acetamid wurde abgekühlt und mit 1,25 ml
Trimettrylsily!chlorid und anschließend mit 0,69 ml driäthylamin
behandelt und das G-emisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Suspension wurde abgekühlt und mit
1,38 ml Triäthylamin und anschließend mit 2,21 g 6-/p-(4-öyclohexyl-1-piperazinyl)pheny]-7
-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
behandelt. Das G-emisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen.
Das G-emisch wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und der entstehende Wiederschlag von
N-/_'6"-/<p-^4-Cyclohexyl-l-piperazinyl)phenyi7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl/ampicillin
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Dieses substituierte Ampicillin wurde in 15 ml
N,N-Dimethy!acetamid gelöst, die Lösung filtriert und das
Piltrat mit 0,8 ml einer 5O$igen Lösung von Natrium-2-lthylhexanoat
in 1-Butanol und dann mit 35 ml Ä'thylacetat behandelt,
der entstehende Niederschlag des Matriumsalzes von !!-/^-^/p-(4-Cyclohexyl-l-piperazinyl)phenyl7~1
^-dihydro^-oxonicotinylT"
ampicillin wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet;^/ 2^ + 132° (1 <?o in Methanol).
Nach dem oben angegebenen Verfahren erhielt man bei Verwendung einer äquimolaren Menge von 6-i/'p-^J-(m-Chlorphenyl)-1-piperazinyl.7phenyl.7-1
^-dihydro^-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid,
6-i/p-(4-Phenyl-1-piperazinyl)phenyl7-1 ^-dihydro^-nicotinylchlorid-hydrochlorid,
6-£p-i/J-(1-Pyrrolidinyl)piperidino7-phenyl.7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid,
- 25·-
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- 25 - 1A-4-6 006
6-/p-(Hexahydro-4-methyl~1H--1,4~diazepin-1 -yl)-phenyl/-1»2~
dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid, 6-(Piperidinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid~hydrochlorid
und 6-/[p-(4-Methyl-1 -piperazinyl)phenyl/-1 >
2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
aasteile von 6-/p-(4-Cyelo- '
hexyl-1~piperasinyl)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid
hydroohlorid die folgenden Verbindungen:
]j-^-/_p-/J-(iii-Chlorphenyl)-1-piperazinyl7phenyl.7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl/ampicillin,
N-/6*-/p-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-phenyl.7-1
^-dilaydro^-oxonicotinyl/ampicillin, N-/5"-/p-/J-(1-Pyrrolidinyl)
piper idino_7p^snyl7-1 ? 2-dihydro-2-oxotiicotinyJJr
ampicillin, H-(£S'-/ip-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-pheny27"-1,2-dihydro-2~oxonico"binyil7ampicillin,
N-/S"-(pdinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin
bzw. /p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl.7-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo- ·
nicotinyl/ampicillin.
Zunächst wurden 1,81 ml Trimethylsilylchlorid unter Rühren zu
einer Suspension von 3,2 g des !Driäthylaminsalzes von Ampicillin in 130 ml Tetrahydrofuran, das auf 0 bis 50O gekühlt, war, gegeben
und'anschließend 3,13 ml Triäthylamin. Das Gemisch wurde
15 min bei 0 bis 5°G gerührt und dann mit 3,39 g 6-/_p-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-pheny_l7
-1,2-dihydro-2-oxonic"otinylchlorid-hydrochlorid
behandelt und 16h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Tetrahydrofuran gewaechen und in 200 ml Viasser suspendiert.
Die Suspension v/urde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5»8
angesäuert und der Niederschlag von Ν-^-^ρ-ζ4-Benzyl-1-piperazinyl
) phenyl/- 1 ,2-dihydro-2-oxonicotiny_l7ampieillin abfiltriert,
mit \vasser und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet; BJ2^ + 160° (1 $>
in 3:1 Dimethylformamid-Pyridin). -'■..'
Beispiel 6 ' . ■
Zunächst wurden 3,8 ml Trimethylsilylchlorid unter Rühren zu einer Suspension von 6,8 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin
in 250 ml Tetrahydrofuran, die auf O bis 50C abgekühlt war,
gegeben und anschließend 6,72 ml Triäthylamin. Das Gemisch.
• -26-
. 250^119
- 26 - 1Λ-46 0C6
wurde 30 iniri bei 0 bis 50O gerührt und dann mit 6,3 g
6-/p^-(4-Äthyl-l-piperazinyl)phenyl7~1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-'chlorid-hydrochlorid
behandelt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Piltrat bei
vermindertem Druck eingeengt und mit 300 ml "Wasser gerührt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,6 angesäuert'
und der entstehende Niederschlag von /!}-/]>-( 4-Äthyl-1-pipera
ζ inyl)-phen3r_l7-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin
abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Äther gewaschen und getrocknet; /JLJ^ + 179° (1,035 °t>
in 3:1 Dimethylf ormamid-Pyridin).
Bei Verwendung von 5»95 g 6-/jp-(4-Propyl-l~piperasinyl)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid anstelle von
6-/_p-(4-Äthyl-l-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihy dro-2-oxonicotinyl- ■
chlorid-hydrochlorid erhielt man N-/j5"-£p-(4-Propyl-l-piperazinyl)·
phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7aBipicillin;^X_7 ω + 196°
(1,035 fo in 3:1 Dimethylf ormamid-Pyridin).
Eine Suspension von 1,06 g Hatriumampicillin in 25 ml ΪΓ,ΕΓ-Dimethylacetamid
wurde gekühlt und mit 0,73 ml Trimethylsilylchlorid und 0,4 ml Triäthylamin behandelt'und das Gemisch 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die· entstehende Suspension wurde gekühlt und mit 0,8 ml Sriäthylamin und anschließend mit
1,05 g 6-J/'o-(4-Methyl-l-piperazin3rl)phenyl.7-1, 2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
behandelt. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 100 ml Wasser
gegossen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit gesättigter wässriger l'Tatriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt. Das Geraisch
wurde 3 mal niit Äthylacetat extrahiert und die Auszüge
verworfen.
Die entstehende Lösung wurde mit verdünnter .salzsäure auf einen
pH-Wert von 5,5 angesäuert und dann gefriergetrocknet. Der Rück- ·. stand wurde rait U,Η-Dimethy!acetamid extrahiert und der Auszug
filtriert. Das Piltrat wurde mit 1,5 ml Triäthylamin und anschließend
mit einem Überschuß von Äthylacetat/Äther behandelt.
-27- ' ■ 509830/0969
- 27 - 1A-4-6 006
Der entstehende iiiederschlr, g von Triäthylaminsalz von
'-1, 2-dih;vdro-2-oxq.äi'--
cotinylT-ampicillin wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen
und getrocknet; /sKjfj)3+ 118° OjO i° in 3:1 Dimethylformamid-Pyridin).
.
Beinpiol 6
4>05 g 1,1'-Carbonyldimidazol wurden zu einer Lösung von
7,5 g 6-(p-Morpholinophenyl)-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinsäure in
46 ml If, li-Dimetlry !acetamid gegeben und die Lösung 2 h oder
bis die lCohlendioxidentwicklung aufhörte auf 50 bis 6O0C erwärmt.
Die entstehende Lösung des Acylimidcaolids wurde auf '
200C abgekühlt.
Eine Suspension von 11,25 g des Triäthylaminsalzes von Ampicillin
in 260 ml Tetrahydrofuran wurde auf 50C abgekühlt und 6,4 ml '
Trimethylsilylchlorid zugegeben und aiiBchließend 3,5 ml Triäthylamin.
Dao Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und die entstehende Lösung von di,silyliertem Ampicillin (mit
suspendiertem Triäthylamin-hydrochlorid) auf 50C abgekühlt.-Die
oben angegebenen Lösungen des Acylimidazolids und disilyliertem Ampicillin wurden vermischt, 4»25 h bei Raumtemperatur
wasser ' ^
gerührt, dann mit 600 ml behandelt und "filtriert. Das "ÜTiltrat
wurde mit Salzstiure auf einen pH-Wert von 2,2 angesäuert und
mit Äftr/lacetat extrahiert. Der Äthylacetatauszug, enthaltend
das acyliorte. Ampicillin, wurde getrocknet' und mit 3,2 ml
Triäthylamin behandelt. Der Niederschlag von Triäthylaminsalz
wurde abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3?0 gebracht und mit Äthylncetat
extrahiert. Der Äthylacetatauszug (enthaltend das ac^/lierte Ampicillin) wurde getrocknet, mit 2,0 ml einer .
50Jfrigen Lösung von Hatrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt.Der
entstehende Niederschlag von^ltf-£6-(p-MörphOlinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin-iratriumsalz
v/urde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet· jSJj ?-n +
169 ° (1,01 i» in Methanol).
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2602119
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Eine Suspension von 44» 1 g Cephaloglycin-dihydrat in 1,o£
Chloroform wurde mit 14 ml OOriäthylamin behandelt und 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck ei'n ge dampft.
Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und das entstehen de feste Iriäthylarainsalz von Cephaloglycin abfiltriert und
unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet;
5 + 53° t1'04 "f° ia Methanol).
Eine Lösung von 1,522 g des Sriäthylaminsalsos von Cephaloglyin
in 15 ml Ν,ίΤ-Dimethylacetamid wurde auf O bis 50O abgekühlt,
mit 0,76 ml Trimethylsily!chlorid und 0,42 ml iriäthylamin
behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung von disilyliertem Cephaloglycin v/urde dann-zu einer Suspension
von 1,104 g 6-/p-(4-Methyl-l-piperazinyl)pheny3^-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
und 1,26 ml Iriäthylamin in 30 ml ΙΤ,ΙΤ-Dimethylacetamid gegeben und das Gemisch 4 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Gemisch v/urde zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid filtriert und das PiItrat
mit überschüssigem Äther verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser suspendiert und das Gemisch mit
gesättigter wässriger Hatriurabicarbonatlösung auf einen:pH-Wert
von 3,2 alkalisiert. Die entstehende Lösung wurde gründlich mit Äthylacetat gewaschen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert
von 4j6 angesäuert. Der entstehende Niederschlag von l$-£~6-/~P-(4-Methyl-l-pipGrasinyl)phenyl.7-1,2-dih
vdro-2-oxonicotia.yTjE-cephaloglycin
wurde abfiltriert, in Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses substituierte Cephaloglycin v/urde in 15 ml
•IT, H—Dime thy !acetamid gelöst und die Lös mir; mit 0,6 ml einer
50$igen Lösung von I!atrium-2-Äthylhexanoat in 1-Butanol und
anschließend mit Äther behandelt. Der entstehende Niederschlag des Natriumsalzes von N-££-^-(4-Methyl~l-pjperazinyl)— . .·
phenyl7~1 ^-dihydro^-oxoniootinyjfcephaloglycin v/urde abf il-.triert,
mit Äther gewaschen und getrocknet; ^ζ__7ΐ) + 42,5°
(0,99 i» -in Methanol).
" - 29 -
S09830/0969
- 29 - ΐΑ-46 006
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge voa Cephalexinhydrat
anstelle von Gephaloglyciridihydrat bei dem oben angegebenen
Verfahren erhielt man ff-/£-/]3-(4~Methyl-1-piperazinyl)-phenyl7~1,
2-dihydro--2~oxonicotinyil7cephalexin. Das ITatriumsalz
wurde auf übliche Vieise hergestellt. .
Eine Lößung von 1,27 g des Eriäthylaminsalzes von Cephaloglycin
in 20 ml Η,ΐϊ-Dimethylacetamid wurde auf 0 bis 50C .abgekühlt,
mit 0,64 ml Trimethylsilylchlorid und 0,36 ml Triethylamin; behandelt
und 1 ti bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung von
disilyliertem Cephaloglycin wurde abgekühlt und mit 0,72 ml Triethylamin und anschließend 930 mg 6~^^-('4—Methyl—1—piperazinyl)·
phenyl7-1 >
2-dih3?dro~2-oxonicotinyl-chlorid-hydroChlorid behandelt.
Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in · 100 ml V/asser gegossen. Der pH-ftert des Gemisches wurde mit: gesättigter
wässriger ITatriumbicarbonatlösung auf 8,2 eingestellt.
Das Gemisch wurde dreimal mit Äth7/lacetat extrahiert und die Auszüge verworfen. Die entstehende Lösung wurde mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-lrtert von 5,5 gebracht. Der entstehende
Niederschlag von lT-/^-/^-(4-Me.thyl-1-piperaztayl)pheny2!7p-1,-2.-dihydro^-oxonicotinylT'cephaloglycin
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses substituierte Cephaloglycin wurde in 15 ml F,H-Dimethy!acetamid gelöst und die Lösung
mit 0,5 ml einer 50$igen Lösung -von lTatrium-2-. bhylhexanoat in
1-Butanol und dann mit einem Überschuß von Äthylacetat/Äther
behandelt. Der entstehende niederschlag des ITatriumsalzes wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet; JJixJ -ß +
42° (1,0 c/o in 3:1 Dirnethylformamid-Pyridin).
Nach dem oben angegebenen Verfahren erhielt man bei Verwendung
von einer äquivalenten Menge der Hydrochloride 6-^p-(Dimethylamino)phenyl7-1>
2-dihydro-2-oxonicotinylchlΌrid,
6-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1 ^-dihydro^-oxonicotinyichlorid,
6-/jp-(4-Benzyl-1-pipera2inyl)phenyl7-1,2-dihydro—2-oxonicotiayl-*
Chlorid und 6-/jp-(1-Pyrrolidinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicötinylchlorid
anstelle von 6-/_o"-(4--Methyl-1-piperazinyl)pheayl71-1,2-dih3Tdro-2~oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
die ITatriumsalze
der folgenden Verbindungen:
€09830/0969 - 30 -
- 30 - 1A-4G OC6
N-/£-/p-(Dimethylamino)phenyl7"-1,2-dihydro~2-oxonicotinyl7-ceplialoglycin,
N-/£-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2~
oxonicotinylTOephaloglyein, N-/£-/J-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-phenyl/-1
^-dihydro^-oxonicotinyljcephaloglycin bzw.
Κ-/ϋ-^-( 1-Pyrrolidiayl )pbenyl7-1,2-dihy dro^-oxoaicotiayljcephaloglycin.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von Cephalexinhydrat
anstelle von Cephaloglycindihydrat bei dem oben angegebenen Verfahren erhielt man die Salze der entsprechenden Cephalexinderivate·
Eine Suspension von 922 mg (2,62 mMol) Epicillin (enthaltend
1,2 # Wasser) in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde in Eis unter
Stickstoffatmosphäre gekühlt und 0,83 ml (5,9OmMoI) Trimethylamin
zugegeben und anschließend 0,75 ml (5,90 mMol)Trimethylsilylchlorid.
Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch,
erneut in Eis gekühlt und 965 mg (2,62 mMol) ö-jAp-^-Methyli-piperazinyljphenylj-i^-dihydro^-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
zugegeben und anschließend 0,73 ml (5,24 mMol) Trimethylamin.
Fach 1-stündigem Rühren bei O0C wurde das Gemisch
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt. Anschließend wurde das Gemisch dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der pH-Wert
mit verdünnter Salzsäure auf 3,5 eingestellt, Nachdem das Gemisch über Nacht bei O0C gestanden hatte, wurden 600 mg
N-/£-/p^(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1, 2-dihydro-2-oxonicotinyl/epicillin
gesammelt und in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid
und 0,7 ml Natrium-2-äthylhexanoat (50 # in n-Butanol) zugegeben,
wobei Lösung eintrat. Eine kleine Menge unlöslicher Substanz wurde abfiltriert und bei Zugabe von Äthyläther zu dem
Siltrat fiel N-^-/J-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7epicillin
aus. Man erhielt 490 mg eines gelben Feststoffs; JTi^J^ + 97,9 ° (c = 1,0 % Methanol).
Die «Penicillinbestimmung ergab 89,4 $>· -31-
SO9830/0969
- 31 - 1A-46 006
Beispiel 12 '
Eine Suspension von 900 mg (2,47 mMol) Amoxicillin in 20 ml
Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde im Eisbad gekühlt und 1,03 ml
(7,41 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend 0,94 ml (7,41 mMol) Trimethylsilyloblorid. Das Gemisch wurde 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend erneut gekühlt und 0,69 ml (4,94 mMol) Triätbylamin zugegeben. Anschließend wurden
910 mg (2,47 mMol) 6-£p-(4HMethyl-1-piperazinyl)pheny37-1,2- ■·
dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydro Chlorid zugegeben und nach
1/2 h bei O0C wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung auf18,1 eingestellt.
Nach dreimaligem Rühren mit Xthylacetat wurderder pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 5,8 gebracht. Nach dem Kühlen
erhielt man 510 mg N-i£^-ZP-(4-Methyl-1-piperazinyl)pheny37"-1,2-dihydro-2-oxoniootinyl7amoxieillin
das in 10 ml N,N-3)imethylacetamid suspendiert wurden. Anschließend wurden O98 ml latrium-2-thylhexanoat
(50 $> in n-Butanol) zugegeben, wobei lösung eintrat.
Nach dem Abfiltrieren einer kleinen Menge unlöslicher Substanz wurde das Piltrat mit Ithylacetat/Äthyläther behandelt,
wobei das Natriumsalz von N-/£-/p-(4-Methyl-1~piperazinyl)-phenyl7"-1
,2-dihydro-2-oxonicotinyl7amoxicillin ausfiel» Man erhielt
474 mg eines gelben Feststoffs; ßLj 2^ + 140° (c » 0,96 #
in Methanol). Die Penicillinbestimmung ergab 78 $>*
Eine Suspension von 1,77 g (4,98 mMol) 6-iT"D-dL-AminD(2-thienyl)-acetamido7penicillansäure
in 40 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad gekühlt und 1,4 ml (9,96 mMol) Triäthylamin zugegeben und
anschließend 1,26 ml (9,96 mMol) Trimethylsilylchlorid. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde
erneut gekühlt und 1,4 ml (9,94 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend 1,83 g (4,98 mMol) 6-/J-(4-Methyl-1-piperazinyl)-pheny3j-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid.
Nach 1-stündigem Rühren bei O0O wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Es wurde dann in Wasser gegossen und der pH-Wert
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt.
£09830/0
- 32-
- 32 - 1A-40 006
Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde die wässrige lösung filtriert und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf
4,0 eingestellt. Es bildete sich ein gelber Peststoff von 6-^D"-^-/l3-/p-(4-Methyl-1 -pipera ζ inyl) phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinamid£7-(2-thienyl)acetamido7penicillansäure,
der gesammelt und getrocknet wurde. Diese Substanz wurde in N,N-Dimethylacetamid
aufgenommen,zur Entfernung kleiner Mengen Feststoff filtriert und 0,5 ml Natrium-2-äthylhexanoat (50 % in
n-Butanol) zugegeben und anschli e3end Äthyläther, wobei das Natriumsalz von 6-^l5-«rf^-^-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
^-dibydro^-oxonicotinamido/penicillansäure. Man erhielt 740 mg
eines gelben Feststoffs; E^J2^ + 136° (c = 1,0 # in DMSO).
Die Penieillinbestimmung ergab 61 #.
Es wurden 1,05 g des Natriumsalzes von Ampicillin in 20 ml ΪΓ,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad
gekühlt und 0,72 ml (5,72 mMol) Trimethylsilylchlorid zugegeben
und anschließend 0,4 ml (2,86 mMol) Iriäthylamin. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde erneut im Eis bad gekühlt und 1,0 ml (7,16 mMol) QJriäthylamin zugegeben und anschließend 1,1 g (2,86 mMol) 6-^m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl.7-1
^-dihydro^-oxonieotinylchlorid-hydrochlorid.
Nach 1-stündigem Rühren im Eis bad wurde
das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur geführt. Es wurde dann in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter
Salzsäure auf 4,0 gebracht. Ein gelber Feststoff von N-/_"£-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyT7-ampicillin
wurde gesammelt und getuoeknet. Er wurde in 15 ml
N, N-Dimethy !acetamid auf genommen und 1,0 ml Natrium2-Äthylhexanoat
(50 % in n-Butanol) zugegeben. Die Zugabe von Äthyläther ergab einen gelben Feststoff, das Natriumsalz von N-Z^-^m-(4-Methyl-1-piperazinyl)pheny37-i,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-ampicillin.
Die Benicillinbestimmung ergab 86,4 %» /5κ7ΐ) +
113 ° (c = 1,01 % in Methanol).
- 33 -
S0983Q/Ö969
- 33 - 1Δ-46 ύΟβ
Eine Suspension von 3,24 g (3,95 mMol) Cephaloglyeiu-dibydrat
(53,8 % aktiver Bestandteil) in 35 ml NjlT-Dimethylacetamid
wurde im Eisbad gekühlt und 2,0 ml (15,8 mMol) Trimethy!allylchlorid zugegeben und anschließend 2,2 ml (15,8 mMol) Triäthylamin.
Fach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch erneut gekühlt und 1,528 g (3,95 mMol) 6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7—1>2—dihydro—2—oxonicotinyl—Chlorid—hydro—
Chlorid zugegeben und anschließend 1,38 ml (9,88 mMol) Triäthylamin.
Das Gemisch wurde 1 h bei O0C gerührt und dann über üacht
bei Raumtemperatur. Es wurde in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt.
Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat dreimal mit Äthylacetat
extrahiert. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Salzsäure auf 4,0 eingestellt und das ausfallende ]J-/£-2[m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1
, 2-dihydro-2-oxonicotinyl7"cephaloglyoin gesammelt und in 15 ml υ,ΙΤ-Dimethylacetamid suspendiert und 1,5 ml
Natrium-2-äthylbexanoat (50 # in n-Butanol) zugegeben, wobei
lösung eintrat. Dann wurde Äthyläther zugegeben und das ausfallende Natriumsalz von lf-/£-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyi7'-1
^-dihydro^-oxonicotinyl/cephaloglycin gesammelt und getrocknet.
Man erhielt 1,12 g Q^J^ + 58° (c = 1,03 # in Methanol).
9,96 g gemahlenes tablettiertes Cephaloglycin (enthaltend 4»41 g,
0,01 Mol, Cephaloglycin) wurden in 60 ml ΕΓ,ΙΤ-Dimethylacetamid
suspendiert, im Eisbad gekühlt und mit 5,15 ml (0,04 Mol) 98 %
Trimethylsilylchlorid behandelt. Wenn die Temperatur auf 90C
gefallen war wurden 5,6 ml Triäthylamin zugegeben· Die Suspension
wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und mit 3,1 g (0,01 Mol) 6-/m-(Dimethylamino)phenyl7-2-oxo-1,2-dihydronieotinylchlorid-hydrochlorid
in 60 ml NjF-Dimethylacetamid behandelt.
Es wurden 2,8 ml Triäthylamin zugegeben und das Gemisch über Üacht gerührt und anschließend in 500 ml eines Eis-Wasser-Gemisches
gegossen und der pH-Wert mit gesättigter"Hatriumbicarbonatlösung
auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die abgetrennte wässrige Schicht mit verdünnter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,1 gebracht. Der gesammelte
$09830/0969 - 34-
- 34 - 1A-46 006
Niederschlag von N-/£-/m-(Dimethylamino)phenyl7"-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinyl7oephaloglycin
wurde gründlich mit Wasser und dann, mit Äther gewaschen, kurz auf dem Trichter und dann über
Ehosphorpentoxid im Vakuum- Exsildsttr unter Hochvakuum getrocknet(Ausbeute
4,0 g). 1 g dieser Substanz wurde in 10 ml N,N-Dimetbylaoetamid
gelöst und 0,6 ml Natrium2-äthylhexanoat (50 5$ in n-Butanol)zugegeben. Die Suspension wurde 15 min
gerührt und mit ungefähr 3 Volumina Äthyläther verdünnt. Der. ausgefallene Niederschlag des Natriumsalzes von N-^S£m-(Dimethylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7cephaloglycin
wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Hochvakuum getrocknet (0,85 g»), ^*7"π =
+ 76 "(1,00 fo in 75 # N,N-Dimethylformamid-Pyridin)A = 347,
Ei = 288 (in pH enthaltend 2,5 % N,^Dimethylformamid)#
Gephalosporinbestimmung 124 $, 125 $·
0,57 ml (4,03 mMol) Triäthylamin wurden zu einer kalten Suspension
von 1,5 g (4,03 mMol) Ampicillin, Natriumsalz in 50 ml letrabydrofuran gegeben und anschließend 1,02 ml
^ ,06 mMol) Irimethylsilylchlorid. Das Gemisch wurde 1 h bei
Raumtemperatur gerührt und dann erneut im Eisbad gekühlt. Es wurden 1,13 ml (8,06 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend
1,38 g (4,03 mMol) 6-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1,2-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid.
Nach 1-stündigem Rühren bei O0C wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Batriumbicarbonatlösung auf 8,2 eingestellt. Nach
zweimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 4,4 eingestellt. Der ausfallende ITestg·
stoff N-/6'-^m-(Diäthylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotiny]J"-ampicillin
wurde gesammelt und getrocknet und in N,N-Dimethylacetamid aufgenommen und zur Entfernung von Spuren von Peststoff
filtriert. Es wurden 0,8 ml Natrium-2- thylhexanoat
(50 $> in n-Butanol) zugegeben. Bei Zugabe von Äthylacetat/Äthyläther
fiel das Natriumsalz aus. Man erhielt 1,2g eines gelben
Peststoffs des Natriumsalzes von N-/5-^m-(Diäthylamino)pheny3j£-
1,2-dihydrO-2-oxoniootinyl7"-ampicillin, g,J 2^ + 166°
(c = 1,02 # in 75 % N,N-Dimethylformamid/25 $>
Pyridin). Die
Penicillinbestimmune ergab 109 #· -35-
b09830/0§69
- 35 - rA-46 ΟΟβ
Eine Suspension von 3,61 g (4,39 mMol) Gephaloglycindihyärat
(53,8 i> aktiver Bestandteil) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde
im Eis bad gekühlt und mit 2,46 ml (17,56 mMol) Triäthylamin und anschließend 2,22 ml (17,56 mMol) Trimethylsilylohloriä
behandelt. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und erneut gekühlt· Es wurden 1,23 ml (8,78 mMol) Triäthylamin
und anschließend 1,5 g (4,39 mMol) 6-/m-(Diäthylamino)phenylj-1»2~dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
zugegeben, !fach 1 h bei O0C wurde das Gemisch über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,1
gebracht. Nach dem Filtrieren zur Entfernung geringer Mengen Feststoff wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Brück
bei Raumtemperatur entfernt. Beim Einstellen des pH-Wertes mit verdünnter Salzsäure auf 4,3 erhielt man einen gelben Feststoff,
der gesammelt und getrocknet und in NjN-DimethylacetamicI aufgenommen
wurde. Eine kleine Menge unlöslicher Substanz wurde abfiltriert. Es wurde 1,1 ml Natrium-2-äfchylhexanoat (50 ^ ic
n-Butanol) zugegeben und das Natriumsalz von Έ-/^6-/Έ.-{Τ)ί&1£Ιΐ3ΐ··>
amino)phenyl7'-''»2"-ä.i-liyäro-2-oxonicotinyl7cephaloglycin fiel in
Form eines gelben Feststoffs bei Zugabe von Äthylacetat/lthyl—
äther aus (1,54 g), ZSJ^ + 72° (c = 1,00 ^ in 75 1>
ΪΓ,ΪΓ-Dimethylformamid
/ 25 $> Pyridin). Die Cephalosporinbestimmuag ergab 155 #.
Eine Suspension von 1,28 g (2,38 mMol) imoxicillintrihydrat
(78 $ aktiver Bestandteil) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde im
Eisbad gekühlt und mit 1,8 ml (14,28 mMol) Triäthylamin behandelt. Das G-emisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann
wieder im Eisbad gekühlt. Es wurden 0,81 g (2,38 mMol) 6-/~m-(Diäthylamino
)phenyi7-1»2-dihydro-2-oxonicotinyl<-chlorid-laydrochlorid
zugegeben und anschließend 0,67 ml (4,76 mMol)Triäthylamin. Nach 1 h bei O0O wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 8,2 eingestellt»-
- 36 -
•S09830/Ö969
- 36 - 1A-46 006
Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert
auf 4,0 eingestellt und der entstehende gelbe Feststoff gesammelt und getrocknet. Er wurde in ΪΤ,ίί-Dimethylacetamid
aufgenommen und eine kleine Menge unlöslicher Substanz abfiltriert· Dann wurden 0,4 ml Matrium-2- äthylhexanoat (50 $ in
n-Butanol) zugegeben und das Fatriumsalz von N-^-^m-CDiäthylamino)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyl/amoxicillin durch
Zugabe von Äthyläther/Äthylacetat ausgefällt (610 mg),
JS>Sf-^ + 124° (c =1,00 % in Methanol). Die Penicillinbestimmung
ergab 70,6 $£.
Eine gekühlte (10 %) Suspension von 0,687 g (0,0015 Mol)
trockenem impicillintriäthylaminsalz in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,407 ml (0,0031 Mol) Trimethylsilylchlorid und anschließend 0,854 ml Triäthylamin behandelt* Die Suspension
wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad abgekühlt
und ungefähr 0,5 g 6-£p^-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit ungefähr 0,6 ml Triäthylamin alkalisch gemacht. Das gesamte zusätzliche Tetrahydrofuran
vom Auswaschen waren ungefähr 20 ml. Die Suspension wurde über Facht bei Raumtemperatur gerührt und die suspendierten Triäthylaminsalze
abfiltriert. Einige Tropfen Wasser wurden zu dem Piltrat zugegeben, das dann im Rotationsverdampfer zur
Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 30 ml kaltem Wasser suspendiert und 0,1 η Salzsäure zugegeben, um einen
pH-Wert von 5,4 zu erreichen. Das gelbe Produkt Έ-/Τ>-βί-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinyl7"-ampicillin
wurde abfiltriert und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet (0,73 §)»λ 543 J™ E?= 269 (pH 7 enthaltend
2,5 $> Η,Ν-Dimethylformamid) ßj*% = + 139° (1 ί>
in IT,JJ-Dimethylformamid-Pyridin,
3-1) colorimetrische Bestimmung 94,4 i» als Penicillin G.
- 37 -
509830/0969
- 37 - 1Δ-46 006
2,25 g (0,005 Mol) Ampicillin-triäthylaminsalz wurden in
100 ml Tetrahydrofuran suspendiert, auf ungefähr 100C abgekühlt und mit 1,25 ml Trimethylsilylchlorid behandelt· Die
Suspension wurde 10 min gerührt und dann 2,8 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt,
abgekühlt und mit 2,01 g (0,005 Mol) frisch hergestelltem 6-/5-0hlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl/-1»2-dibydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
behandelt· Weitere 50 ml Tetrahydrofuran wurden beim Überführen angewandt. Das
Gemisch wurde über Uacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert·
Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 5 angesäuert. Der schwere feine Niederschlag von 2i~Z^~Zp-Z5--Chlor-4-( 4-methyl-1 -pipera zinyljjphenylj-i, 2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin
wurde abfiltriert und mit.-einem großen Volumen Acetonitril verrieben und erneut filtriert. Das feste Produkt wurde im Vakuum über Phosphorpentoxid
getrocknet (1,5 g) JJJ2^ = 126° (1,045 $>
in -3-1 F,U-Dimethylformamid-Pyridin).
2,48 g (0,0055 Mol) Ampicillin-triäthylamin-salz wurden in
70 ml Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren suspendiert. Es wurden 1,1 g Trimetbylsilylchlorid und dann 2,81 ml Triäthylamin
zu der gekühlten Suspension gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann erneut gekühlt,
während 6-Z'5'-Brom-4-(4-nietbyl-1-piperazinyl)phenyl7-· 4-(oder
5)-brom-1 ^-dihydro^-oxonicotinyl-ohlorid-hydrochlorid ■
(frisch hergestellt aus 2,36 g, 0,005 Mol der Säure) zugegeben wurde« Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde im Rotationsverdampfer
zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und gerührt, während der pH-Wert auf 5 eingestellt
wurde,was zur Bildung einer dicken wachsartigen Suspension führt Die Suspension wurde filtriert und anschließend
der größte Teil der flüssigkeit von dem wachsartigen Feststoff entfernt· Der Feststoff wurde anschließend
609830/0969
- 38 - ίΑ-45 006
mit einem großen Volumen Aceton extrahiert, wobei man nach dem Filtrieren und !Trocknen der Substanz 4,2 g erhielt. Dieser
Feststoff wurde in einem großen Volumen Acetonitril gerührt und der feine Feststoff von den dichten Teilchen nach
kurzem Absetzen abdekantiert« Die Extraktion und Dekantierung wurde wiederholt. Die dichte Fraktion von N-/ü-^-/3-Brom-4-(4-methyl-1-piperazinyl)i_7phenyl7'-4-(a3eir
5)-brom-1,2-dihydro-2-oxonieotinyl7ampicillin
wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 g, λ 360 nm ,Ei = 176 (pH 7 Puffer enthaltend 2,5 f>
!!,^-Dimethylformamid) $J2^ = 132° (1,04 % in 3-1 N,H-Dimetbylformamid-Pyridin).
Eine Suspension von 0,54 g (1»08 mMol) 3~/~Z"~(5-Methyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl)thio7-7-(D-<^
-amino- ^-phenylacetamido)-3-cephen-4-carbonsäure wurde im Eisbad gekühlt und 0,27 ml
(2,16 mMol) Irimethylsilylcblorid zugegeben und anschließend
0,15 ml (1^08 mMol) Triethylamin. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut im Eis bad gekühlt und 0,4 g
(1.08 mMol) 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydroi-methyl-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
zugegeben und anschließend 0,3 ml (2,16 mMol) Triäthylamin. Fach 1 h bei O0C
wurde das Gemisch über Hacbt bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Hatriumbicarbonatlösung
auf 8,1 eingestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure
auf 5,4 eingestellt. Es fiel ein gelber Niederschlag aus, der
gesammelt und getrocknet wurde. Er wurde in ΪΓ,Ν-Dimethylacetamid
aufgenommen, filtriert und 0,15 ml iiatrium-2-äthylhexanoat
(50 $> in n-Butanol) zugegeben und dann Äthyläther/Äthylacetat.
Das ausgefallene Natriumsalz von 3-/TZ~(5-Methyl-1,3,4-thiadia
zol-2-yl) thio7-iae thy37-7-/E- <Κ-/β-£~&-( 4-me thyl-1 -pipera zinyl) ·
phenyl/-'', 2-dihydro-2-oxonicotinamido7- cS- -phenylacetamidoT-S-cephem-4-oarbonsäure
wurde gesammelt und getrocknet. Man erhielt 250 mg eines gelben Feststoffes, /X7j + 15° (c = 1,01 # in
75 $> N,U-Dimethylformamid/25^ Pyridin). Die Cephalosporinbestimmung
ergab 91,4 ^·
-39-
509830/0989
- 39 - . 1A-46 006
Beispiel 24 · .
Eine Suspension von. 1,0 g (2,08 mMol) 3-/~/""(2-Pyrimidinyl)-thio_7methylJ7-7-(D-A,-amino-^-phenylacetamido)-3-cephem-4-earbonsäure
in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetaiiiid wurde im Eis bad
gekühlt und 0,29 ml (2,08 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend
0,52 ml (4,16 mMol) Trimethylsilylchlorid· Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend erneut
im Eisbad gekühlt und 0,58 ml (4,16 mMol) Triäthylamin zugegeben und anschließend 0,77 g (2,08 mMol) 6-£p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1»2-dihydro-1-methyl-2-os:onicotinyl—
chlorid-hydrochlorid. Nach 1-stündigem Rühren bei O0O wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch in Wasser
gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Hatriumbicarbonatlösung
auf 8,1 eingestellt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ä'thylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf
5,4 eingestellt. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der gesammelt, getrocknet und in N,N-Dimethy!acetamid aufgenommen
und filtriert wurde. Nach Zugabe von 0,35 ml Natrium-2-ätihyl—
hexanoat (50 # in n-Butanol) wurde das Natriumsalz von 3-£~£~{2-Pyrimidinyl)thio7methy37-7-/"~D-
^ -/~6-( T>-4-methyl-1-pierazinyl)-phenyI7-1,2-dihydro-2-oxonieotinamid£7-^-pfceaylacetamidja7-3·-
cephem-4-carbonsäure durch Zugabe von Äthyläther/Xthylacetat
ausgefällt. Man erhielt 580 mg des Natriumsalzes als gelben
Feststoff, ßJJ 2 D 5 + 64° ( ο s 1,03 # in 75 % N,N-Dimethylformamid/25
$> Pyridin), Die Cephalosporinbestimmung ergab
93,8 ?έ.
9 g Ampicillin (0,020 Mol) wurden in Tetrahydrofuran unter
Terwendung von 5,36 ml (0,04 Mol) TrimethylsilylChlorid und
8,4 ml Triäthylamin silyliert. Es wurde 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
zu der gekühlten Suspension zugegeben, das hergestellt worden war durch Umsetzung von 5 g der Säure mit Thionylchlorid. Es wurden weiter
0,5 Äquivalent Triäthylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und '
das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (18 g gelber Feststoff) wurde in 200 ml Wasser suspendiert und mit
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300 ml Äthylaeetat extrahiert, oaehdem fi,sr pH-Wert mit 6a
Salzsäure auf 2,2 eingestellt worden war* Me Schichten wurden
getrennt und die wässrige Schicht zwei weitere Male mit 100 ml Ithylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatausziige
wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Man erhielt 12,1 g ^-/^-(m-liitrophenyl)-! ,2-dihydro-2-oxonicotinyl.7ampicillin.
Der Peststoff wurde in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Acetonitril
gelöst. Die lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und über ein Supercel-Kissen filtriert. Das Piltrat wurde in 800 ml
Ätbyläther, enthaltend 8cml Sriäthylamin, gegossen. Das blaßgelbe Triätbylaminsalz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen
und über Phosphorpentoxid getrocknet (10,58 g)^ 345 e! = 293
Ißsj τ? =-34° (1 % in pH 7) colorimetrische Bestimmung gegen
Penicillin-G-Standard 122,8 #.
Eine Lösung von 10 g des Triäthylaminsalzes von !!-^-(m-ITitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotiny]Jrampicillin
in 100 ml 1:1 Tetrahydrofuran/Wasser wurde mit 2 g 20 % Palladium auf
Bariumsulfat bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff druck von 3,5 kg/cm (50 lbs) reduziert« Das Gemisch wurde filtriert und
das schwarze Piltrat (enthaltend kolloidalen Katalysator) wurde auf einen pH-Wert von ungefähr 2 gebracht,durch Aktivkohle
und Supercel. filtriert, wobei man eine dunkelgelbe klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von ungefähr
3»8 gebracht und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 500 ml Methyläthylketon in
zwei Anteilen extrahiert. Der vereinigte Ketonauszug wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und in der Kälte über Nacht aufbewahrt. Man ließ sich einen Peststoff absetzen, der durch
Dekantieren und Filtration über Pilterhilfe entfernt wurde. Das Piltrat wurde mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 8,8
gebracht (bestimmt an mit Wasser verdünnten Proben) und es schied sich ein dunkler Syrup ab, der durch Dekantieren abgetrennt
und verworfen wurde. Die klare Lösung wurde durch Supercel filtriert und das Piltrat im Vakuum nahezu zur Trockne
eingedampft. Der erhaltene Syrup wurde mit 85 ml Chloroform
verdünnt und mit 15 ml (3 Xquivalent) Iiatrium-2-äthylhexanoat
(50 % in n-Butanol) behandelt. Der entstehende Niederschlag
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wurde mit 250 ml Äthyläther verdünnt und der Feststoff gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet* Man erhielt
5»35 g· Der Feststoff wurde in 60 ml kaltem Wasser gelost
und auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht, wobei sich ein feiner Feststoff von li-/6'-(m-Aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotiny37--ampicillin
abschied, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (Ausbeute 2,53 g) gij 2^ = +169° (1,025 # tn3-1 H»I-Dimethylformamid-Pyridin)
88,1 und 88,2 $> £enieillin-G-Äquivalente
λ- =350 nm e\ = 350 (pH 7 enthaltend 2,5" fi Έ9 Jf-Dimethylformamid).
0,0385 Mol Cephaloglycin-dihydrat (31,6 g 55,8 5ßiges Cephaloglycin aus Eapseln)wurde im Eis bad mit Hilfe von 20,6 ml (0,154 Mol)
Trimethylsilylchlorid in 150 ml K,F-Dimethylacetamid und 21,6 ml
Triäthylamin silyliert. Die dicke Suspension wurde mit 1f?Q.ml
Tetrahydrofuran verdünnt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf
50C abgekühlt und mit 0,0385 Mol frisch hergestelltem 6-(m-ITitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chloria-hydroehlo:Eiia
behandelt« Es wurde ausreichend Triäthylamin zugegeben, um einen pH-Wert von über 7 zu erreichen und die Suspension aber
Nacht gerührt· Der pH-Wert wurde erneut mit Triethylamin auf
7 eingestellt und unlösliche Substanz; abfiltriert. Das Filtrat
wurde in 700 ml kaltes Wasser gegossen, mit Triethylamin auf einen pH-Wert' von 6 gebracht und mit 500 ml Äthylacetat vermischt.
Die entstehende Emulsion wurde filtriert, die Schichten getrennt, erneut mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die
wässrige Schicht wurde mit 1 Liter Äthylacetat vermischt auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der entstehende f eins
Feststoff von jr-^-im-liitrophenylJ-i^-dihydro^
cephaloglycin wurde durch Filtrieren der beiden emulgiertea
Schichten gewonnen und im Hochvakuum über Phosphorpentoxid
getrocknet (Ausbeute 6,45 g) ßij2^ = +49° (1,01 Ji in 3:T '
ΒΓ,Ν-Dimethylf ormamid-Pyridin) ·
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4 g N~/£-(m-ltttrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonieotiayl7-eephaloglyein
und 4 g Hatriumbiearbonat in 125 ml kaltem
Hasser wurden mit 6n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von
8,5 gebracht, wobei sieb, die Feststoffe langsam innerhalb
von 30 min unter Rühren lösten. Es wurden 4f32 g Eatriumdithionit
zu dem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur auf ungefähr 80O gehalten wurde und es wurde weiter Natriumhydroxid
zugegeben soviel wie erforderlich war, um einen pH-Wert von 3-8,5 aufrecht zu erhalten. Each 1 h wurden 6 ml üiitrobenzol
zugegeben, um überschüssiges Hatriumdithioait zu zerstören,
das Gemisch auf einen pH-Wert von 7 gebracht und zweimal mit Äther extrahiert (Filtrieren zum Aufbrechen der Emulsion).
Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 3»8 angesäuert und der fetne Feststoff N-/^-(m-Aminopheeyl)-192-dihydro-2-oxonicotinyljcephaloglycin
abfiltriert (Ausbeate 3 g nach dem Trocknen). Dieser Feststoff wurde in einemhsi Gemisch von
tetrahydrofuran und Acetonitril, enthaltend 4 fi Triäthylamin,
feinhrerrieben, filtriert und erneut mehrere Male extrahiert. " Die vereinigten Auszüge wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft
(unterhalb von Raumtemperatur)· Man erhielt 2,52 g Triätbylaminsalz von N-^-(m-Amiaophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonieotinyljeephaloglycin
· Dieses Produkt wurde über 150 g Silicagel (4,5 cm 0) mit Hilfe von 8 £ Wasser, 20 56 Tetrahydrofuran
und 72 % Acetonitril Chromatographiert« Die Fraktionen,
die das Produkt enthielten, wurden durch Dünne ns chicht-Ghromatographie
identifiziert, zusammengegeben und zur Trockne eingedampft (Ausbeute 1,31 g), ^J" 2^ = +63,5° (1 .* in 3:1 USN-Dimethylformamid-Pyridin^λ
- 350 um e! « 286 (pH 79 enthaltend
2,5 56 Η,Ν-Dimethylformamid). Oephalosporinbestimmung 110 #.
Eine Suspension von 1,28 g (2,38 mMol) Amoxicillia-trihydrat
(78 % aktiver Bestandteil) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad gekühlt und mit 1,8 ml (14,28 mMol) Trimethylailylchlorid
und 2,0 ml (H928 mMol) Triäthylamin behandelt« Das Gemisch
wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, erneut im Eis bad gekühlt
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und 0,75 g (2,38 mMol) 6-^-(!Dimethylamin0}phenyl7--1 ,2-d.iliydro—2—oxonicotinyl—Chlorid—hydrochloric!
zugegeben ami anschließend
0,67 ml (4,76 mMol) lEriäthylamin. JDas Geaiscli
wurde 1 h bei O0C gerührt und anschließend über Uaetrt hei
Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen oma
der pH-Wert mit gesättigter läatriumbicarbonatlosuüg auf 8,1
eingestellt. Bach dreimaligem Extrahieren mit Ithylaeetat
wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 3,8 eingestellt und der entstehende gelbbraune niederschlag gesammelt und getrocknet.
Der Niederschlag wurde in Ii, H-JDimethy !acetamid gelöst und eine kleine Menge unlöslicher Substanz ahfiltriext«
Es wurden 0,6 ml Natrium2-äthylhexanoat (50 $ n-Butanol) zubegeben
und das Natriumsalz mit Ithyläther/lthylaeetat ausgefällt. Man erhielt 790 mg des gelben Natriumsalzes von
N-/ia£m-( Dimethylamine )phenyl/-1 >
2-dihydro-2-oxonic0tinyl7*- amoxicillin, ß^J2^ + 115° (ö = 1,02 $ in Methanol)« Me
Penicillinbestimmung ergab 60,7 #·
2,7 g Ampicillin-triäthylamin-salz wurden in 25 ml Tetrahydrofuran
suspendiert, auf 50C abgekühlt, 1,52 ml Irimethylsilyl—
Chlorid zugegeben und ungefähr 10 min gerührt und anschließend 3 ml iEriäthylamin zugegeben und das Kühlbad für 30 min entfernt.
Es wurde erneut gekühlt und 1,8 g o-^Hm-O-Pyrrelidinyl)-phenyl/-1»2-dihydro-2-oxonicotinyl-ehlorid-hydrochlo2fiä
zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums auf ungefähr 20C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann filtriert. Der Peststoff wurde dreimal mit
15 ml Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigte Tetrahydrofuranlösung bei 40°p im Vakuum zur Trockne eingedampft« Der
Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt, mit Hatriumhyiroxidlösung
auf einen pH^-Wert von 8,5-9,0 gebracht und durch Pilterhilfe
filtriert, wobei darauf geachtet wurde, daß die"Lösung
kalt blieb. Das Eiltrat wurde mit 1n Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2,5 angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und teilweise
getrocknet. Das Produkt wurde in 50 ml 2-Bötanon gelöst
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und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert· Das Piltrat wurde mit 200 ml Hexan vermischt, wobei ein
dunkelbrauner Peststoff ausfiel· Der Peststoff wurde gesammelt,
an der Luft getrocknet und mit 200 ml Acetonitril extrahiert· Der gelbe Auszug wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man
erhielt 0,19 g N-/^-/m-(i-Pyrrolidinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl/ampicillin.
£JJ2^ = 188° (0,233 $ in 3:1 JS9TS-Dimethylformamid-Pyridin)
\ = 342 ( E1. = 189 (in pH 7 Puffer
enthaltend 2,5 # ^^-Dimethylformamid) colorimetrisch bestimmt)
111 %, 113,6 Penioillin-G-Äquivalente,
3,72 g (0,0083 Mol) Ampicillin-triäthylamin-salz wurden unter
Rühren in 150 ml Tetrahydrofuran suspendiert, auf 50C gekühlt
und mit 2,1 ml TrimethylsiIyIChlorid behandelt. Die Lösung
wurde 10 min gerührt und dann 4,7 ml Triäthylamin zugegeben· Das Kühlbad wurde entfernt und weiter 30 min bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wurde erneut auf 20C abgekühlt und ungefähr
2,9g 6-(m-Piperidinophenyl)-1,2-dibydro-2-oxonicotinyl-chloridhydrochlorid
zugegeben. Die Suspension wurde 2 h gerührt, der Peststoff abfiltriert, zweimal mit 50 ml Tetrahydrofuran gewaschen
und die vereinigten Piltrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der glasige Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit
kalter Hatriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9,5 gebracht,
unlösliche Substanz abfiltriert und das kalte Piltrat auf einen pH-Wert von 3-3,5 angesäuert. Es fiel ein gelber
Peststoff aus, der gesammelt und zweimal mit je 100 ml Wasser
gewaschen wurde. Das Produkt H-/5"-(m-Piperidinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonieotiny3J7"-ampicillin
wurde über Phosphorpentoxid
getrocknet. Man erhielt 2,93 g, /L = 344 e! =311 (in pH 7
Puffer), ßj 2 D 5 + 216° (1,04 % in 3:1 If,JJ-DimethyIformamid-Pyridin),
oolorimetrische Bestimmung 96,6 % als Penicillin G,
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Beispiel 32 -
Eine Lösung von 1,05 g (2,86 mMol) Ampicillin-Natriumsalz.
wurde hergestellt durch Lösen des Salzes in 20 ml N,N-Dimethylacetamid.
Die im Eisbad gekühlte Lösung wurde mit 0,72 ml (5,72 mMol) IrimethylsilylChlorid behandelt und anschließend
mit 0,4 ml (2,86 mMol) Triäthylamin. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch 1h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde erneut gekühlt und 0,8 ml (5,72 mMol) Iriäthylamin
zugegeben und anschließend 855 mg 6-/~m—(Methylamino)-phenyl7-1
, 2-dihydro-2-oxonieotinyl--chlorid-hydrochlorid in einzelnen Anteilen innerhalb einer halben Stunde« Nach 1-stündigem
Rühren wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und der pH-Wert
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt»
Nach dreimaligem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 4,4 gebracht.- Es entstand ein
gelber Niederschlag, der gesammelt, getrocknet, in 15 ml N,N-Dimethylacetamid
aufgenommen und zur Entfernung einer kleiner
Menge unlöslicher Substanz filtriert wurde. Es wurden 1,0 ml" Natrium-2-äthylhexanoat (50 % in n-Butanol) zugegeben und nach
der Zugabe von Äthyläther fiel das Natriumsalz von N-/S>-/m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin
aus. Es wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und man erhielt das Natriumsalz von N-/~m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro^-oxonicotinyjC/ampicillin.
Eine Lösung von 1,05 g (2,86 mMol) Ampicillin-Natriumsalz
wurde hergestellt durch Lösen des Salzes in 20 ml N,N-Dimethylacetamid;
Diese Lösung wurde im Eisbad gekühlt und mit 0,72 ml
(5,72 mMol) Trimethylsilylchlorid behandelt und anschließend
mit 0,4 ml (2,86 mMol) Triäthylamin. Das Eühlbad wurde entfernt
und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend erneut gekühlt und 0,8 ml (,5,72 mMol) Triäthylamiu
zugegeben. Es wurde dann mit 935 mg 6-/S-(Propylamino)phenylj-1
^-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid in einzelnen
Anteilen innerhalb 1/2 h behandelt. Nach 1-stündigem Rühren
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im Eisbad wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
in Wasser gegossen und der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 8,1 eingestellt. Nach dreimaligem
Extrahieren mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 4,4 gebracht, wobei man einen gelben Peststoff
erhielt, der gesammelt und getrocknet wurde. Er wurde in 15 ml
Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgenommen und 1,0 ml Natrium-2-äthylhexanoat
(50 $ in n-Butanol) zugegeben. Nach dem Filtrieren zur Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Substanz führte
die Zugabe von Äthyläther zum Ausfallen des Natriumsalzes von N-/S>-(m-(\Propylamino) phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7"-ampicillino
Diese Verbindung wurde gesammelt,mit Äthyläther gewaschen, wobei man das gewünschte Penicillin in Form des Natriumsalzes
erhielt.
5,0 ml m wässriges Queeksilberperchlorat wurden zu einer Lösung
von 1,55 g 3-(1-Benzoylthiomethyl)-7-/I>-ov-/,p-(4- ethyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido_7~^-pbenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Pyridin und 15 ml Wasser bei 500C gegeben und das Gemisch 45 min bei 500C gerührte
Das dunkle Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, im Eisbad gekühlt und 15 min mit einem kräftigen Schwefelwasserstoff
strom behandelt« Das filtrierte Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen gummiartigen Produkt
und einer getrennten wässrigen Phase mit einem Volumen von 5 ml eingeengt. Das gummiartige Produkt wurde in 30 ml des oben angegebenen
Lösungsmittels, bestehend aus 0,1m Pyridinacetat in wässrigem Acetonitril (1:1 vol) gelöst und mit Hilfe des gleichen
Lösungsmittels über 30 g SP-Sephadex in einer Säule mit einem Durchmesser von 4 cm chromatographiert. Die gewünschten
Fraktionen wurden zusammengegeben und auf 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhielt
einen gelben Feststoff von 3-( 1 -Pyridylmethyl)-7-^-<^-/&-/p~
(4-methyl-1-piperazinyl) phenyl/*"-1 >
2-dihydro-2-oxonicotinamid£7>
<:*-'-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure-betain-tetrahydrat,
/XJ 2T? = + 316° (1,02 $ in pH 7 Puffer).
D -47-
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Das Endreaktionsgemisch,das hergestellt worden war nach dem
Verfahren wie es für die Ausgangssubstanzen (P), beschrieben
ist, enthaltend D-(+)-ii-/5l-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyJl7-2--phenylglyein
wurde mit 22 ml H-Methylmorpholin behandelt, auf -300C abgekühlt, mit 11,5 ml
Äthylchlorformiat behandelt und 2 min bei -300C gerührt. Das
Gemisch, enthaltend das gemischte Anhydrid von D-(+)-H-/l!i-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyJ-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycin
und Eohlensäure-monoäthylester wurde mit 100 ml einer 1,06m Lösung von 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester
/5lombitza,Ann. 673,166 (1964^ιη Dichlormethan behandelt.
Das Gemisch wurde 30 min bei -300C2 h bei Raumtemperatur gerührt
und mit 2,5 1 Eiswasser verdünnt. Der pH-Wert wurde soweit nötig mit verdünnter wässriger ETatriumhydroxidlösung auf
5,8-6,8 eingestellt und das Gemisch 20 h bei 50C gerührt. Der
entstehende Niederschlag von ]J-/6'-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenyI7-1
^-dibydro^-oxonicotinyl/ampicillin wurde abfiltriert,
gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet; J[J ^ + 163°'
(1,01 $> in 3:1 Dimethylformamid-Pyridin).
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 7-Amino-oephalosporansäure
anstelle von 6-Aminopenicillansäure bei dem oben angegebenen Verfahren erhielt man F-/^-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl2phenyl7'
1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7cephaloglycin·
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 7-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure
anstelle von 6-Aminopenicillansäure erhielt man N-/j5'-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7 -1,2-dihydro-2-oxonicotinylTOephalexin.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von D-(+)-U-/i >S'-J^-(4-Methyl-1
-piperazinyl)phenyl7i,2-dihydro-2-oxonicotinyl7r-2-(p-hydroxyphenyl)
glycin, D-i+J-U-^-^p-i 4-Methyl-i-piperaisinyl)-phenyl/-1,2-dihydro-2-oxoniootinyl7"-2-(
cyclohexa-1,4-dien-l-yl)-glycin,
D-(+)-N-/5'-/p-(4-lthyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro^-oxonicotinyO/^-phenylglycin,
D-(+)-lT-/i l6'-^jp-(4-Iiropyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycia,
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- 48 - U-46 00b
dihydro^-oxonicotinyl/phenylglycin, D-(+)-N-/^-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycin,
D-(+)-U-/^-/m-(Dimethylamiao)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl/phenylglycin,
D-(+)-If-/F-/m-(Mäthylamino)pheny3/-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7phenylglycin,
D-(+)-N-/b"-/m-(Dimetbylamiao)pbenyl7-1»2-dihydro-2-oxon,icotinyl.7(p-hydroxyplieQyl)-glycin,
D-(+)-N-/i'5l-/m-(Diäthylamiao)phetiyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7(p-bydroxyphenyl)glycin,
D-(+)-li-/b"-^m-(Metliylam|ao)-pheayl7"-1,2-dihydro-2-oxoaicotinyl7plaeaylglycia,
D-(+)-U-/^-/m-(a-Propylamino)ptienyl7-1,2-dihydro-2-oxolaicotiι^yl7pheαylglyciα,
D-(+)-IT-/5'-/S-( Amino )phenyl7-1,2-dihydro-2~oxonicotinyl7-phenylglycin,
D-( +)-1ί-/ϋ-/ρ-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)phenyl/-
(4-Cyclohexyl-1-piperazinyljjphenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycin
oder D-(+)-li-/i'^-^p-(Dimethylainino)phenyl7-1i2-dihydro-2-oxonicotinyl7pl:iei1ylSlycitl
anstelle von Ί)-(+)-ΌΪ-/β-/3>-(4-MetUyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycin
erhielt man Ή-β>-β3-(4-Methy 1-1 -piperazinyl)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyl/amoxioillin, M"-/t-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyl/epicillin, IT-/^-/^-(4-A'thyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinyl7'-ampicillin,
1[-/0"-^-(4-11-PrOPy 1-1 -pipera zinyl )phenyl7-1»2-dihydro-
piperazinyl_}7-phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinyl7ampicillin,
N-/ü-^m-( 4-Me thy 1-1 -pipera ζ inyl) phe nyl/-1»2-dihy dro -2-oxo nie otinylJampioillin,N-/b"-/m-(Dimethylainino)phenyl7-1
$ 2-dihydro-2-oxonicotinyl/ampicillin, N-^>'b"-/m-(Diäthalamino)phenyl7'-1,2-dihydro^-oxonicotinyl^aiiipicillin,
li-/b"-^m-(Dimethylaiiiino)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyH/amoxicillin, H-/£-^m-(Diäthylamino)-phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7amoxicillin,
lf-/^-^m-(
amino)pheny!7-1 ^-dih^dro^-oxonicotiny^ampicillin, Ν-(n-Propylamino)phenyl/-1,2-dihy
dro^-oxoniootinyl/ampicillin,
N-/ü-(m-Aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl7-aiflpißilliQ»
K-/^-/p-( 4-Be nzy 1-1 -pipera ζ inyl) phe ny1/-1,2-dihy dro -2- oxo nie ο t inyl7-ampicillin,
N-/b"-/J-(4-Cyclohexyl-1 -piperazinyl)pheny3/-1,2-dihydro^-oxonicotinyl/anipicillin
bzw. li-/S'-/p-(Dimethylamino)-
-1 »2-dihydro-2-oxonicotinyl7aDipicillin. -49-
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Sie verschiedenen, bei den obigen Beispielen angewandten Ausgangssubstanzen
und für ibre Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte können nach den folgenden Verfahren erhalten
werden:
A· (Substituierte Amino)a.cetophenone
a) p-(4-Methyl-1-piperazinyl)aeetophenon
Eine Lösung von 1120 g N-Methylpiperazin und 755 g p*-Pluoracetophenon
in 1920 ml Dimethylsulfoxid wird 16 b auf 950O
erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wird in 8 1 Wasser gegossen, die Lösung mit 440 g 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und gekühlt. Der
Niederschlag von p-(4-Methyl-1-piperazinyl')acetophenon wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; ]?p. 97-990C.
b) p-(4-Propyl-1-piperazinyl)acetophenon
Ein Gemisch von 33,2 g p-Pluoraeetophenon, 48,3 g N-Propylpiperazin
und 99,5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylsulfoxid
wird 4,5 h gerührt und auf 950C erhitzt, dann abgekühlt und in
Eiswasser gegossen. Der Niederschlag von p-(4-Eropy1-1-piperazinyl)acetopbehon
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Pp. 68-700C nach Umkristallisieren aus Hexan.
c) o-(4-Methyl-1-piperazinyl)aoetophenon
Ein Gemis-eh von 55,2 g o-Pluoracetophenon und 100 ml N-Methylpiperazin
wird 19h auf 95-1000C erhitzt, dann abgekühlt und
in 1600 ml Wasser, enthaltend 22 ml 50%iges wässriges Natriumhydroxid,
gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit je 300 ml
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden gründlich mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält o-(4-Methyl-1-piperazinyl)acetophenon
als viskoses Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
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d) m-(4-Methyl-1-piperazinyl)acetophenon
101 g (0,732 Mol) m-T?luoraoetophenon werden zu 500 ml Salpetersäure
(90 $> rauchend), die auf -100O gekühlt ist, zugetropft·
Die Zugäbegeschwindigkeit wird so eingestellt,
daß die Temperatur unter -50C bleibt» Nach 0,5-stündigem
Rühren bei -50C wird die Lösung 0,5 h bei 30C gerührt und
dann in 2,5 1 Wasser gegossen. Es bildet sich ein Öl, das sich beim Stehen verfestigt. Das Produkt wird gesammelt und
aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 94,9 g (70,
2l-Nitro-5l-fluoracetophenon, Pp. 49-520C.
Eine Lösung von 54,9 g (0,3 Mol) 2t-Nitro-5l-fluoracetophenon
in 500 ml Dimethylsulfoxid wird mit 60 g (0,6 Mol) N-Methylpiperazin
behandelt. Die Lösung erwärmt sich etwas und nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 225 ml 2n Natriumhydroxid (0,45 Mol) zugegeben und die Lösung in überschüssiges
Wasser gegossen. Es scheidet sich ein Feststoff ab, der gesammelt und getrocknet wird. Beim Umkristallisieren
aus Benzol/Hexan erhält man 52,2 g (66,2 #) 2*- Nitro-51-(4-methyl-1-piperazinyl)-acetophenon,
Ep. 91,5-92,50C.
Eine Lösung von 51,4 g (0,195 Mol) 2«-Nitro-5f-(4-methyl-1-piperazinyl)acetophenon
in 500 ml Benzol wird mit 1 g 5 $> Pt/O behandelt und bei Raumtemperatur und einem Druck von
3,5 kg/cm (50 psi) reduziert. Die heftige Reduktion führt zu einem Temperaturanstieg auf 620C, Wenn die erforderliche
Wa sserstoff menge aufgenommen ist, wird das Reaktionsgemisch
filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernte
Es verbleiben 45,5 g (100 ^) eines dunklen Öls, das sich beim Stehen verfestigt. Das rohe 2l-Amino-5l-(4-methyl-1-piperazinyl)acetophenon
wird direkt für die folgende Stufe verwendet.
Eine Lösung von 8,46 g (0,036 Mol) rohem 2«-Amino-5*(4-methyl-1-piperazinyl)acetophenon
werden in 85 ml abs.lthanol gelöst und 8,5 ml konzs.Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch
wird gummiartig. Beim Erhitzen unter Rückfluß löst_sich<jtas
.nnerhalb einiger^ Minuten
— 51 —
(M
609830/0969 0R!GlNA. iN3PECTED
- 51 - 1A-46 QOu
gummiartige Produkt und es bildet sich ein brauner Feststoff»
Das siedende Gemisch wird in einzelnen Anteilen mit 5,0 g (0,072 Mol) festem Natriumnitrat behandelt« nachdem alles zugegeben
ist, wird das Gemisch 45 min unter Rückfluß erhitzt,
in Wasser gegossen und mit 50$igem Natriumhydroxid alkalisch
gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformauszüge werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein dunkles Öl verbleibt« Bei zweimaligem Destillieren unter vermindertem Druck
durch eine kurze Destillationssäule mit Hilfe einer Heiz lampe
erhält man 4,07 g (51,4 #) reines m-(4-Methyl-1-piperazinyl)-acetophenon
als goldenes Öl, Kp. 150-180°C/0,4 mm.
e) m-(Diäthylamino)acetophenon
Eine Lösung von 100,5 g (0,744 Mol) m-Aminoacetophenon in
600 ml abs« Äthanol wird mit 85 ml Acetaldehyd, 10 ml Essigsäure
und 3g Platinoxid behandelt und unter einem Druck von 4,6
kg/cm (66 psi) reduziert. Die Lösung wird dann filtriert und das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt* Der Rückstand
wird in Chloroform aufgenommen, mit 5 $ Natriumhydroxid und mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen über Natriumsulfat
und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl. Dieses wird zweimal durch eine kurze Säule
destilliert, Ep, 122-128°C/2,1 mm. Man erhält 62,6 g eines
gelben Öls, das ein Gemisch der mono- und dialkylierten Substanz ist. Diese Substanz wird erneut der reduktiven Alkylierung
- wie oben beschrieben - unterworfen. Bei gleichem Aufarbeiten erhält man das rohe Produkt. Beim zweimaligen Destillieren
durch eine kurze Säule erhält man 35,3 g m-(Diäthylamino)-acetophenon
als gelbes Öl, Kp. 87-92°C/0,3 mm·
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- 52 - · 1A-46 006 f.) 3l-Chlor-4l-(4-methyl-1-piperazinyl)acetophel(Si^^ ' ' ^
9>65 g (0,05 Mol) 3l,4t-Dichloracetophenon und 10 g (0,1 Mol)
N-Methylpiperazin werden 24 Ii bei 1650C unter Rückfluß erhitzt.
Die lösung wird abgekühlt und 100 ml Wasser, enthaltend 2 g Natriumhydroxid, zugegeben. Das Öl wird dekantiert
und mit 200 ml Toluol verdünnt und zunächst mit verdünntem Alkali und dann einige Male mit Wasser gewaschen· Die Toluolschicht
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuum zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird bei 146-15O0C und
0,1-0,3 mm destilliert. Man erhält 3,0 g. Dieses Produkt
wird in Äthyläther gelöst und mit Hilfe von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt und das Salz
kristallisiert aus Acetonitril aus. Das gereinigte Salz wird erneut mit verdünntem Natriumhydroxid in die Base umgewandelt.
Das Produkt wird mit Hilfe von Ithyläther extrahiert, abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält
3t-Chlor-4t-(4-methyl-1-piperazinyl)aeetophenon als
gelbes Öl.
g) m-(1-Pyrrolidinyl)acetophenon
36,6 g (0,2 Mol) 2l-Nitro-5l-fluoracetophenon werden mit 28,4 g
(0,4 Mol) Pyrrolidin in 300 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) umgesetzt (exotherm). Das Gemisch wird 1 h 40 min gerührt, wobei
ein gelber Peststoff auskristallisiert, dann in 1 1 Wasser
gegossen, enthaltend 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid. Das feste 2l-JSitro-5l-(1-pyrrolidinyl)acetophenon wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 41,1 g des Produktes, Pp. 134-1350C.
2,35 g (0,01 Mol) 2-Nitro-5-(1-pyrrolidinyl)aoetophenon werden
in Benzol mit Hilfe von 0,2 g 5$ Palladium auf Kohle reduziert.
Das Reaktionsgemisch wird von dem Katalysator abfiltriert
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Peststoff wird in η-Salzsäure gelöst und erneut mit n-Natriumhydroxid
ausgefällt. Der entstehende dunkelbraune Peststoff 2l-Amino-5t-(1-pyrrolidinyl)-acetophenon wird gesammelt
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und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Hexan
erhält mau 0,5 g des Produktes, Fp#86,5-87,5°C.
2-Amino-5-(1~pyrrolidinyl)aeetophenon (durch Reduktion von
0,15 Mol Fitroverbindung) in 350 ml Äthanol (direkt von der Reduktion) wird mit 35 ml 97#iger Schwefelsäure behandelt und
zum riickfließenden Sieden gebracht« Insgesamt 20,7 g (0,3 Mol)
Natriumnitrit werden in kleinen Anteilen innerhalb von 2 Ε zu der unter Rückfluß siedenden Lösung gegeben» Es wird eine
weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und das Gemisch in 1 1
Wasser gegossen, enthaltend 6 g Natriumhydroxid» Die entstehende wässrige Lösung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert,
die vereinigten Chloroformschichten mit gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird bei 150 bis 1600C und 1,5-2,0 mm destilliert.
Man erhält 4,7 g m-(1-Pyrrolidinyl)-acetophenon λ. = 372 am e!
109 (in Methanol).
h) m-Piperidinylacetophenon
36,6 g (0,2 Mol) 2»-Nitro-S'-fluoracetophenon werden in 56 ml
DMSO gelöst und zu 39,5 ml (0,4 Mol) Piperidin in 100 ml DMSO zugetropft (Temperatur steigt exotherm auf 550C). Nach 40 min
wird die klare Lösung in 1 1 Wasser, enthaltend 12 g Natriumhydroxid, gegossen. Der leuchtend-gelbe Feststoff 2l-H"itro-5fpiperidinoacetophenon
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phorphorpentoxid über Nacht im Vakuum getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus Athylacetat/Petroläther erhält man
44,95 g, 100,5-101,50C, L = 400, E1, = 792 (Methanol).
44,5 g 2V-Nitro-51-piperidiny!acetophenon in 450 ml Benzol ·
werden katalytisch mit Hilfe von 2g 5 $>
Platin auf Kohle mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und
das Piltrat im Vakuum zu einem dunklen Rückstand eingeengt, der
sich beim Abkühlen verfestigt. Dieser Peststoff wird in Benzol gelöst und mit überschüssiger 1n-Salzsäure in einzelnen Anteilen
extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden mit Natrium-
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•hydroxid alkalisch gemacht, der gelbe Peststoff abfiltriert
und einige Male mit Wasser gewaschen* Das Produkt 2*-.Amino-5f-piperidinoacetophenon
wird im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 35,77 g, Fp. 60-610G ,X = 388 E j =
(in Methanol)
1»64 g (0,075 Mol) 2l-Amino-5l-piperidinoacetophenon werden
in 20 inl Äthanol bei O0C gelöst und anschließend 2 ml 97#iger
Schwefelsäure und anschließend langsam eine Lösung von 1,1 g Natriumnitrit in 1 ml Wasser zugegeben· Diese Lösung wird zu
130 ml Äthanol bei 600C zugetropft. Es wird weitere 30 min
erhitzt, 200 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Das entstehende
Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Die entstehenden 1,2 g Öl
werden bei 133-14O0C und 0,1-0,3 mm destilliert. Man erhält
0,5 g eines gelben Öls von m-Piperidiny!acetophenon.
i) m-(Methylamino)acetophenon
Eine Lösung von 13,5 g (0,1 Mol) m-Amino-aeetophenon in 100 ml Pyridin wird im Eis bad gekühlt und tropfenweise mit 14» 9 ml
(0,105 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 45 min im Eisbad gerührt und in Wasser gegossen. Der
rohe Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser mit Hilfe von Aktivkohle erhält
man 14,0 g eines weißen Feststoffs von m-(Trifluoracetamido)-acetophenon,
Fp.130-131,50C.
Eine Lösung von 14,0) g (0,06 Mol) m-(TrifluoraeetamidoAcetophenon
in 300 ml Aceton, enthaltend 15,6 ml,(0,25 Mol) Methyl- ;jodid wird nahezu bis zum Sieden erhitzt und 14,0 g (0,25 Mol)
pulverförmiges Kaliumhydroxid zugegeben. Nach 10 min langem Sieden unter Rückfluß wird die Lösung von dem Kaliumhydroxid
abdekantiert und das überschüssige Aceton und Methyljodid
■ . -55-
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* - I 1
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit
einer lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser behandelt und 10 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung
wird zweimal mit Chloroform extrahiert und das Chloroform mit
Wasser gewaschen. Fach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Öl verbleibt. Dieses wird bei 98-1050C und 0,5 mm (Hg) destilliert. Man erhält 8,0 g des Produktes m-(Methylamino)-acetophenon
als gelbes Öl.
j) m-(Propylamino)acetophenon
Eine Lösung von 13,5 g (0,1 Mol) m-Amino-acetophenon in 150 ml
Methanol wird mit 5,8 g Propionaldehyd behandelt und 1 b bei
Raumtemperatur gerührt. 0,5 g 5 % Piatin-auf-Kohle werden zagegeben
und das Gemisch bei 240C und einem Druck von 3f5 kg/cm
reduziert. Wenn die erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen
worden ist, wird die Reduktion abgebrochen und das Gemisch zur
Entfernung des Katalysators filtriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform
aufgenommen. Es wird mit 5#igem Natriumhydroxid und dann mit
Wasser gewaschen. Beim Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
das rohe Produkt. Durch Destillation bei 108-1220C/ 0,5 mm
erhält man 13,8 g m-(PropylaminoAcetophenon als gelbes Öl·
Bo 6-substituierte 1»2-Dihydro-2-oxonicotinnitrile
a) 6-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
-
Zu einer Suspension von 820 g Hatriummethoxid in 7/5 1Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Lösung von 918 g Ithylformiat
und 2,7 kg p-(4-Methyl-1-piperazinyl)acetophenon in 7 1 Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur unter 110C gehalten
wird. Das Gemisch wird weiter mit 4 1 Tetrahydrofuran verdünnt*
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uad 16 b. bei Raumtemperatur gerührt. Der eat st ehe ade niederschlag
des Natriumsalzes voa p-(4-Methyl-1-piperaziayl)-beazoylaoetaldehyd
wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuraa gewaschea uad getrockaet. Eiae Lösuag dieses Natriumsalzes ia
12 1 Wasser wird mit 1050 g 2-Cyaaoacetamid behaadelt uad eiaer Lösuag, bestehead aus 130 ml Essigsäure, 300 ml Wasser uad 230 ml
Piperidiae Die lösuag wird gerührt uad erhitzt, wobei das Tetrahydrofuraa
abdestilliert bis die Temperatur 920O erreicht uad 3 h auf dieser Temperatur gehaltea uad daaa 16h bei Raumtemperatur
steheagelassea. Das Gemisch wird mit Essigsäure auf eiaea pH-Wert voa 6 gebracht uad daaa mit gesättigter Natriumbicarboaatlösuag
auf eiaea pH-Wert voa 7,1 aeutralisiert. Der Niederschlag voa 6-/^-(4-Methyl-1-piperaziayl)pheayT7-1,2-dihydro-2-oxoaicotiaaitril
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschea uad getrockaet· Ep.>310°C (Zers.).
Auf ähaliche Weise werdea die folgeadea Nitrile hergestellt:
b) 6-£p-(Dimethylamiao)pheayl7-1, 2-dihydro-r2-oxoaicotiaaitril.
Aus eiaer Lösuag des Natriumsalzes voa p-(Dimethylamiao)beazoylacetaldehyd
ia 400 ml Wasser (hergestellt aus 11,4 g Hatriummethoxid
ia 100 ml Tetrahydrofuraa uad eiaer Lösuag voa 29,3 g p-(Dimethylamiao)acetopheaoa /Tf.A.C.S. 73, 864 (1951 )J uad
13,3 g Äthylformiat ia 130 ml Tetrahydrofuraa), 18,5 g 2-Cyaaoacetamid uad eiaer Lösuag, bestehead aus 2,3 ml Essigsäure,
5,2 ml Wasser uad 4,0 ml Piperidia erhält maa 6-/p-( Dime thy I-amiao)pheayl7-1
^-dihydro^-oxoaicotiaaitril; Pp.280-2920C
(Zers.) aach Umkristallisierea aus wässrigem Dimethylsulfoxid.
c) 6-/m-(Dimethylamiao)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxoaicotiaaitril
Bei Verweaduag der gleichea Meage m-(Dimethylamiao)acetopheaoa
/üompt. read. 235f 546 (1952)_/aastelle voa p-(Dimethylamiao)-acetopheaoa
wie uater b) erhält maa 6-^m-(Dimethylamiao)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxoaiootiaaitrili
Pp.>260°C (Zers·).
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- 57 - 1Ä-
d) 6-/]?-(4-Propyl--1-piperazinyl) phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus einer Lösung des Uatriumsalzes von p-(4-Propy1-1-piperazinyl)benzoylacetaldehyd
in 150 ml Wasser (hergestellt aus 5,7 g Matriumethoxid in 500 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung
von 24,6 g p-(4-Propyl-1-piperazinyl)acetophenon und
8,0 ml Äthylformiat in 100 ml Tetrahydrofuran), 8,4 g 2-Cyanoacetamid
und einer Lösung bestehend aus 0,95 ml Essigsäure, 4,0 ml Wasser und 0,9 ml Piperidin erhält man 6-£p-(4-Propyl-1-piperazinyl)pheny2/~1
^-dihydro^-oxonicotinnitril; Pp.288-2900O
(Zers.).
e) 6-(p-Piperidinophenyl)-1 ,2-dihydro-2-oxoniootinnitril
Aus einer Lösung des Matriumsalzes von p-(Piperidino)benzoylacetaldehyd
in 300 ml Wasser (hergestellt aus 11,4 g Uatriummethoxid
in 100 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 36,5 g
p-(Piperidino)acetophenon und 13,3 g Äthylformiat in 130 ml
Tetrahydrofuran), 18,9 g 2-Gyanoacetamid und einer Lösung bestehend aus 2,3 ml Essigsäure, 5,3 ml Ester und 4,1 ml
Piperidin erhält man 6-(p-Piperidinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinonitril.
f) 6-(p-Morpholinopbenyl)-1,2-dibydro-2-oxonieotinonitril
Zu einem Gemisch von 38,8 g einer 57%igen Natriumhydrid-Dispersion
in Mineralöl und 500 ml Benzol wird unter Kühlen eine Lösung von 82,1 g p-(Morpholino)acetophenon (GB-PS 911 342),.
45 ml Äthylformiat und 2 inl Äthanol in 300 ml Benzol zugetropft.
Es werden weitere 400 ml Benzol zugegeben und die Suspension 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,5 1
kaltem Wasser behandelt. Die wässrige Phase, enthaltend das Uatriumsalz von p-(Morpholino)benzoylacetaldehyd wird abgetrennt
und nacheinander mit 28,6 ml Essigsäure, 10 ml Piperidin
und 34 g 2-Cyanoacetamid behandelt. Das. Gemisch wird 3 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,0 angesäuert. Der entstehende
. - 58 509830/0969 original inspected
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Niederschlag von 6-(p-Morpholinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
wird gesammelt und mit Äthylaeetat verrieben; Pp. 272-2750C nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol.
g) 6-/p-(4-Piperidinopipöridino)phenyi7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Ein Gemisch von 10,7 g 6-(p-Pluorphenyl)-1,2-dihydror.2-oxonicotinnitril
/7.Med.Chem.14,342 (1971.17 und 16,8 g 4-Piperidinopiperidin
in 140 ml Dimethylsulfoxid wird 50 h unter Rühren auf
.95-10O0C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 450 ml 95#igem
Äthanol verdünnt. Der entstehende Niederschlag von 6-£p-(4-Piperidinopiperidino)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinnitril
wird abfiltriert, mit 95?6igem Äthanol gewaschen und getrocknet;
Pp. 288-2930C (Zers.).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Nitrile hergestellt:
h) 6-/p-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus t1,7 g 6-(p-Pluorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
und 18,4 g N-Cyclohexylpiperazin in 150 ml Dimethylsulfoxid
erhält man 6-^p-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril;
Pp. 306-3120G (Zers.).
i) 6-/p-(4-Benzyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydr0-2-oxonicotinnitril
Aus 11,7 g 6-(p-Pluorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril und
19,1 g N-Benzylpiperazin in 150 ml Dimethylsulfoxid erhält man
6-/p-(4-Benzyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril;
Pp. 275-2860C (Zers.)«,
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g) 6-/p-(4-Äthyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus 21,4 g 6-(p-Pluorpheayl)-1,2-dihydro-2-oxoaicotinnitril
und 22,8 g F-Äthylpiperazin in 200 ml Dimethylsulfoxid erhält
man 6-/pX4-Äthyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril;
Pp. 283-2850C (Zers.)
lc) 6-£p-£i~( m-Chlorpheayl) -1 -pipera ζ tnyljjiiienylj-i, 2-dibydro-2-oxonicotinaitril
Aus 12,9 g 6-(p-Pluorplieayl)-1,2-dihydro-2-oxonicotiattitril
und 23,7 g IT-(m-Chlorpheayl)-piperazin in 180 ml Dimetliylsulfoxid
erhält maa 6-/p-/?-(m*Chlorpheayl)-1-piperaziayljplieayl/-?
1,2-dlhydro-2~oxon.icotitmitril,
1) 6-/ji-(4-Plienyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxoaieotiuaitril·
Aus 12,9 g 6-(p-Plourpheayl)-1,2-dihydro-2-oxonicotiQ!iitril
und 19,5 g N-Pheaylpiperazin in 180 ml Dimethylsulfoxid
erhält man 6-/p-(4-Pbenyl-1-piperazinyl)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxoaicotinaitril.
m) 6-/p-j[J-( 1 -Pyrrolidinyl)piperidiao7'p'hetiyi7'-1»2-dihydro-
-2-oxonicotiiiaitril ·
Aus 11,7 g 6-(p-]?luorphenyl)-1,^-dihydro^-oxoaicotiuaitril
und 16,7 g 4-(1-Pyrrolidinyl)-piperidin in 150 ml Dimethylsulfoxid erhält man 6-^p-/J-(1 -Pyrrolidinyl)piperidinp/phenyl/-1,2-dihydro-2-oxoniootinnitril;
Pp. 318-3260C (Zers.)#
n) 6-^-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Aus 12,9 g 6-(p-Pluorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
und 13,8 g N-Methylhomopiperazin in 180 ml Dimethylsulfoxid k
erhält man 6-/]p-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-phenylJ-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril.
-60 509830/0969
- 60 - 1A-46 006
ο) 6-/m-(4-Methyl-1~piperazinyl)phenyJL7--1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Eine Suspension von 5»3 g (0,098 Mol) Fatriummethoxid in
100 ml Äthyläther wird unter Stickstoffatmosphäre auf 30C
abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 18,4 g (0,084 Mol) m-(4-Methyl-1-piperazinyl)acetophenon und 6,25 g (0,084 Mol)
Äthylformiat in 100 ml Äthyläther behandelt, wobei die !Temperatur
unter 50C gehalten wird. Fach vollständiger Zugabe wird
das Gemisch über Facht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und die Schichten getrennt· Die Äthylätherschicht
wird mit 75 ml Wasser gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird mit Essigsäure auf 9 eingestellt» Dann
werden 10,6 g (0,126 Mol) Cyanoacetamid zugegeben und die Lösung 6 h auf 900C erhitzt. Es entsteht ein Feststoff der gesammelt
und getrocknet wird. Fach Umkristallisieren aus DMSO/ Wasser erhält man 14,8 g (60,2 #) reines 6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1f2-dihydro-2-oxonicotinnitril,ilp.264-267oC
(Zers.) als gelber Feststoff. · .
p) 6-/[o-(4-Methy 1-1-piperazinyl)phenyl/-^ »2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Zu einer Suspension von 22,9 g Fatriummethoxid in 500 ml trockenem Äther wird unter Rühren bei 7-100O eine Lösung von
40,3g Äthylformiat und 79,3 g o-(4-Methyl-1-piperazinyl)-acetophenon
in 150 ml trockenem Äther zugetropft. Das Gemisch wird 17h bei Raumtemperatur gerührt, dann dreimal mit je
300 ml Wasser gewaschen. Der vereinigte wässrige Auszug, enthaltend
das Fatriumsalz van o-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzoylacetaldehyd wird mit Essigsäure auf einenppH-Wert von 9 gebracht,
mit 45»8 g 2-Oyanoacetamid behandelt und 6 h unter Rühren auf 90-950O erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und der
Fiederschlag von 6-/ö-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinnitril
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Pp. 2O2-2O3°8 nach Umkristallisieren aus
Äthylacetat. .
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- 61 - 1A-46 006 q) 6-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1 ,2-dihydro-2-oxonieotinnitril
Eine Suspension von 10,9 g (0,202 Mol) Natriummethoxid in 200 ml Ätbyläther wird auf 30C gekühlt und tropfenweise mit
einer Lösung von 35,2 g (0,184 Mol) m-(Diäthylamino)acetophenon und 13,6 g (0,184 Mol) Ithylf ormia t in 200 ml A'thyläther
behandelt, wobei die Temperatur unter 50C gehalten wird·
Mach vollständiger Zugabe wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt»
Dann werden 200 ml Wasser zugegeben und die wässrige Phase abgetrennt. Die Äthylätherphase wird mit weiteren 150 ml Wasser
extrahiert und die vereinigten wässrigen Auszüge mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 9,2 gebracht. Dann werden 23,2 g Cyanoacetamid
(0,276 Mol) zugegeben und die lösung 6 h auf 9O0O gehalten.
Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gestanden
hat, wird das rohe Pyridonnitril abfiltriert. .Bei Umkristallisieren
aus Ä'thanol/DMSO erhält man 16 g reines 6-
^m-(Diäthylamino)phenyl/-1 ^-dihydro^-oxonicotinnitril»
Pp. 229-2320C, .
r) 6-^-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl.7-''»2-dihydro-1-methyl-2-oxoniootinnitril
29 g Natriummethoxid (95,5 $) werden in 250 ml !Tetrahydrofuran
suspendiert und unter Rühren gekühlt. 50 ml Ithylformiat und
109 g p-(4-Methyl-1-piperazinyl)aeetophenon werden in 600 ml !Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung langsam zu der oben angegebenen
Suspension zugegeben, wobei die Temperatur auf ungefähr 110C gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, das feste Produkt abfiltriert und mit Tetrahydrofuran und dann mit Äther gewaschen.
Der oben angegebene Peststoff wird sofort in 1 1 Wasser gelöst und 12 ml Piperidin, 6,4 ml Essigsäure und 49 g N-Metbylcyanoacetamid
zugegeben. Der pH-Wert wird durch etwas Essigsäure (2-3 ml) von 10 auf 9,5 gebracht. Die Lösung wird insgesamt
3 h ( zweimal 1,5 Stunden unter zwischenzeitlichem Kühlen) unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt und 122 g
eines wachsartigen Peststoffs abfiltriert. Dieser Peststoff
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wird mit kräftigem mechanischem Rühren und einem scharfen
schneidenden Rührerblatt in 500 ml Methylenchlorid verrührt. Die gelbe lösung wird durch Dekantieren abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst. Die halbfeste Substanz wird durch zweimaliges Zugeben von je 1 1
Petroläther ausgefällt. Die vereinigten halbfesten Produkte werden mit 25 ml Tetrahydrofuran verrieben, der gelbe Feststoff
abfiltriert und über P0Or- über Nacht unter Hochvakuum
getrocknet, wobei man 1,69 g erhält. Weitere 2,11 g werden erhalten durch Aufarbeiten der verschiedenen A'thylenchlorid-Rückstände.
Die gesamten 3,79 g werden in 180 ml 1:1 Äthanol/ Tetrahydrofuran gelöst und durch ein Pilterhilfe-KLssen filtriert.
Das Produkt 6-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7l-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril
kristallisiert langsam aus dem gekühlten Piltrat aus. Man erhält 2,35 g, Pp.238-2420C
(Zers.)
s) 6-/3~-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
2,03 g (0,084-4 Mol) Natriumhydrid werden in 200 ml Benzol suspendiert
und zu dieser Suspension eine Lösung von 10,25 g (0,0422 Mol) 3l-Chlor-4l-(4-methyl-1-piperazinyl)acetophenon
und 4 ml Äthylformiat in 60 ml Benzol zugetropft. Nachdem 1/4 zugegeben ist, werden einige Tropfen Äthanol zugegeben
und die Temperatur auf 500C erhöht, um die Wasserstoffentwicklung
einzuleiten. Die Zugabe wird bei 500C zu Ende geführt und
über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann werden 100 ml Wasser unter Rühren zu der Suspension zugegeben und die beiden
Schichten getrennt. Die Benzolschicht wird einige Male mit je ungefähr 50 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit Essigsäure und Piperidin auf einen pH-Wert von 9-9,1 gebracht, wobeiman eine
klare lösung erhält. Es werden 5,3 g Cyanoaoetamid (50%iger
Überschuß) zu dem Gemisch gegeben, das über Nacht unter Rückfluß erhitzt wird (950C). Der Niederschlag von 6-/3-Chlor-4-
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(4-metbyl-i- piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,5 g· Eine 5 g Probe wird weiter gereinigt
durch Lösen in heißer verdünnter Essigsäure und Ausfällen bei einem pH-Wert von 6-7 durch teilweises Neutralisieren
mit η-Alkali. Man erhält 4,5 g einer Substanz., die sich bei der Diinnschichtchromatographie als rein erweist. A. 369 EJ=
(Methanol).
t) 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-o:xonieotinnitril
11»9 g (0,22 Mol, 10biger Überschuß) Natriummethylat werden
in 100 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird gekühlt und
eine vorher hergestellte Lösung von 20 ml Äthylformiat
(0,25 Mol, 25#iger Überschuß) und 33 g m-Nitroacetophenon
(0,2 Mol) in 260 ml Benzol schnell (innerhalb von 20 min) zugetropft. Die Temperatur wird mit Hilfe eines Eisbads auf
8 + 20G gehalten. Die Suspension wird über Nacht gerührt
und 800 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Es bilden sich zwei Schichten mit einem suspendierten Peststoff. Der
Peststoff wird abfiltriert, die Schichten getrennt und zu dem
wässrigen Piltrat 16,8 g 2-Cyanoacetamid gegeben. Das auf
einen pH-Wert von 8,5-9 eingestellte Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt ,nachdem der pH-Wert auf 6,8 gefallen
ist und ein l'ohfarbener Peststoff ausgefallen ist. Das Produkt
von 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonieotinnitrll wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 600O 3 h im
Vakuum getrocknet. Man erhält 11,34 g, Pp· 306-3080C (Zers·),
λ 355 am , e|= 431 (Methanol). Molekular-Ion M = 241.
u) 6-^i-(1-Pyrrolidinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid werden unter Rühren in 50 ml Benzol suspendiert und eine Lösung von 4»7 g m-(i-Pyrrolidinyl)·
acetophenon und 5 ml Äthylformiat in 75 ml Benzol zu der Suspension zugetropft. Nach&em 1/4 zugegeben worden ist wird 1 ml
Äthanol zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 400C erhitzt.
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Diese Temperatur wird eingehalten bis alle Reaktionsteilnehmer
zugegeben worden sind«, Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 50 ml Wasser zugegeben und
die Schichten getrennt und die Benzolschicht einige Male mit Wasser gewaschen· Die vereinigten wässrigen lösungen werden
mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 9-9,1 gebracht und 3,12 g (50$iger Überschuß) 2-Cyanoacetamid zu der lösung zugegeben und
das Gemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene !Feststoff wird abfiltriert, mit Acetonitril und heißem Äthanol
gewaschen und getrocknet» Man erhält 6-/m-(1-Pyrrolidinyl)-phenyl7~-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
als gelben Feststoff; Pp. >290°0, A- = 354 E1, = 482 (Methanol)
ν-) 6-(m-Piperidinylphenyl)-1 ^-dihydro^-oxoniootinnitril
Eine Lösung von 10,2 g (0,05 Mol) m-Piperidinylacetophenon
und 7,1 ml (0,075 Mol) Äthylformiat in 50 ml Äthyläther wird
unter Rühren zu einer Suspension von 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethoxid in 250 ml Äthyläther gegeben, wob.ei die Temperatur
unter 50C gehalten wird. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dem Gemisch wird kaltes Wasser zugegeben, die Schichten werden getrennt und mit Wasser gewaschen. Der vereinigte
wässrige Auszug (300 ml) wird auf einen pH-Wert von 9—9»1 gebracht, 6,3 g Oyanoacetamid werden zugegeben und die
Lösung 4 h unter Rückfluß erhitzt (950C). Die Suspension wird
abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit 100 ml Wasser und anschließend 200 ml Acetonitril gewaschen. Der leuchtend-gelbe
Peststoff 6-(m-Piperidinylpbenyl)-1 ^-dihydro^-oxonicotinnitril
wird getrocknet. Man erhält 6,92 g,X = 355, e[ = 682
(Methanol).
w) 6-/m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
Eine Suspension von 3,1 g (0,057 Mol, 10$iger Überschuß) Natriummethoxid
in 60 ml Äthyläther wird unter Stickst off atmosphäre im Eisbad gekühlt und durch Zutropfen einer Lösung von
7,77 g (0,052 Mol) m-(Methylamino)-acetophenon und 4,25 ml (0,052 Mol) Äthylformiat in 60 ml Äthyläther behandelt.
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Während der ganzen Zugabe wird gekühlt« Fach vollständiger'Zugabe
wird die Kühlung abgebrochen und die Suspension über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird mit 60 ml Wasser behandelt und die Schicht
abgetrennt. Die Äthylätherschicht wird mit weiteren 45 ml
Wasser gewaschen· Die vereinigte wässrige Phase wird mit Essigsäure
auf einen pH-Wert von 9,1 gebracht und 6,6 g (0,078 Mol)
2-Cyanoacetamid zugegeben. Die Lösung wird 6 h auf 90'0C gehalten und dann abgekühlt. Der rohe Peststoff wird gesammelt und
aus DMSO/Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,1 g 6-/m-(Methylamino)phenyl7--1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
als gelben Peststoff; Pp. 288-2900C, (Zers.).
x) 6-/m-(Propylamine)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxoniootinnitril
Eine Suspension von 4,48 g (0,083 Mol, 10#iger Überschuß)
Natriummethoxid in 100 ml Äthyläther wird im Eisbad gekühlt und durch Zutropfen einer lösung von 13,3. g (0,075 Mol) m-(PropylaminoAcetophenon
und 6,05 ml (0,075 Mol)Äthylformiat in 100 ml Äthyläther unter Stickstoff behandelt. Während der
Zugabe wird gekühlt. Nach vollständiger Zugabe wird nicht mehr
gekühlt und die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Suspension wird mit 100 ml Wasser behandelt und die Schichten getrennt. Die Äthylätherschicht wird mit weiteren 50 ml
Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 9 gebracht, mit 0,51 g
(0,113 Mol) 2-Cyanoacetamid behandelt. Die Lösung wird 6h
auf 900C gehalten und dann abgekühlt. Das rohe ausgefallene
Produkt wird gesammelt und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus DMSO/Wasser erhält man 6,1 g 6-/m-(Propylamino)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinnitril
als gelt - braunen Peststoff, Pp. 215-2200C (Zers.). .
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- 66 - IA-46 006 C. 6-subatituierte 1,2-Dihydro-2-oxonicotinsäuren
a) 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7'-1,2-dihydro-2-oxoniootinsäure
Ein Gemisch von 457 g 6-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
und 4570 g einer 20#igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird unter Rühren in einem
Autoklaven aus korrosionsfreiem Stahl 40 h auf 1050C erhitzt
und dann in ein Gemisch aus 1,4 kg Eis und 1,4 1 konzentrierter Salzsäure gegossen. Der pH-Wert des entstehenden Gemisches wird
•mit 5%igem wässrigem Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und
der Niederschlag von 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
abfiltriert, mit Wasser und dann mit 95#igem Äthanol gewaschen und getrocknet; Ip. 3000C (Zers.).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Säuren hergestellt durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils mit dem 10-fachen Gewicht
von 20#igem wässrigen Kaliumhydroxid und anschließendes Ansäuern und entsprechende Einstellung des pH-Werts.
b) 6-£p-(Dirnethylamino)phenyl7~1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
c) 6-/m-(Dimethylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
/Ep.275-280°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus wässrigem
Dimethylsulfoxid_7#
d) 6-/p-(4-Propyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
^Fp.268-2690C (Zers.)_7
e) o-Cp-PiperidinophenylJ-i^-dihydr'o^-oxonicotinsäure
f) 6-(p-Morpholinophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
/fp. >300°C (Zers.)_7
g) 6-/^-(4-Piperidinopiperidino)phenylJ-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure.
h) 6-/5-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
^P· 300-3050C
i) 6-/]jp-(4-Benzyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
/^p.276-2800C (Zers.).J9
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j) 6-/]p-(4-A^;hyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonieotinsäure
/Fp. 295-296οΟ_7«
t) 6-/p-/J-(m-Chlorplietiyl)-1-piperaziinyl7-1»2-dihydro-2-oxoniootinsäure.
oxonicotinsäure.
m) 6^j[^^/T~{^
2-oxonicotinsäure.
2-oxonicotinsäure.
α) 6-/p-(Hexahydro-2-methyl-1H-1,4-diazepiti-1-yl)pheayl7-1,2-dihydro-2-oxonidotinsäure.
d) 6-^p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyJI^"-1,2-diliydro-1-methyl-2-oxonieotinsäure.
p) 6-/ö-(4-Methyl-1-piperazinyl)ptieiiyl.7-1,2-diliydro-2-oxo~
aicotiasäure·
Ein Gemisch von 14,7 g 6-/o-(4-Methyl-1-piperazinyl)pTienyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotitmitril
uad 246 ml 17^igem wässrigen Natriumhydroxid wird 43 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt
und heiß filtriert. Das Piltrat wird in eine lösung von 63 ml konzentrierter Salzsäure und 350 ml Eiswasser gegossen. Der
entstehende Niederschlag von 6-/o"-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenyJ^-1|2-dihydro-2-oxonicotinsäure
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Pp. 214,5-215,50C (Zers.)
nach Umkristallisieren aus loluol-Cyclohexan»
q.) 6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Ein Autoklav aus korrosionsfreiem Stahl wird mit 14,8 g
6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-nicotin-•nitril
beschickt und eine lösung von 30 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 41 h auf 1050O
erhitzt und äann über Eis und Salzsäure gegossen. lter pH-Wert
wird auf 6,4 eingestellt und 15,6 g (89 %) 6~2[S-(4-Methyl-1-
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piperazinyl)ptienyl7-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-hydrochlorid
als gelber Peststoff gesammelt, Pp. 309-51O0C (Zers·).
r) 6-^m-(Diäthylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxoaicotinsäure
Ein Autoklav aus korrosionsfreiem Stahl wird mit 15,4 g (0,0577
Mol) 6-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1 ^-dihydro^-oxonicotinnitril
beschickt und eine Lösung von 30 g ZOH in 120 ml Wasser zugegeben.
Das Gemisch wird 41 h auf 1050O erhitzt und dann auf
Eis und konz. HCl gegossen· Der pH-Wert wird auf 6,4 eingestellt
und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus DMSO/Wasser erhält man 15,4 g (93,4 %)
reine 6-^m-(Diäthylamino)phenyl7-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinsäure,
Pp. 256-2580C (Zers.).
s) 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-i-methyl-2-oxonicotinsäure
2 g 6-^-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxonicotinnitril
werden 40 h in 16 ml Wasser, enthaltend 4 g Kaliumhydroxid, auf 1050C erhitzt. Die Hydrolyse ist unvollständig.
Die gewonnene, teilweise hydrolysierte Substanz (1,74 g, Pp· 291-30O0C) wird in einem Druckgefäß mit 4 ml
Wasser, 12 ml Äthylenglykol und 4g Kaliumhydroxid 38 h bei
1700C behandelt. Das Reakti ons gemisch wird in 6,5 ml konz.
Salzsäure und 7 g Eis gegossen. Die etwas trübe Lösung wird filtriert und das Piltrat auf dem Dampfbad unter Vakuum im
Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 12 ml kaltem Wasser vermischt (pH ungefähr 3,3) und
filtriert. Aus dem Piltrat scheidet s.ich weiterer Peststoff ab, der auch abfiltriert und mit dem ersten Produkt zusammengegeben
wird. Man erhält insgesamt 0,58 g 6-£p—(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
^-dihydro-i-methyl^-oxonicotinsäure
nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum.
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t) 6-/5-ChI or-4-( 4-methy 1-1 -pipera ζ inyl) phc nylj-i»2-
dihydro-2-oxonicotinsäure "
3,3 g 6-/5-Chlor-4-(4-methyl-1-piperaziayl)pheayl7'-''»2-dihydro-2-oxonicotinnitril
werden. 40 h unter Druck in ungefähr 25 ml
20#igem Kaliumhydroxid auf 1050C erhitzt. Die angesäuerte lösung
(pH 5-7) wird filtriert, der gesammelte Niederschlag in verdünnter Salzsäure (^ 10 $>) gelöst und erneut ausgefällt,indem
die lösung mit 1n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5-7,5 gebracht wird. Der Niederschlag von 6-/J-ChIor-4-(4-methy1-1-piperazinyl)phenyi7-1
,^-dibydro^-oxonicotinsäure wird gesammelt
und aus DMSO + Tetrahydrofuran/CH^CN 1:1 umkristallisiert. Man
erhält
L aus DMSO + Tetrahydrofuran/CH5CN 1:1 ui
lält 1,8 g A. 329 tim e! = 596 (Methanol)
u) 6-/J-Brom-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7-4CO(3ec5)-hrom-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
. .
3,13 g (0,01 Mol) 6-/^-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinsäure
werden in 100 ml 2n Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Es werden 3,2 g (1,1 ml,
0,02 Mol) Brom zu der Lösung zugetropft, wobei ein Feststoff ausfällt. Die Suspension wird 1 h gerührt und filtriert. Der
feine gelbe Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen und durch Zugabe von Natriumhydroxid (pH = 12) in Wasser gelöst. Die
basische lösung wird zur Entfernung von unlöslichem !Feststoff
filtriert und das Piltrat 2n Schwefelsäure auf einen pH-Wert
von 5,5-6,0 angesäuert. Das Produkt 6-/"3-Brom-4-(4-methyl— 1-piperazinyl)phenyl_7-4(o3fic
5)-brom-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure fällt aus und wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
v) 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Eine Suspension von 147 g (0,608 Mol) 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
in 3,7 1 5 #igem Kaliumhydroxid wird auf dem Dampfbad 46 h erhitzt (die.Lösung ist nach 42 h
vollständig). Die Lösung wird zweimal kräftig mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat in ungefähr 2 kg Eis, enthaltend
250 ml konz. Salzsäure gegossen. Der gelbliche Niederschlag
wird abfiltriert und zweimal mit Wasser und zweimal mit Methanol
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und schließlich mit Äthyläther gewaschen. Man erhält nach
72 h langem Trocknen im Vakuum 69,8 g (60,6 56). Das Produkt 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure wird weiter
aus Eisessig mit Aktivkohle umkristallisiert, mit Essigsäure
und dann mit Äthyläther gewaschen; Fp.303-3040C.
w) 6-/m-( 1-Pyrrolidinyl)pheny]7'-1,2-dibydro-2-oxonicotinsäure
2,08 g 6-/m-(1-P^ollidinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
werden unter Druck in 20 ml 20#igem Kaliumhydroxid 40 h auf 1050C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 6,5 ml
konz. Salzsäure und 10 g Eis gegossen« Das Produkt 6-/m-(1-Pyrrolidinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
wird abfiltriert. Man erhält 1,9 g λ =326 nm E1, = 470 (in pH 7
Puffer)
x) 6-(m-Piperidinylphenyl)-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
5,6 g (2OmMoI) 6-(m-Piperidinylphenyl)~1,2-dihydro-2-oxonicotinnitril
werden in 300 ml öligem Kaliumhydroxid in einem Behälter
aus korrosionsfreiem Stahl gelöst und über das Wochenende
auf dem Dampfbad erhitzt· Die Heizung wird durch einen Glascol-Mantel
ersetzt und die Lösung weitere 3 h unter Rückfluß (1000C)
erhitzt. Die Lösung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Salzsäure sal einen pH-Wert von ungefähr 3 angesäuert. Der gewonnene
Feststoff 6-(m-PIperidinylphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure wird mit Wasser und dann mit 250 ml Acetonitril
gewaschen. Man erhält einen hellgelben Feststoff 5,35 g,
λ. 8 324 E» = 482 (in pH 7 Puffer).'
y) 6-£m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Ein Autoklav aus korrosionsfreiem Stahl wird mit 4,03 g 6-/5-(Methylamino)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinnitril beschickt und eine Lösung von 8,0 g Kaliumhydroxid in 32 ml Wasser zugegeben.
Nachdem das Gemisch 4I h auf 1050C gehalten worden ist,
wird die Lösung auf Eis und Salzsäure gegossen. Der pH-Wert wird mit verdünntem Natriumhydroxid auf 6,4 eingestellt. Nach
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- 71- 1A-4C COo
1-stündigem Rühren gewinnt man 4,04 g der rohen Säure· Beim
Umkristallisieren aus DMSO/Wasser erhält man 3,83 g 6-/m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dibydro-2-oxonicotinsäure
als gelben Feststoff; Fp.283-2840C (Zers.)·
z)6-/m-(Propylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
Ein Autoklav aus korrosionsfreiem Stahl wird mit 5,92 g
6-/m-(Propylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonieotinnitril
beschickt und eine lösung von 13 g Kaiiumhydroxid in 48 ml
Wasser zugegeben· Die Lösung wird 40 h auf 1050C gehalten und
dann auf Eis und Salzsäure gegossen· Der pH-Wert wird mit verdünntem
Natriumhydroxid auf 6,3 eingestellt und die Suspension 1 h gerührt. Die rohe Säure wird gesammelt und getrocknet. Seim
Umkristallisieren aus DMSO/Wasser erhält man 3,8 g 6-^[m-(Propylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
als grün-braunen Peststoff; Ep. 251-2540C (Zers.).
D. 6-snbstituierte-1^-Dihydro^-oxonicotinyl-ehloridhydroohloride
a) 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
Ein Qemiseb von 10Og feinteiliger 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)-phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinsäure
und 1,0 1 Thionylchlorid wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1,0 1 Dichlormethan
verdünnt. Der entstehende Niederschlag von 6-£p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chloridhydrochlorid
wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Säurechloride hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid.
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b) 6-/p-(Dimethy !amino )phenyl7--1,2-dihydro-2-oxotiiootinyl·-
chlorid-hydrochlorid·
c) 6-/m-( Dimethylamine )phenyi7-1 ,2-dihydro-2~oxonicotinylchlorid-hydrochlorid.
d) 6-/p-(4-Propyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid.
e) 6-(p-Piperidinophenyl)-1^-dihydro^-oxoniootinyl-ehloridhydrochlorid·
f) 6-/p-(4-Piperidinopiperidiao)pheny].7-1,2-dihydro~2-oxouieotinyl-chlorid-hydroclalorid,
e) 6-^p-(4-0yclohexyl-1-piperazinyl)phen.yl7-1,2-dilaydro-2-oxoQicotiayl-chlorid-bydroclalorid.
k) 6-/tp-(4-Benzyl-1-piperaziayl)phetiyl^r-1,2-dihydro-2-oxouicotinyl-chlorid-Taydrochlorid.
i) 6-/]?-(4-Äthyl-1-piperaziayl)phenyl7-1 ^-dihydro^-oxonicotiuyl-ohlorid-hydrochlorid·
3") 6-^p-/J-(m-Chlorphetiyl)-1-piperaziEyl7pheayl7-1,2-dihydro-2-oxoaicotiayl-chlorid-hydroclilorid.
k) 6-£p-(4-Pbeayl-1-piperaziayl)pheayl7~"1»2-dihydro-2-oxoaicotinyl-chlorid-liydrochlorid.
1) 6-/^r/J-( 1 -Pyrrolidinyl)piperidino7phenyl7"~1» 2-dihydro-2-oxoaicotiayl-chlorid-liydrochlorid.
m) 6-^p-(Hexahydro-4-inethyl-1H-1,4-diazepia-1-yl)phenyl7'~
-1,2-dihydro-2-oxorlicotiQyl-clllorid-hydroclalorid·
n) 6-/.p-(4-Methyl-1-piperaziayl)ptieD.yl7-1,2-dihydro-1-methyl-
^-oxoaicotiayl-chlorid-hydrochlorid.
o) 6-/o-(4-Peatyl-1-piperaziuyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxoaicotinyl-chlorid-hydrochlorid·
Ein Gemisch von 3»44 g feinteiliger 6-/7)-(4-Methyl-1-piperaziayl)·
phenyl/-1 ^-dihydro^-oxoaicotinsäure und 35 ml Thionylchlorid
wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Dichlormethan verdünnt. Die entstehende Lösung wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der entstehende Niederschlag von
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-73 - I£-46 006
6-£ö"-( 4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1 , 2-dihydro~2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid
wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet,
p) 6-/m-( 4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydroehlorid
1,5 g 6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure-hydrochlorid
werden zu 75 ml SOGIp, enthaltend 20 !Tropfen ϊϊ,ΙΓ-Dimethylformamid, gegeben. Die Substanz scheint
teilweise löslich zu sein und nach einigen Minuten beginnt ein neuer !Feststoff aufzutreten· Die Suspension wird über Hacht bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird Dichlormethan zugegeben und
der blaß-gelbe Feststoff gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen.
Man erhält 1,44 g 6-/m-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
^-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid.
q) 6-/m-(Diäthylamino)phenyl/-1 ^-dihydro^-oxonieotinyl—
chlorid-hydrochlorid .
Eine Suspension von 3,0 g (10,48 mMol) 6-/m-(Diäthylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
in 50 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff mit 0,85 ml (11,54 mMol) Thionylchlorid behandelt*
Es tritt sofort Lösung ein und in ungefähr 15 miu beginnt ein
Peststoff aufzutreten. Die Suspension wird über Macht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste 6-/H-(Diäthylamino)phenyl/-!S2-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
wird gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen. Man erhält 3,28 g des Säurechloridshydrochlorids·
r) 6-/>p-( 4-Methyl-1 -pipera ζinyl) phenyl7-1,2-dihydro-1 -methyl·»· 2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
O'»>5 g 6-/p-(4-Methyl-1 -piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-1 -methyl-2-oxonicotinsäure
werden zu 5 ml Thionylchlorid-gegeben. Der
Feststoff löst sich schnell unter Aufschäumen und die entstehende Lösung wird 3 h gerührt. Das Produkt wird durch Zugabe von
10 Volumina Hexan ausgefällt. Das feste 6-/p-(4-Methy1—1-piperazinyl
)-phenyl7~1 ^-dihydro-i-methyl^-oxonicotinyl-chlorid-hy-
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drochlorid wird durch Dekantieren abgetrennt. Das Waschen
mit Hexan und Dekantieren wird einige Male wiederholt und das Produkt schließlich in !Tetrahydrofuran suspendiert und
als Suspension zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet«
s) 6-/J-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1»2-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
1,75 g (0,005 Mol) 6-/3-Cblor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
werden zu 50 ml Thionylchlorid 'unter.mechanischem Rühren zugegeben. Das Gemisch wird über
Nacht gerührt (Maximaltemperatur 280C).. Ein großes Volumen
Hexan wird zugegeben und das Produkt 6-/5-Chlor-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
abfiltriert und unter Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird sofort zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet.
t) 6-/^-Brom-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7-4(oder 5)-brom-1^-dilaydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
2,36 g 6-/5-Brom-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl/r-4( oder 5)-brom-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
werden zu 25 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird von Spuren von Feststoff abfiltriert und das Produkt durch Zugabe von Hexan (großes Volumen) ausgefällt.
Der gummiartige Feststoff verfestigt sich beim Stehen und wird abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet.Man
erhält 6-/5-Brom-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl7:4(oder 5)-brom-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid.
u) 6-(m-Hitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid
5 g 6-(m-ffitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure werden in
100 ml Thionylchlorid suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt 6-(m-Nitrophenyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid
wird vorsichtig abfiltriert und mit Hexan gewaschen und direkt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet.
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ν) 6-/m-( 1 -Pyrrol id inyl) phe nyl7-1»2-d ihydro-2-oxonieotinyichlorid-hydrocblorid
1,9 g 6-/mXi-Pyrrolidinyl)phenyl7-1»2-dihydro-2-oxonicotinsäure
werdea in 40 ml Thionylchlorid suspendiert und 4 Ii bei
Raumtemperatur gerührt. Eine kleine Menge nicht gelöster Feststoff
wird abfiltriert und das Filtrat mit 500 ml Hexan verdünnt.
Der zunächst entstehende gummiartige Feststoff verändert
sich zu einem lohfarbenen Feststoff beim Rübren. Das feste
6-£m-( 1 -Pyrrolidinyl)pheny]J7-1,2-dihydro-2-oxoniC0tinyl-chloridhydrochlorid
wird schnell abfiltriert und über Nacht im Yakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Die erhaltenen 1,8 g des Produktes
werden ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
w) 6-(m-Piperidinylphenyl)-t,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chloridhydrochlorid
5,22 g (0,0165 Mol) 6-(m-Piperidinylphenyl)-1,2-diliydro-2-oxonicotinsäure
werden zu 100 ml Thionylchlorid gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste 6-(m-Piperidinylphenyl)-1
^-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
wird abfiltriert, dreimal mit 100 ml Sexan gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet· Das Produkt kann
direkt für die nächste Stufe verwendet werden.
x) 6-/m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chloridhydrochlorid
1,0 g 6-^m-(Methylamino)phenyl7-1,2-dihydro-2-oxonieotinsäure
wird zu 10 ml SOCl2, enthaltend 10 Tropfen Dimethylformamid,
gegeben. Es tritt bald lösung ein und nach ungefähr 15 min beginnt ein neuer Feststoff aufzutreten. Das Gemisch wird mit
Methylenchlorid verdünnt und das 6-/m-(Methylamino)phenyl7l-1,2-dihydro^-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen.
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y) 6-/m-(Propylamino)phenyl/-1,2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochiorid
1,Og 6-j/m-(Propylamine»)pheny 1.7-I ,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
wird zu 10 ml Thionylchlorid, enthaltend 10 Tropfen Dimethylformamid, gegeben. Es tritt bald lösung ein und nach
ungefähr 1/2 h erscheint ein neuer Feststoff. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und das 6-/m-( Propylamine )-phenyl/-1
,2-dihydro-2-oxonieotinyl-chlorid-hydrochlorid gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen.
z) 6 ■-/()-( 4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl/-1 ,2-dihydro-2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid
Ein Gemisch von 3,44 g feinteiliger 6-/o-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7"-1
,2-dihydro-2-oxonieotinsäure und 35 ml Thionylchlorid wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit
150 ml Dichlormethan verdünnt. Die entstehende Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der entstehende Niederschlag
von 6-/o-(4-Meth,y 1-1 -piperazinyl)phenyi7~1»2-dihydro
2-oxonicotinyl-chlorid-hydrochlorid abfiltriert, mit Dichlormethan
gewaschen und getrocknet.
E. D-Hr-(Trimethylsilyl)-2-phenylglycin-trimethylsilyl-ester
Ein Gemisch von 16,6 g D-(-)-2-Phenylglycin 30 ml Trimethylsilylchlorid
und 35 ml Triäthylamin in 1,0 1 Dichlormethan wird 1 h unter vermindertem Druck gerührt, wobei eine Lösung
entsteht, enthaltend D-N-(Trimethylsilyl)-2-phenylglycintrimethylsilyl-ester.
S1· D-( +)-!-/^-/p-C 4-Methyl-1 -piperazinyl)phenyl7-1 , 2-dihydro-2-oxonicotinyl7-2-phenylglycin
Die oben angegebene Lösung, enthaltend D-N-(Trimethylsilyl)-2-phenylglycin
wird auf 50C abgekühlt und 24,8 g W-/^-/p-(4-Methyl·
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1-piperaziQyl)paeQyl7-1,2-dihydro-2-oxoQicotiQyl-cliloridhydrochlorid
iQ eiQzelQea AQteileQ UQter heftigem RübreQ zugegebeQ.
EiQe Lösung von 35 ml TriäthylamiQ iq 50 ml DiehlormethaQ
wird daQQ UQter RühreQ iQQerhalb voq 1 h zugetropft*
Das eQtsteheQde Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur steheagelasseQ,
daQQ mit 5 ml Wasser iQ 100 ml Dimethylformamid verdüQQt.
Das eQtsteheQde Gemisch eQthält D-(40-N-/£-/p-(4-Methyl·
1-piperaziQyl)pheQyl7r1»2-dihydro-2-oxoQicotiQy37""2-pheaylglycin.
Das D-(+)-li-/b"-/p-(4-Methyl-1-piperaziQyl)-pheQyl7-t,2-dihydro-2-oxoQicotiQyl7-2-pheQylglyciQ
kaQQ gegebeQeafalls isoliert werdeQ durch TerdüQQeQ des ReaktioQsgemisches mit Wasser und
AbfiltriereQ des Produktes. ^.212-2150C (Zers.), BJ^ + 101°
(1,08 % iQ 3:1 Dimethylformamid-PyridiQ) ·
G. VerschiedeQe ZwischeQprodukte '
a) 3-Z"7~(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio7methy^7-7-(D-A.-amiQO-'i'-pheaylacetamido)-3-cephem-4-carboQsäure
EiQe LösuQg voq 10,0 g (0,024 Mol) CephalothiQ-Qatrium-salz,
2,01 g (0,024 Mol) liatriumbicarbonat UQd 3,87 g (0,029 Mol)
2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol iQ 250 ml Phosphat-Puffer
(pH 6,4) wird 5,5 h auf 600C erhitzt. Die LösuQg wird abgekühlt
UQd auf eiQeQ pH-Wert voq 2,0 gebracht, wobei sie eiQe gunmiartige
Substaaz" bildet. Die gummiartige SubstaQz wird Iq
AcetoQ/Äthylacetat gelöst UQd zur EQtferQUQg geriQger MeQgeQ UQlöslicher SubstaazeQ filtriert. Bei Zugabe voq Ithyläther zu
dem Piltrat fallea 4,75 g 3-/"7T"(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiio7methyl7-7-/~(2-thieQyl)-acetamido7-3-cephem-4-carboasäure
aus. ߣJ2^ -44° (c = 1,0 % iQ MethaQol). Bei Zugabe
voq HexaQ zu dem PiItrat falleQ weitere 1,75 g des Produktes aus J^J2J? -36° ( c = 1,0 $ iQ MethaQol).
3,35 g (7,14 mMol) der wie obeQ hergestellteQ Carbonsäure,
2,9 ml (22,85 mMol) N,N-DimethyIaQiIiQ UQd 1,47 ml (12,14 mMol)·
DimethyldichlorsilaQ werdeQ zu 100 ml MethyleQchlorid gegeben UQd das Gemisch 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt.
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Das Gemisch wird auf -540C abgekühlt und 1,61 g (7,71 mMol)
Phosphorpentachlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei -4O0O
gerührt, Nach erneutem Abkühlen auf -540C und Zugabe von
0,36 ml (2,86 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin und anschließend 14,4 ml
(0,192 mMol) 1-Propanol wird das Gemisch 2,5 h bei -4O0C gerührt.
Anschließend werden 120 ml Wasser und 40 ml Methanol zugegeben und der pH-Wert mit Ammoniumbicarbonat auf 3,5 ein»
gestellt. Nachdem das Gemisch über Nacht im Kühlschrank gestanden hat wird es filtriert, um 2,1 g der entstandenen
3-£~£~( 5-Methyl-1,3,4-thiadia zol-2-yl) thip/me thyl/-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
zu gewinnen.
Eine Suspension von 1,0 g (2,9 mMol) des wie oben hergestellten Thiophenderivats in 20 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad gekühlt
und mit 0,73 ml (5,8 mMol) Trimethylsilylchlorid und anschließend 0,81 ml (5,8 mMol) Triäthylamin behandelt. Das
Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad gekühlt.
In einem getrennten Kolben werden 0,87 g (2,9 mMol) Kaliumsalz von N-/T-Methyl~2~( äth oxy carbonyl) vinyl^-D-x^—aminophenylessigsäure
/~Ber. 98, 792 (1965)_7 in 20 ml Tetrahydrofuran
mit 0,35 g (2,9 mMol) Pivaloylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran
behandelt. Das Gemisch wird 10 min bei O0C gerührt.
Die beiden oben angegebenen Reaktionsgemische werden zusammengegeben,
0,41 ml (2,9 mMol) Triäthylamin zugegeben und das Gemisch 1/2 h bei O0C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur.
Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml 3#iger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und der pH-Wert
auf 2,3 eingestellt, wobei ein gummiartiges Produkt sich bildet und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert
und das Filtrat mit Äthyläther extrahiert. Nach Einstellung der
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wässrigen Phase auf einen pH-Wert von 5,0 "Wird das Lösungs- .
mittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Dimethylacetamid aufgenommen und 1,0 ml Natrium-2- thyl-"hexanoat
(50 % in n-Butanol) zugegeben. Nach/2-stündigem
Rübren wird das Gemisch zur Entfernung von unlöslichen Substanzen filtriert. Nach Zugabe von Äthyläther/Äthylacetat zu
dem Eiltrat fällt das Natriumsalz von 3-/"X~(5-Methyl-1,3-4-thiadiazol-2-yl)thio7methyl7-7--(D-cfw-ämino-c}v(-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
als lohfarbener Feststoff aus (650 mg), JZJ 2^ -28,6° (c = 1,03 % in 75 % Dimethylformamid/25 $>
Pyridin).
b) 3-/~/7"(2-Pyrimidinyl)thi£7niethyl-7-(D-^-amino-ii«»-phenylacetamido)-3-cephem-4-oarbonsäure
10,0 g (23,9 mMol) Natriumsaiz von Cephalothin, 2,01 g (23,9 mMol)
Natriumbioarbonat und 3,29 g (29,3 mMol) Pyrimidin werden zu
250 ml Phosphat-Puffer (pH 6,4) gegeben und das Gemisch 5,5 h auf 6O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Einstellen des pH-Werts
auf 3,4 mit verdünnter Salzsäure fällt 3-/"/~(2-Pyrimidinyl)-thi£7-methyl7-7-/i""(2-thienyl)acetamid(o7-3-cephem-4-carbonsäure
aus, die abfiltriert und getrocknet wird. 8,24 g; JjJ -ß -105°
(c = 1,02 $> in 75 f» Dimethylformamid/25 # Pyridin).
7,99 g (17,8 mMol) der wie oben hergestellten Verbindung, 7,23 ml
(56,99 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 3,65 ml (30,28 mMol) Dimethyldichlorsilan
werden zu 250 ml Methylenchiorid gegeben und das Gemisch 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -540C abgekühlt und 4,01 g (19,24 mMol)
Phosphorpentachlorid zugegeben unrl das Gemisch 2 h bei -4O0C
gerührt. Das Gemisch wird auf -54 C abgekühlt und 0,9 ml (7,12 mMol) Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben und anschließend
3,9 ml (0,48 Mol) Propanol und das Gemisch 2,5 h bei -4O0C gerührt«·
Dann werden 200 ml Wasser und 70 ml Methanol zugegeben
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uad der pH-Wert mit Ammoniumbicarbonat auf 3,5 eingestellt.
Nachdem das Gemisch über Nacht bei O0C gestanden hat, werden
4,74 g 3-/~/~( 2-Pyrimidinyl)thiepinethyl7-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure
abfiltriert; ßj 2^ - 150° ( c = 1,01 % in DMSO).
Eine SuBpension von 2,5 g (7,73 mMol),der wie oben hergestellten
Verbindung in 60 ml Tetrahydrofuran, wird im Eis bad gekühlt und mit 1,95 ml (15,46 mMol) Trimethylsilylchlorid und anschließend
mit 2,17 ml (15,46 mMol) Triethylamin behandelt. Das Gemisch
wird dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und erneut im Eisbad gekühlt.
In einem getrennten Kolben wird eine Lösung von 2,33 g (7,73 mMol)
des Kaliumsalzes von N-/T-Methyl-2-(äthoxycarbonyl)vinyJ[7'-D-cL-aminophenylessigsaure
50 ml Tetrahydrofuran (zur Lösung erhitzt und dann wieder gekühlt) im Eis bad gekühlt und 0,93 g
(7,73 mMol) Pivaloylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Das Gemisch wird 10 min bei O0O gerührt.
Die beiden oben angegebenen Lösungen werden zusammengegeben, 1,08 ml (7,73 mMol) Triäthylamin zugegeben und die neue Lösung
1/2 h bei O0C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das PiItrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml
3$iger Natriumbiearbonatlösung aufgenommen und der pH-Wert mit
verdünnter Salzsäure auf 2,3 eingestellt, wobei sich ein gummiartiger Feststoff abscheidet. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur
gerührto Unlösliche Substanzen werden abfiltriert
und das Piltrat mit Äthyläther extrahiert. Der pH-Wer* wird
auf 5,0 eingestellt und das Wasser unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird in Dirnethylacetamid
aufgenommen und 2,0 ml Natrium-2-äthylhexanoat (50 $>
in n-Butanol) zugegeben. Nach Abfiltrieren einer geringen Menge
unlöslicher Substanz und Zugabe von Äthyläther/Äthylacetat zu dem Piltrat fällt das Natriumsalz von 3-/"7~(2-Pyrimidinyl)-th
io7me thyl7-7-( D-"v-^-ami no- d--phe ny la c e t amid ο) -3-c e phem-4-carbonsäure
aus. Man erhält 1,37 g eines lohfarbenen Feststoffs;
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2^ -60° ( c * 1,0 Ji-in 75 3ί Dimethylformamid/ 25 J*
Pyridin)·
c) 3-(1-Benzoyltlxiomethyl)-7-/i""D-c</-/i <^-/p-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl-1,2-dihydro-2-oxonicotinamido7-cL
-pbenylacetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure
Eiae lösuag von 21,1 g Matrium-cephalothin in 250 ml Wasser,
enthaltend 8,33 g einbasisches ITatriumphosphat-monohydrat,
wird mit einer Lösung von 10,6 g Natrium-thiobenzoat in 15 ml Wasser behandelt. Das entstehende Gemisch wird 15 min auf
900C erhitzt und 1 h auf der Temperatur unter heftigem Rühren
gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und der niederschlag
in 1300 ml wässrigem Aceton (1*1) bei 400C gelöst.
Bei Zugabe von 17,5 ml konz. Salzsäure fällt das Thiobenzoat au3; JKjJ2^ =-1310C (1,04 # in Dioxan). ' :
Ein; Gemisch aus 500 ml Dichlormethan, 21,3 g des wie oben
hergestellten Thiobenzoats, 17,25 ml Bf,K"-Dimethylanilin und
9,3 ml Chlortrimethylsilan wird unter Rühren 2,5 h bei Raumtemperatur gehalten, dann auf -550C abgekühlt und 10,3 g
Phosphorpentachlorid zugegeben. Nach 2 h bei -400C wird das
Gemisch auf -600C abgekühlt und 2,25 ml ϊΤ,Ιί-Dimethylanilin
zugegeben und anschließend 96 ml 1-Propanol. Das entstehende
Gemisch wird 2,5 h bei -400C gerührt, dann auf -550C abgekühlt
und mit 750 ml eiskaltem wässrigen Methanol (2:1) behandelt.
Das Gemisch wird auf 180C erwärmt und durch Zugabe von festem
Ammoniumbicarbonat auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Dichlormethan und mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Man erhält das deacylierte Produkt;, 2 ='173° (0,275 % in Dimethylformamid).
Ein Gemisch von 2,04 g des wie oben hergestellten deacylierten Produktes in 60 ml Chloroform wird mit 3,05 ml Iriäthylamin
und 2,25 ml Ghlortrimethylsilan behandelt, 1 h bei Raumtemperatur
gerührt und auf O0C abgekühlt. Dann werden 0,8 ml !Driäthylamin
zugegeben und anschließend eine Lösung, die herge-
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stellt worden ist durch Umsetzung von 1,74 g des Kaliumsalzes von N-/T-Methyl-2-( äthoxy carbonyl) vinyl/-])- <k-aminophenylessigsäure
und 0,72 g Pivaloylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min bei O0C* Das entstehende Gemis&h wird
40 min bei 0-50G und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und zu einem schweren Syrup eingedampft, der mit 3 i° Natriumbicarbonat verrührt wird· Man erhält
N-/T-Metbyl-2-( äthoxy carbonyl) vinyl/^-D-^y-aminophenylacetyl-Derivat
(Dihydrat). Dieses Salz wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Salzsäure
auf 2 eingestellt und das c<>-Amino- cL-phenylacetyl-Derivat,
das ausfällt, wird gesammelt und getrocknet.
1,70 ml Chlortrimethylsilan wird zu einer eiskalten Lösung
von 2,6.2 g des wie oben hergestellten <\;-Amino-cL-phenylacetyl-Derivats
in 80 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid und 1,88 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 70 min bei Raumtemperatur
gerührt, wieder auf 50C abgekühlt und mit 2,0 g 6-/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7-1
* 2-dihydro-2-oxonicotinylchlorid-hydrochlorid und anschließend mit 1,67 ml Triäthylamin
behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt und zu 300 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit gesättigter
Natriumbiearbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,5 gebracht,
mit 100 ml Äthylacetat gerührt und der gelbe Niederschlag gesammelt.
Er wird über 10Og Silicagel in einem Lösungsmittelgemisch
cfcromatographiert, das hergestellt worden ist aus 500 Teilen Acetonitril, 250 Teilen Wasser, 250 Teilen Tetrahydrofuran,
1 Teil Natriumacetat und 0,1 Teil Natriumbicarbonat. und die gewünschten Fraktionen werden unter vermindertem
Druck eingeengt. Das gelbe Produkt (Dihydrat) besitzt UV-Absorptionsmaxima bei λ. 380 (6 25 200) und bei 268
(6 21,000), in 30 $> Mathanol-70 S pH 7 Puffer.
Patentansprüche 6243
509830/0969
Claims (1)
1. Modifizierte Antibiotica der allgemeinen Formel
0
Il Il
C-NH-CH-C-p—A
und deren Salze, wobei A
CO2H
609830/6963
ORIGiNAL INSPECTED
-Jt- 1.A-46 OO Ci
ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R1 und
Rp jeweils ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R1R2I zusammen eine Nitro-, 4-Rjr-i-Piperazinyl-, 4-Methyl-lhomopiperazinyl-,
1-Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, 1-Piperidinyl-,
4-(1-Pyrrolidinyl)piperidinyl- oder 4-(1-Piperidinyl·)-piperidinyl-Gruppe
bedeuten, wobei R1- eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Ha Io phenyl gruppe ist, R, eine Phenyl-, p-Hydroxyphenyl·-,2-Thienyl-
oder Cyclohexa-1,4-dien-i-yl-G-ruppe, R.
ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-^-Metbyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-,
(2-Pyrimidinyl)thio-oder 1-Pyridylgruppe ist, unter der Yoraussetzung, daß wenn R. eine 1-Pyridylgruppe ist,
die Gruppe COpH eine -COo-Gruppe ist, X ein Wasserstoff- oder
Chloratom und Y ein Wasserstoff oder Bromatom bedeutet.
2# Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, R^ und Rp jeweils
eine Äthylgruppe und R^ eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe
bedeuten,
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-.RpN eine m-Diäthylaminogruppe bedeuten·
4· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, R^R2N eine 4""
R,- — 1-Piperazinylgruppe, bei der R1- eine gerad- oder verzweigtkettige
niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist( und R, eine Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe
bedeuten,,
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1R2N eine p-(4-Methyl-1-piperazinyl)-gruppe
ist,
6, N-/S'-/_p-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl7'- .
1 ^-dihydro^-oxonicotinyl/ampicillin oder ein Salz davon.
6 0 9830/0969
-# - i a—46 OO£>
'
7. N-/i'^-/i'p-(4-Äfhyl-1-piperazinyl)pheayl7-1,2-aihy&ro-2-oxonicotinyl7ampieillia
oder ein Salz davon.
8. Ei-/^l-/p-(4-Methyl-1~piperaz;inyl)p"henyl7'-
/in oder ein Salz davon.
9· if~/-"5'--/p-(4-Methyl-1-piperazinyl)p'henyl7-
oder ein Salz davon;
5G3d30/Q969
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