AT379801B - Verfahren zur herstellung von neuen pyridinen und deren alkansaeureestern, methylaethern sowie pharmazeutisch annehmbaren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen pyridinen und deren alkansaeureestern, methylaethern sowie pharmazeutisch annehmbaren saeureadditionssalzen

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AT379801B
AT379801B AT0268783A AT268783A AT379801B AT 379801 B AT379801 B AT 379801B AT 0268783 A AT0268783 A AT 0268783A AT 268783 A AT268783 A AT 268783A AT 379801 B AT379801 B AT 379801B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin W gegebenenfalls mit Methyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methoxyphenyl substituiertes Methylen oder Äthylen darstellt und Z Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn W durch Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert ist, Z eine andere Bedeutung als Phenyl hat, sowie deren Alkansäureestern mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und/oder deren Methyläthern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen. 



   Es ist eine Reihe von Verbindungen als brauchbare entzündungshemmende Mittel bekannt,   z. B. die Cortikosteroide,   Phenylbutazon, Indomethacin, Piroxicam und andere Benzothiazindioxyde (US-PS   Nr. 3, 591, 584), 2-0xo-2, 3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide WS-PS Nr. 3, 676, 463)   und substituiertf   Diarylimldazole   (US-PS Nr. 3, 707, 475). Damit haben diese Verbindungen therapeutische Bedeu-   tung ei der   Behandlung von arthritischen und andern Entzündungszuständen. Solche Zustände wurden auch durch Verabreichen immunregulatorischer Mittel, wie Levamisol, behandelt, wie   z. B.   in Arthritis and Rheumatism 20, 1445 (1977) und Lancet   J,   393 (1976) beschrieben.

   In dem Bemühen, neue und verbesserte Arzneimittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun   gefun-   den, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyridine als Regulatoren der Immunreaktion bei Menschen und Säugetieren wirksam sind. Sie sind von besonderem Wert bei der Behandlung   reuma-   toider Arthritis und anderer Zustände, bei denen eine Regulierung der Immunreaktion erwünscht ist. 
 EMI1.2 
 Verbindung keine pharmakologische Aktivität berichtet. 



   Auf Grund der ausgezeichneten oralen Aktivität als immunregulatorisches Mittel ist die 
 EMI1.3 
 



   Die immunregulatorische Aktivität wird nach der sogenannten Maus-E-Rosettenprozedur ermittelt, wobei die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Erythrocytenrosettenbildung in thymektomisierten Mäusen gemessen wird. Diese Tests sind später ausführlicher beschrieben. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis   100 C   mit einem Hydrid reduziert und anschliessend gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin W eine andere Bedeutung als Äthylen hat, durch Umsetzen des Natriumsalzes derselben mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0 bis   1000C   in den Methyläther überführt ; 
 EMI1.6 
 eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder einen Methyläther oder einen   (C 2 -C 5) -Alkanoat-   ester hievon in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 

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  Es seien folgende Beispiele erwähnt : 1. Umsetzen von 4-Picolylmercaptan mit einer a-Halogensäure oder-ester, mit anschliessender geeigneter Hydrid-Reduktion zum Alkohol,   z. B. :   
 EMI2.1 
 

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 2. Umsetzen eines 4-Picolylmercaptans mit einem   a-Halogenlceton   oder   a-Halogenaldehyd   (vor- zugsweise als Acetal geschützt), mit anschliessender Schutzgruppenabspaltung, wenn nötig, und dann geeigneter Hydrid-Reduktion,   z. B.   
 EMI3.1 
 



  3. Die Umsetzung von 4-Picolylhalogenid mit einer   a-Mercaptosäure   oder einem a-Mercapto- 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 fortschreitender Reaktion bildet sich ein Äquivalent an starker Säure, die das bei der Umsetzung verwendete Mol Base neutralisiert. Aus diesem Grunde kann auch der PH als Mittel zum Verfolgen der Umsetzung verwendet werden. 



   Die erfindungsgemässe Hydridreduktion kann mit einer Reihe von Reagentien im allgemeinen unter milden Bedingungen erfolgen. Die handelsüblichen Metallhydride als Reduktionsmittel sind in der Reihenfolge abnehmender Aktivität Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Letzteres kann durch Zugabe von Lithiumchlorid oder Aluminiumchlorid aktiviert werden. Handelsüblich ist auch ein weniger reaktives Derivat des Lithiumaluminiumhydrids, das unter der Handelsbezeichnung "Red-al" vertrieben wird und eine 70%ige Lösung von   Bis- (2-methoxy-     äthoxy)-aluminiumhydrid   in Benzol ist, und Lithiumaluminiumhydrid als 50%ige Suspension in Öl, das leichter zu handhaben ist als Lithiumaluminiumhydrid selbst.

   Die Reduktion von Carbonsäuren und Estern verlangt ein starkes Hydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid selbst oder Natriumborhydrid, aktiviert durch Aluminiumchlorid. Wesentlich ist, dass das Lösungsmittel für eine solche Hydrid-Reduktion aprotisch ist und frei von reduzierbaren Gruppen (Carbonylfunk- 
 EMI5.1 
 tien wie für die Reduktion von   Säuren   eingesetzt werden. Lithiumborhydrid allein kann ebenfalls verwendet werden, aber es sind schärfere Bedingungen   (z. B.   Tetrahydrofuran unter Rückfluss) erforderlich. Für die Reduktion von Estern ist auch das (oben genannte) Red-al gut geeignet. Hiefür geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan usw. 



  Temperatur und Reaktionszeiten sind wie unmittelbar zuvor erörtert. Für die Reduktion von Aldehyden oder Ketonen, aber ausgenommen aromatische nitrosubstituierte Ketone, können auch die für die Reduktion von Säuren und Estern angewendeten Bedingungen eingesetzt werden. Lithiumborhydrid unter milden Bedingungen (z. B. 250C in Tetrahydrofuran) mit den gleichen Lösungsmitteln, wie oben für Lithiumaluminiumhydrid erörtert, kann auch zur Reduktion von Ketonen und Aldehyden eingesetzt werden. Doch wird das mildere Reagens Natriumborhydrid bevorzugt. Das letztere Reagens wird im allgemeinen in nichtsaurem, protischem Lösungsmittel (Wasser,   Cl -C s-Alkohole)   bei Temperaturen von   85 C   oder darunter (gewöhnlich unter   35 C   in Wasser) eingesetzt. Die Reaktionszeit ist unkritisch und beträgt im allgemeinen 1 bis 24 h.

   Natriumborhydrid kann auch im ätherischen Lösungsmittel verwendet werden, aber die Gegenwart eines protischen Lösungsmittels ist im allgemeinen für eine vernünftige Reduktionsgeschwindigkeit erforderlich. Ein sogar noch milderes Hydrid-Reduktionsmittel, Natriumcyanoborhydrid, wird für die Reduktion von Keton in Gegenwart einer aromatischen Nitrofunktionalität bevorzugt. Etwas angesäuertes Wasser oder Methanol wird bei diesem Reagens bevorzugt, wenngleich der PH über 3 gehalten wird, um unangebrachte Zersetzung des Reagens zu vermeiden. Die Temperatur liegt gewöhnlich im Bereich von 0 bis   40 C   bei einer Reaktionszeit bis zu 24 h. 



   Die Grignard-Reagens-Zugaben erfolgen im allgemeinen durch Zusetzen einer Lösung vorgeformten Grignard-Reagens in Ätherlösung zu einer Lösung der freien Basenform des Pyridinesters oder-ketons in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyäthan, bei Temperaturen im allgemeinen im Bereich von 0 bis   60 C,   zweckmässigerweise bei 0 bis   25 C,   bei Reaktionszeiten bis zu 3 Tagen. 



   Die Methylätherderivate können aus den Alkoholen unter Verwendung von Methylhalogeniden (bevorzugt Methyljodid auf Grund seiner ausgezeichnetep Reaktivität) oder Dimethylsulfat gebildet, mit dem vorgebildeten Erdalkalisalz des Vorstufenalkohols in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff   (z. B.   Toluol, Methylcyclohexan), einem Äther   (z. B.   Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan) oder einem andern inerten Lösungsmittel   (z. B.   Dimethylformamid) umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur, die im allgemeinen im Bereich von 0 bis   100 C   liegt ist nicht kritisch, wobei Raumtemperatur annehmbar ist.

   Die Umsetzung kann dünnschichtchromatographisch sowie durch den PH'wie oben für die Umsetzung von organischen Halogeniden mit Mercaptanen beschrieben, verfolgt werden. 

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   Eine Vielfalt von Massnahmen steht für die Acylierungen zur Verfügung. Am direktesten ist die Umsetzung der freien Base des Pyridinalkohols mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid. Weitere Base (anorganische oder tert. Amin) kann, wenn gewünscht, zugesetzt werden. Anderseits kann ein Säuresalz des Pyridinalkohols mit den gleichen Reagentien in Gegenwart eines Äquivalents oder mehr an zugesetzter Base acyliert werden. Bei einer ähnlichen Arbeitsweise wird die Säure mit Chlorformiat in Gegenwart eines Äquivalents eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin usw., zu einem gemischten Anhydrid umgesetzt, das dann mit dem Pyridinalkohol umgesetzt wird.

   Lösungsmittel für diese Acylierungsreaktionen können das Anhydrid selbst oder jedes Lösungsmittel sein, das aprotisch und gegenüber den Reaktionskomponenten und Produkten inert ist,   z. B.   halogenierte Kohlenwasserstoffe   (z. B.   



  Methylenchlorid), Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äther   (z. B.   Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxy- äthan) usw. 



   Die für die Methoden 1 bis 4 erforderlichen Ausgangsmaterialien sind allgemein nach der Literatur oder im Handel erhältlich. Aliphatische Mercaptane können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen des Halogenids mit Thioharnstoff zum Isothiuroniumsalz und durch anschliessende basische Hydrolyse, durch Umsetzen organischer Halogenide mit Schwefelwasserstoff oder Alkalimetallhydrogensulfid   (z. B.   Mercaptoaceton, Hromatka et al., Monatshefte 78,32 1948) oder durch Hydrolyse von Thiolestern   (z. B.   2-Methoxyäthylmercaptan, 2-Mercapto-l-propanol, a-Mercapto-a-phenylaceton (Chapman et al.,. J. Chem.

   Soc., 579 [1950], Sjoberg, Ber. 75,13   [ 1942 ],   von Wacek et   al., Ber.   75,1353 [1942]) hergestellt werden, während das einzige aromatische Mercaptan, das als Ausgangsmaterial für die Erfindung erforderlich ist, 2-Mercaptophenol, im Handel erhältlich ist. Organische Halogenide, die als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, sind auch im allgemeinen im Handel oder nach der Literatur erhältlich. Typische Methoden zur Herstellung der erforderlichen Halogenide sind die direkte Halogenierung, die Einwirkung von Wasserstoff oder Phosphorhalogeniden auf einen Alkohol oder die Zugabe von Halogenwasserstoffen zu Oxyden. Die erforderlichen Reagentien, einschliesslich die Hydrid-Reduktionsmittel und Grignard- -Reagentien, sind im Handel erhältlich. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden durch Vereinigen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wässeriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Fällen oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. 



  Zu den erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören   z. B.   solche Salze, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Benzolsulfon-, Zitronen-, Laurylsulfon-, Fumar-, Oxal-, Malein-, Methansulfon-, Wein-, p-Toluolsulfon- und Bernsteinsäure hergestellt werden. Mit mehrbasigen Säuren kann das Salz mehr als 1 Mol Base pro Mol Säure aufweisen. Doch werden Säureadditionssalze mit Mol pro Mol bevorzugt. Ein besonders wertvolles erfindungsgemäss erhältliches Salz ist   4- (2-Hydroxyäthylthiomethyl) pyridinium-Di-   hydrogenphosphat : 
 EMI6.1 
 das leicht zu kristallisieren und zu reinigen ist und ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, was es für den lebenden Organismus leicht und rasch verfügbar macht. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyridine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als immunreaktionsregulierende Mittel in Warmblütern therapeutisch brauchbar. Die immunregulierende Aktivität ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis oder anderer mit Immunmangel verbundener Erkrankungen. So wirken erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen lindernd auf Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Individuums regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung durch Aufrechterhaltung der Immunfähigkeit beheben.

   Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann somit die Immunreaktion in Warm- 

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 blütern durch Verabreichen eines erfindungsgemäss erhaltenen Pyridins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon in einem zur Regulierung der Immunreaktion ausreichenden Anteil reguliert werden. Im Einklang damit können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral oder parenteral in Dosisanteilen von etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/kg Körpermasse/Tag, vorzugsweise etwa 0, 10 bis etwa 10 mg/kg Körpermasse/Tag, einzeln oder in unterteilter Dosis, verabreicht werden. Die optimale Dosierung für das zu behandelnde Individuum wird jedoch von einem für die Behandlung Verantwortlichen bestimmt, wobei im allgemeinen am Anfang geringere Dosen verabreicht und danach allmählich erhöht werden, um die geeignetste Dosis zu bestimmen. 



  Diese variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. 



   Die Verbindungen können in pharmazeutische Präparaten verwendet werden, oder auch ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässerige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in solchen Arzneimitteln in Anteilen vorhanden, die ausreichen, den gewünschten Dosisanteil im oben beschriebenen Bereich zu liefern. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen   u. dgl.   kombiniert werden.

   Die Arzneimittel können, wenn gewünscht,   zusätzliche Bestandteile,   wie Geschmacks- oder Aromastoffe, Süssmittel, Exzipienten u. dgl., enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kobminiert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglykol u. dgl., sowie wässerige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder   intramuskulär   verabreicht werden, wobei intravenöse und intramuskuläre Verabreichung bevorzugt sind. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1   : 4- (I-Hydroxy-2-propylthiomethyl) pyridin   
 EMI7.1 
 hydrid in Benzol wurden unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Äthyl-2- (4-pyridylmethylthio) propionat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 10 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann erwärmt und 1 h schwach am Rückfluss gekocht und dann bei Raumtemperatur etwa 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 ml eiskalte 1 n HC1 gegossen und Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt viermal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (durch Waschen mit gesättigtem Natriumchlorid und dann über wasserfreiem Natriumsulfat) und zu   4- (I-Hydroxy-2-propylthiomethyl) pyridin   eingeengt (Öl, etwa 200 mg,   H-NMR/CDC13/TMS/r : 8, 6   
 EMI7.2 
 wurde es in Chloroform aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und zu einem Öl eingeengt (194 mg). 



   Beispiel 2 : 4-   (l-Phenyl-2-hydroxyäthylthiomethyl) pyrldin  
5   g   (0, 018 Mol) rohes   Methylphenyl- (4-pyridylmethylthio)-acetat   wurden in 30 ml Toluol gelöst und zu 7, 4 ml einer gerührten 70%igen Lösung von   Natrium-bis (2-methoxyäthoxy) aluminium-   hydrid in Bezol, zuvor in einem Eisbad gekühlt, getropft. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16 h gerührt. Zur Produktisolierung wurde das Reaktionsgemisch in etwa 60 ml kalte 1 n Salzsäure gegossen, die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert, das Filtrat mit Natriumbicarbonat schwach basisch gemacht, von ausgefallenen Salzen dekantiert und das Produkt in überschüssiges Toluol extrahiert. Die basischen Salze wurden mit heissem Äthylacetat extrahiert.

   Die Toluol- und Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (2, 05 g) eingeengt. Das Öl wurde an 110 g Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils etwa 10 ml wurden aufgefangen und die Chromatographie   dünnschichtchromato-   graphisch (Kieselgel, Elution mit Äthylacetat) verfolgt. Produktfraktionen (nach drei Verunreini- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 gungsbanden eluiert) zeigten Rf-Werte von etwa 0, 25 im Dünnschichtsystem. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu Methylphenyl- (4-pyridylmethylthio)-acetat eingeengt (Öl, Analyse berechnet für   Cl.

   H15 NOS. 0, 25 H2O :  
C H N m/e   berechnet : 67, 39% ; 6, 21% ; 5, 60% ; 245 ;    gefunden   : 67, 57% ; 6, 30% ; 5, 32% ; 245 ;   weitere Massenspektren-Peaks : 214,136, 121,103, 92,91, 77 und 45). 



   Beispiel 3   : 4- (2-Hydroxy-l-propylthiomethyl) pyridin  
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 9, 10 g (50 mMol) 4-Picolylthioaceton in 130 ml gerührten Isopropylalkohols gelöst.   0, 76   g (20 mMol,   1, 6   Äquivalente) Natriumborhydrid wurden sorgfältig in Teilen zugesetzt. Es trat etwas Schäumen auf. Die Reaktion wurde unter Stickstoff gebracht und 1 1/2 h am Rückfluss erwärmt. Dann wurde abgekühlt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und 150 ml 4 n Salzsäure wurden langsam zugesetzt, um das auftretende Schäumen zu steuern. Die Lösung wurde weitere 15 min gerührt und dann durch Zugabe von 10 n Natronlauge stark basisch gemacht.

   Das beim Basischmachen gebildete Öl wurde in Chloroform (drei 250 ml-Portionen) extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten wurden mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu   4- (2-Hydroxy-l-propylthiomethyl) pyridin   eingeengt   (8, 71 g ; Öl ;   H-NMR/ 
 EMI8.1 
 
8, 573, 72 (s, 2H),   2, 52   (d, 2H) und 1, 23 (d, 3H). 



   Das Hydrochlorid wurde durch Lösen von 0, 367 g (2 mMol) der freien Base in 2 ml (2 mMol) 1 n Salzsäure und Abdampfen des Lösungsmittels als Öl erhalten. 



   Das Dihydrogenphosphat wurde durch Lösen von 5, 00 g   (27,3 Mol)   der freien Base in 11, 6 ml Äthylacetat, Kühlen der Lösung auf   0 C   und Zugabe von 3, 13 g   (27, 3 mMol) 85, 5%iger   Phosphorsäure in 11, 6 ml Äthylacetat hergestellt. Das Salz fiel als harzartiger Feststoff aus. 



  100 ml Methanol wurden zugesetzt und das Gemisch zu einer klaren Lösung erwärmt und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergab 3, 78 g gereinigtes Dihydrogenphosphat ; (Fp. 88 bis   91 C ;   IR   (KBr)   :2,95, 3,55 6,10 66.5  m: H-NMR/ 
 EMI8.2 
    : 8, 572, 44   (d, 2H) und 1, 10 (d, 3H)). 



   Analyse   für GsH NOaPO,. :   
C H N m/e berechnet : 38,4% ; 5, 7% ; 5, 0% ; 183 ; 
 EMI8.3 
 : 38, 6% ; 5, 3% ; 5, 2% ;8, 75 ml Isopropylalkohol gelöst. 54 mg   (1,4 Mol; 1,6   Äquivalente) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Nach 1/2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 h am Rückfluss gekocht. Es wurde etwas gekühlt und dann zu einem Öl eingeengt. Unter Rühren wurden 10 ml 4 n Salzsäure langsam zu dem Öl zugegeben, um die Erwärmung und das Schäumen zu steuern. Nach beendeter Zugabe und Gasentwicklung wurde die saure Lösung mit 20%iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das Öl, das sich abschied, wurde in Chloroform extrahiert.

   Das Chloroform wurde mit verdünnter Natronlauge rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (0, 87 g) eingeengt, das beim Stehen zu einem wachsartigen Feststoff kristallisierte. Dieser wurde mit Äther verrieben und filtriert, wobei 0, 61 g Rohprodukt erhalten wurden. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 0, 42 g gereinigtes   4- (2-Hydroxy-2-phenyläthylthiomethyl) pyridin,   Fp. 116, 5 bis   119 C   (unvollständig), IR   (KBr)     : 3, 17, 5, 1-5, 8, 6, 22, 6, 88, 9, 49, 12, 25, 13, 88   und 14, 25   11m   ; Massespektrum : m/e ber. :   245, gef. :   245 ;   H-NMR/CDCla/TMS/ö : 8, 73-8,   37 (m, 2H), 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Beispiel 5 : 4-   [2-   (4-Methoxyphenyl)-2-hydroxyäthylthiomethyl]-pyridin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1, 99 g   (7, 3 mMol) a- (4-Picolylthio)-p-methoxyacetophe-   non in 25 ml gerührtem Äthanol gelöst.   0, 45   g (11,7 mMol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zugesetzt und das Gemisch dann 30 min schwach am Rückfluss gekocht. Es wurde teilweise gekühlt und zur Trockne eingeengt. 50 ml Wasser wurden zum Rückstand zugegeben, der dann mit überschüssiger 1 n Salzsäure angesäuert wurde. Die saure Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte.

   Verreiben mit Diäthyläther und Filtrieren lieferte 1, 50 g gereinigtes   4-[     [2- (4-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-   
 EMI9.1 
 
5 C ; H-NMR/CDCla/TMS/r : 7, 2berechnet   : 64, 34% ; 6, 12% ; 5, 00% ;   gefunden   : 64, 34% ; 6, 06% ; 4, 95%.   



   Beispiel 6 : 4-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)äthylthiomethyl]-pyridin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0, 45 g   (1,56 mMol) &alpha;-(4-Picolylthio)-p-nitroacetophe-   non und 0, 10 g (1,56 mMol) Natriumcyanoborhydrid in 15 ml trockenem Methanol gelöst und eine Spur Bromkresolgrün-pH-Indikator zugesetzt (blau bei 5, 5, gelb bei PH   3, 8).   Das Reaktionsmedium war von blaugrüner Farbe. Methanolische Salzsäure wurde zugetropft, bis die Farbe nach gelb umschlug (PH etwa 4). Kleine Anteile methanolische Salzsäure wurden zugesetzt, als das Reaktionsmedium dunkler wurde,   u. zw.   während eines Zeitraumes von 4   h.   Dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 16 h gerührt.

   Es wurde dann zu einem Öl eingeengt, das in 10 ml Wasser aufgenommen wurde, das Produkt wurde dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Das vereinigte Äthylacetat wurde zweimal mit je 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 
 EMI9.2 
 
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2, 0 g (7, 8 mMol) a- (4-Picolylthio)-propiophenon in 20 ml gerührtem Äthanol gelöst.   0, 48   g (12,4 mMol) Natriumborhydrid wurden portionsweise während 10 min zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann 1 h schwach am Rückfluss gekocht, gekühlt und darauf zur Trockne eingeengt.

   Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 1 n Salzsäure zur Zersetzung überschüssigen Borhydrids angesäuert, mit 20%iger Natronlauge stark basisch gemacht und das Produkt mehrfach in Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid rückextrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde an 60 g Kieselgel mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu   4-(1-Hydroxy-   
 EMI9.3 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Beispiel   8 : 4- (3-Hydroxypropylthiomethyl) pyridin   Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2, 04 ml   (10,4 Mol)   einer gerührten 70%igen Lösung 
 EMI10.1 
 



  Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min gerührt. Es wurde langsam zu 25 ml kalter 1 n HCI gegeben, Feststoffe wurden abfiltriert und die Mutterlauge mit 4 Portionen zu je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu   4- (3-Hydroxypropylthiomethyl) pyridin   eingeengt (1, 40 g ; Öl ;   N-NMR/CDCh/TMS/T : 8, 1   (q, 2H),   7, 4   (t, 2H),   6, 4   (6,2H),   6, 3   (d, 2H),   1, 5   (d, 2H), IR (Film) :   3,1, 3,5, 6,25, 7,1 9,5, 12,25 ,um).    



   Analyse für   C. H 13 NO 5 :   
 EMI10.2 
 
Beispiel 9   : 4- (2-Acetoxyäthylthiomethyl) pyridin     1,   0   g 4- (2-Hydroxyäthylthiomethyl) pyridin   wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid 3 h am Rückfluss gekocht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Essigsäureanhydrid im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und zu einem Öl eingeengt (1, 47 g). Es wurde an 60 g Kieselgel mit 5% 
 EMI10.3 
 
170 mg   (7,1 Mol)   Natriumhydrid (aus 340 mg einer 50%igen Dispersion in Öl unter Stickstoff mit Hexan gewaschen) wurden in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt.

   Eine Lösung von 1, 0 g   (5, 9 mMol) 4- (2-Hydroxyäthylthiomethyl) pyridin   in 10 ml Tetrahydrofuran wurde während 5 min zugetropft und das Gemisch 5 min gerührt. Schliesslich wurden 260 mg (0, 1 ml,   5,9 Mol)   Methyljodid in 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Reaktiongemisch wurde durch Filtrieren geklärt und zu einem Öl eingeengt (etwa 1, 3 g), das an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Reine Produktfraktionen wurden ver- 
 EMI10.4 
 

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Claims (1)

  1. (2-Methoxyäthylthiomethyl) pyridin1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel EMI10.5 worin W gegebenenfalls mit Methyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methoxyphenyl substituiertes Methylen oder Äthylen darstellt und Z Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn W durch Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methoxyphenyl substituiert ist, Z eine andere Bedeutung als Phenyl hat, sowie deren Alkansäureestern mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und/oder deren Methyläthern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 schliessend gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin W eine andere Bedeutung als Äthylen hat,
    durch Umsetzen des Natriumsalzes derselben mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0 bis 100 C in den Methyläther überführt ; eine erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen mit (C2-Cs)-Alkanoylchlorid oder (C2-C5)-Alkansäureanhydrid in den (C2-C5)-Alkanoatester überführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder einen Methyläther oder einen (C :.-Cs)-Alkanoat- ester hievon in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI11.3 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.4 mit einem Hydrid reduziert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI11.5 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.6 mit einem Hydrid reduziert.
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