DE3038593C2

DE3038593C2 -

Info

Publication number: DE3038593C2
Application number: DE3038593A
Authority: DE
Inventors: Joseph George Niantic Conn. Us Lombardino; Charles Armon Waterford Conn. Us Harbert
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-10-15
Filing date: 1980-10-13
Publication date: 1988-11-10
Also published as: SU1144617A3; FI75560C; FI803239L; SG69184G; US4246263A; AU6324080A; HK1185A; SE8007193L; FR2467199B1; YU266882A; KR840001615B1; EG14676A; HK66887A; SU1083907A3; CS226034B2; PL231782A1; HU191824B; IE50665B1; DD202543A5; PL125402B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Pyridine und Pyrimidine, die in 4-Stellung mit einer thioäther- und hydroxyhaltigen Seitenkette substituiert sind, auf deren entsprechende Carbonsäureesterderivate sowie Säureadditions salze.

Eine Reihe von Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel bekannt, z. B. die Korti kosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin, Piroxicam und andere Benzothiazindioxide (US-PS 35 91 584), 2-Oxo-2,3- dihydrobenzofuran-3-carboxamide (US-PS 36 76 463) und substi tuierte Diarylimidazole (US-PS 37 07 475). Damit haben diese Verbindungen therapeutische Bedeutung bei der Behandlung von arthritischen und anderen Entzündungszuständen. Solche Zustände sind auch durch Verabreichen immunregulatorischer Mittel, wie Levamisol, behandelt worden, wie z. B. in Arthritis and Rheumatism 20, 1445 (1977) und Lancet 1, 393 (1976) beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine als Regulatoren der Immunreaktion in Säugetieren besonders wirksam sind. Diese Aktivitäten sind von besonderem Wert bei der Behandlung rheumatoider Arthritis und anderer Zustände, bei denen eine Linderung der Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion erwünscht ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Isomeres 3-(2- Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in der Literatur beschrieben worden [Vejdelek et al., Chem. Listy. 47, 49 (1953); vgl. Chem. Abstr. 49, 336f (1955)], doch ist für diese Ver bindung keine pharmakologische Aktivität berichtet worden.

Die Strukturen der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin Y bedeutet:
Äthylen (-CH₂-CH₂-), Trimethylen (CH₂-CH₂-CH₂), mit bis zu zwei Methylgruppen oder einer Phenylgruppe substituiertes Äthylen

(worin R Nitro oder Methoxy ist),

und R₁ bedeutet Wasserstoff, Benzoyl oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil

mit der Maßgabe, daß, wenn Y

ist, dann R₁ Wasserstoff ist.

Bevorzugte Verbindungen sind die Pyridine, in denen Y o-Phenylen, Äthylen,

ist, insbesondere in Form des Alkohols oder der Acetylverbindung (d. h. für R₁=H oder Acetyl).

Aufgrund der ausgezeichneten oralen Aktivität ist die am meisten bevorzugte Verbindung, die auch in vivo als Stoffwechselprodukt der entsprechenden Acetylverbindung gebildet wird, das 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin selbst.

Zur Erfindung gehört auch die Verwendung der oben aufgezählten Pyridin- und Pyrimidin-Derivate als immunregulatorische Mittel in der Therapie.

Eine Reihe herkömmlicher Methoden stehen zur Herstellung der Pyridinalkohle und -ester gemäß der Erfindung zur Ver fügung. Die Verfahren seien wie folgt aufgezählt:

1. Umsetzen von 4-Picolylmercaptan mit einem geeignet substituierten Halogenhydrin. Zum Beispiel:

2. Umsetzen von 4-Picolylmercaptan mit einer α-Halogensäure oder -ester, mit anschließender geeigneter Hydrid-Reduktion zum Alkohol oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens. Zum Beispiel:

3. Umsetzen eine 4-Picolylmercaptans mit einem α-Halogenketon oder α-Halogen aldehyd (vorzugsweise als Acetal geschützt), mit anschließender Schutzgruppenabspaltung, wenn nötig, und dann ent weder geeigneter Hydrid-Reduktion oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens. Zum Beispiel:

4. Umsetzung von 4-Picolylhalogenid mit einem geeignet substituierten Mercaptan (vgl. die obige Methode 1). Zum Beispiel:

5. Die Umsetzung von 4-Picolylhalogenid mit einer α-Mercaptosäure oder einem α-Mercaptoester und anschließende geeignete Hydrid-Reduktion oder Zugabe eines geeigneten Grignard-Reagens (vgl. die obige Methode 2). Zum Beispiel:

6. Umsetzung von 4-Picolylhalogenid mit einem α-Mercaptoketon und anschließende Hydrid-Reduktion oder Umsetzung mit einem geeigneten Grignard-Reagens (vgl. Methode 3). Zum Beispiel:

Zu den Herstellungsverfahren 1 bis 6 gehört in allen Fällen eine Reaktion, bei der das Halogen eines organi schen Halogenids durch einen organischen Thiorest ersetzt wird. Die Umsetzung wird durch die Verwendung eines Äquivalents einer starken Base erleichtert oder ermöglicht, um das Mercaptan in ein anionisches Salz zu über führen, das das organische Halogen viel wirksamer in den Thioäther überführt. Wenn ein Säuresalz des Pyridinrestes (z. B. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid) oder eine Säure (z. B. α-Mercaptopropionsäure) als eine der Reaktionskompo nenten eingesetzt wird, wird eine kompensierende Menge an Base zugesetzt. Eine große Vielfalt von Lösungsmitteln eignet sich für diese Reaktion, einschließlich Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid usw., wobei das einzige Erfordernis darin besteht, daß das Lösungsmittel gegenüber den Reaktionskomponenten und dem Produkt inert ist und die Reaktionskomponenten eine gewisse Löslichkeit haben. Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel weniger sauer als das Mercaptan sein, um die Bildung des Thioanions zu ermöglichen. Die bei dieser Reaktion angewandte Temperatur ist unkritisch (z. B. 0-120°C). Sie sollte hoch genug sein, um zu einer vernünftigen Geschwindigkeit zu führen, aber nicht so hoch, um zu unangemessener Zersetzung zu führen. Wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, ändert sich die Reaktionsge schwindigkeit mit der Art des organischen Halogenids (Geschwindigkeit: J<Br<Cl), der Struktur sowohl des Halogenids als auch des Mercaptans und dem Lösungsmittel. Die Reaktionszeit sollte so sein, daß die Umsetzung nahezu vollständig ist (z. B. <95% Umwandlung, wenn äquivalente Mengen an Halogenid und Mercaptan eingesetzt werden), um die Ausbeuten maximal zu gestalten (z. B. 1 Stunde bis mehrere Tage). Diese Reaktionen werden leicht dünnschichtchromato graphisch verfolgt, wobei eine der zahlreichen handels üblichen Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator verwendet wird. Geeignete Elutionsmittel sind Chloroform/Methanol- Gemische, wobei der Anteil dieser Lösungsmittel mit der Polarität des Reaktionsprodukts schwankt, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Praxis. Für die meisten Umsetzungen dieser Art eignet sich gut ein aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol bestehendes Elutionsmittel. Für die polareren Verbindungen wird der Anteil des Methanols erhöht (z. B. 4 Chloroform/1 Methanol). Zuweilen ist es von Vorteil, bis zu 5% Essigsäure dem Elutionsmittel zuzu setzen, insbesondere, wenn es um Säureadditionssalze geht. Äthylacetat und von Methanol verschiedene Alkohole (z. B. Butanol) sowie ein Teil Wasser können im Elutionsmittel auch verwendet werden. Mit fortschreitender Reaktion bildet sich ein Äquivalent starker Säure, die das bei der Umsetzung verwendete Mol Base neutralisiert. Aus diesem Grunde kann auch der pH als Mittel zum Verfolgen der Umsetzung verwendet werden.

Die für die Methoden 2, 3, 5, 6 erforderlichen Hydrid- Reduktionen können mit einer Reihe Reagentien im allgemeinen unter milden Bedingungen erfolgen. Die handelsüblichsten Metallhydride als Reduktionsmittel sind in der Reihenfolge abnehmender Aktivität Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumbor hydrid und Natriumborhydrid. Letzteres kann durch Zugabe von Lithiumchlorid oder Aluminiumchlorid aktiviert werden. Handelsüblich ist auch ein weniger reaktives Derivat des Lithiumaluminiumhydrids, nämlich eine 70%ige Lösung von Bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol und Lithiumaluminiumhydrid als 50%ige Suspension in Öl, das leichter zu handhaben ist als Lithiumaluminiumhydrid selbst. Die Reduktion von Carbonsäuren und Estern (Methoden 2 und 5) verlangen ein starkes Hydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid selbst oder Natriumborhydrid, aktiviert durch Aluminiumchlorid. Wesentlich ist, daß das Lösungsmittel für eine solche Hydrid-Reduktion aprotisch ist und frei von reduzierbaren Gruppen (Carbonylfunktion irgendeines Typs, Nitril, Nitro, aliphatisches Halogen, Sulfonat usw.). Die bevorzugten Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2- methoxyäthyl)äther usw. Temperatur und Reaktionszeit sind unkritisch, sie liegen gewöhnlich im Bereich von 0-100°C für bis zu 24 h. Für die Reduktion von Estern (Methoden 2 und 5) können die gleichen Reagentien wie für die Reduktion von Säuren eingesetzt werden. Lithiumborhydrid alleine kann auch verwendet werden, aber es sind schärfere Bedingungen (z. B. Tetrahydrofuran unter Rückfluß) erforderlich. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan usw. Temperatur und Reaktionszeiten sind wie unmittelbar zuvor erörtert. Für die Reduktion von Aldehyden oder Ketonen (Methoden 3 und 6), aber ausgenommen aromatische nitrosubstituierte Ketone, können auch die für die Reduktion von Säuren und Estern angewandten Bedingungen eingesetzt werden. Lithiumborhydrid unter milden Bedingungen (z. B. 25°C in Tetrahydrofuran) mit den gleichen Lösungsmitteln, wie oben für Lithiumaluminiumhydrid erörtert, kann auch zur Reduktion von Ketonen und Aldehyden eingesetzt werden. Doch wird das milde Reagens Natrium borhydrid bevorzugt. Das letztere Reagens wird im allgemeinen in nicht-saurem, protischem Lösungsmittel (Wasser, C₁-C₅-Alkohole) bei Temperaturen von 85°C oder darunter (gewöhnlich unter 35°C in Wasser) eingesetzt. Die Reaktions zeit ist unkritisch und liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 24 h. Natriumborhydrid kann auch im ätherischen Lösungsmittel verwendet werden, aber die Gegenwart eines protischen Lösungsmittels ist im allgemeinen für eine ver nünftige Reduktionsgeschwindigkeit erforderlich. Ein sogar noch milderes Hydrid-Reduktionsmittel, Natriumcyano borhydrid, wird für die Reduktion von Keton in Gegenwart einer aromatischen Nitrofunktionalität bevorzugt. Etwas angesäuertes Wasser oder Methanol wird bei diesem Reagens bevorzugt, wenngleich der pH-Wert über 3 gehalten wird, um unangebrachte Zersetzung des Reagens zu vermeiden. Die Tempe ratur liegt gewöhnlich im Bereich von 0 bis 40°C bei einer Reaktionszeit bis zu 24 h.

Die Grignard-Reagens-Zugaben (Methoden 2, 3, 5 und 6) erfolgen im allgemeinen durch Zusetzen einer Lösung von vorge formten Grignard-Reagens in Ätherlösung zu einer Lösung der freien Basenform des Pyridinesters oder -ketons in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei Temperaturen im allgemeinen im Bereich von 0-60°C, bequemerweise bei 0-25°C, bei Reaktionszeiten bis zu 3 Tagen.

Eine Vielfalt von Maßnahmen steht für Acylierungen der zunächst gebildeten Alkohole zur Verfügung. Am direktesten ist die Umsetzung der freien Base des Pyridinalkohols mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid. Weitere Base (anorganische oder tertiäres Amin) kann, wenn gewünscht, zugesetzt werden. Andererseits kann ein Säuresalz des Pyridinalkohols mit den gleichen Reagentien in Gegenwart eines Äquivalents oder mehr an zugesetzter Base acyliert werden. Bei einer ähnlichen Arbeitsweise wird die Säure mit einem Chlor formiat in Gegenwart eines Äquivalents eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin usw., zu einem gemischten Anhydrid umge setzt, das dann mit dem Pyridinalkohol umgesetzt wird. Lösungsmittel für diese Acylierungsreaktionen können das Anhydrid selbst oder jedes Lösungsmittel sein, das aprotisch und gegenüber den Reaktionskomponenten und Produkten inert ist, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylen chlorid), Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äther (z. B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan) usw.

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien sind nach der Literatur oder im Handel erhältlich. Aliphatische Mercaptane können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen des Halogenids mit Thioharn stoff zum Isothiuroniumsalz und durch anschließende basische Hydrolyse (vgl. Herstellungen 1 und 2 nachfolgend), durch Umsetzen organischer Halogenide mit Schwefelwasserstoff oder Alkalimetallhydrogensulfid (z. B. Mercaptoaceton, Hromatka et al., Monatshefte 78, 32 [1948]) oder durch Hydrolyse von Thiolestern (z. B. 2-Methoxyäthylmercaptan, 2-Mercapto- 1-propanol, α-Mercapto-α-phenylaceton [Chapman et al., J. Chem. Soc., 579 (1950), Sjoberg, Ber. 75, 13 (1942), von Wacek et al., Ber. 75, 1353 (1942)] hergestellt werden, während das einzige aromatische Mercaptan, das als Ausgangs material für die Erfindung erforderlich ist, 2-Mercapto phenol, im Handel erhältlich ist. Organische Halogenide, die als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, sind auch im allgemeinen im Handel oder nach der Literatur erhältlich. Typische Methoden zur Herstellung der erforderlichen Halogenide sind die direkte Halogenierung, die Einwirkung von Wasser stoff oder Phosphorhalogeniden auf einen Alkohol oder die Zugabe von Halogenwasserstoffen zu Oxiden. Die erforderlichen Reagentien, einschließlich die Hydrid-Reduktionsmittel und Grignard-Reagentien, sind im Handel erhältlich.

Die gleichen bequemen Methoden stehen für die Herstellung der Pyrimidin-Alkohole und -ester gemäß der Erfindung zur Verfügung. Zum Beispiel:

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Pyridine und Pyrimidine sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und werden durch Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungs mittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Zu den erfin dungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören - aber ohne Beschränkung hierauf - solche Salze, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphor säure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Methan sulfonsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bernsteinsäure hergestellt worden sind. Mit mehrbasigen Säuren kann das Salz mehr als 1 Mol Base pro Mol Säure aufweisen. Doch werden Säureadditionssalze mit 1 Mol Base pro Mol Säure bevorzugt. Ein besonders wertvolles erfindungsgemäßes Salz ist 4-(2-Hydroxyäthylthio methyl)pyridinium-Dihydrogenphosphat:

das leicht zu kristallisieren und zu reinigen ist und aus gezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, was es für den lebenden Organismus leicht und rasch verfügbar macht.

Die immunregulatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach der Maus-E-Rosetten- Arbeitsweise ermittelt. In der Maus ist die Anwesenheit eines Thymus für den vollen Ausdruck normaler Rosettenbildung mit Schaferythrocyten erforderlich (vgl. z. B. Bach und Dardenne, Immunol. 25, 353 [1973]). Dabei wird das Vermögen eines Wirkstoffs zur Wiederherstellung Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen in adulten, thymektomisierten Mäusen zu den Werten normaler Tiere geprüft. Speziell wird die Rosettenbildung in CD-1-Mäusen geprüft, die im Alter von 4 Wochen thymektomisiert worden sind und wenigstens 14 Tage nach der Operation vor ihrer Manipulation gehalten wurden (ATX-Mäuse). Die ATX-Mäuse erhalten orale Dosen entweder an Träger-Salzlösung oder Wirkstoff. 16 Stunden später werden Einzelzellsuspensionen in ausgewogener Hanks-Salzlösung (HBSS) aus den gesammelten Milzen von drei Mäusen hergestellt. In jedes Röhrchen wird 0,1 ml Lymphocyten (6×10⁷ ml) in HBBS und entweder 0,1 ml HBSS oder 0,1 ml 40 µg/ml Azathioprin in HBSS gegeben. Nach 90 min Inkubation bei 37°C werden die Zellen zweimal mit 5 ml HBSS, auf 0,2 ml aufgefüllt, gewaschen, und 0,2 ml rote Blutkörperchen vom Schaf (Erythrocyten) zu 1,2×10⁸ Zellen/ml zugesetzt. 10 µl werden auf Hämagglutinationsplättchen pipettiert und die Zahl der Rosetten gezählt. Die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Zahl Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen zum normalen oder höheren Wert wird bestimmt. In normalen Mäusen wird 42±12% Azathioprin- Empfindlichkeit gefunden. In adulten, thymektomisierten Mäusen wird 3±3% Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wiederherstellung der Azathioprin-empfindlichen, rosetten bildenden Zellen zum normalen Wert oder darüber bei verschie denen oralen Dosierungen (mg/kg, d. h. mg Wirkstoff/kg Mauskörpergewicht) ist in Tabelle I angegeben. Je höher der Prozentsatz und je niedriger die wirksame Dosis, um so aktiver ist die Verbindung als Immunregulator. Bei dem gleichen Test zeigt 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin eine 38%ige Wiederherstellung der Rosettenbildung bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg.

Tabelle I

Immunregulatorische Aktivität

Aktivität von Pyridin-Derivaten beim Maus-E-rosettenbildenden Arbeiten

(orale Dosierung 1 mg/kg)

Aus der US-PS 34 09 626 ist das 4-[2-(2-Hydroxyäthylthio)- äthyl]pyridin bekannt. Gegenüber dieser bekannten Verbindung zeigt das erfindungsgemäße 4-(2-Hydroxyäthylthio methyl)pyridin eine wesentlich geringere Toxizität. Bei einer sukutanen Dosierung von 1780 mg/kg bei der Maus wirkte die erfindungsgemäße Verbindung nicht tödlich, während die bekannte Verbindung 100%ige tödlich wirkte.

Aus der DE-OS 18 15 452 ist das 2-(3-Hydroxypropylthio methyl)pyridin bekannt. Gegenüber dieser bekannten Verbin dung zeigte die erfindungsgemäße isomere Verbindung 4-(3- Hydroxypropylthiomethyl)pyridin eine wesentlich gesteigerte immunregulatorische Aktivität. Nach der Maus-E-Rosetten methode besaß die erfindungsgemäße Verbindung bei oraler Dosierung von 1 mg/kg volle Aktivität (38% Azathioprin- empfindliche Rosetten-Zellen) während bei gleicher Dosierung die bekannte Verbindung keine Aktivität zeigte (nur 19% Azathioprin-empfindliche Rosetten-Zellen).

Die Aktivität von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (Y ist -CH₂CH₂-; R₁ ist H) sowohl hinsichtlich der immun regulatorischen als auch der entzündungshemmenden Wirksamkeit ist bemerkenswert. Ferner hemmt diese Verbindung nicht die Prostaglandin-Synthese in MC5-5-Zellen in vitro (IC₅₀<100 µM) und teilt deshalb nicht die heraus ragende nachteilige Nebenwirkung vieler anderer nicht steroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe (NSAI), d. i. die Ulcerogenizität. Dieses 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)- pyridin ist von klassischen NSAI-Wirkstoffen leicht unter scheidbar, was sich ferner im Fehlen von Aktivität in einem UV-Licht-induzierten Erythemablauf bei einer Dosis von 33 mg/kg p. o. zeigt, einem Ablauf, bei dem Indomethacin, Phenyl butazon und andere NSAI-Wirkstoffe deutliche Erythem-Unter drückung verursachen.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin bietet dosisabhängigen Schutz vor Polyarthritis, hervorgerufen durch Injektion von vollständigem Freund′schem Adjuvans in Wistar-Lewis-Ratten. Dieses Mittel ist bei dieser Arbeitsweise über einen Dosisbe reich von 3,3 bis 33 mg/kg p. o. wirksam und hat einen ED₅₀- Wert von ungefähr 33 mg/kg. Seine antiarthritische Wirkung ist selektiv für die langsam beginnende, Lymphoidzellen-vermittelte sekundäre Reaktion (die Ausbreitung der Erkrankung auf die Pfote ohne Injektion) ohne Einfluß auf den raschen Ausbruch, akute Entzündung der Pfote mit Adjuvans-Injektion entweder am 4. oder am 16. Tag. Es beeinträchtigt nicht den durch die Adjuvans-Krankheit induzierten Gewichtsverlust. Piroxicam und Phenylbutazon andererseits wirken sowohl auf die primäre als auch auf die sekundäre Reaktion unterdrückend und den Gewichts verlust teilweise verhindernd. Dieses Muster antiarthritischer Aktivität unterscheidet wiederum das 4-(2-Hydroxyäthylthio methyl)pyridin von den klassischen NSAI-Wirkstoffen.

Vier orale Tagesdosen von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)- pyridin zu 33 mg/kg beeinträchtigen nicht die humorale Immun reaktion von Mäusen auf rote Blutkörperchen von Schafen. Unter den gleichen Bedingungen wirken die immunsuppressiven Wirkstoffe Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin und 6-Mercaptopurin stark hemmend.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin zeigt keine wesentlichen geschwürerzeugenden Wirkungen bei Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg p. o. Wenngleich eine geringe geschwürbildende Neigung für Levamisol bei 100 mg/kg p. o. beobachtet wird, tritt kein statistisch bedeutsamer Effekt ein. Diese Ergebnisse stehen in deutlichem Gegensatz zu denen von Phenylbutazon, Aspirin und Indomethacin, wo deutliche geschwürbildende Wirkungen bei oralen Dosen von 100, 50 bzw. 10 mg/kg zu erkennen sind.

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in Ratten und Mäusen weniger akut toxisch als Levamisol. Seine orale LD₅₀ in Mäusen liegt über 1000 mg/kg. Auch bei der Ratte hat es einen LD₅₀- Wert über 1000 mg/kg. Oral in der Kapsel (nicht zusammengestellt) 14 Tage Hunden in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag verabreicht verursacht es keine Anomalitäten bei der groben Pathologie und Histopathologie. In der klinischen Chemie, Hämatologie oder im Körpergewicht wurden keine Änderungen beobachtet.

Die erfindungsgemäßen neuen Pyridine und Pyrimidine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern therapeutisch brauchbar. Sie besitzen daneben auch eine entzündungshemmende Wirkung und sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Zuständen, wie rheuma toider Arthritis oder anderer mit Immunmangel verbundener und von Entzündung begleiteter Erkrankungen. So wirken erfin dungsgemäße Verbindungen lindernd auf Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Individuums regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung durch Aufrechterhaltung der Immunfähigkeit beheben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Bedarf für die Behandlung auf herkömmlichen Wegen, wie oral oder parenteral, in Dosismengen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder in unterteilter Dosis verabreicht werden.

Die Verbindungen können in sie enthaltenden pharmazeutischen Präparaten verwendet werden in Kombination mit einem pharma zeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und dgl. kombiniert werden.

Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol und dgl., sowie wäßrige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen ver wendet werden. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intra muskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intra muskuläre Verabreichung bevorzugt sind. Für örtliche Behand lung von Entzündungen können die Verbindungen auch topisch in Form von Salben, Cremes, Pasten und dgl. nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verarbreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

(A) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (170,1 g, 3,15 Mol, 2,1 Äquivalente) in 2,7 l absolutem Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Festes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (97%, 253,6 g, 1,5 Mol, 1 Äquivalent) wurde portionsweise über etwa 15 min zugesetzt. Eine Lösung von 2-Mercaptoäthanol (128,9 g, 1,65 Mol), in 300 ml Äthanol gelöst, wurde dann über etwa 30 min zuge tropft. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 21,5 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Diatomeen erde zugesetzt, die nach kurzem Rühren abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit 2×1500 ml absolutem Äthanol aufge schlämmt, die Filtrate wurden mit ursprünglichem Filtrat ver einigt und die vereinigte Äthanollösung wurde zu einem fest stoffhaltigen Öl (etwa 290 g) eingeengt. Das Öl wurde in 1500 ml heißem Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, erneut zu Öl (274 g) eingeengt und an 1,5 kg Kieselgel in einer Säule von 10 cm Durchmesser mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von etwa 3,5 l wurden aufgefangen. Die Fraktionen 3 bis 18 wurden ver einigt, zu einem Öl eingeengt, das Öl in etwa 1 l Äthylacetat aufgenommen und zu verhältnismäßig reinem 4-(2-Hydroxyäthyl thiomethyl)pyridin (195,7 g IR (Film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 und 12,27 µm; H-NMR/CDCl₃/TMS/δ: 8,63-8,42 (m, 2 H), 7,38-7,18 (m, 2 H), 3,73 (t, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,98 (s, breit, 1 H) und 2,63 (t, 2 H) ppm eingeengt. Beim Stehen kristallisierte das nach dieser Arbeitsweise hergestellte Produkt langsam aus (Schmp. 47-48°C).

Das Dihydrogenphosphat wurde wie folgt hergestellt: Die freie Base (frisch hergestelltes Öl, 195,7 g, 1,16 Mol) wurde in 488 ml Äthylacetat gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung wäßriger Phosphatsäure (85,5%, 132,5 g, 1,16 Mol) in 488 ml Äthylacetat wurde über etwa 10 min der gerührten Lösung der freien Base zugetropft. Während dieser Zugabe fiel das Dihydrogenphosphat als Öl/Feststoff-Gemisch aus. Vollständige Kristallinität wurde durch Entfernen der Aufschlämmung aus dem Eisbad, Zugeben von 687 ml Methanol und Rühren erzielt. Filtrieren lieferte rohes Dihydrogenphosphat (274,5 g). Umkristallisieren aus etwa 7 l heißem, absolutem Äthanol (heiß gelöst und filtriert, zu etwa 5,5 l eingeengt und gekühlt) lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl) pyridinium-Dihydrogenphosphat (228,9 g; Schmp. 96,5-98,5°C; IR (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 µm; H-NMR/DMSO-d₆/TMS/δ: 8,73-8,33 (m, 6 H, 4 H, Austausch mit D₂O), 7,53-7,25 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,55 (t, 2 H) und 2,52 (t, 2 H) ppm).

Analyse für C₈H₁₁NOS · H₃PO₄:

ber.:C 35,96; H 5,28; N 5,24; P 11,59%; gef.:C 35,61; H 5,03; N 5,08; P 11,71%.

Hochgereinigte freie Base (Schmp. 49-49°C) wurde aus dem Phosphat durch Lösen des Salzes in Wasser, Alkalisieren der Lösung mit Natriumhydroxid, Extrahieren der freien Base in Chloroform und Einengen bis zur Trockne hergestellt.

(B) Bei einer anderen Arbeitsweise wurde 2-Mercaptoäthanol (11,9 g, 0,152 Mol) in 138,5 ml absolutem Äthanol gelöst und auf 18°C gekühlt. Natriummethylat (15,7 g, 0,291 Mol) wurde zugesetzt; die Temperatur stieg auf 38°C, und es ergab sich eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde etwas gekühlt und unter Halten der Temperatur unter 30°C wurde 4-Picolyl bromid-Hydrobromid (35 g, 0,138 Mol) portionsweise über 10 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückfluß erwärmt und 80 min unter Rückfluß gehalten. Nun wurde zu einer dicken Masse eingeengt, die in 140 ml Wasser gelöst und zweimal mit 140 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Während der zweiten Extraktion wurde Salz in der wäßrigen Phase gelöst. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit 150 ml 1 N NaOH rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu etwa halbem Volumen eingeengt. Unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen 30 und 35°C wurde Phosphorsäure (12,0 g, 0,122 Mol) sehr langsam zugesetzt, um das Rohprodukt direkt als Dihydrogenphosphat zu fällen, das nach einstündigem Rühren durch Filtrieren gewonnen wurde. Das Rohprodukt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, was gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridinium- Dihydrogenphosphat (14,0 g) lieferte.

Beispiel 2 4-(3-Hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,40 g, 63 mMol) wurde in 30 ml absolutem Äthanol unter Stickstoff gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde dann eine Suspension von fein vermahlenem 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,07 g, 30 mMol), in etwa 30 ml absolutem Äthanol suspendiert, über 15 min zugegeben, worauf eine Lösung von 3-Mercapto-2-butanol (3,19 g, 30 mMol, Price et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 [1953]) in 6 ml absolutem Äthanol über 5 min gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 14 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit weiterem Äthanol extrahiert. Die Äthanol lösungen wurden vereinigt und zu einem Feststoffe enthaltenden Öl eingeengt (6,31 g), das in Chloroform aufgenommen wurde, Feststoffe wurden abfiltriert und es wurde zu einem Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an 200 g Kieselgel mit Chloro form als Elutionsmittel chromatographiert. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl (5,03 g) abgezogen. Lösen in etwa 50 ml Äthylacetat, Filtrieren durch Diatomeenerde und Ent fernen von Lösungsmitteln lieferte gereinigtes 4-(3-Hydroxy- 2-butylthiomethyl)pyridin (Öl; IR (Film): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 µm; me/e ber.: 197, gef.: 197; H-NMR/CDCl₃/TMS/δ: 8,57 (m, 2 H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,12 (s, breit, 1 H, Austausch mit D₂O), 2,75 (m, 1 H) und 1,20 (d, 6 H).

Analyse für C₁₀H₁₅NOS:

ber.:C 60,88; H 7,66; N 7,10%; gef.:C 60,81; H 7,77; N 7,18%.

Beispiel 3 4-(2,3-Dihydroxy-1-propylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,24 g, 60 mMol) wurde in 36 ml absolutem Äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und die gerührte Lösung in einem Eisbad gekühlt. Unter kontinuierlichem Kühlen wurde fein zerteiltes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,07 g, 30 mMol), in etwa 35 ml absolutem Äthanol aufge schlämmt, über 15 min zugesetzt, dann eine Lösung von 3-Mercapto-1,2-propandiol (3,24 g, 30 mMol) in 6 ml absolutem Alkohol über etwa 5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht (16 h) unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt; die unlöslichen Anteile und die Diatomeenerde wurden mit Äthanol extrahiert, das ursprüngliche Filtrat mit dem Extrakt vereinigt und das Ganze zu einem Öl (5,83 g) eingeengt. Vakuumdestillation, die erhebliche Zersetzung hervorzurufen schien, lieferte etwa 2,0 ml brauchbar reinen Produkts (Sdp. 230°C/0,399 h Pa). Das Destillat wurde in kaltem Methanol aufgenommen, eine feste Verunreinigung abfiltriert, und gereinigtes 4-(2,3-Dihydroxy-1-propylthio methyl)pyridin wurde durch Einengen des Filtrats zu einem Öl (2,15 g; IR (Film): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 und 12,25 µm) gewonnen.

Analyse für C₉H₁₃NO₂S:

ber.:C 54,25; H 6,58; N 7,03%; gef.:C 54,11; H 6,39; N 7,31%.

Beispiel 4 4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (2,16 g, 40 mMol) wurde in 24 ml absolutem Alkohol gelöst, unter Stickstoff wurde gerührt, und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (3,38 g, 20 mMol), fein zerteilt und suspendiert in etwa 20 ml absolutem Äthanol, wurde über etwa 15 min zugetropft. Eine Lösung von 2-Mercaptophenol (2,52 g, 20 mMol) in 4 ml absolutem Äthanol wurde dann über etwa 5 min zugesetzt. Das Reaktionsge misch wurde langsam erwärmt und 14 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diatomeenerde filtriert. Feststoffe wurden mit weiteren 75 ml Äthanol wieder aufgeschlämmt. Die Äthanolfiltrate wurden vereinigt und zu Rohprodukt als Feststoff (2,02 g) eingeengt.

Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin (1,24 g, Schmp. 142-145°C).

Analyse für C₁₂H₁₁NOS:

ber.:C 66,33; H 5,10; N 6,45%; m/e 217; gef.:C 66,23; H 5,19; N 6,43%; m/e 217.

Beispiel 5 4-(1-Hydroxy-2-propylthiomethyl)pyridin

1,2 g (1,1 ml, 5,86 mMol) einer 70%igen Lösung von Natrium- bis(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in Benzol wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Äthyl-2-(4-pyridylmethylthio)propionat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann erwärmt und 1 h schwach rückflußgekocht und dann bei Raumtemperatur etwa 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml eiskalte 1 N HCl gegossen und Salze abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat extrahiert (4× mit 50 ml Teil mengen). Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (durch Waschen mit gesättigtem Natriumchlorid und dann über wasserfreiem Natriumsulfat) und zu 4-(1-Hydroxy-2-propyl thiomethyl)pyridin eingeengt (Öl, etwa 200 mg, H-NMR/CDCl₃/ TMS/t: 8,6 (d, 3 H), 7,2 (s, breit, 1 H), 6,3 (m, 5 H), 2,7 (d, 2 H), 1,5 (d, 2 H); m/e ber.: 183; gef.: 183, 152, 118, 92, 65; IR (Film): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25 µm). Zur weiteren Reinigung des Produkts wurde es in Chloroform aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und zu einem Öl einge engt (194 mg).

Beispiel 6 4-(1-Phenyl-2-hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

Rohes Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat (5 g, 0,018 Mol) wurde in 30 ml Toluol gelöst und zu 7,4 ml einer gerührten, 70%igen Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Benzol, zuvor in einem Eisbad gekühlt, getropft.

Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Reaktions gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch in etwa 60 ml kalte 1 N Salzsäure gegossen, die ausgefallenen Salze abfiltriert, das Filtrat mit Natriumbicarbonat schwach basisch gemacht, von ausgefallenen Salzen dekantiert und das Produkt in überschüssiges Toluol extrahiert. Die basischen Salze wurden mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die Toluol- und Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (2,05 g) eingeengt. Das Öl wurde an 110 g Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/ Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils etwa 10 ml wurden aufgefangen und die Chromato graphie dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Elution mit Äthylacetat) verfolgt. Produktfraktionen (nach drei Verun reinigungsbanden eluiert) zeigten R_f-Werte von etwa 0,25 im Dünnschichtsystem. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat eingeengt (Öl).

Analyse berechnet für C₁₄H₁₅NOS · 0,25H₂O:

ber.:C 67,39; H 6,21; N 5,60; m/e 245; gef.:C 67,57; H 6,30; N 5,32; m/e 245;

weitere Massenspektren-Peaks: 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 und 45).

Beispiel 7 4-(2-Hydroxy-1-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Picolylthioaceton (9,10 g, 50 mMol) in 130 ml gerührten Isopropylalkohols gelöst. Natriumborhydrid (0,76 g, 20 mMol, 1,6 Äquivalente) wurde sorgfältig in Teilmengen zugesetzt. Es trat etwas Schäumen auf. Die Reaktion wurde unter Stickstoff gebracht und 1,5 h auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde abgekühlt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und 150 ml 4 N Salzsäure wurden langsam zugesetzt, um das eintretende Schäumen zu steuern. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann durch Zugabe von 10 N Natronlauge stark basisch gemacht. Das beim Basischmachen gebildete Öl wurde in Chloroform (drei 250-ml-Portionen) extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Hydroxy-1-propylthio methyl)pyridin eingeengt (8,71 g; Öl; H-NMR/CDCl₃/TMS/δ: 8,57 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 3,90 (Sextett, 1 H), 3,87 (s, 1 H Austausch mit D₂O), 3,72 (s, 2 H), 2,52 (d, 2 H) und 1,23 (d, 3 H).

Das Hydrochlorid wurde durch Lösen von 0,367 g (2 mMol) der freien Base in 2 ml 1 N Salzsäure (2 mMol) und Verdampfen des Lösungsmittels als Öl erhalten.

Das Dihydrogenphosphat wurde durch Lösen freier Base (5,00 g, 27,3 mMol) in 11,6 ml Äthylacetat, Kühlen der Lösung auf 0°C, Zugabe von 85,5% Phosphorsäure (3,13 g 27,3 mMol) in 11,6 ml Äthylacetat hergestellt. Das Salz fiel als harzartiger Fest stoff aus. Methanol (100 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch zu einer klaren Lösung erwärmt und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren aus Isopropyl alkohol lieferte gereinigtes Dihydrogenphosphat (3,78 g; Schmp. 88-91°C; IR (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 µm; H-NMR/ (CD₃)₂SO/TMS/δ: 8,57 (m, 2 H), 8,33 (s, 4 H, Austausch mit D₂O), 3,80 (s, 2 H), 3,77 (Sextett, 1 H), 2,44 (d, 2 H) und 1,10 (d, 3 H)).

Analyse für C₉H₁₃NO₃ · H₃PO₄:

ber.:C 38,4; H 5,7; N 5,0; m/e 183; gef.:C 38,6; H 5,3; N 5,2; m/e 183.

Beispiel 8 4-(2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde α-(4-Picolylthio)- acetophenon (852 mg, 3,5 mMol) in 8,75 ml Isopropylalkohol gelöst. Natriumborhydrid (54 mg, 1,4 mMol, 1,6 Äquivalente) wurde zugesetzt. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h rückflußgekocht. Es wurde etwas gekühlt und dann zu einem Öl eingeengt. Unter Rühren wurde Salzsäure (4 N, 10 ml) langsam zu dem Öl gegeben, um die Erwärmung und das Schäumen zu steuern. Nach beendeter Zugabe und Gasentwicklung wurde die saure Lösung mit 20%iger Natron lauge stark basisch gemacht. Das Öl, das sich abschied, wurde in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zu einem Öl (0,87 g) eingeengt, das beim Stehen zu einem wachsartigen Feststoff kristallisierte. Dieser wurde mit Äther verrieben und filtriert, um 0,61 g Rohprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Äthylacetat lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl) pyridin (0,42 g; Schmp. 116,5-119°C (unvollständig), IR (KBr): 3,17, 5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 und 14,25 µm; Massenspektrum: m/e ber.: 245, gef.: 245; H-NMR/CDCl₃/TMS/δ: 8,73-8,37 (m, 2 H), 7,57-7,10 (m, 7 H), 4,75 (t, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,10 (s, 1 H, Austausch mit D₂O) und 2,72 (d, 2 H)).

Beispiel 9 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde α-(4-Picolylthio)- p-methoxyacetophenon (1,99 g, 7,3 mMol) in 25 ml gerührten Äthanols gelöst. Natriumborhydrid (0,45 g, 11,7 mMol) wurde portionsweise zugesetzt und das Gemisch dann 30 min schwach rückflußgekocht. Es wurde teilweise gekühlt und zur Trockne eingeengt. Wasser (50 ml) wurde zum Rückstand gegeben, der dann mit überschüssiger 1 N Salzsäure angesäuert wurde. Die saure Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Das Äthyl acetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Ver reiben mit Diäthyläther und Filtrieren lieferte gereinigtes 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-hydroxyäthylthiomethyl]pyridin (1,50 g; Schmp. 70-72,5°C; H-NMR/CDCl₃/TMS/t: 7,2 (d, 2 H), 6,4 (s, 2 H), 6,3 (1 H, Austausch mit D₂O), 6,2 (d, 3 H), 5,3 (t, 1 H), 3,2 (breites Dublett, 2 H), 2,7 (d und s, 4 H), 1,5 (d, 2 H); IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 µm).

Analyse für C₁₅H₁₇NO₂S · 0,25H₂O:

ber.:C 64,34; H 6,12; N 5,00; gef.:C 64,34; H 6,06; N 4,95.

Beispiel 10 4-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)äthylthiomethyl]pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden α-(4-Picolylthio)- p-nitroacetophenon (0,45 g, 1,56 mMol) und Natriumcyano borhydrid (0,10 g, 1,56 mMol) in 15 ml trockenem Methanol gelöst und eine Spur Bromkresolgrün-pH-Indikator zugesetzt (blau bei 5,5, gelb bei pH 3,8). Das Reaktionsmedium war von blaugrüner Farbe. Methanolische Salzsäure wurde zuge tropft, bis die Farbe nach gelb umschlug (pH etwa 4). Kleine Mengen methanolische Salzsäure wurden zugesetzt, wenn das Reaktionsmedium dunkler wurde, und zwar über einen Zeit raum von 4 h. Dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt. Es wurde dann zu einem Öl eingeengt, das in 10 ml Wasser aufgenommen wurde, das Produkt wurde in Äthylacetat (3×20 ml) extrahiert. Das vereinigte Äthylacetat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×15 ml) und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 4-[2-Hydroxy- 2-(4-nitrophenyl)äthylthiomethyl]pyridin eingeengt (0,347 g; Schmp. 135-137°C; IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 µm; H-NMR/DMSO-d₆/TMS/τ: 7,2 (d, 2 H), 6,5 (breites s, 1 H), 6,2 (s, 2 H), 5,1 (t, 1 H), 2,6 (d, 2 H), 2,3 (d, 2 H), 1,7 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

Analyse für C₁₄H₁₄N₂O₃S · 0,5 H₂O:

ber.:C 56,23; H 5,05; N 9,36; gef.:C 56,50; H 4,87; N 9,50.

Beispiel 11 4-(1-Hydroxy-1-phenyl-2-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde α-(4-Picolylthio)- propiophenon (2,0 g, 7,8 mMol) in 20 ml gerührten Äthanols gelöst. Natriumborhydrid (0,48 g, 12,4 mMol) wurde portions weise über 10 min zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann eine Stunde schwach rückflußgekocht, gekühlt und darauf zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure zur Zersetzung überschüssigen Borhydrids angesäuert, mit 20%iger Natronlauge stark basisch gemacht und das Produkt mehrfach in Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid rückextrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde an 60 g Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 4-(1-Hydroxy-1-phenyl-2-propylthiomethyl)pyridin eingeengt. (1,45 g; Öl; H-NMR/CDCl₃/TMS/τ: 8,8 (d, 3 H), 7,0 (m, 2 H, 1 H Austausch mit D₂O), 6,4 (s, 2 H), 5,5 (q, 1 H), 2,7 (s, 5 H), 2,7 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), IR (CHCl₃): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 µm).

Analyse für C₁₅H₁₇NOS:

ber.:C 69,48; H 6,61; N 5,40; m/e 259; gef.:C 69,00; H 6,54; N 5,14; m/e 259.

Beispiel 12 4-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 4-Picolylthioaceton (2,0 g, 11 mMol) in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther (3 M, 4 ml, 12 mMol) wurde langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 64 h gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (etwa 50 ml) wurde dem Reaktionsge misch zugesetzt, das dann mit Äthylacetat (4×50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und zu einem Öl (1,5 g) eingeengt. Das Öl wurde an 90 g Kieselgel mit 19 : 1 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von etwa 300 ml wurden 15-ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 18-25 wurden vereinigt und zu 4-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propyl thiomethyl)pyridin eingeengt (0,51 g; Öl; IR (Film): 3,0 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 8,70, 11,0, 12,25 µm; H-NMR/CDCl₃/ TMS/τ: 8,6 (s, 6 H), 7,3 (s, 2 H), 7,1 (s, 1 H), 6,1 (s, 2 H), 2,6 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

Analyse für C₁₀H₁₅NOS:

ber.:C 60,9; H 7,7; N 7,1; m/e 197; gef.:C 60,5; H 7,5; N 7,5; m/e 197.

Beispiel 13 4-(3-Hydroxypropylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine gerührte 70%ige Lösung von Natrium-bis(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in Benzol (2,04 ml, 10,4 mMol) auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Methyl-3-(4-picolylthio)propionat in 10 ml trockenem Tetetrahydrofuran wurde langsam zugesetzt. Das Reaktionsge misch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min gerührt. Es wurde langsam zu 25 ml kalter 1 N HCl gegeben, Feststoffe wurden abfiltriert und die Mutterlauge mit vier 25-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4-(3-Hydroxypropylthio)pyridin eingeengt (1,40 g; Öl; H-NMR/ CDCl₃/TMS/τ: 8,1 (q, 2 H), 7,4 (t, 2 H), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2 H), 1,5 (d, 2 H); IR (Film): 3,1, 3,5, 6,25, 7,1, 9,5, 12,25 µm).

Analyse für C₉H₁₃NO₅:

ber.:C 58,98; H 7,15; N 7,64; gef.:C 58,77; H 7,11; N 7,67.

Beispiel 14 4-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)pyridin

4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (1,0 g) wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid 3 h rückflußgekocht. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Essigsäureanhydrid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und das Produkt in Chloro form (4×50 ml) extrahiert. Das Chloroform wurde mit Aktiv kohle behandelt, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (1,47 g). Es wurde an 60 g Kieselgel mit 5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Nur Produkt enthaltende Frak tionen (R_f 0,6 bei der Dünnschicht-Kieselgelchromatographie, eluiert mit 18 : 1 Chloroform/Methanol) wurden vereinigt und zu 4-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)pyridin eingeengt (300 mg Öl; H-NMR/CDCl₃/TMS/τ: 7,9 (s, 3 H), 7,3 (t, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 5,8 (t, 2 H), 2,7 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

Beispiel 15 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (1,19 g, 22 mMol) in 23,2 ml absolutem Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 2-Mercaptoäthanol (1,56 g 20 mMol) in 4 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugegeben. Rohes 4-Pyrimidylmethylbromid (3,74 g, hergestellt nach Herstellung 5), gelöst in 10 ml Äthanol, wurde dann über etwa 15 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich erwärmen und wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Feststoffe wurden mit Diatomeenerde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde erneut mit Äthanol aufgeschlämmt und das Filtrat mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Das anfallende halbfeste Material wurde in etwa 35 ml rückflußkochendem Chloroform aufgenommen, Fest stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl (1,64 g) eingeengt. Das Öl wurde erneut in Chloroform aufgelöst und an 71 g Kieselgel chromatographiert, wobei 25-ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Das Elutionsmittel war anfangs Chloroform, dann Chloroform/0,5% Methanol (Fraktionen 181-220) und schließlich Chloroform/1% Methanol (Fraktionen 221-320). Die Fraktionen 161-229 wurden vereinigt, wie auch die Frak tionen 230-320, und getrennt zu zwei Chargen relativ reinen Produkts (0,42 g bzw. 1,09 g) eingeengt. Die größere Charge, die etwas Feststoffe enthielt, wurde in etwa 20 ml Chloroform aufgenommen, durch Filtrieren geklärt und erneut eingeengt, um gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyrimidin zu liefern (0,62 g; Öl; IR (Film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19 und 9,41 µm; H-NMR/CDCl₃/TMS/δ: 9,20 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 4,17-3,33 (m, 5 H, 1 H Austausch mit D₂O) und 2,47 ppm (q, 2 H)).

Ausgangsprodukte a) 4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid

Thioharnstoff (11,42 g, 0,15 Mol) wurde unter Rühren in 45 ml absolutem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt und eine Suspension fein zerteilten 4-Picolylchlorid-Hydrochlorids (25,37 g, 0,15 Mol) in etwa 100 ml absolutem Äthanol über 15 min zugegeben, wobei die Außenheizung je nach Notwendigkeit entfernt wurde, um überstarken Rückfluß zu vermeiden. Nach weiteren 6 h Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raum temperatur gekühlt und filtriert, mit kaltem Äthanol gewaschen, um 4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid zu erhalten (35,8 g; Schmp. 226-227°C. (Zers.); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 und 12,34 µm).

Analyse für C₇H₉N₃S · 2 HCl:

ber.:C 35,01; H 4,62; N 17,50; gef.:C 35,04; H 4,61; N 17,55.

b) 4-Picolylmercaptan

4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid (32,4 g, 0,135 Mol) wurde in 45 ml Wasser unter Rühren gelöst, eine warme Lösung von Natriumhydroxid (11,02 g, 0,27 Mol) in 18 ml Wasser wurde über etwa 10 min zugetropft, wobei sich Öltröpfchen zu bilden begannen. Die schwach exotherme Reaktion wurde etwa 30 min gerührt, worauf der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxid von 7 auf 8 erhöht wurde. Dann wurde der pH-Wert durch langsame Zugabe von 6 N Salzsäure auf 6 gesenkt. Das ölige Produkt wurde in Äther (drei 125-ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoffe enthaltenden Öl mit einem starken Mercaptangeruch (11,18 g) eingeengt. Fraktionierte Destillation lieferte gereinigtes 4-Picolylmercaptan (4,47 g, Sdp. 109-104°C/19,95 h Pa; Dünnschichtchromatographie an Kieselgel: R_f 0,65-0,7 bei Elution mit 4 : 1 CHCl₃/CH₃OH). Dieses Mercaptan bildet bei Kontakt mit Luft leicht ein festes Disulfid.

c) 4-Picolylacetat

4-Picolin-N-oxid (250 g) wurde in einem Gemisch aus 2,5 l Essigsäure und 425 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde langsam auf Rückfluß erwärmt und für etwa 22 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann von Essig säure und Essigsäureanhydrid befreit und das Rückstandsöl vakuumdestilliert, wozu eine 15,24-cm- (6′′)Fraktionierkolonne verwendet wurde. Bei einer Topftemperatur von 100°C und einer Kopftemperatur von 82°C bei 1,59 h Pa siedendes Material wurde vereinigt, was 305,9 g eines 87 : 13-Gemischs von 4-Picolyl acetat und 3-Acetoxy-4-picolin ergab.

d) 4-Picolyl-bromid-Hydrobromid

4-Picolylacetat (300 g, 87% rein) wurde mit 3,0 l 48%iger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht. Es erfolgte eine spontan exotherme Reaktion, die die Temperatur von 26 auf 42°C steigen ließ. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und etwa 1 h unter Rückfluß gehalten (Topftemperatur 124°C). Das Reaktionsge misch wurde dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt, der in 1500 ml absolutem Alkohol gelöst wurde. Rohes Hydrobromid (379 g) kristallisierte beim Abkühlen und wurde durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes 4-Picolylbromid- Hydrobromid (33,1 g, Schmp. 187,5-189°C) wurde durch Umkri stallisieren von 50 g Rohprodukt aus absolutem Alkohol gewonnen.

e) 4-Pyrimidylmethylbromid

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde fein zerteiltes N-Bromsuccinimid (4,45 g, 25 mMol) in 75 ml trockenem Tetra chlorkohlenstoff (von P₂O₅ abdestilliert) suspendiert. Die gerührte Suspension wurde mit 4-Methyl-pyrimidin (97% rein, 1,94 g, 20 mMol) versetzt. Benzoylperoxid (0,44 g, 1,8 mMol) wurde dann vorsichtig zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und mit einer 300-W-Flutlichtlampe 6 h bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt, und rohes 4-Pyridylmethyl bromid (3,74 g) wurde durch Filtrieren gewonnen und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

f) Natrium-2-(4-picolylthio)propionat

Natriummethylat (5,1 g, 94 mMol) wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Aufschlämmung von 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g, 30,4 mMol) in 45 ml Äthanol wurde zugegeben und das gekühlte Reaktionsgemisch etwa 10 min gerührt. Schließlich wurde 2-Mercaptopropionsäure (3,23 g, 30,4 mMol), in 5 ml Äthanol gelöst, über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen (etwa 16 h). Das Reaktionsgemisch wurde durch Filterhilfsmittel filtriert, um Salze zu entfernen, mit Aktivkohle behandelt und zu rohem Natrium-2-(4-picolyl thio)propionat eingeengt (etwa 7 g Öl, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde).

g) Natrium-phenyl(4-picolylthio)acetat

Natriummethylat (6,8 g, 0,124 Mol) wurde in 150 ml Äthanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von a-Mercaptophenylessig säure (7,0 g, 0,042 Mol) in 50 ml Äthanol wurde über 5 min zu der kalten Methylatlösung gegeben. Nach 5 min wurde dann eine Aufschlämmung von 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (6,83 g, 0,042 Mol), in 50 ml Äthanol aufgeschlämmt, über 5 min zuge geben. Dann wurde aus dem Eisbad genommen und etwa 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zu Natrium-phenyl- (4-picolylthio)acetat eingeengt (11,8 g, wachsartiger Fest stoff, IR: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 µm), das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

h) Äthyl-2-(4-picolylthio)propionat

Rohes Natrium-2-(4-pyridylmethylthio)propionat (etwa 7 g) wurde in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und 5 cm³ 3A-Molekularsieb wurde zugesetzt. Trockener Chlorwasserstoff wurde in das Reaktionsgemisch eingeperlt, das 75 min rückfluß gekocht wurde, wobei während der ersten 15 min weiter mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Das Gemisch wurde auf Raum temperatur gekühlt und über Nacht (etwa 16 h) gerührt. Es wurde durch Diatomeenerde filtriert und zu einem halbfesten Gemisch eingeengt. Mit diesem Gemisch wurde die Veresterungsstufe wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Sättigung mit Chlor wasserstoff während 1 h Rückfluß fortgesetzt und über Nacht weiter rückflußgekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurd auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Chloroform extrahiert, hinterließ filtrierbare Salze, und das Chloroform wurde abge zogen, um Äthyl-2-(4-picolylthio)propionat zu liefern (wachs artiger Feststoff, IR (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 µm; MS: m/e ber.: 225; gef.: 225, 152, 124, 102, 92, 45).

i) Methyl-(4-pyridylmethylthio)-phenylacetat

Natriumphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat wurde in Methanol gelöst und trockener Chlorwasserstoff langsam zur Aufrechterhaltung schwachen Rückflusses für 1 h zugeführt. Nach Kühlen und etwa 16stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu Methylphenyl(4-pyridylmethylthio)acetat eingeengt (11,6 g, Öl MS ber.: m/e 273, gef.: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65).

j) 4-Picolylthioaceton

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (2,6 g, 48 mMol) in 40 ml Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (6,0 g, 48 mMol) in 40 ml Äthanol wurde über 5 min zugegeben, dann Chloraceton (4,5 g, 48 mMol) in 25 ml Äthanol über 5 min. Nach weiteren 15 min Rühren bei 0 bis 5°C konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raum temperatur erwärmen und wurde etwa 65 h gerührt. Zur Produkt isolierung wurde die Reaktion durch Diatomeenerde filtriert und die Mutterlauge eingeengt, um ein Rohprodukt in Form eines Öls (8,3 g) zu liefern. Das gesamte Rohprodukt wurde an 480 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chroma tographiert. Wenn das gewünschte Produkt einmal aus der Säule kam, wurde dem Chloroform 2% Methanol zugesetzt. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl einge engt. Schließlich wurde in Äthylacetat gelöst, über wasser freiem Magnesiumfulfat getrocknet und erneut zu gereinigtem 4-Picolylthioaceton eingeengt (4,91 g, m/e ber.: 181, gef.: 181, 138, 124, 92, 65, 43; IR (KBr): 5,8, 6,2, 7,05, 12,25 µm).

k) α-(4-Picolylthio)acetophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,81 g, 15 mMol) in 17,9 ml gerührten absoluten Äthanols gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,88 g, 15 mMol) in 3 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugetropft, dann α-Bromacetophenon (3,05 g, 15 mMol) in 10 ml warmem absolutem Äthanol über etwa 10 min zugesetzt. Das gerührte Reak tionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 17 h weiter gerührt. Salze wurden durch Diatomeenerde abfiltriert, und die Feststoffe wurden 0,5 h mit weiterem Äthanol aufgeschlämmt und erneut filtriert. Die Äthanolfiltrate wurden vereinigt und zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Der wachsartige Feststoff wurde in etwa 11 Volumina Diäthyläther aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und die Mutterlauge zu einem Feststoff (1,90 g) eingeengt. Umkristallisieren aus Diäthyläther/Hexan lieferte gereinigtes α-(4-Picolylthio)- acetophenon (1,25 g in zwei Mengen, Schmp. 55-59°C, IR (KBr): 5,92, 6,18, 7,00, 7,76, 9,78, 12,38, 13,70 µm).

Analyse für C₁₄H₁₃ONS:

ber.:C 69,11; H 5,39; N 5,76; m/e 243; gef.:C 69,07; H 5,47; N 5,70; m/e 243.

l) α-(4-Picolylthio)-p-methoxyacetophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,62 g, 11,4 mMol) in etwa 15 ml absolutem Äthanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,43 g, 11,4 mMol) in etwa 3 ml absolutem Äthanol wurde über etwa 5 min zugesetzt. Nach weiteren 10 min Rühren wurde eine Auf schlämmung von α-Brom-p-methoxyacetophenon (2,62 g, 11,4 mMol) in etwa 5 ml absolutem Äthanol über 10 min zugesetzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde etwa 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Feststoffe enthaltenden Öl eingeengt, mit Chloroform verrieben, Salze wurden abfiltriert und es wurde wieder zu einem Öl (3,6 g) einge engt. Das Öl wurde an 120 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl abgezogen, das beim Verreiben mit kaltem Äther kristallisierte. Filtrieren lieferte a-(4-Picolylthio)-p-methoxyacetophenon (2,27 g; Schmp. 64-65°C; IR (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12,0 und 12,2 µm; Massenspektrum: m/e ber.: 273, gef.: 273, 150, 135, 124, 107, 92; H-NMR/CDCl₃/TMS/τ: 6,35 (s, 2 H), 6,3 (s, 2 H), 6,1 (s, 3 H), 3,1 (d, 2 H), 2,7 (d, 2 H), 2,0 (d, 2 H), 1,4 (d, 2 H)).

m) α-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,52 g, 9,6 mMol) in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und auf 0-5°C ge kühlt. 4-Picolylmercaptan (1,2 g, 9,6 mMol) in 15 ml Äthanol wurde über 5 min zugesetzt. α-Brom-p-nitroacetophenon (2,3 g, 9,6 mMol) in 20 ml warmem Äthanol wurde dann über 5 min zugegeben, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zu einem Öl (4,3 g) eingeengt. Das Öl wurde an 175 g Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden ver einigt und zu α-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophenon eingeengt (1,40 g; Öl; H-NMR/CDCl₃/TMS/τ: 6,5 (d, 4 H), 2,7 (d, 2 H), 1,9 (d, 4 H), 1,5 (d, 2 H); Massenspektrum: m/e ber.: 288; gef.: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39; IR (Film): 3-3,5, 5,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, 11,70 µm).

n) α-(4-Picolylthio)propiophenon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (0,60 g, 11 Mol) in etwa 15 ml gerührten Äthanols gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylmercaptan (1,4 g, 11 mMol) in etwa 3 ml absolutem Äthanol wurde über 5 min zugesetzt und das Gemisch 15 min gerührt. α-Brompropiophenon (2,4 g, 11 mMol) in etwa 15 ml absolutem Äthanol wurde dann über 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h geführt. Es wurde filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt, das an 100 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um gereinigtes α-(4-Picolylthio)-propiophenon zu liefern (2,17 g; Öl; IR (CHCl₃): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55; Massenspektrum: m/e ber.: 257, gef.: 251, 197, 152, 134, 105; H-NMR/CHCl₃/ TMS/τ: 8,5 (d, 3 H), 6,4 (s, 2 H), 5,7 (q, 1 H), 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (alles Multipletts, 9 H)).

o) Methyl-3-(4-picolylthio)propionat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (3,7 g, 68 mMol) in 45 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,0 g, 30 mMol), in 7,5 ml Methanol suspendiert, wurde langsam zugesetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von Methyl-3-mercaptopropionat in 7,5 ml Methanol über 10 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Es wurde dann filtriert, und die Mutterlauge wurde zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung einer kurzen, breiten Säule mit Äthylacetat als Elutionsmittel chromato graphiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu Methyl-3-(4-picolylthio)acetat eingeengt (63 g; Öl; H-NMR/ CDCl₃/TMS/τ: 7,4 (s, d, 4 H), 6,3 (s, 5 H), 2,7 (d, 2 H), 1,6 (d, 2 H): IR (Film): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25 µm).

Analyse für C₁₀H₁₃NO₂S · 0,25 H₂O:

ber.:C 55,74; H 6,27; N 6,49; m/e 211; gef.:C 55,87; H 5,99; N 6,59; m/e 211.

Claims

1. Pyridine und Pyrimidine der allgemeinen Formel und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei
X N oder C-H,
Y o-Phenylen, Trimethylen, Äthylen (unsubstituiert oder mit bis zu zwei Methylgruppen oder einer Phenyl gruppe substituiert), worin R Nitro oder Methoxy ist,
R₁ Wasserstoff, (C₂-C₅)-Alkanoyl oder Benzoyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y ist, R₁ Wasserstoff ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X C-H ist.

3. 4-[(2-Hydroxyäthylthio)methyl]pyridin der Formel

4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Regulation der Immunreaktion.

5. Verwendung von 4-[(2-Hydroxyäthylthio)methyl]pyridin bei der Regulation der Immunreaktion.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Bekämpfung der rheumatoiden Arthritis.

7. Verwendung von 4-[(2-Hydroxyäthylthio)methyl]pyridin bei der Bekämpfung der rheumatoiden Arthritis.