FI75560B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
FI75560B
FI75560B FI803239A FI803239A FI75560B FI 75560 B FI75560 B FI 75560B FI 803239 A FI803239 A FI 803239A FI 803239 A FI803239 A FI 803239A FI 75560 B FI75560 B FI 75560B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
methyl
hydrogen
solution
Prior art date
Application number
FI803239A
Other languages
English (en)
Other versions
FI75560C (fi
FI803239L (fi
Inventor
Joseph George Lombardino
Charles Armon Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI803239L publication Critical patent/FI803239L/fi
Publication of FI75560B publication Critical patent/FI75560B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75560C publication Critical patent/FI75560C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Description

7 5 5 6 0
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(hydroksialkyylitiometyyli)pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) —CH2— S-Y-OR-j^ (I) jossa Y on o-fenyleeni; trimetyleeni; etyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai 2 metyyliryhmällä ja/tai yhdellä fenyyli-ryhmällä; -CI^-CH-; tai CH _ςΗ_ ot2°h >Γ 9
X
75560 jossa X on nitro tai metoksi; ja R^ on vety, metyyli tai asetyy-li, sillä edellytyksellä, että Y:n ollessa -CH2-CH- R^ on vety ch2oh ja Y:n ollessa trimetyleeni R^ on vety tai asetyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Tulehduksenvastaisina aineina käyttökelpoisia yhdisteitä tunnetaan lukuisia, esimerkiksi kortikosteroidit, fenyylibutatso-ni, indometasiini, piroksikaami ja muut bentsotiatsiinioksidit (US-patenttijulkaisu 3 591 584), 2-okso-2,3-dihydrobentsofuraani- 3-karboksamidit (US-patenttijulkaisu 3 676 463) ja substituoidut diaryyli-imidatsolit (US-patenttijulkaisu 3 707 475). Näillä yhdisteillä on terapeuttista vaikutusta niveltulehduksiin ja muihin tulehdustiloihin. Tällaisia tulehdustiloja on käsitelty myös immunosäätöaineilla, kuten levamisolilla, jonka käyttöä on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Arthritis and Rheumatism, 20 (1977) 1445 ja Lancet, 1 (1976) 393. Etsittäessä uusia, yhä parempia näiden tautitilojen hoitoon käytettäviksi sopivia terapeuttisia aineita havaittiin esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla pyridiineillä olevan aktiivisuutta immunovastetta säätävinä aineina imettäväisillä ja niillä on erityistä arvoa käsiteltäessä nivelreumaa ja muita tautitiloja, joissa pyritään im-munovasteen säätöön.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia. Julkaisussa Vjdelek et ai., Chem. Listy. 47 (1953) 49, ks. Chem. Abstr. 49, (1955) 336F on kuvattu isomeerinen 3-(2-hydroksietyylitiometyyli)-pyridiini, jolla yhdisteellä ei kuitenkaan ole mainittu olevan farmakologista aktiivisuutta, ja US-patenttijulkaisussa 3 558 640 on kuvattu isomeerinen 2-(3-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini, jolla on ilmoitettu olevan tulehduksenvastaista aktiivisuutta, mutta jolla ei ole aktiivisuutta immunovastetta säätävänä aineena.
Nyt on yllättäen havaittu, että uusia kaavan (I) mukaisia pyridiinijohdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää terapeuttisina immunovasteen säätäjinä. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia käsiteltäessä esimerkiksi nivelreumaa, jossa on aikaisemmin käytetty erikseen sekä tulehduksenvastaisia aineita että immunosäätöaineita.
3 75560
Edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset pyridiinit, joissa Y on o-fenyleeni ( C y ) ; etyleeni; -CI^CH-; -CH-CH; /\ ch3 ch3 ch3 tai -CI^-CH; , erityisesti alkoholin tai asetaattiesterin muo-ch2oh dossa (so. on vety tai asetyyli). Erittäin hyvän oraalisen aktiivisuutensa vuoksi immunovastesäätäjänä kaikkein edullisin yhdiste (joka voi muodostua myös in vivo metaboliittina asetaatti-esteristä) on 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini.
Immunosäätövaikutus kokeillaan ns. E-rusetti-menetelmällä, jossa mitataan koeyhdisteen kyky palauttaa hiirille, joiden kateen-korva on poistettu, punasolujen rusettimuodostus. Nämä kokeet kuvataan yksityiskohtaisemmin jäljempänä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) mukaisten 4-(hydroksialkyyltiometyyli)pyridiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava: 1^_J>- ch2-x' jossa X' on halogeeni, saatetaan reagoimaan olennaisesti ekvi-valenttisen määrän kanssa yhdistettä, jolla on kaava: HS-Y-OR1 jossa Y ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, reaktioinertissä liuottimessa 0-120°C:ssa mahdollisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen, tai b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R. on vety ja Y on -W-CH-, yhdiste, jolla on kaava
1 I
z ^ "^>-CH2-S-W-C^ tai 2 ^0
N >-CH2“S-W-C
4 75560 jolloin 1*2 on (C^-C^)-alkyyli tai vety, W on metyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai fenyyliryhmällä, ja Z on vety, metyyli tai fenyyli, sillä edellytyksellä, että W:n ollessa fenyylisubstituoitu Z on vety tai metyyli, pelkistetään hydridillä reaktioinertissä liuottimessa 0-100°C:ssa, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vety, asy-loidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on asetyyli, sopivalla happokloridilla tai happoanhydridillä; kaavan (I) mukaisen yhdisteen maa-alkalisuola, jossa yhdisteessä R^ on vety, metyloidaan metyylihalogenidilla tai di-metyylisulfaatilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on metyyli; tai saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Valmistusmenetelmiin sisältyy reaktio, jossa orgaanisen halogenidin halogeeni korvataan orgaanisella tio-tähteellä. Reaktion helpottamiseksi siinä voidaan käyttää ekvivalenttista määrää vahvaa emästä merkaptaanin muuttamiseksi anioniseksi suolaksi, joka pystyy huomattavasti tehokkaammin muuttamaan orgaanisen halogeenin tioeetteriksi. Kun reaktiossa käytetään yhtenä reaktant-tina pyridiiniyhdisteen hapanta suolaa (esim. 4-pikolyylikloridi-hydrokloridi) tai happoa (esim. -merkaptopropionihappo), niin reaktioon lisätään vastaava määrä emästä. Reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia on monia, esimerkiksi alkoholit, asetonitriili, dimetyyliformamidi jne., ainoana vaatimuksena on, että liuotin on inertti sekä reagoivien aineiden että tuotteen suhteen, ja että reagoivat aineet jossakin määrin liukenevat siihen. Liuottimen tulisi edullisesti olla vähemmän hapan kuin merkaptaani, jotta tioanionin muodostuminen tapahtuisi helposti. Reaktiossa käytetty lämpötila ei ole kriittinen (esim. 0-120°C). Sen tulisi olla riittävän korkea sopivan reaktionopeuden saavuttamiseksi, muttei niin korkea, että se aiheuttaa yhdisteiden hajoamista. Kuten alalla hyvin tiedetään, reaktionopeus riippuu orgaanisen halogenidin luonteesta (nopeus: I > Br > Cl) sekä halogenidin että merkaptaanin rakenteesta ja liuottimesta. Reaktio- 75560 ajan tulisi maksimisaantojen saavuttamiseksi olla sellainen, että reaktio on lähes täydellinen (esim. yli 95 %:inen reaktio käytettäessä ekvivalenttisia määriä halogenidia ja merkaptaania) (esim. 1 tunnista useampaan vuorokauteen). Reaktiota voidaan seurata helposti ohutkerroskromatografiällä käyttäen jotakin monista kaupallisesti saatavissa olevista UV-indikaattoria sisältävistä silikageelilevyistä. Sopivia eluentteja ovat kloroformi /metanoli-seokset, joissa liuottimien suhteet vaihtele-vat reaktiotuotteen polaarisuudesta riippuen, kuten alalla hyvin tunnetaan. Useimmissa tämäntyyppisissä reaktioissa sopii käytettäväksi eluentti, joka sisältää 9 osaa kloroformia ja 1 osan metanolia. Polaarisempien yhdisteiden ollessa kyseessä me-tanolin osuutta lisätään (esim. 4 osaa kloroformia/1 osa metanolia) . Joskus on edullista lisätä eluenttiin aina 5 %:iin asti etikkahappoa, varsinkin happoadditiosuolojen ollessa kyseessä. Eluenttina voidaan käyttää myös etyyliasetaattia ja muita alkoholeja (esim. butanoli) sekä myös vettä sisältäviä seoksia. Reaktion edistyessä siinä muodostuu ekvivalenttinen määrä vahvaa happoa, joka neutraloi reaktioon pannun ekvivalenttisen määrän emästä. Reaktion kulkua voidaan tästä syystä seurata myös pH-mittauksin.
Menetelmissä käytetyt hydridipelkistykset voidaan suorittaa monilla eri reagensseilla, yleensä reaktio suoritetaan lievissä olosuhteissa. Tavallisimmat kaupallisesti saatavissa olevat metallihydridipelkistimet ovat alenevasssa aktiivisuus-järjestyksessä aluminiumhydridi, litiumboorihydridi ja natrium-boorihydridi. Viimemainittua voidaan aktivoida lisäämällä li-tiumkloridia tai aluminiumkloridia. Kaupallisesti saatavana kauppanimellä "Red-al" on myös vähemmän reaktiivinen litium-aluminiumhydridin johdannainen, joka on 70-%:inen bis-(2-metoksi-etoksi)aluminiumhydridin liuos bentseenissä, ja . litiumalumi-niumhydridin 50-%:inen öljysuspensio, jonka käsittely on helpompaa kuin itse litiumaluminiumhydridin. Karboksyylihappojen ja esterien pelkistykseen tarvitaan vahva hydridipelkistin, kuten litiumaluminiumhydridi tai aluminiumkloridilla aktivoitu natriumboorihydridi. Tällaisessa hydridipelkistyksessä on 75560 olennaista, että liuotin on aproottinen eikä sisällä pelkistyviä ryhmiä (erityyppisiä karbonyylifunktioita, nitriili, nitro, alifaattinen halogeeni, sulfonaatti, jne.). Edullisia liuottimia ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eetteri jne. Lämpötila ja reaktioaika eivät ole kriittisiä, tavallisesti reaktio suoritetaan 0-100°C:ssa reaktioajan ollessa jopa 24 tuntia.
Esterien pelkistykseen voidaan käyttää samoja reagens-seja kuin happojen pelkistykseen. Litiumboorihydridiä voidaan käyttää myös yksinään, mutta reaktio-olosuhteiden tulee olla rankemmat (esim. palautusjäähdytysolosuhteet tetrahydrofuraa-nissa). Esterien pelkistykseen sopii myös hyvin edellä mainittu Red-al. Sopivia liuottimia käytettäviksi Red-alin kanssa ovat tolueeni, bentseeni, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne. Sopivaa lämpötilaa ja reaktioaikaa käsiteltiin jo edellä. Aldehydien ja ketonien pelkistykseen, ei kuitenkaan nitrosubstituoidun ketonin pelkistykseen, voidaan käyttää edellä happojen ja esterien pelkistyksessä käytettäviä reaktio-olosuhteita. Aldehydien ja ketonien pelkistämiseen voidaan käyttää myös litiumboorihydridiä lievissä olosuhteissa (esim. 25°C, tetrahydrofuraanissa), jolloin liuotinten suhteen sopii sama, mitä edellä litiumaluminiumhydridin yhteydessä esitettiin. Edullisemmin käytetään kuitenkin heikompaa reagenssia, natriumboorihydridiä. Sitä käytetään yleensä proot-tisessa liuottimessa, joka ei ole hapan (vesi, C^-C^-alko-holit), 85°C:ssa tai alemmassa lämpötilassa (tavallisesti alle 35°C:ssa vedessä). Reaktioaika ei ole kriittinen, se on tavallisesti 1-24 tuntia. Natriumboorihydridiä voidaan käyttää myös eetteriliuottimissa, kuitenkin proottista liuotinta tulee yleensä olla läsnä, jotta pelkistys tapahtuisi sopivassa ajassa. Pelkistettäessä ketoneja aromaattisen nitrofunktion läsnäollessa käytetään edullisesti vieläkin lievempää hydridipel-kistintä, natriumsyaaniboorihydridiä. Tämän reagenssin yhteydessä käytetään edullisesti jonkin verran happoa sisältävää vettä tai metanolia, jolloin pH pidetään kuitenkin 3:n yläpuolella reagenssin hajoamisen välttämiseksi. Lämpötila on 7 75560 yleensä 0-40°C ja reaktioaika aina 24 tuntiin asti.
Grignard-reagenssin additioreaktiot suoritetaan tavallisesti lisäämällä liuokseen etukäteen muodostettua Grignard-reagenssin eetteriliuosta vapaan pyridiiniemäksen pyridiinies-terin tai ketonin liuokseen eetteriliuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, tavallisesti lämpötila-alueella 0-60°C, sopivasti 0-25°C:ssa, jolloin reaktioaika on aina 3 vuorokauteen asti.
Kaavan (I) mukaiset metyyliesterijohdannaiset voidaan valmistaa vastaavista alkoholeista käyttämällä metyylihaloge-nideja (edullisesti metyylijodidia, koska on on erittäin reaktiivinen) tai dimetyylisulfaattia, joka saatetaan reagoimaan etukäteen muodostetun prekursosialkoholin maa-alkalisuolan liuoksen kanssa inertissä, aproottisessa liuottimessa, kuten hiilivedyssä (esim. tolueeni, metyylisykloheksaani), eetterissä (esim. tetrahydrofuraani, dimetoksietaani) tai muussa liuottimessa (esim. dimetyyliformamidi). Reaktiolämpötila (tavallisesti 0-100°C) ei ole kriittinen, ja huoneen lämpötila on sopiva. Reaktiota voidaan seurata ohutkerroskromato-grafialla sekä myös pH-arvon perusteella, kuten edellä orgaanisten halogenidien ja merkaptaanien välisen reaktion yhteydessä kuvattiin.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, asy-lointi voidaan suorittaa monin eri tavoin. Suorin reaktiotapa käsittää vapaan emäksen muodossa olevan pyridiinialkoholin reaktion happokloridin tai happoanhydridin kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä myös muuta emästä (epäorgaaninen emäs tai ter-tiäärinen amiini). Vaihtoehtoisesti pyridiinialkoholin happo-suola voidaan asyloida samoilla reagensseilla käyttäen mukana vähintään ekvivalenttista määrää emästä. Samantyyppisessä reaktiossa happo saatetaan reagoimaan klooriformiaatin kanssa käyttäen mukana ekvivalenttista määrää tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia, dimetyyli-aniliinia, N-metyylipiperidiiniä jne., jolloin saadaan seka-anhydridi, joka sitten saatetaan reagoimaan pyridiinialkoholin 8 75560 kanssa. Näissä asylointireaktioissa voidaan liuottimena käyttää itse anhydridiä tai mitä tahansa liuotinta, joka on aproot-tinen ja reaktanttien ja tuotteiden suhteen inertti, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä (esim. metyleenikloridi), dime-tyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, eettereitä (esim. tetra-hydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani) jne.
Menetelmissä käytetyt lähtöaineet ovat yleisesti kirjallisuudessa kuvattuja tai kaupallisesti saatavia. Alifaatti-sia merkaptaaneja voidaan valmistaa vastaavista halogenideista reaktiossa tiourean kanssa, jolloin saadaan tiouroniumsuola, joka hydrolysoidaan emäksisissä olosuhteissa (katso valmistukset 1 ja 2), tai orgaanisen halogenidin reaktiossa rikkivedyn tai alkalimetallihydrosulfidin kanssa /esim. merkapto-aseoni, Hromatka et ai., Monatsch. 78, 32 (1948X7, tai hydrolysoimalla tioliesteri /esim. 2-metoksietyylimerkaptaani, 2-merkapto-l-propanoli, *-merkapto-o/-fenyyliasetoni, Chapman et ai., J. Chem. Soc., 579 (1950); Sjöberg, Ber. 75,13 (1942); von Wacek et ai., Ber. 75, 1353 (1942jy, kun taas ainoaa' tarvittavaa aromaattista merkaptaanilähtöainetta, 2-merkaptofenolla on kaupallisesti saatavissa. Lähtöaineina tarvittavat orgaaniset halogenidit ovat myös yleensä kaupallisia tuotteita tai kirjallisuudessa kuvattuja tuotteita. Tyypillisiä näiden ha-logenidien valmistusmenetelmiä ovat alkoholin suora halogenointi, alkoholin saattaminen reagoimaan halogeenivedyn tai fosforiha-logenidin kanssa tai halogeenivedyn ja epoksidin additioreak-tio. Tarvittavat reagenssit, mukaanlukien hydridipelkistimet ja Grignard-reagenssit, ovat kaupallisia tuotteita.
Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös uusien pyridii-nien ja pyrimidiinien farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat, joita voidaan helposti valmistaa saattamalla vapaa emäs kosketukseen sopivan mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Suola voidaan sitten eristää seostamalla tai haihduttamalla liuotin. Keksinnön mukaisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi kloorivetyhapon, rikki- 9 75560 hapon, bentseenisulfonihapon, sitruunahapon, lauryylisulfoni-hapon, fumaarihapon, oksaalihapon, maleiinihapon, metaani-sulfonihapon, viinihapon, p-tolueenisulfonihapon ja meripih-kahapon suolat. Moniemäksisten happojen kanssa muodostetut suolat voivat sisältää yhtä happomolekyyliä kohti useampia emäsmolekyylejä. Edullisimpia ovat kuitenkin hapon ja emäksen moolisuhteessa 1:1 muodostetut happoadditiosuolat. Erityisen edullinen keksinnön mukainen suola on 4-(2-hydroksietyylitio-metyyli)pyridiniumdivetyfosfaatti: /" V-c„2s-c„2c„20„.„3P04 ^_ j 2 2 2 3 4 joka on hyvin kiteytyvä ja helposti puhdistettavissa ja jonka vesiliukoisuus on hyvä, mikä tekee sen helposti biologisesti käytettäväksi.
Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisten yhdisteiden immunosäätövaikutus voidaan kokeilla hiiren E-rusetti-menetelmällä. Jotta hiirellä tapahtuisi normaali rusetti-muodostus lampaan punasolujen kanssa, on hiirellä oltava kateenkorvarauhanen jäljellä /katso esim. Bach ja Dardenne, Immunol.
25 (1973) 35.3/. Koemenetelmässä tutkitaan lääkeaineen kyky palauttaa aikuisilla hiirillä, joilta on poistettu kateenkorva, atsatiopriini-herkät, rusetteja muodostavat solut normaalieläin-ten tasolle. Rusetinmuodostusta tutkitaan erityisesti CD-I hiirillä, joilta 4 viikon ikäisinä on poistettu kateenkorava, ja joita käsitellään aikaisintaan 14 vrk kateenkorvan poistoleikkauksen jälkeen (ATK-hiiret). ATK-hiirille annetaan oraalisesti joko lääkettä tai pelkästään sen suolaliuoskantaja-ainetta.
16 tunnin kuluttua valmistetaan kolmen hiiren pernoista yhteisesti yksittäissolususpensiot Hanks'in tasapainotettuun suolaliuokseen (HBSS). Kuhunkin putkeen lisätään 0,1 ml lymfosyyttejä (6 x 10^/ml) HBSS-liuoksessa ja joko 0,1 ml HBSS-liuosta tai 0,1 ml atsatiopriiniä HBSS-liuoksessa (40 ^ug/ml). 90 mi- 10 75560 nuutin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa solut pestään 2x5 ml :11a HBSS-liuosta, laimennetaan 0,2 ml:ksi ja solususpensioon li-
O
sätään 0,2 ml lampaan punasoluja (erytrosyyttejä) (1,2 x 10 solua/ml). Solususpensiota pipetoidaan hemaglutaanikoela-seilla 10 jdl ja rusettien lukumäärä lasketaan. Koeyhdisteiden vaikutus atsotiopriini-herkkien, rusetteja muodostavien solujen kyvyn palauttamiseksi normaaliksi tai normaalin ylittäväksi määritetään. Normaalihiirillä atsotiopriini-herkkyys on 42 % - 12 %. Aikuisilla hiirillä, joilta on poistettu ka-teenkorva, atsotiopriini-herkkyys on 3 - 3 %. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus eri oraalisilla annoksilla (mg/kg hiiren painoa) atsotiopriini-herkkien rusetteja muodostavien solujen kyvyn palauttamiseksi normaalitasolle tai sen ylittäväksi esitetään taulukossa I. Mitä korkeampi %-luku ja mitä alempi vaikuttava annos, sitä aktiivisempi yhdiste on immuno-säätöaineena.
75560 11
Taulukko I
Immunosäätöaktiivisuus
Pyridiinijohdannaisten aktiivisuus E-rusetti-kokeessa (oraalinen annos 1 mg/kg) N V CH2 -S-Y-OR^ Y r! % rusetin muodostamia soluja -CH2-CH2- H 50, 43a,b -CH-CH- H 63 ch3ch3 -CH--CH- H 57 2 i ch2oh H 59 -CH-CH-- H 40 i 2 CH3 -CH-CH-,- H 33 l 2 C6H5 -CH--CH- H 56 2 | CH3
-CH--CH- H 8, 39a'C
V5 -CH2-CH- H 43 0 och3 -CH--CH- H 40 0 no2 12 75560
Taulukko I (jatkoa) % rusetinmuodostavia y R1 soluja -CH-CH- H 33 CH3C6H5 CH- I 3 -CH--C- H 39
2 I
ch3 -CH2CH2CH2- H 36 -CH2CH2- CHj 33 -CH-CH-- CCH- 40 2 2 H 3
O
Käsittelemättömät kontrollit 0~3 (hiiret, joilta kateenkorva oli poistettu) 3 )
Kahdessa eri kokeessa saadut tulokset.
60, 58 annoksella 0,3 mg/kg; 42, 53 annoksella 0,3 mg/kg; 42, 51 annoksella 0,1 mg/kg; 21, 33 annoksella 0,03 mg/kg; 16 annoksella 0,01 mg/kg c) 50 annoksella 10 mg/kg.
13 755 60 4- (2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiinin (Y^CI^Ci^- , R1 =H) aktiviteetti immunosäätöaineena (taulukko I) on huomattava. Tämä yhdiste ei myöskään estä prostaglandiinisynteesiä MC5-5 soluissa in vitro (Ι0,-Λ>100 ,uM) eikä siten ole samassa mie- dU ' / lessä haitallisia sivuvaikutuksia (mahahaava) aiheuttava kuin monet muut ei-steroidi-tulehduksenvastaiset lääkkeet (NSAI)-lääkkeet. 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini eroaa selvästi klassisista NSAI-lääkkeistä kokeessa,jossa mitataan UV-säteilyn aiheuttama punotus lääkeannoksella 33 mg/kg po. Tässä kokeessa 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini oli inaktiivinen, kun sensijaan indometasiini ja muut NSAI-lääke-aineet aiheuttavat selvän punotuksen estymisen.
4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini antaa annoksesta riippuvaa suojavaikutusta moniniveltulehduksessa, joka aiheutetaan Wistar-Lewis-rotille injektoimalla täydellistä Freund’in adjuvanttia. Tämä yhdiste on aktiivinen tässä kokeessa annos-tasolla 3,3-33 mg/kg po. ja sen ED^Q-arvo on noin 33 mg/kg.
Sen niveltulehduksenvastainen teho on selektiivinen vaikutuksen tapahtuessa hidastetusti lymfoidisoluvälitteisesti (sekundaarinen vaikutus, jossa tauti ei leviä injektoimattomaan jalkaan) , eikä nopeasti alkavaa vaikutusta adjuvantti-injektoituun jalkaan syntyvään akuuttiin tulehdukseen esiinny 4 päivän eikä 16 päivän kuluttua. Se ei vaikuta adjuvanttitaudin aiheuttamaan painon alenemiseen. Piroksikaami ja fenylbutatsoni vaikuttavat sensijaan sekä primäärisesti että sekundaarisesti ja estävät myös osittain painon alenemisen. 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)-pyridiinin niveltulehduksenvastainen aktiviteetti eroaa mallinsa puolesta klassisista NSAI-lääkeaineista.
4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiinin 4 kertaa vrk: ssa annettu 33 mg/kg annos ei vaikuttanut hiirien humoraali-im-munovasteeseen lampaiden punasolujen suhteen. Samoissa olosuhteissa immunosuppressiivisilla lääkkeillä, metotreksaatilla, sykofosfamidilla, atsatiopriinilla ja 6-merkaptopuriinilla on selvä estovaikutus.
4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiinillä ei ole merkittävää mahahaavaa aiheuttavaa vaikutusta rotilla annoksella 100 ng/kg/po. Vaikka levamisolilla havaitaan lievää mahahaavaa aiheuttavaa vaikutusta annoksella 100 mg/kg po., niin tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ei ole. Nämä tulokset erottavat kyseiset yhdisteet selvästi fenylbutatsonista, aspiriinista ja indometanaasista, 75560 14 joilla on selvää mahahaavavaikutusta vastaavasti oraalisilla annoksilla 100, 50 ja 10 mg/kg.
Kaavan (I) mukaiset uudet pyridiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia terapeuttisia immunosäätöaineita lämminverisillä eläimillä. Niiden im-munosäätövaikutus on erityisen arvokas käsiteltäessä nivelreumaa ja muita tautitiloja, joihin liittyy immuuniuden puute. Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat siten näihin tautitiloihin liittyvää kupua ja turvotusta vähentävästi kun ne säätävät potilaan immuno-vastetta ja siten lieventävät taudin aiheuttajana olevaa immuuni-sairautta ylläpitämällä immuuniutta.
Lämminveristen eläinten immunovastetta voidaan säätää antamalla eläimille keksinnön mukaista pyridiiniä tai pyrimidiiniä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sellainen määrä, joka riittää immunovasteen säätöön. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa käsittelyä tarvitsevalle hoidon kohteelle tavanomaisella lääk-keenantotavalla, kuten oraalisesti tai parenteraalisesti annoksina noin 0,10 - noin 50 mg/kehonpaino-kg vuorokaudessa, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/kg vuorokaudessa yhtenä annoksena tai jaettuna useammaksi osa-annokseksi. Kunkin yksilön tarvitseman optimi-annoksen määrää kuitenkin käsittelystä vastuussa oleva henkilö, jolloin yleensä aluksi annetaan pienempiä annoksia, joita sitten asteittain suurennetaan sopivimman annoksen löytämiseksi. Tämä vaihtelee riippuen kulloinkin käytetystä yhdisteestä ja käsittelyä saavasta potilaasta.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat kiinteät täyte- tai lai-mennusaineet ja steriilit vesiliuokset tai orgaaniset liuokset. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktiivista ainetta sellaisina määrinä, jotka riittävät edellä kuvattuun annostukseen. Oraaliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan liittää sopivaan kiinteään tai nestemäiseen kantaja- tai laimennusaineeseen ja muodostaa kapseleiksi, tableteiksi, jauheiksi, siirapeiksi, liuoksiksi, suspensioiksi ym. Farmaseuttinen koostumus voi haluttaessa sisältää lisäkomponentteina makuaineita, makeuttajia, täyteaineita ym. Parenteraaliseen lääke-antoon yhdisteet muodostetaan steriileiksi injektoitaviksi liuoksiksi is 755 60 tai suspensioiksi veteen tai orgaaniseen liuottimeen. Voidaan käyttää esimerkiksi seesam- tai maapähkinäöljyliuoksia tai vesipitoisia propyleeniglykoliuoksia tai myös keksinnön mukaisten yhdisteiden vesiliukoisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen vesiliuoksia. Näin valmistettuja injektioliuoksia voidaan antaa intravenöösisti, intraperitoneaalisesti, subkutaanisti tai intra-muskulaarisesti, jolloin intravenöösinen ja intramuskulaarinen antotapa ovat edullisimpia.
Valmistus 1 4-pikolyyli-isotiouroniumkloridihydrokloridi Tioureaa (11,42 g, 0,15 mol) suspendoitiin sekoittaen 45 ml:aan abs.etanolia. Suspensio kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdytys-lämpötilaan, ja siihen lisättiin noin 15 minuutin kuluessa hienojakoista 4-pikolyylikloridihydrokloridia (25,37 g, 0,15 mol) noin 100 ml:ssa abs.etanolia, jolloin ulkoinen kuumennus lisäyksen aikana keskeytettiin liiallisen kiehumisen välttämiseksi. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 4-piko-lyyli-isotiouroniumkloridihydrokloridia (35,8 g), sp. 226-227°C (hajoaa; IR (KBr) : 3,40, 6,05, 6,14, 62,7, 6,71 ja 12,34 yum.
Analyysi, laskettu kaavalle C^H^N^S.2HC1: C 35,01; H 4,62; N 17,50 Saatu: C 35,04; H 4,61; N 17,55.
Valmistus 2 4-pikolyylimerkaptaani 4-pikolyyli-isotiouroniumkloridihydrokloridia (32,4 g, 0,135 mol) liuotettiin sekoittaen 45 ml:aan vettä, ja liuokseen lisättiin tipoittain noin 10 minuutin kuluessa natriumhydroksidin (11,02 g, 0,27 mol) lämmin liuos 18 ml:ssa vettä, jolloin reaktioseoksessa muodostui öljytippoja. Lievästi eksotermisen reaktion annettiin jatkuva samalla sekoittaen reaktioseosta noin 30 minuuttia, jonka jälkeen pH kohotettiin 7:stä 8:aan lisäämällä natriumia. Sitten pH laskettiin 6:een lisäämällä hitaasti 6-n kloorivetyhappoa. öljymäi-nen tuote uutettiin eetteriin (3 x 125 ml). Yhdistetyt eetteriuut-teet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta sisältävää öljy, jolla oli vahva merkaptaanihaju (11,18 g). Tislaamalla öljy saatiin puhdasta 4-pi-kolyylimerkaptaania (4,47 g), kp 109-104°C/15 mm Hg. Ohutkerros-kromatografia silikageelillä: Rf: 0,65-0,7 (eluoitiin CHCl-j/CH^H- 16 75560 seoksella 4:1). Ilman kanssa kosketukseen joutuessaan tämä merkap-taani muodostaa helposti kiinteän disulfidin.
Valmistus 3 4-pikolyyliasetaatti 4-pikoliini-N-oksidia (250 g) liuotettiin etikkahapon (2,5 1) ja asetanhydiridn (425 ml) seokseen. Liuos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytyslämpötilaan, ja sitä keitettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Sitten etikkahappo ja asetanhydridi haihdutettiin, ja jäännös tyhjötislattiin käyttäen 15 cm:n fraktiokolonnia.
100°C:n astialämpötilassa ja 82°C:n kolonnilämpötilassa (1,2 mm Hg) saadut fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 305,9 g 4-pikolyyli-asetaatin ja 3-asetoksi-4-pikoliinin seosta (87:13).
Valmistus 4 4-pikolyylibromidihydrobromidi 4-pikolyyliasetaattia (300 g, 87%:isen puhdasta) ja 3,0 litraa 48%:ista bromivetyhappoa saatettiin reagoimaan, jolloin eksotermisen reaktion ansiosta lämpötila kohosi 26°C:sta 42°C:seen. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin tunnin ajan (astialämpötila 124°C). Sitten reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, ja saatu kumimainen kiinteä aine liuotettiin 1500 ml:aan abs. etanolia. Kun liuos jäähdytettiin, siitä erottui kiteistä raakaa hydrobromidisuolaa (379 g), joka suodatettiin. Puhdasta 4-piko-lyylibromidihydrobromidia (33,1 g, sp. 187,5 - 189°C) saatiin kiteyttämällä raakatuote (50 g) abs.etanolista.
Valmistus 5 4-pyrimidyylimetyylibromidi
Hienojakoista N-bromisukkinimidiä (4,45 g, 25 mmol) suspen-doitiin kuivaan hiilitetrakloridiin (tislattu ?20^:n kanssa). Suspensioon lisättiin sekoittaen 4-metyylipyrimidiiniä (97%:isen puhdasta, 1,94 g, 20 mmol). Sitten lisättiin varovasti bentsoyyli-peroksidia (0,44 g, 1,8 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja säteilytettiin 300 W:n lampulla 6 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, ja erottunut epäpuhdas 4-pyrimidyylimetyylibromidi (3,74 g) suodatettiin. Sitä käytettiin suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.
17 755 60
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini A) Natriummetoksidia (170,1 g, 3,15 mol, 2,1 ekv.) liuotettiin typpikehässä 2,7 litraan absoluuttista etanolia, liuosta sekoitettiin ja se jäähdytettiin jäähauteessa. Siihen lisättiin annoksittain noin 15 minuutin kuluessa kiinteätä 4-pikolyylikloridihydrokloridia (97-%, 253,6 g, 1,5 mol, 1 ekv.). Sitten lisättiin tipoittain noin 30 minuutin kuluessa 2-merkap-toetanolin (128,9 g, 1,65 mol) liuos 300 mlrssa etanolia. Reak-tioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 21,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin diatomiittia, seosta sekoitettiin lyhyesti ja seos suodatettiin. Suodatuskakku lie-tettiin 2 x 1500 mlraan abs. etanolia, suodokset yhdistettiin alkuperäisen suodoksen kanssa ja yhdistetty etanoliliuos haihdutettiin kiinteätä ainetta sisältäväksi öljyksi (noin 290 g). öljy liuotettiin 1500 ml:aan kuumaa kloroformia, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, hiili suodatettiin ja liuos haihdutettiin öljyksi (274 g), joka kromatografoitiin 1,5 kg:lla silikageeliä 10 cm läpimittaisessa kolonnissa eluoimalla kloroformilla. Koottiin noin 3,5 litran fraktioita. Fraktiot 3-18 yhdistettiin, haihdutettiin, saatu öljy liuotettiin noin 1 litraan etyyliasetaattia ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin suhteellisen puhdasta 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiiniä (195,7 g). IR (filmi): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 ja 12,27 ^m; pnmr/CDCl3/. TMS/S : 8,63-8,42 (m. 2H), 7,38-7,18 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,98 (s, leveä, 1H) ja 2,63 (t, 2H) ppm. Saatu yhdiste kiteytyi hitaasti seisotettaessa, sp. 47-48°C.
Divetyfosfaattisuola valmistettiin seuraavasti: vapaa emäs (vastavalmistettu öljy, 195,7 g, 1,16 mol) liuotettiin 488 ml: aan etyyliasetaattia ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Vapaa emäksen liuokseen lisättiin sekoittaen tipoittain noin 10 minuutin kuluessa vesipitoisen fosforihapon (85,5 %, 132,5 g, 1,16 mol) liuos 488 ml:ssa etyyliasetaattia. Lisäyksen aikana divety- 75560 18 fosfaattisuola saostui öljyn ja kiinteän aineen seoksena. Se saatiin kiteytymään poistamalla reaktioseos jäähauteesta, lisäämällä 687 ml metanolia ja sekoittamalla. Suodattamalla saatiin epäpuhdasta divetyfosfaattisuolaa (274,5 g). Kiteyttämällä uudelleen noin 7 litrasta kuumaa abs.etanolia, liuottamalla kuumaan etanoliin, suodattamalla ja haihduttamalla suo-dos noin 5,5 litraksi ja jäähdyttämällä saatiin puhdasta 4 —(2 — hydroksietyylitiometyyli)pyridiniumdivetyfosfaattia (228,9 g), sp. 96,5-98,5°C. IR (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 ^um. pnmr/DMSO-dg/TM/,^ : 8,73-8,33 (m, 6H, 4H vaihtuu D20:lla), 7,53-7,25 (m,2H), 3,80 (s, 2H), 3,55 (t, 2H) ja 2,52 (t, 2H) ppm. Analyysi laskettu kaavalle CgH^^NOS.H^P04: C 35,96? H 5,28; N 5,24; P 11,59 Saatu: C 35,61; H 5,03; N 5,08; P 11,71.
Fosfaattisuolasta saatiin erittäin puhdasta vapaata emästä (sp. 48-49°C) liuottamalla suola veteen, tekemällä liuos emäksiseksi natriumhydroksidilla, uuttamalla vapaa emäs kloroformiin ja haihduttamalla uute kuiviin.
B) Vaihtoehtoisessa menetelmässä 2-merkaptoetanolia (11,9 g, 0,152 mol] liuotettiin 138,5 ml: aan abs. etanolia, ja liuos jäähdytettiin 18°C:seen. Liuokseen lisättiin natriummetok-sidia (15,7 g, 0,291 mol), lämpötila kohosi 38°C:seen ja saatiin kirkas liuos. Reaktioseosta jäähdytettiin jonkin verran, ja siihen lisättiin pitäen lämpötila alle 30°C annoksittain 10 minuutin kuluessa 4-pikolyylibromidihydrobromidia (35 g, 0,138 mol). Sitten reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 80 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin paksuksi massaksi, joka liuotettiin 140 ml:aan vettä, ja vesiliuos uutettiin 2 x 140 ml:11a etyyliasetaattia. Toisen uuton yhteydessä vesifaasiin liuotettiin natriumkloridia. Etyyliasetaattiuutteet pestiin kahdesti 150 ml:11a 1-n NaOH-liuosta, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin noin puoleen tilavuuteen. 30-35°C:n lämpötilassa, lisättiin erittäin hitaasti fos-forihappoa (12,0 g, 0,122 mol) raakatuotteen saostamiseksi suoraan divetyfosfaattisuolana, joka 1 tunnin sekoittamisen jälkeen suodatettiin. Raakatuote kiteytettiin abs.etanolista, jolloin 75560 19 saatiin puhdasta 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiniumdivety-fosfaattia (14,0 g).
Esimerkki 2 4-(3-hydroksi-2-butyylitiometyyli)pyridiini Natriummetoksidia (3,40 g, 63 mmol) liuotettiin typpi-kehässä 30 ml:aan abs.etanolia, ja liuos jäähdytettiin jää-hauteessa. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa hienoksi jauhetun 4-pikolyylikloridihydrokloridin (5,07 g, 30 mmol) suspensio noin 30 mlrssa abs.etanolia, jonka jälkeen lisättiin 5 minuutin kuluessa 3-merkapto-2-butanolin /13,19 g, 30 mmol, Price et al.J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 (1953X7 liuos 6 ml:ssa abs.etanolia. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 14 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, kiinteä aine uutettiin vielä etanolilla. Etanoliliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kiinteätä ainetta sisältäväksi öljyksi (6,31 g), joka liuotettiin kloroformiin. Liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi. Saatu öljy kromatografoitiin 200 g: 11a silikageeliä käyttäen eluenttina kloroformia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi (5,03 g), öljy liuotettiin noin 50 ml:aan etyyliasetaattia, liuos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse, liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin puhdasta 4-(3-hydroksi-2-butyylitiometyyli)pyridii-niä (öljy). IR (filmi): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 yUm m/e, laskettu: 197, saatu: 197; pnmr/CDCl^/TMS/i : 8,57 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,12 (s, leveä, 1H, vaihtuu D20:lla), 2,75 (m, 1H) ja 1,20 (d, 6H). Analyysi, laskettu kaavalle C^qH-^NOS: C 60,88, H 7,66, N 7,10 saatu: C 60,81, H 7,77, N 7,18.
Esimerkki 3 4- (2,3-dihydroksi-l-propyylitiometyyli)pyridiini Natriummetoksidia (3,24 g, 60 mmol) liuotettiin typpi-kehässä 36 ml:aan abs.etanolia, ja liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähauteessa. Liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa jatkaen jäähdytystä hienojakoista 4-pikolyylikloridihydro-kloridia (5,07 g, 30 mmol) lietettynä noin 35 ml:aan abs.etano- 75560 20 lia ja sitten tipoittain 3-merkapto-l,2-propaanidiolin (3,24 g, 30 mmol) liuos 6 ml:ssa abs.etanolia noin 5 minuutin kuluessa. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin yön yli (16 tuntia). Reaktioseos suodatettiin diatomiitti-kerroksen lävitse, liukenematon aines ja diatomiitti uutettiin etanolilla ja alkuperäinen suodos ja uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin öljyksi (5,83 g). Vakuumitislauksella, jossa näytti tapahtuvan huomattavaa tuotteen hajoamista, saatiin noin 2,0 ml kohtalaisen puhdasta tuotetta (kp. 230°C/0,3 mm). Tisle liuotettiin kylmään metanoliin, kiinteä aines suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä puhdasta 4-(2,3-dihydroksi-l-propyylitiometyyli)pyridiiniä (2,15 g). IR (filmi): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 ja 12,25 ^m. Analyysi, laskettu kaavalle: C^H 13N02S: C 54,25, H 6,58, N 7,03 saatu: C 54,11, H 6,39, N 7,31.
Esimerkki 4 4- (2-hydroksifenvvlitiometvyli)pyridiini Natriummetoksidia (2,16 g, 40 mmol) liuotettiin sekoittaen typpikehässä 24 ml:aan abs.alkoholia, ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Siihen lisättiin tipoittain noin 15 minuutin kuluessa hienojakoista 4-pikolyylikloridihydrokloridia (3,38 g, 20 mmol) suspendoituna noin 20 ml:aan abs.etanolia. Sitten lisättiin noin 5 minuutin kuluessa 2-merkaptofenolin (2,52 g, 20 mmol) liuos noin 4 ml:ssa abs.etanolia. Reaktio-seos sai lämmetä hitaasti, ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia. Reaktioseos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse, kiinteä aines lietettiin 75 ml:aan etanolia ja suodatettiin. Etanolisuodokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteätä raakatuotetta (2,02 g). Kiteyttämällä vesipitoisesta etanolista saatiin puhdasta 4-(2-hydroksifenyylitio-metyyli)pyridiiniä (1,24 g, sp. 142-145°C).
Analyysi, laskettu kaavalle C^H^NOS: C 66,33, H 5,10, N 6,45; m/e 217 saatu: C 66,23, H 5,19, N 6,43; m/e 217.
75560 21
Esimerkki 5
Natrium-2-(4-pikolyylltio)proplonaatti
Natriummetoksidia (5,1 g, 94 mmol) liuotettiin 50 ml:aan abs.etanolia, ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Siihen lisättiin sekoittaen noin 10 minuutin kuluessa 4-pikolyylikloridi-hydrokloridia (5,0 g, 30,4 mmol) lietettynä 45 ml:aan etanolia. Lopuksi lisättiin 10 minuutin kuluessa 2-merkaptopropionihapon (3,23 g, 30,4 mmol) liuos 5 mlrssa etanolia. Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin yön yli (noin 16 tuntia) . Reaktioseos suodatettiin suolojen poistamiseksi käyttäen suodatinapuainetta, suodosta käsiteltiin aktiivihiilellä, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta öljymäistä natrium-2-(4-pikolyylitio)propionaattia (noin 7 g), jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.
Esimerkki 6
Natrium-fenyyli(4-pikolyylitio)asetaatti
Natriummetoksidia (6,8 g, 0,124 mol) liuotettiin 150 ml: aan etanolia, ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Kylmään metoksi-diliuokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa °£-merkaptofenyyli-etikkahapon (7,0 g, 0,042 mol) liuos 50 ml:ssa etanolia. Sitten lisättiin 5 minuutin kuluessa 4-pikolyylikloridihydrokloridia (6,83 g, 0,042 mol) lietettynä 50 ml:aan etanolia. Reaktioseos poistettiin jäähauteesta, ja sitä sekoitettiin noin 60 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin vaha-maisena kiinteänä aineena 11,8 g natrium-fenyyli(4-pikolyylitio)-asetaattia. IR: 3,0, 6,1 6,25, 7,3, 13,6 ^um. Sitä käytettiin suoraan seuraavassa reaktiovaiheessa.
Esimerkki 7
Etyyli-2-(4-pikolyylitio)propionaatti 100 ml:aan abs.etanolia lisättiin noin 7 g epäpuhdasta 3 natrium-2-(4-pyridyylimetyylitio)propionaattia ja 5 cm 3A mo-lekyyliseuloja. Reaktioseokseen johdettiin kuivaa HCl-kaasua, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 75 minuuttia, jolloin ensimmäisten 15 minuutin aikana jatkettiin HCl-kaasun johtamista siihen. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin yön yli (noin 16 tuntia). Seos suodatettiin diatomiitti- 75560 22 kerroksen lävitse, ja suodos konsentroitiin puolikiinteäksi seokseksi. Tämän seoksen esteröinti toistettiin, jolloin kuitenkin HCl-kyllästystä jatkettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa tunnin ajan ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatkettiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse, ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy uutettiin kloroformilla, jolloin liukenematta jäi suoloja, jotka suodatettiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin vahamaisena kiinteänä aineena etyyli-2-(4-pikolyylitio)propio-naattia. IR (KBr) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 yUm. Massaspektri: m/e laskettu: 225, saatu: 225, 152, 124, 102, 92, 45.
Esimerkki 8
Metyyli-fenyyli(4-pyridyylimetyylitio)asetaatti
Natrium-fenyyli(4-pyridyylimetyylitio)asetaattia liuotettiin metanoliin, liuosta keitettiin hiljalleen tunnin ajan samalla johtaen siihen hitaasti kuivaa HCl-kaasua. Seos jäähdytettiin, ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia, se suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 11,6 g öljymäistä metyyli-fenyyli (4-pyridyylimetyylitio) asetaattia . Massaspektri, laskettu m/e: 273, saatu: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65.
Esimerkki 9 4-(l-hvdroksi-2-propvvlimetvvli)pyridiini 1,2 g (1,1 ml, 5,86 mmol) Red-al'ia (70-%:inen natrium-bis(2-metoksietyyli)-aluminiumhydridin bentseeniliuos) jäähdytettiin typpikehässä jäähauteessa. Siihen lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa etyyli-2-(4-pyridyylimetyylitio)propionaatin liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen noin tunnin ajan ja sitä sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 40 ml:aan jääkylmää 1-n HCl:ää, ja suolat suodatettiin. Suodos tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin (4 x 50 ml:11a). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin noin. 200 mg öljymäistä 4-(l-hydroksi-2-propyylitiometyyli)- 75560 23 pyridiiniä, pnmr/CDCl^TMS/^ : 8,6 (d, 3H), 7,2 (s, leveä, 1H) , 6,3 (m, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2H) ; m/e laskettu: 183, saatu: 183, 152, 118, 92, 65. IR (filmi): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 12,25 ^m.
Puhtaampi tuote saatiin liuottamalla tuote kloroformiin, käsittelemällä liuosta aktiivihiilellä ja haihduttamalla liuos kuiviin, jolloin saatiin öljymäistä tuotetta (194 mg). Esimerkki 10 4- (l-fenyyli-2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiini Epäpuhdasta metyyli-fenyyli(4-pyridyylimetyylitio)-asetaattia (5 g, 0,018 mol) liuotettiin 30 ml:aan tolueenia, ja liuos lisättiin tipoittain ja sekoittaen jäillä jäähdytettyyn Red-al’in /70-%:inen natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydri-din bentseeniliuos/. Vaahtoamisen päätyttyä reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia. Tuotteen eristämiseksi reaktioseos kaadettiin noin 60 ml:aan kylmää 1-n kloorivetyhappoa, saostuneet suolat suodatettiin, suo-dos tehtiin heikosti emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, liuos dekantoitiin saostuneiden suolojen päältä ja tuote uutettiin ylimäärin käytettyyn tolueeniin. Emäksiset suolat uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla. Tolueeni- ja etyyliasetaattiuut-teet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (2,05 g). öljy kromatografoi-tiin 11Q g:11a silikageeliä ja eluoitiin heksaani/etyyliase-taattiseoksella 1:1. Koottiin noin 10 ml:n fraktioita, joiden sisältöä seurattiin ohutkerroskromatografialla (silikageeli, eluentti etyyliasetaatti). Tuotetta sisältävillä fraktioilla (jotka eluoituivat kolmen epäpuhtaan fraktion jälkeen) oli ohut-kerrossysteemissä Rf noin 0,25. Tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä metyyli-fenyyli-(4-pyridyylimetyylitio)asetaattia.
Analyysi, laskettu kaavalle ci4Hi5NOS.0,25H20: C 67,39, H 6,21, N 5,60; m/e 245 saatu: C 67,57, H 6,30, N 5,32; m/e 245, muut massaspektripiikit: 214, 136, 121, 103, 92, 91, 77 ja 45.
24
Esimerkki 11 7 5 5 6 0 4-pikolyylitioasetoni
Natriummetoksidia (2,6 g, 48 mmol) liuotettiin typpi-kehässä 40 ml:aan etanolia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin 5 minuutin kuluttua 4-pikolyylimerkap-taania (6,0 g, 48 mmol) 40 mlrssa etanolia ja sitten 5 minuutin kuluessa klooriasetonia (4,5 g, 48 mmol) 25 mlissa etanolia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0-5°C:ssa, sitten seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin noin 65 tuntia. Tuotteen eristämiseksi reaktioseos suodatettiin diatomiitti-kerroksen lävitse, suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljy-mäistä epäpuhdasta tuotetta (8,3 g). Se kromatografoitiin 480 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina kloroformia. Kun kolonnista alkoi tulla tuotetta sisältäviä fraktioita, kloroformi eluenttiin lisättiin 2 % metanolia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin puhdasta 4-pi-kolyylitioasetonia (4,91 g), m/e laskettu: 181, saatu: 181, 138, 124, 92, 65, 43. IR (KBr): 5,8, 6,2, 7,05, 12,25 /um.
Esimerkki 12 oL-(4-pikolyylitio)asetofenoni
Natriummetoksidia (0,81 g, 15 mmol) liuotettiin typpi-kehässä sekoittaen 17,9 ml:aan abs.etanolia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin tipoittain noin 5 minuutin kuluessa 4-pikolyylimerkaptaania (1,88 g, 15 mmol) 3 ml:ssa abs.etanolia ja sitten noin 10 minuutin kuluessa -bromi-asetofenonia (3,05 g, 15 mmol) 10 ml:ssa lämmintä abs.etanolia. Reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä. sekoitettiin 17 tuntia. Liuos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse, suo-datuskakkua sekoitettiin 0,5 tuntia uuden etanoliannoksen kanssa, ja seos suodatettiin. Etanolisuodokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vahamaista kiinteätä ainetta.
Se liuotettiin noin 11 tilavuusosaan dietyylieetteriä, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, hiili suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös (1,90 g) kiteytettiin dietyylieetteri/- 75560 25 heksaaniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta Q^-(4-pikolyylitio)-asetofenonia (1/25 g, kantena eränä), sp. 55-59°C. IR (KBr): 5/92, 6,18, 7,00, 7,76, 9,78, 12,38, 13,70 ^um.
Analyysi, laskettu kaavalle C14H13ONS: C 69,11, H 5,39, N 5,76; m/e 243 saatu: C 69,07, H 5,47, N 5,70; m/2 243.
Esimerkki 13 oL-(4-pikolyylitio)-p-metoksiasetofenoni
Natriummetoksidia (0,62 g, 11,4 mmol) liuotettiin typpi-kehässä noin 15 ml:aan abs.etanolia, ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Liuokseen lisättiin noin 5 minuutin kuluessa 4-pikolyylimerkaptaania (1,43 g, 11,4 mmol) noin 3 ml:ssa abs. etanolia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 10 minuutin kuluessa Q6-bromi-p-metoksiasetofenonia (2,62 g, 11,4 mmol) lietettynä noin 5 ml:aan abs.etanolia. Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin, saatua kiinteätä ainetta sisältävää öljyä trituroitiin kloroformissa, suolat suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy (3,6 g) kromatografoitiin 120 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina kloroformia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatua öljyä trituroitiin kylmässä eetterissä, jolloin saatiin kiteistä ^-(4-pikolyylitio)-p-metoksiasetofenonia (2,27 g), sp. 64-65°C.
IR (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12,0 ja 12,2 /um; massaspektri: m/e laskettu 273, saatu: 273, 150, 135, 124, 107, 92; pnmr/CDCl3/TMS/<^ : 6,35 (s, 2H) , 6,3 (s, 2H) , 6,1 (s, 3H) , 3,1 (d, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).
Esimerkki 14 (4-pikolyylitio)-p-nitroasetofenoni Natriummetoksidia (0,52 g, 9,6 mmol) liuotettiin typpi-kehässä 15 ml:aan abs.etanolia, ja liuos jäähdytettiin 0-5°C: seen. Liuokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa 4-pikolyylimer-kaptaania (1,2 g, 9,6 mmol) 15 ml:ssa etanolia. Sitten seokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa o(rbromi-p-nitroasetofenonia (2,3 g, 9,6 mmol) 20 ml:ssa lämmintä etanolia, seoksen annettiin 75560 26 lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi (4,3 g), öljy kromatografoitiin 175 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 1:1. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,40 g öljymäistä oC-(4-pikolyylitio)-p-nitroasetofenonia. pnmr/CDCly'TMS/^' : 6,5 (3, 4H) , 2,7 (d, 2H) , 1,9 (d, 4H) , 1,5 (d, 2H); massaspektri: m/e laskettu: 288, saatu: 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39; IR (filmi): 3-3,5, 5,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, 11,70 ^um.
Esimerkki 15 °C.- (4-pikolyylitio)propiofenoni
Natriummetoksidia (0,60 g, 11 mmol) liuotettiin typpi-kehässä sekoittaen noin 15 ml:aan etanolia, ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Liuokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa 4-piko-lyylimerkaptaania (1,4 g, 11 mmol) noin 3 ml:ssa abs.etanolia, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin 5 minuutin kuluessa oC-bromipropiofenonia (2,4 g, 11 mmol) noin 15 ml: ssa abs.etanolia. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin 100 g: 11a silikageeliä käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin puhdasta öljymäistä o(-(4-pikolyylitio)-propiofenonia (2,17 g). IR (CHC13): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55; massaspektri: m/e laskettu: 257, saatu: 251, 197, 152, 134, 105; pnmr/CHCl^/TMS/^: 8,5 (d, 3H) , 6,4 (s, 2H) , 5,7 (q, 1H) , 2,8, 2,6, 2,1, 1,5 (kaikki multiplettejä, 9H).
Esimerkki 16 4-(2-hydroksi-l-propyylitiometvyli)pvridiini 4-pikolyylitioasetonia (9,10 g, 50 mmol) liuotettiin typpikehässä sekoittaen 130 ml:aan isopropyylialkoholia. Liuokseen lisättiin varovasti annoksittain natriumboorihydridiä (0,76 g, 2Q mmol, 1,6 ekv.). Reaktioseos vaahtosi jonkin verran. Reaktioseosta kuumennettiin typpisuojakaasussa palautus-jäähdyttäen 1,5 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljyä sekoitettiin ja jäähdytettiin ja haihdutet 75560 27 tiin öljyksi, öljyä sekoitettiin ja jäähdytettiin samalla kun siihen lisättiin hitaasti 150 ml 4-n kloorivetyhappoa välttäen reaktiossa syntynyttä liiallista vaahdonmuodostusta. Liuosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia, sitten se tehtiin vahvan emäksiseksi 10-n natriumhydroksidilla. Muodostunut öljy uutettiin kloroformiin (3 x 250 ml), ja kloroformiliuos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 4—(2— hydroksi-l-propyylitiometyyli)pyridiiniä (8,71 g), pnmr/CDCl^/ TMS/&: 8,57 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 3,90 (sekstetti, 1H) , 3,87 (s, 1H, vaihtuu D20:lla), 3,72 (s, 2H), 3,90 (sekstetti, 1H), 3,87 (s, 1H, vaihtuu D20:11a), 3,72 (s, 2H), 2,52 (d, 2H) ja 1,23 (d, 3H).
Hydrokloridisuola saatiin öljynä liuottamalla 0,367 g (2 mmol) vapaata emästä 2 mitään 1-n kloorivetyhappoa (2 mmol) ja haihduttamalla liuos.
Divetyfosfaattisuola valmistettiin liuottamalla vapaa emäs (5,00 g, 27,3 mmol) 11,6 mitään etyyliasetaattia ja lisäämällä 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen 85,5-%tista fosforihap-poa (3,13 g, 27,3 mmol) 11,6 mltssa etyyliasetaattia. Suola saostui kumimaisena kiinteänä aineena. Lisättiin 100 ml metanolia, seosta lämmitettiin, kunnes saatiin kirkas liuos, joka haihdutettiin öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyi. Uudelleenkiteyt-tämällä isopropyylialkoholista saatiin puhdasta divetyfosfaatti-suolaa (3,78 g), sp. 88-91°C. IR(KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 /um; pnmr/(CD3) 2SO/TMS/6 : 8/57 (m, 2H) , 8,33 (s, 4H) , vaihtuu D20:lla), 3,80 (s, 2H), 3,77 (sekstentti, 1H), 2,44 (d, 2H) ja 1,10 (d,3H).
Analyysi, laskettu kaavalle CgH^^NO^.H^PO^: C 38,4, H 5,7, N 5,0; m/e 183 saatu: C 38,6, H 5,3, N 5,2; m/e 183.
Esimerkki 17 4-(2-hydroksi-2-fenyylietyylitiometyyli)pyridiini <$(- (4-pikolyylitio) asetofenonia (852 mg, 3,5 mmol) liuotettiin typpikehässä 8,75 ml saan isopropyylialkoholia. Liuokseen lisättiin natriumboorihydridiä (54 mg, 1,4 mmol, 1,6 ekv.). Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, sitten 28 75560 sitä keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktiota jäähdytettiin jonkin verran ja se haihdutettiin sitten öljyksi. Siihen lisättiin sekoittaen hitaasti 10 ml 4-n kloori-vetyhappoa varoen liiallista kuumenemista ja vaahtoamista. Lisäyksen päätyttyä kaasunkehitystä ei esiintynyt, ja hapan liuos tehtiin vahvasti emäksiseksi 20-%:isella natriumhydrok-silla. Saostunut öljy uutettiin kloroformiin. Kloroformiuute pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (0,87 g), joka seisotettaessa kiteytyi vahamaisena. Sitä trituroitiin eetterissä, jolloin suodattamalla saatiin raakatuote (0,61 g). Kiteyttämällä raakatuote etyyliasetaatista saatiin puhdasta 4-(2-hydroksi-2-fenyylietyylitiometyyli)pyridiiniä (0,42 g) sp.
116,5-119°C (epätäydellinen). IR (KBr): 3,17, 5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 ja 14,25 ^um. Massaspektri, m/e laskettu: 245, saatu: 245. pnmr/CDCl^/TMS/S : 8,73-8,37 (m, 2H), 7,57-7,10 (m, 7H), 4,75 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,10 (s, 1H, vaihtuu DjOrlla) ja 2,72 (d, 2H).
Esimerkki 18 4-/7-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksietyylitiometyyli/- pyridiini o(.-(4-pikolyylitio)-p-metoksiasetofenonia (1,99 g, 7,3 mmol) liuotettiin typpikehässä sekoittaen 25 ml:aan etanolia. Liuokseen lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (0,45, 11,7 mmol), ja seosta keitettiin hiljalleen palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin jonkin verran ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä (50 ml), ja 1-n kloorivety-happoa happameen reaktioon asti. Hapan liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin Öljyksi, joka seisotettaessa kiteytyi. Trituroimalla dietyylieetterissä ja suodattamalla saatiin puhdasta 4-/T1(4-metoksifenyyli)-2-hydroksietyylitiometyylI7pyridii-niä (1,50 g), sp. 70-72,5°C. pnmr/CDCl3/TMS/<T': 7,2 (d, 2H) , 6,4 (s, 2H), 6,3 (1H, vaihtuu D20:lla), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, 1H), 3,2 (leveä dubletti, 2H), 2,7 (d ja s, 4H), 1,5 (d, 2H); IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 /um.
7 5 5 6 0 29
Analyysi, laskettu kaavalle C-^H^NC^S.0,251^0: C 64,34, H 6,12, N 5,00 saatu: C 64,34, H 6,06, N 4,95.
Esimerkki 19 4-/7-hydroksi-2-(4-nitrofenyyli)etyylitiometyyli?-pyridiini ot.- (4-pikolyylitio) -p-nitroasetofenonia (0,45 g, 1,56 mmol) ja natriumsyaaniboorihydridiä (0,10 g, 1,56 iranol) liuotettiin typpikehässä 15 ml:aan kuivaa metanolia, ja liuokseen lisättiin pH-indikaattoriksi pieni määrä bromikresolivihreää (pH 5,5:ssä sininen, pH 3,8:ssa keltainen). Reaktioseos oli väriltään sinivihreä. Seokseen lisättiin HCl-metanoliliuosta tipoittain, kunnes väri muuttui keltaiseksi (pH noin 4). Neljän tunnin aikana reaktioseoksen tummetessa lisättiin aina pieniä määriä HCl-metanoliliuosta. Sitten reaktioseos annettiin seistä vielä sekoittamatta 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin öljyksi, johon lisättiin 10 ml vettä, ja tuote uutettiin seoksesta etyyliasetaattiin (3 x 20 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 15 ml), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-/2-hydroksi-2-(4-nitrofenyyli)etyylitiometyyli7pyridiiniä (0,347 g), sp. 135-137°C. IR (KBr): 3,25, 6,25, 7,35, 9,35, 11,75, 12,75 yum; pnmr/DMSO-dg/TMS/^: 7,2 (d, 2H), 6,5 (leveä s, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 2,6 (d, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).
Analyysi, laskettu kaavalle ci4Hi4N2O3S'0»5H2O: C 56,23, H 5,05, N 9,36 saatu: C 56,50, H 4,87, N 9,50.
Esimerkki 2Q
4-(l-hydroksi-l-fenyyli-2-propyylitiometyyli)pyridiini o(.-(4-pikolyylitio)propiofenonia (2,0 g, 7,8 mmol) liuotettiin typpikehässä sekoittaen 20 ml:aan etanolia. Liuokseen lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana natriumboorihydridiä (0,48 g, 12,4 mmol), ja reaktioseosta keitettiin sitten hiljalleen palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia, seos jäähdytettiin ja haih- 30 7 5 5 6 0 dutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä ja 1-n kloori-vetyhappoa ylimääräisen boorihydridin hajottamiseksi, seos tehtiin vahvasti emäksiseksi 20-%:isella natriumhydroksidilla, ja tuote uutettiin useammalla annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografioitiin 60 g:11a silika-geeliä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseosta 1:1. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 4-(l-hydroksi-l-fenyyli-2-propyylitio-metyyli)pyridiiniä (1,45 g); pnmr/CDCl^/TMS/^ : 8,8 (d, 3H), 7,0 (m, 2H, 1H vaihtuu D20:lla), 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, 1H), 2,7 (s, 5H) , 2,7 (m, 2H) ; IR (CHCl-j) . 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 /am.
Analyysi, laskettu kaavalle C^H^NOS: C 69,48, H 6,61, N 5,40; m/e 259 saatu: C 69,00, H 6,54, N 5,14; m/e 259.
Esimerkki 21
Metyyli-3-(4-pikolyylitio)propionaatti Natriummetoksidia (3,7 g, 68 mmol) liuotettiin typpi-kehässä 45 ml:aan metanolia, ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Siihen lisättiin hitaasti 4-pikolyylikloridihydrokloridia (5,0 g, 30 mmol) suspendoituna 7,5 ml:aan metanolia. 10 minuutin kuluttua lisättiin 10 minuutin aikana metyyli-3-merkaptopropionaatin liuos 7,5 ml:ssa metanolia. Reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sitä sekoitettiin noin 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografioitiin 250 g:11a silikageeliä lyhyessä suuriläpimittaisessa kolonnissa käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy-mäistä metyyli-3-(4-pikolyylitio)asetaattia; pnmr/CDCl2/TMS^£, : 7,4 (s, d, 4H), 6,3 (s, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H); IR (filmi): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25 /um.
Analyysi, laskettu kaavalle: C 55,74, H 6,27, N 6,49; m/e 211. saatu: C 55,87, H 5,99, N 6,59; m/e 211.
31 75560
Esimerkki 22 4-(3-hydroksipropyylitiometyyli)pyridiini
Red-al-liuos (2,04 ml, 10,4 mmol) jäähdytettiin sekoittaen typpikehässä 0°C:seen. Liuokseen lisättiin hitaasti metyy-li-3-(4-pikolyylitio)-propionaatin liuos 10 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania. Reaktioseos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia. Reaktioseos lisättiin hitaasti 25 ml:aan kylmää 1-n kloorivetyhappoa, saostunut aines suodatettiin, ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 4—(3— hydroksipropyylitio)pyridiiniä (1,40 g); pnmr/CDCl^/TMS/'^-' : 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2H), 1,5 (d, 2H); IR (filmi): 3,1, 3,5, 6,25, 7,1, 9,5, 12,25 jam.
Analyysi, laskettu kaavalle C 58,98, H 7,15, N 7,64 saatu: C 58,77, H 7,11, N 7,97.
Esimerkki 23 4-(2-asetoksietyylitiometyyli)pyridiini 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)pyridiiniä (1,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen asetanhydridin (10 ml) kanssa 3 tuntia.
Seos sai seistä huoneenlämpötilassa yön yli, sitten asetanhydri-di haihdutettiin tyhjössä, jäännös laimennettiin 10 ml:11a vettä, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla (4 x 50 ml). Kloroformiuutetta käsiteltiin aktiivihiilellä, uute kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (1,47 g), öljy kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metanoli/klo-roformiseosta 5:95. Ainoastaan tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin (Rf 0,6 ohutkerroskromatografiällä silikageelillä, eluoin-ti kloroformi/metanoliseoksella 18:1) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 4-(2-asetoksietyylitiometyyli)pyridiiniä (300 mg); pnmr/CDCl^/TMS/'iT : 7,9 (s, 3H), 7,3 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).
Esimerkki 24 4-(2-metoksietyylitiometyyli)pyridiini
Natriumhydridiä (170 mg, 7,1 mmol; saatu 340 mg:sta 50-%:ista öljydispersiota pesemällä typpikehässä heksaanilla) 75560 32 lietettiin 5 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Seokseen lisättiin 5 minuutin kuluessa tipoittain 4-(2-hydroksietyylitiometyyli)-pyridiiniin (1,0 g, 5,9 mmol) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Sitten lisättiin metyylijodi-dia (260 mg, 0,1 ml, 5,9 mmol) 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Saatu öljy (noin 1,3 g) kromatografioitiin sili-kageelillä käyttäen eluenttina kloroformia. Puhtaat, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäistä 4-(2-metoksietyylitiometyyli)pyridiiniä (210 mg) m/e 183; pnmr(CDI^/TMS/^ : 7,4 (t, 2H) , 6,7 (s, 3H) , 6,5 (t, 2H) , 6,3 (s, 2H), 2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).

Claims (4)

  1. 75560 33
  2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(hydroksi-alkyylitiometyyli)pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) N ') CH'—S-Y-OR. (I) w/ jossa Y on o-fenyleeni; trimetyleeni; etyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai 2 metyyliryhmällä ja/tai yhdellä fenyy-liryhmällä; -CH--CH- ; tai * V CHo0H -CH-CH- 0 x jossa X on nitro tai metoksi; ja on vety, metyyli tai asetyy-li, sillä edellytyksellä, että Y:n ollessa -CH_-CH- R1 on vety ^ i 1 CH2OH ja Y:n ollessa trimetyleeni on vety tai asetyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava: Q~ CH2-X' jossa X' on halogeeni, saatetaan reagoimaan olennaisesti ekvi-valenttisen määrän kanssa yhdistettä, jolla on kaava: HS-Y-OR1 34 75560 jossa Y ja R.j merkitsevät samaa kuin edellä, reaktioinertissä liuottimessa 0-120°C:ssa mahdollisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen, tai b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on vety ja Y on -W-CH- , yhdiste, jolla on kaava 9 Z N 7-CH--S-W-C^ \=y 2 ^°r2 tai K \-CH-S-W-c7' jolloin R2 on (C^-C^)-alkyyli tai vety, W on metyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai fenyyliryhmällä, ja Z on vety, metyyli tai fenyyli, sillä edellytyksellä, että W:n ollessa fenyylisubstituoitu Z on vety tai metyyli, pelkistetään hydridillä reaktioinertissä liuottimessa 0-100°C:ssa, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety asyloi-daan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on asetyyli, sopivalla happokloridilla tai happoanhydridillä; kaavan (I) mukaisen yhdisteen maa-alkalisuola, jossa yhdisteessä R.| on vety, metyloidaan metyylihalogenidilla tai dimetyyli-sulfaatilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on metyyli; tai saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on n y— ch2-s-ch2-ch2oh 35 Paten tkrav 75 5 6 0
  4. 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd-bara 4-(hydroxi-alkyltiometyl)pyridiner med formeln (I) N )—CH9-S-Y-OR1 I w väri Y är o-fenylen; trimetylenj etylen, som eventuellt är subs- tituerad med 1 eller 2 metylgrupper och/eller med en fenylgrupp; -CH0~CH- ; eller 1 · -CH2-CH- CHo0H 1 0 X väri X är nitro eller metoxi; och är väte, metyl eller acetyl, under förutsättning att da Y är -CH2“CH- är R^ väte och da Y ch2oh är trimetylen är R2 väte eller acetyl, samt farmaceutiskt godtag-bara syraaditionssalter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med formeln <^\-CH2-X' väri X' är halogen, med väsentligen en ekvivalent av en förening med formeln hs-y-or1 väri Y och betecknar samma som ovan, i ett reaktionsinert lös-
FI803239A 1979-10-15 1980-10-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. FI75560C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8501179 1979-10-15
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803239L FI803239L (fi) 1981-04-16
FI75560B true FI75560B (fi) 1988-03-31
FI75560C FI75560C (fi) 1988-07-11

Family

ID=22188737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803239A FI75560C (fi) 1979-10-15 1980-10-14 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (fi)
JP (1) JPS5663962A (fi)
KR (2) KR840001614B1 (fi)
AR (3) AR226864A1 (fi)
AT (2) AT377513B (fi)
AU (1) AU517763B2 (fi)
BE (1) BE885709A (fi)
CA (1) CA1156231A (fi)
CH (1) CH646425A5 (fi)
CS (2) CS226020B2 (fi)
DD (2) DD154816B3 (fi)
DE (1) DE3038593A1 (fi)
DK (1) DK152427C (fi)
EG (1) EG14676A (fi)
ES (2) ES8201972A1 (fi)
FI (1) FI75560C (fi)
FR (1) FR2467199A1 (fi)
GB (2) GB2092133B (fi)
GR (1) GR70311B (fi)
HK (2) HK1185A (fi)
HU (2) HU183233B (fi)
IE (1) IE50665B1 (fi)
IL (1) IL61261A (fi)
IN (2) IN154554B (fi)
IT (1) IT1195269B (fi)
KE (2) KE3461A (fi)
LU (1) LU82844A1 (fi)
MY (2) MY8500323A (fi)
NL (1) NL8005652A (fi)
NO (1) NO156566C (fi)
NZ (1) NZ195246A (fi)
PH (1) PH18277A (fi)
PL (2) PL125314B1 (fi)
PT (1) PT71917B (fi)
SE (1) SE437023B (fi)
SG (2) SG56384G (fi)
SU (2) SU1083907A3 (fi)
YU (2) YU41740B (fi)
ZA (1) ZA806306B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
ATE67675T1 (de) * 1986-06-17 1991-10-15 Biogen Inc Kombination von gammainterferonen und antientzuendungsmitteln oder antipyretischen mitteln zur behandlung von krankheiten.
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
DK1896401T3 (da) * 2005-02-25 2013-06-17 Onconova Therapeutics Inc Syntese af umættede sulfider, sulfoner, sulfoxider og sulfonamider
TW200917961A (en) * 2007-08-23 2009-05-01 Sumitomo Chemical Co Fluorine-containing organosulfur compound and pesticidal composition thereof
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU262680A (en) 1983-09-30
IL61261A0 (en) 1980-12-31
NO803073L (no) 1981-04-21
YU42059B (en) 1988-04-30
MY8500323A (en) 1985-12-31
KE3461A (en) 1984-10-12
PL125314B1 (en) 1983-04-30
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
AT377513B (de) 1985-03-25
AU6324080A (en) 1981-04-30
GB2061928A (en) 1981-05-20
HU183233B (en) 1984-04-28
PL125402B1 (en) 1983-05-31
DK152427C (da) 1988-07-25
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
IN163553B (fi) 1988-10-08
ATA268783A (de) 1985-07-15
ATA508980A (de) 1984-08-15
DE3038593C2 (fi) 1988-11-10
AR227576A1 (es) 1982-11-15
PT71917A (en) 1980-12-01
EG14676A (en) 1985-03-31
PL227307A1 (fi) 1981-11-13
AR226864A1 (es) 1982-08-31
NL8005652A (nl) 1981-04-21
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
HU191824B (en) 1987-04-28
ES495932A0 (es) 1982-01-16
JPS6129342B2 (fi) 1986-07-05
IN154554B (fi) 1984-11-10
GR70311B (fi) 1982-09-08
NZ195246A (en) 1983-07-15
GB2092133A (en) 1982-08-11
AU517763B2 (en) 1981-08-27
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
SE437023B (sv) 1985-02-04
KE3466A (en) 1984-11-09
AR227089A1 (es) 1982-09-15
PL231782A1 (fi) 1982-03-01
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
PT71917B (en) 1983-01-10
KR830004263A (ko) 1983-07-09
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
SE8007193L (sv) 1981-04-16
FI75560C (fi) 1988-07-11
NO156566C (no) 1987-10-14
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
DD154816B3 (de) 1987-05-13
AT379801B (de) 1986-03-10
CS226034B2 (en) 1984-03-19
JPS5663962A (en) 1981-05-30
DK152427B (da) 1988-02-29
ES505544A0 (es) 1982-08-16
YU266882A (en) 1983-09-30
DD154816A5 (de) 1982-04-21
HK1185A (en) 1985-01-11
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
IT1195269B (it) 1988-10-12
CA1156231A (en) 1983-11-01
GB2061928B (en) 1983-06-02
FR2467199B1 (fi) 1984-12-28
SG69184G (en) 1985-03-15
PH18277A (en) 1985-05-17
IE50665B1 (en) 1986-06-11
YU41740B (en) 1987-12-31
FI803239L (fi) 1981-04-16
SG56384G (en) 1985-03-08
HK66887A (en) 1987-09-25
GB2092133B (en) 1983-03-16
US4246263A (en) 1981-01-20
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
BE885709A (fr) 1981-04-14
MY8500325A (en) 1985-12-31
DD202543A5 (de) 1983-09-21
IL61261A (en) 1984-08-31
CS226020B2 (en) 1984-03-19
ZA806306B (en) 1981-10-28
IE802125L (en) 1981-04-15
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
NO156566B (no) 1987-07-06
DK403080A (da) 1981-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
AU656069B2 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor
FI75560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.
US5149702A (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
EP0100158A2 (en) (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
EP0257921B1 (en) New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
EP0074130B1 (en) New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
EP0166697B1 (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
US4198412A (en) Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
EP0035259B1 (en) Tetrahydrothiopyrano(3,2-b)indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing these compounds
EP0072346B1 (de) Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US5075322A (en) Selenophen derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them
US4239896A (en) 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol
US4473570A (en) Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones
US4547516A (en) Antisecretory agents derived from meldrum&#39;s acid
JPH0774215B2 (ja) アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体
KR840002159B1 (ko) 테트라 히드로 티오피라노[3,2-b] 인돌 유도체의 제조방법
EP0107165A1 (en) Substituted 9H-8-oxo-pyrimido(2,1-f)purine-2,4-diones, process for their production and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.