CS226020B2

CS226020B2 - Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives

Info

Publication number: CS226020B2
Application number: CS806985A
Authority: CS
Inventors: Joseph G Lombardino; Charles A Harbert
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-10-15
Filing date: 1980-10-15
Publication date: 1984-03-19
Also published as: DE3038593A1; NO156566C; PT71917B; IN154554B; DD154816A5; FI803239L; IE802125L; DD154816B3; GB2092133A; DE3038593C2; AU517763B2; KR840001614B1; ES8201972A1; AT379801B; ES505544A0; DD202543A5; NL8005652A; CH646425A5; CA1156231A; IT8025324A0

Description

(54) Způsob výroby pyridinových a pyrimidinových derivátů

Vynález se týká způsobu výroby pyridinů a pyrimidinů substituovaných, v poloze 4 postranním řetězcem obsahujícím thioetherové seskupení a hydroxyskupinu, a edičních solí výše zmíněných alkoholů s kyselinami.

Je známa řada sloučenin, které je možno používat jako protizánětlivá činidla. Jako příklady takovýchto látek je možno uvést kortikosteroidy, fenylbutazon, indomethacin, piroxicam a jiné benzothiazin-dioxidy (viz americký patentní spis č. 3 591 584), 2-oxo-2,3“ dihydrobehzofuran-3-karboxamidy (viz americký patentní spis č. 3 676 463) a substituované diarylimidazoly (viz americký patentní spis č. 3 707 475)« Tyto sloučeniny jsou cennými terapeutiky při léčbě arthritických a jiných zánětlivých stavů. Tyto stavy byly rovněž léčeny aplikací imunoregulačních činidel, jako je levamisol, jak je popsáno například v Arthritis and Rheumatism, 20, 1 445 (1977) a Lancet, χ, 393 (1976).

Ve snaze nalézt nová a lepší terapeutická činidla pro léčbu shora uvedených stavů bylo nyní zjištěno, Že nové pyridinové a pyrimidinové deriváty podle vynálezu jsou účinné buž jako protizánětlivá činidla nebo jako regulátory imunologické odpovědi u savců, přičemž v četných případech vykazují tyto sloučeniny oba tyto typy aktivity. Protože tyto aktivity jsou komplementární, je posledně zmíněná účinnost zvlášt cenná při léčbě rheumatoidní arthritidy a jiných stavů, u nichž je žádoucí uvolnění zánětu a regulace imunologické odpovědi.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nové. Isomerní 3-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridin je popsán v literatuře [Vejdělek a spol., Chem. Listy, 47, 49 (1953); Chenu Abstr. 49, 336f (1955)] , není však pro něj uváděna žádná farmakologická účinnost.

V souhlase s vynálezem bylo neočekávaně zjištěno, že určité nové pyridinové a pyrimi dinové deriváty, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, jsou při terapeutCckám použití užitečné buá jako protizánétlivá činidla nebo jako regulátory imunologické odpovědi. Popisované sloučeniny jsou zvlášt užitečné při léčbě takových stavů, jako je rheumatoidní arttaritida, kdy se k terapeutccýjfa účelům individuálně pouužvají jak protizánétlivá tak imtunoegulační činidla.

Nová terapeutická činidla podle vynálezu odppoíídaící obecnému vzorce I

A-CH^-S-Y-OH (I), ve kterém

A znamená 4-pyridylový nebo 4-pyrimidylový zbytek a

Y představuje o-fenylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou nejvýSe dvěma methylovými skupinami, nebo skupinu · -CHgCHCHgCH

Vzhledem ke své vynnkaaící účinnosti jek jako protizánětlivé činidlo tak jako · imunoregulační činidlo při orálním podání je nejvýhodnnjší sloučeninou samotný 4-(2-Ь^юхуethylthiomethyDpyridin, který se může rovněž tvořit in vivo jako metaaoHt efteru kyseliny octové.

Protizánétlivá účinnost se zkoumá teseem na edému na tlapce krysy, při němž se měří schopnost sloučeniny inhibovat při orálním podání zánětlivý proces, zatímco imшΊOtetgilační účinnost se zkoumá testem na tvorbu B-roset u myší, při němž se měří schopnost testované sloučeniny obnoovt tvorbu roset za přítomnooti erythrocytů u myší s vyjmutým brzlíkem. Tyto testy jsou detailněji popsány níže.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsah^uící shora uvedené pyridinové a pyrimidinové deriváty, jakož i jejich pouští jako · protizánětlivých a imunnoegulačních činidel v terapii.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že · se sloučenina obecného vzorce II

ACH₂Z (II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ζ2γ0Η (IIJ1 v kterýchžto sloučeninách

A a Y mají shora uvedený význam a

2 jeden ze symbolů Z a Z představuje atom halogenu a druhý znamená skupinu SH s tím, že 1 2 znarneen-li Y o-fennlenovou skupinu, pak Z znamená atom halogenu a Z skupinu SH.

Shora uvedená reakce se účelně provádí při teplotě místnoosi.

Jako příklady reakce podle vynálezu je možno uvést následující postupy:

CH2SH + BrCH-CHOH

I I

CH3CH3

N

Ň ch.,-s-ch-choh ² I I CH3 CH3

CH₂SH + cich₂-choh

CH₂ÓH

S-CHCHOH

I

CH₂OH

O CH₂CI

HSCH-CHOH I I CH₃CH₃

1^ CH₂CI

OH

Způsob podle vynálezu spočívá v reakci, při níž se halogen v organickém halogenidu nahrazuje organickým thio-zbytkem. Tato reakce se usnadní použitím ekvivalentu silné báze к přeměně merkaptanu na aniont, který je mnohem účinnějěí při přeměně organického halogenidu na thioether. Pokud se jako jedna z reakčních složek použije adiční sůl pyridinového derivátu s kyselinou, například 4-pikolylchlorid-hydrochlorid, přidává se kompézzační množství báze. Výše zmíněnou reakci je možno provádět za použití široké palety rozpouštědel, přičemž v tomto ohledu existuje pouze ten požadavek, hby rozpouštědlo bylo inertní vůči reakčním složkám a produktu, a aby v něm byly reakční složky do určité míry rozpustné. Pro shora popsané výměnné reakce je možno obecně používat vodná a polární organická rozpouštědla· Mezi tato rozpouštědla náležejí alkoholy s 1 až 5 atomy uhlílAi, ketony se 3 až 6 atomy uhlíku, formamidy s 1 až 3 atomy uhlíku, асеtamidy se 2 až 4 atomy uhlíku, acetonitril a dimethylsulfoxid. S výhodou má být rozpouštědlo méně kyselé než merkaptan, aby ae usnadnila tvorba thio-aniontu. Teplota, při níž se tato reakce provádí, nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat například od 0 do 120 °C, výhodněji od 10 do 75 °C, přičemž účelně se pracuje při teplotě místnosti.

Reakční teplota má být tak vysoká, aby reakce probíhala odpovídající rychlostí, ne váak tak vysoká, aby docházelo к nežádoucímu rozkladu. Jak je známo, závisí reakčí rychlost na charakteru organického halogenidu (jodid reaguje rychleji než bromid a ten zase rychleji než chlorid), na struktuře jak halogenidu tak merkaptanu, a na rozpouštědle. К dosažení maximálních výtěžků má být reakční doba tak dlouhá, aby reakce téměř úplně proběhla (například aby se při použití ekvivalentních množství halogenidu a merkaptanu dosáhlo vySSÍ než 95% konverze), a může se pohybovat například od 1 hodiny do několika dnů. Shora uvedené reakce se snadno sledují chromatografií na tenké vrstvě, při níž se používají libovolné z řady obchodně dostupných desek se silikagelem» obsahujícím ultrafialový indikátor. Vhodnými rozpouštědlovými systémy jsou směsi chloroformu a methanolu, v nichž se vzájemný poměr těchto rozpouštědel mění v závislosti na polaritě reakčního produktu, což je v daném oboru dobře známá praxe. Pro větSinu reakcí tohoto typu vyhovuje rozpouStědlová směs sestávající z 9 dílů chloroformu a 1 dílu methanolu.

Pro polárnější sloučeniny se zvyšuje podíl methanolu (používá se například ‘směs 4 dílů chloroformu a 1 díl methanolu). V některých případech je výhodné přidat do rozpouStědlového systému až do 5 % kyseliny octové, zejména tehdy, pracuje-li se s adičními solemi s kyselinami. V rozpouštědlovém systému může být obsažen ethylacetát nebo jiné alkoholy než methanol (například butanol), jakož i určitý podíl vody. V průběhu reakce vzniká ekvivalentní množství silné kyseliny, které neutralizuje molekvivalent báze používané při reakci. Z tohoto důvodu je možno к sledování průběhu reakce používat i hodnotu pH.

Výchozí látky, potřebné pro práci způsobem podle vynálezu, jsou vesměs obecně dostupné buá komerčně nebo postupy popsanými v literatuře. Alifatické merkaptany je možno připravovat z odpovídajících halogenidů reakcí s thiomočovinoú za vzniku isothiuÉoniové soli a následující bázickou hydrolýzou (viz níže uvedení přípravy 1 a 2), reakcí organických halogenidů se sirovodíkem nebo s kyselým sirníkem alkalického kovu například merkaptoaceton; Hroraatka a spol., Monatsh. 78, 32 (1948) , nebo hydrolýzou thiolesterů například 2-merkapto-1-propanol; Chapman a spol., J. Chem. Soc., 579 (1950); Sjoberg..Ber. 75, 13 (1942);

von Wacek a spol., Ber. 75, 1353 (194-2) . 2-merkaptofenol jako jediný aromatický merkaptan potřebný jako výchozí materiál pro práci způsobem podle vynálezu, je dostupný obchodná.

Organické halogenidy, potřebné jako výchozí látky, jsou rovněž obecně dostupné, bu5 obchodně nebo postupy popsenými v literatuře. Typickými metodami pro výrobu požadovaných halogenidů jsou přímá halogenace, působení halogenovodíků nebo halogenidů fosforitých na alkoholy, nebo adice halogenovodíků na epoxidy.

Shora popsaný postup je možno použít pro přípravu alkoholových derivátů pyrimidinů podle vynálezu. Jako příklad je možno uvést následující reakění schéma:

IM VCH₂SH + BrCH₂CH₂OH

Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné ediční soli nových pyridinů a pyrimidů s kyselinami. Tyto soli se snadno připraví tak, že ae volná báze uvede do styku s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou buj ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Vzniklou sůl je pak možno izolovat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Mezi farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, fosforečnou, sírovou, benzensulfonovou, citrónovou, laurylsulfonovou, fumarovou, šlavelovou, maleinovou, methanaulfonovou, vinnou, ρ-toluensulfonovou a jantarovou. Rozsah vynálezu se však v žádném případě neomezuje pouze na ediční soli s těmito kyselinami. V případě vícesytných kyselin může sůl obsahovat více než 1 mol báze na každá mol kyseliny. Výhodné jsou však ediční soli s kyselinami obsahující na 1 mol báze 1 mol kyseliny. Zvlášt výhodnou solí podle vynálezu je 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridinium-dihydrogenfosfát vzorce

CH₂S-CH₂CH₂OH . H₃PO₄ který se snadno krystaluje a čistí a vykazuje vynikající rozpustnost ve vodě, která usnadňuje jeho aplikaci a absorpci v biologickém systému.

Jak již bylo uvedeno výše, zkoumá se imunoregulační aktivita sloučenin podle vynálezu testem na tvorbu E-roset u myší. U myši je к úplné realizaci normální tvorby roset za přítomnosti ovčích erythrocytů potřebná přítomnost brzlíku viz například Bach a Dardanne, Immunol. 25, 353 (1973) . Výše zmíněný test zkoumá schopnost léčiva obnovit na azathioprin citlivé buňky tvořící rosety u dospělých myší s vyjmutým brzlíkem na úroveň stavu u normálních zvířat. Konkrétně se tvorba roset zkoumá na myších (GD-1), jimž se ve stáří 4 týdnů vyjme brzlík a které se po této operaci ponechají nejméně 14 dnů než se podrobí testu (myši ATX). Myši ATX se orálně podá buá solný roztok nebo testovaná látka. Po 16 hodinách se pak ze stejných slezin vždy tří myší připraví individdální suspenze buněk v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS).

Do každé zkumavky se přidá 0,1 ml lymfocytů (6 x 10^/ml) v HBSS a buň 0,1 ml HBSS nebo 0,1 ml roztoku azathioprinu v HBSS, o koncentraci 40 дg/ml. Po devadesáti minutové inkubaci při teplotě 37 °C se buňky promyjí dvakrát vždy 5 ml HBSS, objem se znovu upraví ne 0,2 ml a přidá se 0,2 ml červených krvinek (erythrocytů) ovce (1,2 x 10® krvinek/ml). 10 д1 preparátu se odpipetuje na hemaglutinační sklíčko a zjistí se počet roset. Zjišluje se schopnost testované sloučeniny obnovit počet na azathioprin citlivých buněk tvořících rosety na normální nebo vyšší úroveň.

U normální myši byla zjištěna 42% - 12% citlivost na azathioprin.. U dospělých mréí s vyjmutým . brzlíkem byla zjištěna 3-3% citlivost na azathioprin· Schopnost sloučenin podle vynálezu obnooit na azathioprin citlivé buňky tvořící rosety na normální nebo vyěěí úroveň, při orálním podání v různých dívkách (щ/kg, tj. mg testované sloučeniny na kg tělesné hmoottnoti mši), je uvedena v následující tabulce I. Cím vyšší je proceitthicíl hodnota a čím nižší je účinnl dlvka, tím účinně 8í je testovaní sloučenina jeko imwnraegilační činidlo· Při stejném testu vykazuje 4-(2^hy^drox,yeth^^lt^h^i^(^m^th^^L)pyri^mLd:Ln při orálním podílní v dívce 1 m^kg 36% obnovení tvorby roset·

Tabulka .I

Imunnreegileční účinnost (účinnost derivátů pyridinu při orálním podání v dívce 1 m^kg na tvorbu E-roset u

CH₂-S-Y-OH

Ϊ % buněk tvořících rosety

-CH₂-CH₂ 50, 43 ^{a)> b)}

-CH-CH-63

I \

CH-j CH3

-CH_O-CH-57 ² I

CH₂0H

-CH-CH₀I *

-CHo-CH '

CH3

C “3

-CH₂-CCH3 neošetřené kontroly (myěi s vyjmutým brzlíkem) až 3

Legenda:

separátní výsledky dosažené ve dvou testech ^b) 60 58 při ^dávce ^0,3 ^p^kgj .

42, 53 při dávce 0,3 ад/kg; *

42, 51 při dávce 0,1 ад/kg

21, 33 při dávce 0,03 mg/kg;

při dávce 0,01 ад/kg;

Jak již bylo uvedeno . výše, zjištuje se protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu standardním testem na karageninem vyvolaném edému na tlapce krysy viz C. A. Wnner a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. 111, str. 544 (1962) - . Při tomto testu se zjištuje pntizátétlivá aktivita jako ithibice tvorby edému na zadní tlapce samců bílých krys (hmdnost 150 až 190 g), vyvolaného subpPantérní injekcí karageninu. Kragenin se injekčně aplikuje jako 1% vodná suspenze, v dávce 0,05 ml za 1 hodinu po orálním podání testované látky. Tvorba edému se vyhodnocuje za 3 hodiny po vstříknutí - karageninu, a to změřením objemu tlapky jednak před vstříknutím a jednak ze tří hodiny po vstříknutí karageninu. Zvýšení objemu za 3 hodiny po vstříknutí karagetitu představuje individuální odezvu. Testované sloučeniny se považují za účinné v případě, že odezva mezi zvířaty ošetřenými testovanou sloučeninou (skupiny po 6 krysách) a k^r^^i^.olní skupina -('zvířata, - jimž bylo vstří knuto pouze nosné prostředí) je statisticky významná v porovnání s výsledky dosaženými při podání standardních sloučenin, jako acetylsalicylové kyseliny v dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazonu v dávce přičemž obě tyto standardní sloučeniny se podávvjí orálně. Účinnost testované Sloučeniny se vyjadřuje jako inhibice edému v % při dané orálně aplikované dávce. Schopnost sloučenin - podle vynálezu i^^ovat při orálním podání v různých dávkách (mg/kg, tj. mg testované látky na kg tělesné hmotnost krysy), tvorbu edému je uvedena v následující tabulce II. Testovaná sloučenina je tím účinnjší, dm vyšší je inhibice edému v % a dm nižší je dávka sloučeniny. V tomto testu - vykazuje 4-(2-hydrlχyethylthiloethyl)pyгioidit 11% inhibLci edému při podání v dávce 33 вд/kg.

Tabulka II

ProtizVtёtlivV účinnost (účinnost - pyridinových derivátů při testu na edému na tlapce krysy, při orálním podání v dávce 33 m/kg) rv^cH2*^S_Y ^0R

Y .	Inhibice edému v %
-CH2-CH2-	52 a)
-0H₉-0H_t 1	17
0H₂0H
-0H-0H2í ² 0H₃	²⁰
-CH₂-CH-	5
^CH3

Legenda:

^e) 29 ^pM ^dávce ¹⁰ °g/kg při dávce 3,3 mg/kg

Účinnost 4-(2-hydroxyyethrlthilmethyl)p;y’idirш (Y = -C^CH,-) jak při testu ^ιμογο^lační účinnooti tak při testu protizánětlivá účinnooti (tabulky I a II) je pozoruhodná. Tato sloučenina mimoto neinhibuje syntézu pnstaglandinu v buňkách MC5-5 in vitn (ICjq > 100 yunol) a proto - nemá výrazný težádooji,veeleeδí účinek četných jiných testerlidních prltizVtětli^ých látek dále dokládá skutečnost, že zmíněná sloučenina není při orálním podání v dávce 33 mj/kg účinná na erythem vyvolaný ultrffandovým zářením, při kterémžto testu indommtlwcin, fenylbutazon a jiné testtrlidtí prltizVtёtlivé látky způsobuj jasné potlačení eeythemu.

4-< Ž>hydroxyethylthiometlwl) pyridin v závislosti na podané dávce chrání před - póly artritidou vyvolanou u krys (Wiiteo-Lewis) vstřitaiutím úplného Foeundovr prostředí. Výše zmíněná sloučenina je při tomto testu účinná v rozmezí dávek od 3,3 do 33 - mg/kg (orální podání) a její hodnota ED^q je cca 33 mg/kg. Antarthritický účinek této sloučeniny je selektivní poo sekundární odp^ěá s pomalým nástupem zprost^^ove!^ lymfoidními buňkami (rozšíření choroby na tlapku, do které nebyla dána injekce), přičemž se neprojevuje žádný účinek na rychlý nástup akutního zánětu v tlapce, do níž bylo vetřiknuto Freundovo prostředí, a to ani 4. ani 16. den.

Popisovaná sloučenina neovlivňuje hmoonnosní úbytek vyvolaný - onemocněním způsobeným Freirndovým prostředím. Naarrti tomu piroxicam a fenylbut^e^2^on potlačují jak primární tak sekundární odpověá a částečně zabraňují úbytku hmotnost. Tyto projevy antiarthritccké účinnosti opět odlišují 4-(2-hydro>χethhlthiooethhl) pyridin od klasických nejsteroi^dních . protizánětlivých látek.

4-(2-^yrrolχyethylthiloetnyl)pyririn při orálním čtyřikrát denně v dávce 33 mg/kg neovliňuje hwnorrání imunologickou rdrověá m^í na ovčí červené krvinky. Za těchže podmínek působí imuloouproeivlí léčiva methhorexat, cyklofosfemid, aza.'^^^^ a 6-m^i^l^í^i^t^<^|^i^i‘in silně inhibičně.

4-(2-hyrro:χyyt^vУthiloet^h''У)prУidin ' v orálně podané dávce 100 mg/kg nevykazuje u krys žádné výrazné ulcerogenní účinky. I - když při orálním podání lev^is^u v dávce 100 mg/kg byla pozorována mírná ulcerogenní tendence, nedochází v ПЮШ ohledu k žádnému statistckky významnému účinku. Tyto výsledky ostře kontrastují s výsledky dosaženými u fenylbutszonu, aspirinu, a indomtt^i^í^inu, u nichž při orálním podání v dávkách 100, 50 resp. 10 mg/kg dochází k zřetehým ulcerogenním účinkům.

4-(2-hydroxyytlvУlnhilmeelV’У)pyririn je pro krysy a mši méně ' akutně toxický než levamisol. Hodnota LD^q pro myč je u této sloučeniny‘ vyšší než 1 000 mg/kg. U krysy je hodnota LD^q rovněž vyááí než 1 000 mg/kg. Orální podání shora uvedené sloučeniny psům v dávce 30 tag/kg/den ve formě kapsle (neupravovaná sloučenina) nezpůsobuje žádné гЬпопояШу v celkové patologii a Nebyly rovněž pozorovány žádné změny v klinické chemii, - hemaooogii nebo tělesné Ητηο^ι^^.

. Nové pyridiny a ^γϊοΙΠ^ podle vynálezu a jejich farmaceuticky upoořebitelné - adiční soli s kyselinami jsou terapeuticky použitelné jako rrltizánětliiá činidla nebo jako regulátory imunologické odpovědi u teplokrevných živočichů. Kommbnace r^гotizátёtLiié účirnnouti a iounoreegιlační účinnooti je zvlášt cenná při léčbě takových stavů, jako je rheuiiroirní artritida a jiné choroby spojené s nedost šikem imuinty a doprovázené zánětem. Sloučeniny podle vynálezu tedy pniačují bolest a otékání, jež jsou s těmito stavy spojeny, ale také regulují imunologickou odp^šá pacienta a tím, v důsledku udržování dostatečné imunty, zmíro^í souuviseící imunologickou poruchu.

V souhlase s tím zahrnuje vynález způsob inhibice zánětlivých procesů a způsob regulace imunologické odpovědi u teplo^ovných živočichů sp^í^íí^v^ající v tom, že se pacientovi podá pyridinový nebo ρyrioidinový derivát podle vynálezu, nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná anční sůl s kyselinou, v množí, ví postačujícím k inhibování zánětlivých reakcí nebo k reguLování imunologické odpovědí.

V souladu s tímto způsobem je možno sloučeniny podle vynálezu podávat pacientovi potřebujícímu ošetření obvyklou cestou, jako orálně nebo p^rei^teírálně, v dávkách rolhУ⁾bžících se zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné ^ο^^^ pacienta denně, s výhodou zhruba od 0,10 do mg/kg tělesné hmootnooti denně, kteréžto mnoství, je možno aplikovat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. ОоПоО^! dávkování pro toho kterého pacienta rochhotteltě určí ošetřující lékař. Obecně se zpočátku podáv^í nižší dávky, které - se postupně zvyš^í k zjištění dávky nej^cdi-něSí. Teto nej^cn^jší dávka se mění v závvslosti na použité sloučenině a na stavu ošetřovaného pacienta.

β

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících přísluěnou sloučeninu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou v kombinaci.s farmaceuticky upotřebiteniým nosičem nebo - ředidlem. Mezi vhodně farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná látka může být v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množsví postačujícím k - dosažení žádané dávky ve shora -uvedeném rozmeeí· K orální aplikaci mohou být popisované'sloučeniny kombbnovány s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem a upravovány do formy kappsí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod.

FarmaaeuUické prostředky - mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako chUtové přísady, sladidla, pomocné látky apod. K parenberálnímu podání je možno popisované sloučeniny kombbnovat se sterinním vodným nebo organický. prostředím a upravovat do formy injekčních roztoků nebo suspenzí· Tak například je možno používat roztoky popisovaných sloučenin v sesamovém nebo pudzumzieovém oleji, ve vodném propylenglykolu apod. jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných edičních solí sloučenin podle vynálezu s tyseli-nami. Takto připravené injekční roztoky je možno aplikovat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo ihtremuskulárně, s výhodou intravenózně nebo intramuskulárně. K místní léčbě zánětu je možno popisované sloučeniny v souladu s běžnou farmaceutickou praxí aplikovat rovněž místně ve formě mastí, krémů, past apod.

Vynález ilustrují příklady provedení, jimiž' se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje.

Přikladl

4—(2 hyůroixetlvlthiometihl) Pyridin

A. 170,1 g (3,15 mol; 2,1 ekvivalentu) uothoxidu sodného se v dusíkové atmooféře rozpustí ve 2,7 litru absolutního ethanolu a k roztoku se za míchání a chlazení v ledu během zhruba 15 minut po částenh přidává 253,6 g 97% pevného 4-piaulelchlordd-^yrdruehluridu (1,5 mol, 1 - ekvivaaenn). Během asi 30 minut se pak přikape roztok 12β,9 g (1,65 mol) 2-merkaptoethanolu ve 300 ul ethanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu míítnnoti, 21,5 hodiny se míchá, pak se k ní přidá křemelina a směs se po krátkém- promíchání zfiltruje.

Filtrační koláč se rozmíchá dvakrát vždy v 1 500 ml absolutního ethanolu a odfiltruje se, tyto filtráty se spojí s původním fUráteem a získaný ethanolický roztok se odpaaí. Získá se zhruba 290 g olejovitého zbytku obsahuuícího pevné částice. Tento - zbytek se rozpustí v 1 500 ml horkého chloroformu, roztok se vyčeří aktivním uhLím, zfiltruje se, filtrát se znovu zahuutí ne olejovitý zbytek o hmotnost 274 g, který se chromseografuje na

1,5 kg 8iLiaagelu nasypaného v о průnlru 10 cm. Jako eluSnn činidlo se pouužvá сИо- roforu a odebbraaí se frakce o objemu cca 3,5 litru. Frakce č. 3 až 18 se spooí, zahuutí se na olejovUý zbytek, IuzIo zbytek se vyjme cca 1 litrem ulhylacelálu a roztok se odpaří. Získá se 195,7 g relativně čistého 4-(2-hydroэχetlvlthiuuetlhl)pyridiáu.

IČ Ctilo): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45, 12,27 Am;

NMR (deunerouhloroforo, lutrauee^heailaá, hodnoty < v ppo.):

8,63 až 8,42 (muuttplet, 2H), 7,38 až 7,18 (muuttplet, 2H), 3,73 (triplet,?H)» 3,72 (single! 2H), 2,98 (široký single! 1H) a 2,63 (triplet, 2H).

Takto získaný produkt st^íu pozvolna ^ztaluje. Kutaly ^t.aj^í při 47 až ⁴⁸ °C.

Níže popsaným postupem se připraví dihe<d^⁰£^βenfofáH.

195,7 g d,16 moo) čerstvě připravené olejovité volné báze se rozpuusí ve 4183 ml ethy.ace^tu, roztok se ochladí v ledu a zhruba během 10 se k němu za míchání přUepe roztok

85,5 % vodné kyseliny fosforečné (133,5,8, 1116 mol) ve 488 ml ethA^ac®e;átu. Během tohoto přidávání se vysráží dihydrogeirfosfát shora uvedené volné báze ve f^oraě smOai’ olejovitého a pevného oatteiálu. Úplného zkrystalování se dosáhne tak, že se suspenze vyjme z ch-adičí lázně, přidá se k ní 687 ml oethanolu a směs se poomíchá. Filtrací se.získá 274,5 g surového dihydrogerrfoofátu, který se přetarystaluje z cca 7 litrů horkého absolutního ethanolu, a to tak, že se surový produkt za horka rozpussí, roztok se zfiltauje, odpaří se na objem cca 5,5 litru a ochladí se. Získá se 2213,9 g vyčištěného 4-(2-Uydroxyetluylhiooeařu^гl)pyriditiιm-diUydrogenfooOáts o teplotě tání 96,5 až 98,5 °C.

IČ (Kr-tectaiika): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 /um;

NMR (perdeuterodimeeihlsulfoxid, tetramethysilan, hodnoty 1 v ppm):

8,73 až 8,33 (ouuttplet, 6H, 4H, vyměněny s ^0^, 7,53 až 7,25 (múutiplet, 2H), 3,80 (singlet, 2H), 3,55 (triplet, 2H, a 2,52 (triplet, 2H).

Pro C₈H_hNOS.H₃PO₄ vypočteno: 35,96 t C, 5.28 % H, 5,24 % N, 11,59 % P;

nalezeno: 35,611 % C, 5,22 £ H , 5,08 % N, 11,71 £ I».

Vyyoce čistá volná báze tající při 48 až 49 °C se regeneruje z výše připravené soli rozpuštěním této soli ve vodě, zalkalioováním roztoku hydroxidem sodným, extrakcí volné báze chloroormmem a odpařením extraktu k suchu.

B. V souhlase s alternativním postupem se pracuje tak, že se 11,9 g (0,152 mol) 2-oerkaptoethanolu rozpuutí ve 1318,5 ml absolutního ethanolu, roztok se ochladí na 18 °C a přidá se k němu 15,7 g (0,291 oo!) oethoxidu sodného, přičemž teplota vystoupí na 38 °C a vznikne čirý roztok. Reakční směs se poněkud ochladí a za udržování teploty pod . 30 °C se k ní po částech během 10 minut přidá 35 g (0,138 mol) 4-pikolylbrooid-hydrobrooidu. Výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětrým chladičem, 80 minut se vaří, pak se zahuutí na hustý zbytek, který se rozpuutí ve 140 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát 140 ml ethylacetátu. V průběhu druhé extrakce se sůl rozpuutí ve vodné fázi. Spojené ethylacetátové extrakty se prooyýí dvelcriát, 150 ml 1 N,hydroxidu sodného, vysuš! se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuutí zhruba na poloviční objem. Za udržování teploty mezi 30 a 35 °C se k tomuto konceetrátu velmi pomolu přidá 12,0 g (0,122 mol) kyseXiny fosforečné, čímž se přímo vysráží surový produkt ve formě dihydrogenfoofáts. Tento surový produkt se po jednohodinovém míchání odfiltruje a překrystaluje se z absolutního ethano^. Získá se 14,0 g vyčištěného 4-(2-Uy(droχyethylthiooetlh^rl)pyridinism-diUydrogern’oofátu·

Příklad 2

4-(3-hydroxyl22buStlthiooea}'hl) Pyridin

3,40 g (63 omol) mmthoxidu sodného se pod dusíkem rozpuutí ve 30 ml absolutního ethanolu, roztok se oclhladí v ledu, během 15 minut se k němu přidá suspenze, 5#07 g (30 mmol) jemně rozmělněného 4-pikolllcUlorid-Uldrochlorids v cca 30 ml absolutního ethanolu, a pak se během 5 minut přidá roztok 3,19 (30 mool) 3-oeakaaPo-2-butatolu Price a spoo,, J. Am. Chem. Soc. 75, 2 396 (1953) v 6 ml absolutního ethano^· Reakční směs se nechá ohřát na teplotu Oís^i^oosíL) 14 hodin se míchá, pak se zfiltruje a pevný zbytek na fitru se extrahuje dalším athanoleo. Ethanolické roztoky se spojí a odpaaří se na olejovitý zbytek obsehhující pevné částice (6,31 g). Tento zbytek se vyjme chloi^o^fom^m, pevné podíly se oddfltrují a filtrát se zahnutí na olejovitý odparek, který se chromatoggaafuje na 200 g silikagelu za pouužtí chloroformu, jako el^ního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se na olejovitý zbytek se rozpustí zhruba v 50 ml ethylacetátu, roztok s zfiltruje přes křeoeeinu a rozpouštědlo se odppaí, čímž se získá vyčištěný olejovitý ^(l-hydroxy-P-butyl^^οθ^Ι) pyridin.

Ιδ (film): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 jun; .

me: vypočteno 19*7, nalezeno 197;

NMR (íeuterochloroform^, tetramet^th1811an^, hoctaoty cT v ^ppm):

8,57 (multlplet, 2H), 7,30 (multiplet, 2H), 3,85 (muHiplet, 1H), 3,76 (singlet, 2H, 3,12 (Široký singlet, 1H, vyměněn s D^O), 2>Ή (multiplet, 1H) e 1,20 (dublei, 6H).

Pro Co^H15^MOS vypočteno: 60,8 % C, 7,66 % H , 7J0 % N;

nalezeno: 60^ 1 % C , 7,77 i H, 7,18 % N.

4-(2₁3-dihydroiQr-1-iropylthiometlvl)i;y'idin

3,24 g (60 mnal) mmthoxidu sodného se pod dusíkem rozpuití ve 36 ml absolutního ethanolu, roztok se za míchání ochladí v ledu, a za neustálého chlazení se k němu přidá nejprve během 15 mim! suspenze 5,07 g '(30 mami) jemně rozmělněného 4-likolylchlotidl v cca 35 ml absolutního ethanolu a pak se k němu během zhruba 5 přlkape roztok 3,25 g (30 moml)

3-rnerkppoo-1 ^-propaidiolu v 6 ml absolutního alkoholu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu mííttiossi, přes noc (16 hodin) se míchá, pak se vyčeří filtrací přes ' křemelinu, nerozpustné podíly a fcřemeeina se extrahují etnanolem, extrakt se spojí s původním filtrátem a směs se zahutí na olejovitý zbytek o hmotnU 5,83 g. Vakuovou destilací, při níž zřejmě dochází k značnému rozkladu, se získá cca 2,0 ml přiměřeně čistého produktu o teplotě varu 230 °C/40 Pa. Deesilái se vyjme studeným methanolem, pevná nečistota se Kontruje a odpařením fiirráiu se získá 2,15 g vyčištěného olejov^ého 4-(2,З^Иу^пху-1-lrslylthismmtlhl)pУ^гidiou·

Ιδ (fim): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 a 12,25um.

Pro C9H13N02S vypočteno: 54,25 % C, 6,58 % H, 7,03 % N;

nalezeno: 54,11 % C, 6,39 % H, 7,31 % N.

Příklad 4 • 4-( 2-^цrdrsxyfeoylthiomePhyl) pyridnn ^2,16 g (40 mamte methoxidu sodného se za míchání pod dusíkem rozpuutí ve 24 ml absolutního alkoholu, roztok se ochladí v ledu a zhruba během 15 se k němu přlkape suspenze

3,38 g (20 imnml) jemně rozmělněného 4-^pirslyL.chlsridhцгírorhlsriíu. v cca 20 ml absolutního ethanolu. Během asi 5 se pak přidá roztok 2,52 g (20 mami 2-merteptofenolu ve 4 ml absolutního ethanolu, reakční směs se pozvolna zahřeje a po dusíkem se 14 hodin míchá při teplotě místnus!. Výsledná směs se ^filtruje přes křemeHnu, pevný mattrrál se rozmíchá s dalšími 75 ml ethanolu, ethanolické filtráty se spojí a zahutí se . Získá se 2,02 g pevného surového produktu, který po přeinstalování z vodného ethanolu poskytne 1,24 g vyčištěného 4-(2-hydroixrfeznrlthismmtlh^,l)p;Π'idinu o teplotě tání 142 až 145 °C.

Pro C₁₂ ^H11 NOS vypočteno: 66,33 % C 5,10 % H, , 6,45 % N; nalezeno: 66,23 %)?' 5J9 % H, 6,43 % N..

m^e: vypočteno 217, nalezeno 217.

PPiklad?

Xtrium-2-(4-pikolylthio)propionát

5,1 g (94 maol) methoxidu sodného se, rozpuutí v 50 ml absolutního ethanolu, roztok se ocJhLadí rledu, přidá se k němu suspenze 5,0 g (30,4 mnoD 4-pikolylchlorid-hydrochloridu ve 45 ml ethanolu, reakční směs se za chlazení míchá zhruba 10 minut, načež se k ní během 10 minut přidá roztok 3,23 g (30,4 mol) 2-oerkaptlpropilnlvé kyseliny v 5 ml ethanolu. Výsledná směs se nechá ohát na teplotu mfítrnoot. i, přes - noc (zhruba 16 hodin) se míchá, pak se k odstranění solí zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek, filtrát se vyčeří aktiioiím uhlím a zahustí se. Získá se cca 7 g surového olejovitého natr^i^u^-^í^-^((^-^i^i^l^(^oL^yth:Lo)propionátu, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni.

Přikládá ^atriua-ffeyУL(44piko0yУthio)acetlt

6,8 g (0,124 mol) methoxidu sodného se rozpuutí ve 150 ml ethanolu, roztok se ochladí na 0 °C a během 5 minut se k tomuto ochlazenému roztoku methoxidu sodného přidá roztok 7,0 g (0,042 mol) alfa-merkaptofenyloctové kyseliny v 50 ml ethanolu. Po 5 minutách se k soOsí během 5 minut přidá suspenze 6,83 g (0,042 mol) 4-pikolylchlorid-hydrochloridu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se vyjme z chladicí lázně a zhruba 60 hodin se míchá. Po filtraci výsledné směsi a odpaření filtrátu se získá 11,8 g voskovitého natrium-fenyl-(4-pikolylthio)acetltu, který- se přímo používá v následujícím reakčním stupni.

IČ: 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 /um. '

Příklad 7

Ethy-“2-(4-pikooyythio)propionát

Surový natr^:^i^-2-(4-pý]ridylm^e^lh^y^lthio)propioni^it (zhruba 7 g) se vyjme 100 ml absolutního etaanolu a ^přidá se zhru^ba . 5 ml modulárního síta ⁽³ x ¹°~°°⁾. Do této sm^i se uve^de suchý) chlorovodík a reakční směs se 75 minut vaří pod zpětrýT chladičem, přičemž se během počátečních 15 minut polkračuje v sycení chlorovodíkem. Výsledná směs se ochladí na teplotu mísitioosi, přes noc (zhruba 16 hodin) se míchá, pak se zfiltruje přes- křemelinu a zahuutí se na polotuhý zbytek. S tímto zbytkem se znovu provede shora popsaná esterifikace s tím, že se sycení chlorovodíkem za varu pod zpětným chladičem provádí 1 hodinu a směs se pak přes noc vtóří pod zpětným chladičem. Reakční směs se oclhLadí na teplotu místno^i, zfiltruje se přes křemelinu a o^pcař se na olejovitý zbytek, který se extrahuje chloroformem, čímž se odstraní fiiroovatelné soli, načež se chloroform odpeaí. Získá se voskovitý ethyl-2-(4- -pikoly lthio.)propionát.

IČ (Kr--eccmnkaa: 3,0, 3,5,- 5,76, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 Mm; hoolnoottní spektru!: m/e vypočteno 225, nalezeno 225, 152, 124, 102, 92, 45.

Příklad8

Mehyl-feϊnУ“(4-pyridýlreelhУLtxio)acetlt

H^rium-fennl“(4—pyridylrnethylthiooacctát se rozpustí v - methanolu a do roztoku se uvádí suchý chlorovodík tak, aby se po dobu 1 hodiny udržel mírný var pod zpětrým chladičem. Reakční směs se ochladí, zhruba 16 hodin se míchá, pak se zfiltruje a zahnusí. Získá se 11,6 g olejovitého reUhУL·fernУL·(4-pyridyloetlhУ·LthLo)acetátu.

a/e vypočteno 273, nalezeno 273, 214, 150, 136,124» 121, 105, 77, 65

Příklad 9

4- (2-hydrojxet)vlthi^ometlwl) pyridin

Roztok 361 mg (6,7 meol) methoxidu sodného v 15 ml ethanolu se ochladí ve vodě s ledem, během 5 minut se k němu přikape 760 mg (6,08 mnul) 2-brommethianolu a . pak se k němu po kapkách přidá roztok 760 mg ((,08 mnol) 4-pikolylmerkaptanu v 5 mi ethanolu. ReiOkfiní směs se ohřeje - na teplotu o^tnusi, 20 hodin se míchá, pak se vysrážené soli oc^í^l^ltrují • filtrát se odpaří. Surový produkt se chromotogreďuje na 20 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak 1% mettaMiolu v chloroformu jako eluěních činidel. Průběh chrornotoégrfie se sleduje ^οι^ο^ηΜΗ na tenké vrstvě v systému chloroforo-oethanol (9Í) v němž má žádaný produkt Rf ³ 0,25. Frakce obsahnujc čistý produkt se spojí t odpeMí. Získá se čistá sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje β hodnotou m^e = 269 a sOejtým NMR spekOreo jako má mattriál připravený podle příkladu 1. Výtěžek produkt činí 186 ms·

Poklad o

Methyl- 3- (4-piiolylthLa) propionát

3,7 g (68 unml) methoxidu sodného- se v dusíkové atmosféře rozpuusí ve 45 ml methanolu a roztok se pcihladí v ledu. K tomuto ochlazenému roztoku se pomelu přidá suspenze 5,0 g (30 meD 4-pikolylchlorid-^ydrlchllridj v 7,5 ml methrnnolu a po 10 minutách se během 10 minut přidá roztok oetlhrl-3-oetkaptopropionátu v 7,5 ml metheaiolu. Reální směs se ohřeje nt teplotu lístonosi, zhruba 16 hodin se míchá, pak se zfiltruje a filtrát se zahuutí na olejovUý zbytek, který se chrnootografuje na 250 g slHke^e^ v krátké koloně o velkém průměru. Jako eluční činidlo se používá ethylacetát. Frakce obsahnuící prodUkt se spojí a odpaří se . Získá se 63 g olejovi-tého oβelhllЗ-(4-piiolylthic>acetátj.

NMR (deuOerlchlorofoΣm_l tetraoeeihllilan, hodnoty v ppm): 7,4 (singlet, dubbet, 4H),

6,3.(singlel, 5H), 2,7 (dublet 2H), O,6 (dublet, 2H); ičf»im)i 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25 jurn.

Pro ^^^0^.0,25^0 .

vypočteno: 55,74 % C, 6,27 % H, 6,49 % Mj nalezeno: 55,87 % C, 5,99 % H, . 6,59 % N.

le: vypočteno 211, nalezeno 211.

Přřkladll

4- (2-hydro]qrltlцrlthilooelhУ.) pyrioidin

1,19 g (22 mol) methoxidu sodného se v dusíkové almooféře rozpětí ve 23,2 ml absolutního elhanolu, roztok se zt míchání ochladí v ledu a během zhruba 5 minut se k němu přidá 1,56 g (20 imoD 2-meekittootlшnόlu ve - 4 m. absolutního elhanolu. K smlsi se pak během asi 15 minut přidá roztok 3,74 surového 4-pyrimidýlmethylbrooidu (připraven postupem popsaným v přípravě - 4) v 10 m. ethanolu. Reakční směs se nechá .оЫ^'О a 16 hodin se míchá při teplotě elítnc^si. Pevné poddly se odfiltrují přes křemeeinu, filtrační koláč se rozmíchá s elhanolem, zfilttuje se, filtrát se spojí s původním filtráeeo a rozpouštědlo se odpaří. PoloOuhý zbytek se vyjme cca 35 mi chloroformu vroucího pod zpětným chladičem, pevné podíly se oddilitují a filtrát se zahuusí.

Olejovitý odparek o ШИти 1,64 g se znovu tipnutí - v chloroformu a chrlmotografuje se na 71 g . sii-kb^agelu, přičemž se odebíratí frakce o objemu 25 - ml. Jako eluční činidlo se používá zpočátku chloroform, pak chloroform s 5 % methanolu (frakce č. - 181 až 220) a nakonec chloroform s 1 % methanolu (frakce δ. 221 až 320). Frakce δ. 161 až 229, se spoj, stejně jako frakce č. 230 až 320, a separátně se odppaí, čímž . se získají dva podíly poměrně čistého produktu (0,42 g a 1,09 g). Větší poddl, obsahující určité mnoství pevných látek, se vyjme cca 20 ml chloroformu, roztok se vyčeří filtrací a znovu se odpaří. Získá se 0,62 g vyčištěného 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyrimidinu ve formě oleje. ,

IČ (film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19 a 9,41 дт;

NMR (deuterochlorofom, tetramethrlsilan, hodnoty v ppm): 9,20 (singlet, 1H), 8,75 (dublet,

1H, 7,43 (dublet, 1H), 4,17 až 3,33 (muutiplet, 5H, 1H vyměněn s DgO) a 2,47 (kvaatet, 2H).

Příp_rav^a 1

4-likolllisoth0oцoonjιmchlorid-hldrochlorid

11,42 g (0,15 mol) thiomočoviny se za míchání suspenduje ve 45 ml absolutního ethanolu,, suspenze se pod dusíkem zahřeje k varu pod zpětným chladičem a během 15 minut se k ní přidá suspenze 25,37 g (0,15 mol) jemně rozmělněného 4-likolllchlorid-hldrochloridu v cca 100 ml absolutního ethanolu, přičemž se vněěší zahřívání podle potřeby přerušuje tak, aby se zabránilo příliš bouřivvému varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu mlítnooti, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje studeným ethanolem. Získá se 35,8 g 4-likolylisothiouroniu^c^c^l(^i^id-h^(^i^(^(^cU.O]ridu tajícího za rozkladu při 226 až 227 °C.

IČ (Kr-tectaiika): 3,40,

6,05, 6,14,

6,27,

6,71 a 12,34 /um.

vypočteno: nelezeno:

35,01 % C,

35,04 % C,

4,62 % H,

4,61 % H,

17,50 % N;

17,55 % N.

PPÍprava2

4-likolyluerkalian

32,4 g (0,135 mol) 4-pikolllioolh0juoonjlmchloridflydroclloridu se za mCcl^iá^ií rozpustí ve 45 ml vody a k roztoku se během cca 10 minut přikape teplý roztok 11,02 g (0,27 mol) hydroxidu sodného v 18 ml vody, přičemž se začnou vylučovat kapičky olejovitého produktu. Mírně exothermni reakce se nechá za míchání probíhat cca 30 minut, načež se pH reakční suUsí přídavkem hydroxidu sodného zvýší z hodnoty 7 na hodnotu 8. Pomalým přidáváním 6 N kyseliny chlorovodíkové se pak hodnota pH sníží na 6 a olejovitý produkt se extrahuje třikrát vždy 125 ml etheru.

Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek obsahující pevné podíly, se silným merkaptanoiým zápachem. (11,18 g). Frakční destilací se získá 4,47 g vyčištěného 4-likollluerkapianu o teplotě varu 109 ' až 104 °C/2 000 Pa. . Při clromuaigrafii na tenké vrstvě v rozpouštědoovém systému chloroform-methano! (4:1) má produkt Rf = 0,65 až 0,7. Při styku se vzduchem tvoří tento merkaptan snadno pevný disulfid·

Příprava 3

4-pikolylacetát

250 g N-oxidu ^pikolinu se rozpětí vesměsi 2,5 litru kyseliny octové a 425 ·ml acetanhyddidu,. roztok se.pozvolna zahřeje k varu pod zpětným chladičem a cca 22 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Z reakční sm^i se odpaří kyselina octová a acetanhydrid a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci za použití frakční kolony o délce 15 cm· Materiál vroucí při teplotě v destilační bance 100 °C a při teplotě na výstupu z kolony 82 °C za tlaku 147 Pa se shromáždí, čímž se získá 305,9 g směsi 4-pikolylacetátu a 3-acetoxy-4- piko Hnu v poměru 87:13·

Příprava 4

4-pikolylbromid-hydrobromid

300 g 4-pikolylacetátu o čistotě 87 % se smísí s 3,0 litru 48% kyseliny bromovodíkové, přičemž dojde к spontánnímu vývoji tepla а к zvýšení teploty směsi z 26 °C na 42 °C. Reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a zhruba 1 hodinu se pod zpětným chladičem vaří (teplota v baňce 124 °C)· Reakční směs se pak zahustí ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v 1 500 ml absolutního alkoholu· Po ochlazení vykrystaluje 379 g surového hydrobromidu, který se izoluje filtrací· Po překrystalování 50 g tohoto surového produktu z absolutního alkoholu se získá 33,1 g vyčištěného 4-pikolylbromid-hydrobromidu o teplotě tání 187,$ až 189 °C.

Claims

P Й E D M É T VYNÁLEZU

1· Způsob výroby pyridinových a pyrimidlnových derivátů obecného vzorce I a-ch₂-s-y-oh (I), ve kterém

A znamená 4-pyridylový nebo 4-pyrimidylový zbytek a

Y předtavuje o-fenylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou nejvýše dvěma methylovými skupinami, nebo skupinu -CHgCH- ,

CH₂OH vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

ACH₂z’ (II) nechá při teplotě místnosti reagovat se sloučeninou Obecného vzorce III

Z²YOH (III) v kterýchžto sloučeninách

A a Y mají shora uvedený význam a jeden se symbolů Z^ a Z představuje atom halogenu a druhý znamená skupinu SH, s tím, že znamená-li Y o-fenylenovou skupinu, pak Z^ představuje atom halognu a Z² skupinu SH·
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce vysnačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce nechá reegovet se sloučeninou obecného vzorce v kterýchžto sloučeninách

1 2 jeden ze symbolů Z a 2 znamená atom halognu a druhý představuje skupinu SH.