KR840001614B1 - 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 면역조절제로 유용한 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 4-치환된 피리딘, 피리미딘 및 이들의 약제학적으로 무독한 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, V는 CH 또는 N이며, n은 1 또는 2의 정수이고, Y는 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(-CH2-CH2-CH2-), 2개까지의 메틸그룹과 한개까지의 페닐그룹으로 치환된 에틸렌 (예를들면
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(여기에서 X는 니트로 또는 메톡시이다),
Figure kpo00007
또는 0-페닐렌이고, R1은 수소, 메틸, 벤조일 또는 탄소수 2 내지 5의 알카노일(예를들면
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
이며, 단 Y가
Figure kpo00012
이면 R1은 수소이다.
본 발명은 또한 4-위치에서 티오에테르 및 하이드록시 함유 측쇄로 치환된 피리딘과 피리미딘, 상응하는 그의 메틸 에테르 및 카복실산 에스테르 유도체, 및 상기의 알콜, 메틸에테르 및 에스테르의 산부가염을 제공한다.
예를 들어 코르티코스테로이드, 페닐부타존, 인도메타신, 피록시캄 및 기타 벤조티아진 디옥사이드 (참조 : Lombardino, 미합중국 특허 제3,591,584호) ; 2-옥소-2,3-디하이드로벤조푸란-3-카복사미드(참조 : Kadin, 미합중국 특허 제3,676,463호) 및 치환된 디아릴이미다졸(참조 : Lombardino, 미합중국 특허 제3,707,475호) 같은 여러 화합물이 소염제로 유용한 것으로 알려져 왔다. 따라서 이들 화합물은 관절염 및 기타 염증질환의 치료에 효과가 있다.
그런 질환은 문헌[참조 : Arthritis and Rheumatism, 20, 1445(1977) 및 Lancet 1,393(1976)]에 기술되어 있는 바와 같이, 레바미졸같은 면역조절제를 투여하므로써 치료되어졌다. 염증치료에 보다 효과적인 신규치료제를 개발하려는 노력으로, 본 발명에 따른 신규 피리딘 및 피리미딘이 포유동물에서 면역반응 조절제로 활성을 나타내며, 면역반응의 조절이 바람직한 류마티스성 관절염 및 다른 질환 치료에 특히 유용함이 밝혀졌다.
본 발명 화합물은 신규 화합물이며, 이성체인 3-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘은 문헌 [참조 : Vejdelek et. al, Chem, Listry. 47, 49(1953) ; Chem, Abstr. 49, 366f(1955)]에 기술되어 있으나, 이 화합물에 대한 약물학적인 활성은 기술되어 있지 않다.
본 발명에 따르면, 특정 피리딘 및 피리미딘 유도체 및 그들의 약제학적으로 무독한 산부가염이 면역반응의 조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 소염제 및 면역조절제가 둘다 치료목적으로 개별적으로 사용되었던 류마티스성 관절염과 같은 상태에 특히 유효하다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Y가 0-페닐렌, 에틸렌,
Figure kpo00013
및
Figure kpo00014
인 피리딘이고, 특히 알콜 또는 아세테이트 에스테르(즉 R1이 수소 또는 아세틸이다) 형태가 바람직하다. 본 발명 화합물은 면역조절제로서 경구활성이 탁월하므로, 가장 바람직한 화합물(아세테이트 에스테르의 대사물로서 생체내에서 형성될 수도 있다)은 4-(2-하이드록시 에틸티오메틸) 피리딘 그자체이다.
면역조절 활성은 흉선 절제 수술한 마우스에서 적혈구 로젯트 생성을 회복시키는 시험 화합물의 능력을 측정하는 마우스 E-로젯트법에 의해 입증된다. 이 시험은 다음에서 더 상세히 설명된다.
본 발명은 또한 상술한 피리딘 및 피리미딘 유도체의 약제학적 조성물과 면역조절제로서의 치료용도도 제공한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
(Ⅱ)
Figure kpo00016
(Ⅲ)
상기식에서, V, n, R1및 Y는 상기 정의한 의미와 같고, Z1및 Z2중의 하나는 할로이며, 다른 하나는 SH이며, 단 Y가 0-페닐렌이면 Z1은 할로이고, Z2는 SH이다.
본 발명에 따르는 피리딘-알콜, 에테르 및 에스테르는 또한 예를들어 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
(1) 4-피콜릴 머캅탄 또는 2-(4-피리딜)-에틸 머캅탄을 적절히 치환된 할로히드린과 반응시킨다. 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(2) 4-피콜릴 할라이드 또는 2-(4-피리딜)에틸 할라이드를 적당히 치환된 머캅탄(참조 : 상기 방법 1)과 반응시킨다. 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
(3) 방법(1) 및 (2)에 의해 제조된 알콜을 아실화 또는 알킬화시킨다.
방법(1) 및 (2)전반에 걸쳐 유기 할라이드의 할로겐이 유기 티오잔기로 치환되는 반응이 포함된다. 상기 반응은 일당량의 강염기를 사용하여 머캅탄을 음이온성염으로 쉽게 전환시키며, 유기할로겐을 티오에테르로 전환시키는데 더욱 효과적이다. 피리딘 부위의 산염(예 : 4-피콜릴 클로라이드 염산염) 또는 산(예 : α-머캅토프로피온산)을 반응물의 하나로서 사용할 경우, 보상량의 염기를 가한다. 본 반응에는 광범위한 용매가 적합하며, 알콜, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드등이 포함되며, 단지 용매는 반응물 및 생성물에 대해 불활성이고 반응물이 어느 정도의 용해성을 가지고 있으면 된다. 용매는 티오음이온의 형성을 촉진시키기 위해서 머캅탄보다 산성이 낮은 것이 바람직하다. 본 반응에 사용되는 온도는 문제가 되지 않는다(예 : 0 내지 120℃). 반응온도는 적당한 속도를 얻을 수 있는 정도로 높아야하지만, 분해가 일어날만큼 높아서는 안된다. 본 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 속도는 유기 할라이드의 속성(속도 : I＞Br＞Cl), 할라이드 및 머캅탄의 구조 및 용매에 따라 다르다. 반응시간은 반응이 거의 완결(예, 할라이드 및 머캅탄의 당량을 사용할 경우 95% 이상 전환)되어 최대의 수율을 얻을 수 있어야 한다(예, 1시간 내지 수일). 이러한 반응은 자외선 지시제를 함유한 시판용 실리카겔 판중의 하나를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 용이하게 검색될 수 있다. 용출제로는 반응생성물의 극성도, 본 분야에서 잘 알려져 있는 실습에 따라 용매의 비율을 변화시킨 클로로포름/메탄올 혼합물이 적합하다. 이러한 형태의 반응에는 대부분 클로로포름 9부와 메탄올 1부로 이루어진 용출제가 아주 적합하다. 극성이 더 강한 화합물의 경우, 메탄올의 비율을 증가시킨다(예, 4클로로포름/1메탄올). 특히 산부가염으로 처리할 경우, 때로는 용출제에 아세트산을 5%까지 가하는 것이 유리하다. 에틸 아세테이트 및 기타 알콜(예, 부탄올)을 일정한 비율의 물과 함께 용출제로 사용할 수도 있다. 반응이 진행됨에 따라, 일당량의 강산이 생성되어, 반응에 사용된 염기를 중화시킨다. 이러한 이유때문에, pH를 본 반응을 모니터하기 위한 보조자료로서 사용할 수 있다.
방법(3)의 메틸에테르 유도체는 탄화수소(예, 톨루엔, 메틸사이클로헥산), 에테르(예, 테트라 하이드로푸란, 디메톡시에탄) 또는 기타 불활성 용매(예, 디메틸포름아미드)와 같은 불활성, 비양자성 용매중에서 알콜 전구체의 알카리 토금속염과 반응된, 메틸 할라이드(탁월한 반응성때문에, 메틸 요다이드가 바람직하다) 또는 디메틸설페이트를 사용하여 방법(1) 내지 (2)의 알콜로부터 생성될 수 있으며, 일반적으로 반응온도는 0 내지 100℃로, 이는 그리 중요하지 않으며, 실온도 가능하다. 이 반응은 유기 할라이드와 머캅탄과의 반응에 대해서 상술한 바와 같이 박층 크로마토그래피 및 pH에 의해 모니터될 수 있다.
방법(3)의 아실화에는 여러방법이 사용될 수 있다. 유리염기형 피리딘-알콜(방법 1 및 2에 따라 제조됨)과 산클로라이드 또는 산 무수물과의 반응이 가장 직접적인 반응이다. 경우에 따라 부가의 염기(무기 또는 3급아민)를 가할 수 있다. 또한 피리딘-알콜의 산염을 일당량 이상의 부가된 염기의 존재하에서 동일한 시약으로 아실화할 수 있다. 관련된 방법에 있어서, 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 디메틸아닐린, N-메틸 피페리딘등과 같은 3급아민 일당량의 존재하에서, 산을 클로로포름에이트와 반응시켜 혼합 무수물을 생성한 후 피리딘 알콜과 반응시킨다. 이 아실화반응에 대한 용매로는 무수물 자체 또는 비양자성이면서, 반응물 및 생성물에 대해 불활성인 용매, 예를들면 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에테르(예, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄) 중 어느것이라도 사용 가능하다.
방법(1) 및 (2)에 필요한 출발물질은 일반적으로 시판되고 있거나 문헌으로부터 제조할 수 있다. 지방족 머캅탄은 할라이드와 티오우레아를 반응시켜 이소티오우로늄염을 생성한 다음, 염기성 가수분해(제조실시예 1 및 2 참조)시키거나, 유기할라이드를 황화수소 또는 알카리금속 황화수소화물 [머캅토아세톤, Aromatka et al, Monatsh. 78, 32(1948)]과 반응시키거나, 티올에스테르[예, 2-메톡시에틸머캅탄, 2-머캅토-1-프로판올, α-머캅토-α-페닐아세톤(Champan et al. J. Chem, Soc. 579(1950) ; Sjoberg, Ber 75, 13(1942) ; Von Wacek et al., Ber 75, 1353(1942)]를 가수분해시킴으로써 상응하는 할라이드로부터 제조할 수 있는 반면, 본 발명의 출발물질로서 필요한 방향족 머캅탄, 즉 2-머캅토-페놀만은 시판용을 사용할 수 있다. 출발물질로 필요한 유기 할라이드는 또한 일반적으로 시판되거나 문헌에 따라 이용할 수 있다. 필요한 할라이드를 제조하는 대표적인 방법은 직접적인 할로겐화, 알콜에 대한 할로겐화 수소 또는 할로겐화인의 작용 또는 에폭사이드에 할로겐화수소를 첨가하는 것이다.
본 발명에 따르는 피리미딘 알콜, 에테르 및 에스테르는 동일한 방법으로 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
신규 피리딘 및 피리미딘의 약제학적으로 무독한 산부가염도 또한 본 발명에 포함되며, 유리염기를 수용액 또는 적당한 유기용매내에서 적당한 무기산 또는 유기산과 접촉시켜 쉽게 제조할 수 있다. 다음에 침전시키거나 용매를 증발시켜 염을 수득할 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 무독한 산부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 벤젠설폰산, 시트르산, 라우릴설폰산, 푸마르산, 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 타타르산, p-톨루엔 설폰산과 석신산으로 형성된 염이 있으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 다가의 염기성 산과의 염은 산 1몰당 염기를 1몰이상 포함할 수 있다. 그러나 1몰당 1몰의 산부가염이 바람직하다. 본 발명에서 특히 가치있는 염은 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리디니움 디하이드로겐 포스페이트 :
Figure kpo00030
로서, 이는 쉽게 결정화되고 정제되며, 물에 대한 용해도가 탁월하여 생체내 이용이 용이하다.
상술한 바와 같이, 본 발명 화합물의 면역조절 작용은 마우스 E-로젯트(rosette)법으로 평가한다. 마우스에서, 흉선의 존재는 양의 적혈구와의 정상적인 로젯트 형성을 완전히 나타내는데 필요하다[참조 : Bach와 Dardenne, Immunol. 25, 353(1973)]. 이 방법은 흉선 절제수술을 한 성숙한 마우스에 있어서 아자티오프린-감수성, 로젯트 형성세포를 정상적인 동물의 수준까지 회복시키는 약물의 능력을 시험하는 방법이다. 특히 생후 4주일된 CD-1종 마우스를 흉선절제 수술을 하여, 처리하기전 적어도 14일간 방치하였다가 로젯트 형성을 시험한다(ATX마우스). ATX마우스에게 염수 비이클이나 약물을 경구 투여한다. 16시간이 경과한 후, 마우스 3마리의 합쳐진 비장으로부터 행크스 평형 염용액(HBSS)중에서 단일세포 현탁액을 제조한다. 각 튜브에 HBSS 중의 임파구 0.1ml(6×107/ml)와 HBSS 0.1ml 또는 HBSS 중의 아자티오프린 40㎍/ml의 용액 0.1ml를 가한다. 37℃에서 90분간 배양한 후, 세포를 HBSS 5ml씩으로 2회 세척하고 0.2ml로 만들어, 양의 적혈구세포 0.2ml(1.2×108세포/ml)를 가한다. 혈구응집 슬라이드 상에 10ul를 피펫트하여, 로젯트 수를 센다. 아자티오프린 감수성 로젯팅 세포의 수를 정상까지 또는 더 많이 회복시킬 수 있는 시험화합물의 능력을 측정한다. 정상적인 마우스에 있어서 아자티오프린 감수성은 42%±12%로 나타났다. 흉선 절제 수술한 성숙한 마우스에 있어서는 아자티오프린 감수성이 3±3%로 나타났다. 본 발명 화합물을 여러 용량으로 경구투여시(mg/kg, 예를들면 약물 mg/마우스체중 kg) 아자티오프린 감수성 로젯팅 세포를 정상 또는 그 이상까지 회복시키는 능력은 표 Ⅰ에 나타내었다. 백분율이 높으며, 유효용량이 낮을수록, 면역조절제로서 활성이 더 큰 화합물이다. 동일시험에서, 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리미딘은 1mg/kg의 경구용량에서 로젯트 형성을 38% 복원시키는 것으로 나타났다.
[표 Ⅰ]
면역 조절 활성
마우스 E-로젯팅시험에서 피리딘 유도체의 활성(1mg/kg을 경구 투여시)
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
a 2가지 시험에서 수득된 개별적인 결과.
b 0.3mg/kg에서 60,58 ; 0.3mg/kg에서 42,53 ; 0.1mg/kg에서 42,51 ; 0.33mg/kg에서 21,33 ; 0.01mg/kg에서 16.
c 10mg/kg에서 50.
면역조절방법(표 Ⅰ)에 있어서 4-(2-하이드록시 에틸티오메틸)피리딘(Y는 -CH2CH2-이고, R1은 H이다)의 활성은 주목할만하다. 더우기, 본 발명 화합물은 생체내의 MC 5-5세포내에서 프로스타글란딘 합성을 억제하지 않으므로 (IC50＞100UM), 기타의 비스테로이드성 소염제(NSAI)의 부작용, 예를들어 궤양형성도 나타내지 않는다. 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘은 종래의 NSAI 약물들과 쉽게 구별될 수 있으며, 이는 33mg/kg의 경구용량으로 자외선으로 유발된 홍반중에서 활성이 없으므로 입증되는데 이 방법에서 인도메타신, 페닐부타존 및 기타 NSAI 약물은 홍반증을 뚜렷이 억제시킨다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘은 위스터-루이스종 래트에게 완전 프로인트(Freund)보조제를 주사하여 유발시킨 다발성 관절염에 대하여 용량관련된 보호작용을 나타낸다. 본 시약은 이 처리에서 3.3 내지 33mg/kg의 경구용량에서 활성을 나타내며 대략 33mg/kg의 ED50치를 갖는다.
본 발명 화합물의 관절염 치료 효과는 제4일 또는 제16일에 보조제-주사한 발의 급속한 작용 발현, 급성 소염에 대해 영향을 미치지 않고 느린 작용발현, 임파성 세포 개재된 2차 반응(주사하지 않은 발까지 퍼짐)에 대해 선택적이다. 본 발명 화합물은 보조제를 주사하여 유발된 질환에 의한 체중감소에는 영향을 미치지 않는다. 그러나 피록시캄, 페닐부타존은 1차 및 2차 반응을 모두 억제시키며, 부분적으로 체중 감소를 방지하는데 효과적이다. 이러한 관절염치료 작용으로 또한 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘을 종래의 NSAI 약물과 구별할 수 있다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘을 매일 33mg/kg씩 4일간 경구투여하여도 양 적혈구세포에 대한 마우스의 체액성 면역 반응에 영향을 주지 않는다. 동일한 조건하에서 면역억제제인 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 6-머캅토푸린은 뚜렷한 억제 작용을 나타낸다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘은 래트에서 100mg/kg을 경구투여하면 유의적인 궤양형성 작용을 나타내지 않는다. 레바미솔 100mg/kg(경구)의 경우 약간의 궤양형성이 관찰되었으나 통계학상 유의적인 효과는 나타나지 않는다. 이러한 결과는 페닐부타존, 아스피린 및 인도메탄신을 각각 100, 50 및 10mg/kg으로 경구투여 했을 때 현저한 궤양형성이 일어나는 것과 뚜렷한 대조를 보인다.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘은 래트 및 마우스에서 레바미솔보다 급성독성이 적다. 마우스에서 본 발명 화합물의 LD50(경구)은 1000mg/kg이상이다. 래트에서도 LD50치는 1000mg/kg이상이었다. 개에게 1일 30mg/kg의 용량을 캅셀제(제형하지 않음)로서 14일간 경구투여하여도 전체 병리학, 조직 병리학적으로 비정상적인 점이 일어나지 않았으며 임상화학, 혈액학 또는 체중에 있어서, 변화가 관찰되지 않았다.
본 발명에 따르는 신규 피리딘과 피리미딘 및 이들의 약제학적으로 무독한 산부가염은 온혈동물에 있어서 면역 반응 조절제로서 치료학적으로 유용하다. 면역조절작용은 류마티스성 관절염 및 면역 결핍과 관련된 기타 질환 치료에 특히 유용하다. 따라서 본 발명 화합물은 환자의 면역반응을 조절하고 면역능력을 유지시켜 기초적 면역장애를 경감시키면서 이러한 질환과 관련된 통증 및 부종을 감소시킨다. 따라서 본 발명에는 온혈동물에게 본 발명의 피리딘 또는 피리미딘 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 면역반응을 조절하기에 충분한 량으로 투여함으로써 면역반응을 조절하는 방법도 포함된다. 이 방법에 따르면, 본 발명의 화합물은 치료를 요하는 환자에게 통상의 경로, 예를들어 경구 또는 비경구로, 1일 체중 kg당 약 0.10 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 10mg을 단일용량 또는 수회용량으로 투여한다. 그러나 치료해야 할 환자개개인에 대한 적량은 치료할 책임이 있는 사람이 결정할 것이며, 일반적으로 처음엔 소량을 투여하고 가장 적합한 용량까지 점차적으로 증가시킨다. 사용량은 사용된 특정 화합물 및 치료대상에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명 화합물은 본 발명에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 산부가염과 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제로 이루어진 약제에 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 담체로는 불활성 고체충진제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기용액이 적절하다. 본 발명의 활성화합물은 이러한 약제내에 상술한 범위내의 원하는 용량을 공급하기에 충분한 량으로 존재한다. 따라서 경구 투여의 경우 본 발명 화합물을 적합한 고체 또는 액체담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 등으로 제형화할 수 있다. 경우에 따라 약제학적 조성물에는 향미제, 감미제, 부형제등을 첨가할 수 있다. 비경구투여용으로는 본 발명화합물을 멸균수 또는 유기 매질과 혼합하여 주사용 액제나 현탁제로 제형화 할 수 있다. 예를들면 호마유, 낙화생유, 수성프로필렌 글리콜중의 용액을 사용할 수 있으며, 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 수용성 산부가염의 수용액을 사용할 수도 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있으며, 정맥내 및 근육내투여가 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명은 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예의 특정 부분으로만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-(2-하이드록시 에틸티오메틸) 피리딘
(A) 질소 대기하에서, 나트륨 메톡사이드(170.1g, 3.15몰, 2.1당량)를 무수 에탄올 2.7ℓ에 용해하고, 교반한 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 고체 4-피콜릴 클로라이드 염산염(97%, 253.6g, 1.5몰, 1당량)을 대략 15분에 걸쳐 조금씩 나누어 가한다. 에탄올 300㎖중의 2-머캅토 에탄올(128.9g, 1.65몰)의 용액을 대략 30분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 실온까지 가온시킨다음 21.5시간동안 교반한다. 반응혼합물에 규조토를 가하고 잠시 교반한 후 여과한다. 여과 케이크를 무수 에탄올 1500ml씩으로 2회 재 펄프화시키고, 여액을 초기의 여액과 합하여 증발시켜 고체-함유 오일(대략 290g)을 얻는다. 오일을 열클로로포름 1500ml 중에 용해하고, 활성탄으로 처리하여 여과한 후 재농축시켜 오일(274g)을 수득하고, 용출제로 클로로포름을 사용하여 직경이 10cm인 칼럼의 실리카겔 1.5kg상에서 크로마토그라피한다. 대략 3.5ℓ의 분획을 얻는다. 분획 3 내지 18을 합하여 오일로 농축시키고, 오일을 에틸아세테이트 대략 1ℓ중에 용해시키고 증발시켜 비교적 순수한 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘 (195.7g)을 수득한다.
IR(필름) : 3.17, 3.51, 3.58, 6.27, 9.45 및 12.27μ
PNMR/CDCl3/TMS/δ : 8.63-8.42(m, 2H), 7.38-7.18(m, 2H), 3.73(t, 2H), 3.72(s, 2H), 2.98(s, 브로드, 1H) 및 2.63(t, H)ppm.
정치시키면, 본 방법으로 제조된 생성물이 서서히 결정화된다(융점 47 내지 48℃).
디하이드로겐 포스페이트염을 다음과 같이 제조한다. 유리염기(새로 제조한 오일, 195.7g, 1.16몰)를 에틸아세테이트 488ml중에 용해하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 에틸아세테이트 488ml 중의 수성인산(85.5%, 132.5g, 1.16몰)의 용액을 대략 10분간에 걸쳐 유리염기의 교반된 용액에 적가한다. 첨가하는 동안 디하이드로겐 포스페이트염은 오일/고체 혼합물로 침전된다. 빙욕에서 슬러리를 제거하여 메탄올 687ml를 가하고 교반시킴으로써 완전히 결정화시킨다. 여과하여 조 디하이드로겐 포스페이트염 274.5g을 수득한다. 뜨거운 무수 에탄올 대략 7ℓ로부터 재결정화(열시 용해하고 여과한 후 대략 5.5ℓ로 증발시키고 냉각시킴)하여 정제된 4-(2-하이드록시에틸티오메틸)피리디니움 디하이드로겐 포스페이트 228.9g(융점 96.5 내지 98.5℃)를 수득한다.
IR(KBr) : 3.00, 3.57, 6.12, 7.75, 9.44μ ;
PNMR/DMSO-d6/TMS/δ : 8.73-8.33(m, 6H, D2O로 치환된 4H), 7.53-7.25(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.55(t, 2H) 및 2.52(t, 2H)ppm.
원소분석 : C8H11NOS. H3PO4.
Figure kpo00034
염을 물에 용해시켜 인산염으로부터 매우 잘 정제된 유리염기(융점 48 내지 49℃)를 재생성시키고, 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 후 유리염기를 클로로포름으로 추출하여 증발 건고시킨다.
(B) 다른 방법으로, 2-머캅토 에탄올 11.9g(0.152몰)을 무수 에탄올 138.5ml 중에 용해시키고 18℃로 냉각한다. 나트륨 메톡사이드 15.7g(0.291몰)을 가하면 온도가 38℃로 상승되며 투명용액이 생성된다. 반응혼합물을 다소 냉각시키고 30℃ 이하로 온도를 유지시키면서 10분간에 걸쳐 4-피콜릴 브로마이드 하이드로브로마이드 35g(0.138몰)을 조금씩 나누어 가한다. 다음에는 반응혼합물을 환류 가열하고 80분간 환류시킨다. 반응물을 농도가 짙은 물질로 농축시키고 물 140ml에 용해시켜 에틸아세테이트 140ml로 2회 추출한다. 2회 추출시 염을 수상에 용해시킨다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 1N 수산화나트륨 150ml로 2회 역세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 약 절반으로 농축시킨다. 온도를 30 내지 35℃로 유지시키면서 인산 12.0g(0.122몰)을 아주 서서히 가하여 조생성물을 디하이드로겐 포스페이트로서 직접 침전시키고, 1시간동안 교반한 후 여과하여 희수한다. 조생성물을 무수에탄올로부터 재결정시켜 정제된 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리디니움 디하이드로겐 포스페이트 14.0g을 수득한다.
[실시예 2]
4-(3-하이드록시-2-부틸티오메틸) 피리딘
나트륨 메톡사이드 3.40g(63밀리몰)을 질소하에서 무수 에탄올 30ml중에 용해시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 냉각한 용액에 무수에탄올 대략 30ml 중의 미세 4-피콜릴클로라이드 염산염 5.07g(30밀리몰)의 현탁액을 15분간에 걸쳐 가하고, 계속해서 무수에탄올 6ml중의 3-머캅토-2-부탄올[3.19g, 30밀리몰, Price et al., J. Amer. Chem. Soc. 75, 2396(1953)]의 용액을 5분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온시켜 14시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고 추가의 에탄올을 사용하여 고체를 추출한다. 에탄올 용액을 합하여, 증발시켜 고체가 함유된 오일 6.31g을 얻은 다음, 클로로포름에 용해시키고 여과하여 고체를 제거한 후 오일로 농축시킨다. 생성된 오일을 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카겔(200g)상에서 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트 대략 50ml중에 용해시키고 규조토를 통해 여과시켜 용매를 제거하면 정제된 4-(3-하이드록시-2-부틸티오메틸) 피리딘이 오일로서 수득된다.
IR(필름) : 3.08, 3.40, 3.45, 6.24, 7.08, 9.20, 12.27μ;
m/e : 계산치 197, 실측치 197 ;
PNMR/CDCl3/TMS/δ : 8.57(m, 2H), 7.30(m, 2H), 3.85(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.12(s, 브로드, 1H, D2O로 치환), 2.75(m, 1H) 및 1.20(d, 6H).
원소분석 : C10H15NOS.
Figure kpo00035
[실시예 3]
4-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오메틸] 피리딘
나트륨 메톡사이드 3.24g(60밀리몰)을 질소대기하에서 무수 에탄올 36ml중에 용해시키고, 교반시킨 용액을 빙욕중에서 냉각한다. 계속 냉각시키면서 무수 에탄올 대략 35ml중에 슬러리화된 미세 4-피콜릴 클로라이드 염산염 5.07g(30밀리몰)을 15분에 걸쳐 가하고, 계속해서 무수알콜 6ml중의 3-머캅토-1,2-프로판디올 3.24g(30밀리몰)의 용액을 대략 5분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새(16시간)교반한다. 반응혼합물을 규조토를 통해 여과시켜 청정시키고 불용성물질과 규조토를 에탄올로 추출하고, 초기의 여액을 추출물과 합하여 전체를 오일(5.83g)로 농축시킨다. 진공증류시키면 상당히 분해되며 순수한 생성물(비점 230℃/0.3mm.) 대략 2.0ml가 수득된다. 증류물을 냉 메탄올중에 용해시키고 고체 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 정제된 4-(2,3-디하이드록시-1-프로필티오메틸] 피리딘을 오일로서 회수한다(2.15g).
IR(필름) :2.97, 3.46, 3.50, 6.21, 7.05, 9.40 및 12.25μ.
원소분석 : C9H13NO2S.
Figure kpo00036
[실시예 4]
4-(2-하이드록시페닐티오메틸) 피리딘
나트륨 메톡사이드 2.16g(40밀리몰)을 질소하에 교반하면서 무수 알콜 24ml중에 용해하고 용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 무수 에탄올 대략 20ml중의 미세 피콜릴 클로라이드 염산염 3.38g(20밀리몰)의 현탁액을 15분에 걸쳐 적가한다. 무수 에탄올 4ml중의 2-머캅토페놀 2.52g(20밀리몰)의 용액을 대략 5분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 서서히 가온시키고 질소하에, 실온에서 14시간동안 교반하여 방치한다. 반응물을 규조토를 사용하여 여과한다. 고체물질을 추가의 에탄올 75ml로 재펄프화시킨다. 에탄올 추출물을 합하여 농축시켜 조생성물 2.02g을 고체로서 수득한다. 수성 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 142 내지 145℃인 정제된 4-(2-하이드록시페닐티오메틸) 피리딘 1.24g을 수득한다.
원소분석 : C12H11NOS.
Figure kpo00037
[실시예 5]
4-피콜릴티오아세톤
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드 2.6g(48밀리몰)을 에탄올 40ml중에 용해하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 에탄올 40ml중의 4-피콜릴머캅탄 6.0g(48밀리몰)을 5분에 걸쳐 가하고, 이어서 에탄올 25ml중의 클로로아세톤 4.5g(48밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 0 내지 5℃에서 추가로 15분간 교반한 후, 반응혼합물을 실온으로 가온시키고 대략 65시간동안 교반한다. 생성물을 분리시키기 위해, 반응물을 규조토를 통해 여과시키고 모액을 증발시켜 조생성물을 오일로서 수득한다(8.3g). 총 조생성물을 클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 48.0g상에서 크로로마토그라피한다. 목적 생성물이 칼럼으로부터 분리되기 시작하면 2% 메탄올을 클로로포름 용출제에 가한다. 생성물획분을 합하여 농축시켜 오일을 얻는다.
최종적으로 메틸아세테이트에 용해시켜 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 재농축시키면 정제된 4-피콜릴 티오아세톤 4.91g이 수득된다. m/e 계산치 : 181, 실측치 : 181, 138, 124, 92, 65, 43 ;
IR(KBr) : 5.8, 6.2, 7.05, 12.25μ.
[실시예 6]
α-(4-피콜릴티오) 아세토페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드(0.81g, 15밀리몰)로 교반된 무수 에탄올 17.9ml중에 용해시켜 빙욕중에서 냉각시킨다. 무수에탄올 3ml중의 4-피콜릴 머캅탄(1.88g, 15밀리몰)을 약 5분에 걸쳐 적가하고, 이어서 온-무수 에탄올 10ml 중의 α-브로모아세토페논(3.05g, 15밀리몰)을 대략 10분간에 걸쳐 가한다. 교반시킨 반응혼합물을 실온으로 가하고 17시간동안 교반하여 둔다. 규조토를 통해 여과하여 염을 제거하고, 고체를 추가의 에탄올로 0.5시간동안 재펄프화하여 재여과한다. 에탄올 여액을 합하여 농축시켜 왁스상 고체를 얻는다. 왁스상 고체를 대략 11용적의 디에틸에테르중에 용해하여 활성탄으로 처리한 후 여과하고 모액을 농축하여 고체(1.90g)을 수득한다. 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화하면 정제된 α-(4-피콜릴티오) 아세토페논이 수득된다(1.25g ; 2회 수확물로, 융점 55 내지 59℃), IR(KBr) : 5.92, 6.18, 7.00, 7.76, 9.78, 12.38, 13.70μ.
원소분석 : C14H13ONS
계산치 : C 69.11, H 5.35, N 5.76, m/e 243.
실측치 : 69.07, 5.47, 5.70, 243.
[실시예 7]
α-(4-피콜릴티오)-p-메톡시아세토페논
질소대기하에서, 나트륨메톡사이드 0.62g(11.4밀리몰)을 무수에탄올 대략 15ml중에 용해하여 빙욕중에서 냉각시킨다. 무수에탄올 대략 3ml중의 4-피콜릴 머캅탄 1.43g(11.4밀리몰)을 대략 5분에 걸쳐 가한다. 추가로 10분간 교반한 후, 무수에탄올을 대략 5ml중의 α-브로모-p-메톡시아세토페논 2.62g(11.4밀리몰)의 슬러리를 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 대략 16시간동안 교반한다. 반응혼합물을 고체를 함유하는 오일로 농축시키고, 클로로포름으로 연마한 후 여과하여 염을 제거한 후 재농축하여 오일을 얻는다(3.6g). 오일을 클로로포름을 용출제로 하여 실리카겔 120g상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 함유한 획분을 합하고 제거하여 냉에테르로 연마시 결정화된 오일을 얻는다. 여과하면 α(4-피콜릴티오)-p-메톡시아세토페논이 수득된다(2.27g, 융점 64 내지 65℃), IR(KBr) : 3-3.5, 5.95, 6.25, 7.95, 8.55, 12.0 및 12.2μ.
질량스펙트럼 : m/e.
계산치 : 273, 실측치 : 273, 150, 135, 124, 107, 92 ;
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 6.35(s, 2H), 6.3(s, 2H), 6.1(s, 3H), 3.1(d, 2H), 2.7(d, 2H), 2.0(d, 2H), 1.4(d, 2H).
[실시예 8]
α-(4-피콜릴티오)-p-니트로아세토페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드(0.52g, 9.6밀리몰)을 무수 에탄올 15ml에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 에탄올 15ml중의 4-피콜릴 머캅탄(1.2g, 9.6밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 가온한 에탄올 20ml중의 α-브로모-p-니트로-아세토페논(2.3g, 9.6밀리몰)을 5분에 걸쳐 가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 대략 16시간동안 교반시켜 방치한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 얻는다(4.3g). 이 오일을 1 : 1헥산 : 에틸아세테이트를 용출제로하여 실리카겔 175g상에서 크로마토그라피한다. 생성물-함유획분을 합하여 증발시키면 α-(4-피콜릴티오)-p-니트로아세토페논 1.40g이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 6.5(3, 4H), 2.7(d, 2H), 1.9(d, 4H), 1.5(d, 2H) ;
질량스펙트럼 : m/e 계산치 : 288, 실측치 : 288, 242, 165, 150, 138, 124, 104, 92, 76, 65, 39 ;
IR(필름) : 3-3.5, 5.95, 6.25, 6.55, 7.35, 7.85, 11.70μ.
[실시예 9]
α-(4-피콜릴티오) 프로피오페논
질소대기하에서, 나트륨 메톡사이드(0.60g, 11몰)를 교반시킨 에탄올 대략 15ml에 용해시키고 빙욕내에서 냉각시킨다. 무수에탄올 대략 3ml중의 4-피콜릴 머캅탄(1.4g, 11밀리몰)을 대략 5분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 무수에탄올 대략 15ml중의 α-브로모 프로피오페논(2.4g, 11밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 실온까지 가온시키고 대략 16시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일을 얻은다음 클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 100g상에서 크로마토그라피하면 정제된 α-(4-피콜릴티오)-프로피오페논 2.17g이 오일로서 수득된다.
IR(CHCl3) : 3.5, 6.0, 6.25, 6.95, 7.05, 10.55 ;
질량스펙트럼 : m/e 계산치 : 257, 실측치 : 251, 197, 152, 134, 105 ;
PNMR/CHCl3/TMS/τ : 8.5(d, 3H), 6.4(s, 2H), 5.7(q, 1H), 2.8, 2.6, 2.1, 1.5(모두 다중선, 9H).
[실시예 10]
4-(2-아세톡시에틸티오메틸) 피리딘.
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘(1.0g)을 아세트산 무수물 10ml와 함께 3시간동안 환류시킨다. 실온에서 밤새 방치시킨 후 아세트산 무수물을 진공에서 증발시키고 잔사를 물 10ml로 희석하여 중탄산나트륨으로 염기성화한 후 생성물을 클로로포름으로 추출한다(50ml, 4회). 클로로포름을 탄소처리하여 건조시키고 농축시켜 오일을 얻는다(1.47g). 오일을 5% 메탄올/클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 60g상에서 크로마토그라피한다. 생성물만을 함유한 획분(18 : 1 클로로포름 : 메탄올로 용출한 박층 실리카겔 크로마토그라피에서 Rf 0.6)을 합하여 농축시키면 4-(2-아세톡시에틸티오메틸). 피리딘 30mg이 오일로서 수득된다.
PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.9(s, 3H), 7.3(t, 2H), 6.3(s, 2H), 5.8(t, 2H), 2.7(d, 2H), 1.4(d, 2H).
[실시예 11]
4-(2-메톡시에틸티오메틸) 피리딘
수소화나트륨(170mg, 7.1밀리몰, 질소하에서 헥산으로 세척된, 오일중의 50% 분산질 340mg으로부터)을 무수 테트라하이드로푸란 5ml에 슬러리화한다. 무수 테트라하이드로푸란 10ml중의 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리딘(1.0g, 5.9밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 5분간 교반한다. 최종적으로 테트라하이드로푸란 2ml중의 메틸요다이드(260mg, 0.1ml, 5.9밀리몰)의 용액을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하여 청징시키고 증발시켜 오일(대략 1.3g)을 수득한다. 오일을 클로로포름을 용출제로하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피 한다. 생성물 함유 획분을 합하여 농축하면 4-(2-메톡시에틸티오메틸) 피리딘 210mg이 오일로서 수득된다.
m/e 183 ; PNMR/CDCl3/TMS/τ : 7.4(t, 2H), 6.7(s, 3H), 6.5(t, 2H), 6.3(s, 2H), 2.7(d, 2H), 1.4(d, 2H).
[실시예 12]
4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리미딘
질소대기하에서 나트륨 메톡사이드(1.19g, 22밀리몰)를 무수 에탄올 23.2ml에 용해시키고, 교반한 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 무수 에탄올 4ml중의 2-머캅탄에탄올(1.56g, 20밀리몰)의 용액을 대략 5분에 걸쳐 가한다. 에탄올 10ml중의 조 4-피리미딜메틸 브로마이드(3.74g, 제조실시예 5에 따라 제조)의 용액을 대략 15분간에 걸쳐 가한다. 이 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 16시간동안 교반한다. 고체를 규조토를 통해 여과하여 제거하고 여과케익을 에탄올로 재펄프화한 후 여액을 원래의 여액과 합하고 용매를 제거한다. 생성된 반고체 물질을 환류시킨 클로로포름 대략 35ml중에 용해하고 여과하여 고체를 제거한 후 여액을 농축시켜 오일을 얻는다(1.64g). 오일을 클로로포름에 재용해시키고 수집된 25ml획분과 함께 실리카겔 71g상에서 크로마토그라피한다.
용출제는 처음에는 클로로포름을 사용하고 다음으로 클로로포름/0.5% 메탄올(획분 181-220)을, 최종적으로는 클로로포름/1% 메탄올(획분 221-320)을 사용한다. 획분 161-229를 합하고, 마찬가지로 획분 230-320을 합하여 따로따로 증발시켜 비교적 순수한 생성물의 2배취(각각 0.42g과 1.09g)를 얻는다. 약간의 고체를 함유한 더 큰 배취를 클로로포름 대략 20ml중에 용해하고 여과하여 청징시킨 후 재농축하면 정제된 4-(2-하이드록시에틸티오메틸) 피리미딘이 수득된다(0.62g ; 오일).
IR(필름) : 3.00, 3.43, 3.47, 6.29, 7.19, 및 9.41μ ;
PNMR/CDCl3/TMS/δ : 9.20(s, 1H), 8.75(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.17-3.33(m, 5H, D2O로 치환된 1H) 및 2.47(q, 2H)ppm.
[제조실시예 1]
4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염
티오우레아(11.42g, 0.15몰)를 교반시키면서 무수에탄올 45ml중에 현탁시킨다. 현탁액을 질소하에 환류가열하고 무수에탄올 대략 100ml중의 미세 4-피콜릴클로라이드 염산염(25.37g, 0.15몰)의 현탁액을 15분에 걸쳐 가하고, 이때 지나치게 세차게 환류되는 것을 피하기 위해 외부가열을 제거한다. 6시간동안 추가로 환류시킨 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 냉 에탄올로 세척하면 4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염 35.8g이 수득된다(융점 226 내지 227℃(분해))
IR(KBr) : 3.40, 6.05, 6.14, 6.27, 6.71 및 12.34μ.
원소분석 : C7H9N3S. 2HCl.
계산치 : C 35.01, H 4.52, N 17.50.
실측치 : 35.04, 4.61, 17.55.
[제조실시예 2]
4-피콜릴 머캅탄
4-피콜릴이소티오우로늄 클로라이드 염산염(32.4g, 0.135몰)을 교반하면서 물 45ml중에 용해시키고 물 18ml 중의 수산화나트륨(11.02g, 0.27몰)의 가온한 용액을 대략 10분간에 걸쳐 적가하면 오일 방울이 형성되기 시작한다. 약 30분간 교반하여 온화한 발열반응이 진행되도록 하고 나트륨을 가하여 pH를 7 내지 8로 상승시킨다. 6N염산을 서서히 가하여 pH를 6으로 감소시킨다. 오일상 생성물을 에테르로 추출하고(125ml로 3회), 에테르 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 강한 머캅탄 냄새를 갖는 고체-함유 오일을 수득한다(11.18g). 분별증류하면 정제된 4-피콜릴 머캅탄이 수득된다(4.47g, 비점 : 109 내지 104℃/15mm, 실리카겔 상에서의 박층 크로마토그라피 : 4CHCl3/ℓ CH3OH로 용출시킬때 Rf 0.65 내지 0.7). 머캅탄은 공기와 접촉되면 용이하게 고체 이황화물을 형성한다.
[제조실시예 3]
4-피콜릴 아세테이트
4-피콜린 N-옥사이드(250g)를 아세트산 2.5ℓ와 아세트산 무수물 425ml의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 서서히 환류 가열하여 약 22시간동안 환류시킨다. 반응화합물에서 아세트산 및 아세트산 무수물을 제거하고 잔류오일을 6인치 분별칼럼을 사용하여 진공증류한다. 포트온도 100℃에서 비등시킨 물질과 상단온도 82℃/1.2mm. 에서 비등시킨 물질을 합하면 4-피콜릴아세테이트와 2-아세톡시-4-피콜린의 87 : 13 혼합물 305.9g이 수득된다.
[제조실시예 4]
4-피콜릴 브로마이드 브롬화수소산염
4-피콜릴아세테이트(300g, 87% 순도)를 48% 브롬화수소산 3.0ℓ와 합한다. 자발적으로 발열되므로 온도가 26
Figure kpo00038
에서 42℃로 상승된다. 혼합물을 환류 가열하여 약 1시간동안 환류시킨다. (포트온도 124℃). 반응혼합물을 진공 농축하여 고무상의 고체를 수득한 후 무수 알콜 1500ml에 용해시킨다. 냉각시키면 조 브롬화 수소산 염이 결정화되며, 여과하여 회수한다. 조 생성물 50g을 무수 에탄올로부터 재결정화하면 정제된 4-피콜릴 브로마이드 브롬화수소산염(33.1g, 융점 187.5 내지 189℃)이 수득된다.
[제조실시예 5]
4-피리미딜메틸 브로마이드
질소대기하에서, 미세 N-브로모석신이미드(4.45g, 25밀리몰)을 무수 사염화탄소(P2O5로부터 증류) 75ml중에 현탁시킨다. 교반 현탁액에 4-메틸-피리미딘(97% 순도, 1.94g, 20밀리몰)을 가한다. 다음에는 벤조일 퍼옥사이드(0.44g, 1.8밀리몰)를 조심스럽게 가한다. 이 교반된 반응물을 환류가열하고 300와트일광으로 6시간동안 조사한다. 이 반응혼합물을 빙욕내에서 냉각시켜 여과하면 조 4-피리딜 메틸 브로마이드(3.74g)가 회수되며, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    (Ⅰ)
    Figure kpo00040
    (Ⅱ)
    Z2-Y-OR1(Ⅲ)
    상기식에서, V는 N 또는 CH이고 ; n은 1 또는 2이며 ; Y는 0-페닐렌, 프로필렌, 비치환되거나 2개까지의 메틸그룹과 1개까지의 페닐그룹으로 치환된 에틸렌,
    Figure kpo00041
    또는
    Figure kpo00042
    (여기에서 X는 니트로 또는 메톡시이다)이고 ; R1은 수소, 메틸, (C2-C5)-알카노일 또는 벤조일이며, 단, Y가
    Figure kpo00043
    이면, R1은 수소이고 ; Z1및 Z2중의 하나는 할로이며, 다른 하나는 SH이고, 단, Y가 0-페닐렌이면 Z1은 할로이고, Z2는 SH이다.
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