Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydyny i pirymidyny oraz ich soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie przeciwzapalne oraz immunoregulacyjne.Znanych jest szereg zwiazków o dzialaniu prze-} ciwzapalnym, takich jak przykladowo kortykoste- reoidy, fenylobutazon (zwiazek o nazwie 4-butylo- -l,2-dwufenylo-3,5^pdirazolid(ynodion), indomethacin (zwiazek o nazwie kwas l-(p-chlorobenzoilo)-5-me- toksy-2-metylindolo-3-octowy), piroxicam i inne dwutlenki benzotiazyny (Lombardino, opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych nr 3591584), 2-keto- -2,3-diwuhydrobenzofuran-3-karboksamdd (Kadin, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3676463) oraz podstawione dwuaryloimidaizole (Lombairdino, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3707475)^ Ze wzgledu na swe wlasciwosci zwiazku te sa cen¬ nymi srodkami terapeutycznymi w leczeniu artre¬ tyzmu oraz innych stanów zapalnych. Stany takie leczono równiez podajac srodki immunoregulacyj¬ ne, takie jak preparat levamisole opisany w ArtHritas and Rheumatiism, 20, 1445 (1977) lub Lan¬ cet, 1, 393 (1976). majac na celu znalezienie nowych, doskonalszych srodków terapeutycznych do leczenia stanów zapalnych tego rodzaju, stwierdzono obec¬ nie, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przejawiaja zarówno dzialanie przeciwza¬ palne lub regulujace reakcje immunologiczne u ssa¬ ków, a w wielu przypadkach wykazuja dzialanie ii 15 25 30 obu typów. Poniewaz dzialania takie sa wzajemnie uzupelniajace zwiazki o obu typach dzialania maja szczególne znaczenie przy leczeniu artretyzmu reu¬ matycznego i innych stanów, w tkórych pozadana jest zarówno likwidacja zapalenia oraz regulacja reakcji immunologicznych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki nowe pochodne: pirydyny i pirymidyny podstawione w pozycji 4 tioeterem oraz lancuchem bocznym z grupa hydroksylowa, ich pochodne me- tyloeterowe oraz ich estrowe pochodne, w których w ugrupowaniach estrowych zwiazane sa kwasy karboksylowe jak równiez sole addycyjne tych alkoholi, eterów i estrów z kwasami dopuszczal¬ nymi pod wzgledem farmaceutycznym.Izomeryczna 3-(2-hydroksyetylotiometylo)-piry- dyna znana jest z Mlteiiiatary, Vejdfelek i inny, Chem.Listy, 47, 49 (1853), porównaj Chem. Abstr., 49, 336f (1955), jednakze brak jest dotychczas infor¬ macji ofarmokologicznych wlasnosciach tego zwiaz¬ ku.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, nowe pochodne pirydyny i pirymidyny oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym kwasami sa przydatne w zastosowaniach terapeu¬ tycznych jako srodki przeciwzapalne lub regulatory odczynów immunologicznych. Szczególnie korzyst¬ ne dzialanie przejawiaja te zwiazki przy leczeniu artretyzmu reumatycznego, gdzie dotychczas stoso- 125 402125 402 warno niezalezne srodki przeciwzapalne oraz immu¬ noregulacyjne.Budowe zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku okresla wzór ogólny A-(CH2)n -S- -Y-ORi, w którym A oznacza grupe 4jpiryd|ylowa lub grupe 4-piirymidylowa, n oznacza liczbe calko¬ wita o wartosci równej 1 lub 2, Y oznacza grupe etylenowa (-CH2-CH2-), grupe propylenowa (-CH2-CH2-CH2-), grupe etylenowa podstawiona co najwyzej dwoma grupami metylowymi i co naj¬ wyzej, jedna grupa fenylowa z tym warunkiem, ze przy: weglu sasiadujacym z grupa ORi nie wyste¬ puje "wiecej niz jeden podstawnik (przykladowo grupy o wzorach -CH-CH2-, -CH2-CH, -CH--CH-, * ¦ s \ ' ' ', X CH3 CH3 CH3CH3 CH3-CH2-, -CH-CH2-, -CH2-CH-, -CH-CH-, I, I I II CH3 CgHs CeHs CH3C6H5 -GH-CH-, -CH3-, CH3 I I I I C6H5" CH3 -C-CH2 C-CH- I I \ CCH5 CH3C6H5 lub grupe o wzorze 3, w którym X.oznacza grupe nitrowa lub grupe metoksylowa, przy czym gdy Ri oznacza grupe metylowa to Y oznacza grupe inna niz grupa pEopylenowa, przy czym budowe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku okreslona powyzszym wzorem, w którym podstawnik A ozna¬ cza grupe 4-pirydylowa ilustruje blizej wzór ogól¬ ny 1, zas zwiazków, w których podstawnik A ozna¬ cza grupe 4-pirymidylowa ilustruje blizej wzór ogólny 2, a symbole wystepujace we wzorach 112 maja okreslone wyzej znaczenie. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez sole addycyjne z kwasami zwiazków o budowie okreslonej powy¬ zej^ ; *Do grupy korzystnych zwiazków zalicza sie te sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyniaiazku, w których podstawnik Y oznacza grupe etylenowa, grupe o wzorze -CH2-CH-, oraz ¦; .' I CH3 -GH^CH- zwlaszcza w postaci alkoholu lub estru I CH3CH3 octanowego (to znaczy Ri oznacza korzystnie atom wodoru lub grupe acetyIowa). Najkorzystniejszym sposród .wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku zwiazków, ze wzgledu na wyjatkowo korzystne dzialanie zarówno jako srodek przeciwzapalny jak i irnmunoregulacyjny jest 4-(2-hydroksyetylotiome- tylo)pirydyna jako taka (w postaci wolnej zasady), która powstaje równiez im vivo jako produkt me¬ taboliczny estru octanowego.Dzialanie przeciwzapalne badano i potwierdzono w próbie badania obrzeków lap szczurów, w któ¬ rym mierzy sie zdolnosc podanej doustnie dawki zwiazku badanego do wywolania reakcji hamujacej stan zapalny. Wlasnosci 'immunoregulacyjne usta¬ lano w postepowaniu opartym na sledzeniu zdol¬ nosci do formowania rozety erytrocytów przez myszy z usunietym gruczolem grasicy. Testy te opisano bardziej szczególowo ponizej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne pirydyny i pirymidyny stanowic moga f 10 15 20 25 30 skladnik aktywny kompozycji farmaceutycznych do stosowania w terapii jako srodki przeciwzapalne craz immunoregulacyjne.Nowe pochodne alkoholowe, eterowe i estrowe pirydyny i pirymidyny o wzorze A-(CH2)tl -S-XORi, w którym symbole maja okreslone wyzej znaczenie wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze A-(CH2)n-S- -W-C< z, w którym A i n maja wyzej okres¬ lone znaczenie, W oznacza grupe metylenowa nie- podstawiona lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami metylowymi i/lub grupa me¬ tylowa lub grupa fenylowa a Z oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa, fenylowa, grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji na drodze reakcji z wodorkiem i ewen¬ tualnie wytworzony zwiazek finalny o podanym wzorze ogólnym, w którym Ri oznacza wodór pod¬ daje sie reakcji acylowania lub alkilowania otrzy¬ mujac zwiazek finalny, w którym Ri oznacza grupe inna niz atom wodoru, po czym zwiazek finalny wytworzony w postaci wolnej zasady ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zwiazek o wzorze 8 na drodze redukcji zwiazku o wzorze 9 wodorkiem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze A-(CH2)n -S-W- -C < z , w którym A oznacza grupe 4-pirydylowa a pozostale symbole maja wyzej okreslone znacze¬ nie, stosowane w sposobie wedlug wynalazku sie wieloma metodami. Przykladowo: (1) merkaptan 4-pikolilu lub merkaptan 2-(4-pirydylo)^etylu pod¬ daje sie reakcji z kwasem lub estrem podstawio¬ nym w pozycji a atomem chlorowca, co ilustruja schematy 1 i 2 oraz reakcje 1 i 2 na zalaczonych rysunkach, albo (2) merkaptan 4-pilkolilu lub mer¬ kaptan - 2-(4-pirydylo)-etylu poddaje sie reakcji z ketonem lub aldehydem podstawionym atomem chlorowca w pozycji a, przy czym korzystnie sto¬ suje sie zwiazek z grupa karbonylowa zablokowana w ugrupowaniu acetylowym, a otrzymany zwiazek poddaje sie ewentualnie reakcji odblokowania gru¬ py karbonylowej co ilustruja schematy oraz re¬ akcje 3 i 4 na zalaczonych rysunkach, albo (3) ha¬ logenek 4-pikolilu lub halogenek 2-(4-pirydylo)- -etylu poddaje sie reakcji z a-merkapto kwasem lub «-merkapto estrem co ilustruja schematy 4 i 5 na zalaczonych rysunkach, przy czym reakcje przedstawione w schematach 4 i 5 sa w pelni analogiczne do reakcji zilustrowanych w schema¬ tach 1 i 2 oraz reakcjach 1—2 albo (4) halogenek 4-pikolilu lub halogenek 2-(4-pirydylo)-etylu pod¬ daje sie reakcji z a-merkaptoketonem co lustruja reakcje 5—7 na zalaczonych rysunkach, przy czym reakcje te*sa w pelni analogiczne do reakcji 3 i 4 omówionych powyzej albo (5) prowadzi sie addycje merkaptoalkoholi, merkaptoestrów lub merkapto ketonów z 4-winylopirydyna co ilustruja reakcje 8—10 na zalaczonych rysunkach.Zwiazki wyjsciowe o wzorze A-(CH2)n -S-W- -C < 7 , w którym A oznacza grupe 4-pirymddy-12*402 JtHtfa * poutaje podróarwariki maja wyzej okres¬ lone mnmm otrzyasaje sie tymi asmyimi mio¬ dami co zwiazki wyitckyme zawierajace *eszte 4-pirydylowa, a» itafeiufe milrrjff 11—43 na aala- caonydi rysunkach.Omówione metodyotrzymywania zwtiacków wyjs- eJawycb, i-nl poiagaja w wiekszosci przypadków na -wyiwtenie atomu chlorwra w fcalogettku orga¬ nicznym na sie pracz uzycie równowaznika mocnej zasada -w celu przeksztalcenia rnerkapianu w aól anionowa, bardasej efektywna w Teattzomntiiu Ittnwercji ha- Josantou organicznego do tioeteru. W przypadku stosowaaasa soli kwaaowej reszty pirydyny, przy- kiadow© chlorowodorku chlorku 4-pflwlfl.u, badz kwasu, ^przykladowo kwasu merkaptefn*pionowego, jako jednego 2 reagentów stosuje sie dodatkowa ilosc ls?n(raeuaacyjna zasady.Do prowadzenia tej reakcji Jest wiele odpowied¬ nie* i»i|KBBczmlziik6w, bowiem jedynymi wysaaga- roami sa waraaki aby rozpuszczalnik byt inertny w atoszmfen do reageolsów i produktów oraz aby leagenty byty w pewnym stopniu rozpuszczalne w tyi* rozpwzzczakriku. Ne ogól wodne i $otame - organiczne rozpuszczalniki stanowia •dpowledane srodowisko do prowarizegii omawianych reakcji wymiany. I rozpuszczalników tatateli zalicza sie alkohole o 1—£ atomach wegla, ketony • 8~g a*o- mach wegla, tionraanaidy o 1—3 atomach wagla, acetamidy o 2—4 atomach wegla, acctoanotan i dwumetytosulfotienek. Korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik mniej kwasny niz merkagrtan, 00 ula¬ twia tworzenie tioanionu.Temperatura nóe ma decydujacego znaczenia dla przeboju omawianej reakcji i dopuszczalna |est stosowanie temperatury w granicach O—liOflC, teo- rzystnie 10—75^C, najkorzystniej temperatury oto¬ czenia. Stosuje sda teanpensiure ^dostatecznie wy¬ soka dla zapewnienia dostateczttsj szybkosci re¬ akcji i r^wriecaasnae dostatecznie niska dla unik¬ niecia niepozadanego rookladu reageofttirw tub pro¬ duktu. Jak powszechnie wiadomo szybkosc reakcji zaJezna Jest od charakteru chemicznego halogenku organicznego (szybkosc: I Br €1), struktury za¬ równo halogenku Jak i merkaptatitt oraz zastoso¬ wanego rozpueaczalnika. Czas trwania reakcji po¬ winien byc dostatecznie dlugi aby reakcja zaszla niemal oV konca, przy kladowo konwersja99Vo w przypadku uzycia ró^unomolowych ilosci halo¬ genku i merkaptaoiu, celem osiagniecia maksymal¬ nej wydafrosci, przykladowo powinien wynosic od 1 godziny do kilku dni.Reakcje omawianego typu sledzic mozna z lat- wosci^ metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dowolna sposród szeregu dostepnych na rynku plytek pokrytych zelem krzemionkowym z dodatkiem indykatora ultrafioletowego. Odpo¬ wiednimi etuentami sa mieszaniny chkwofermii i metanolu o stosunku tych skladników zmiennym i uzaleznionym od polannosci produktu reakcji, zgodnie z powszechna praktyka w tej dziedzinie.Dla wiekszosci reakcji omawianego typu odpo¬ wiednie s4 eluenty o skladzie 9 czesci chloroformu na 1 czesc metanolu. W przypadka bairdziej polar¬ nych zwiazków stosuje sie eluenty o zwiekszonej zawartosci Tnetenora fprzytóadcrwo 4 czesea tWkro- fermu rot lytszese rrietanoftr). Czesto do eluentu wprowadza Sie korzystnie -do Wt kwasu octowego, zwlaszcza gdy badaniu ehTematc^raficznernu pod- • daje sie sole: addycyjne z kwaaaml Stosowac równiez mozna eluenty z dodatkiem octanu Otylii, innych alkoholi, przykladowo buta¬ nolu, Jak rcwmiez wtdry. W miare poatepa reakcji wywiazuje is*e równowastaa flasc mocnego tewa^u 10 neutralizujacego wprowadzona do mieszaniny re¬ akcyjnej zasade. Z tego wagledu laswranjbwanie TealteclL okreslac mocna sledzac wartosc pH tnie- Si«nfaiy reakcyjnej.Heakcje addycji meapkajitanow i 4-wmytopiry- 15 *3*ny prowanl «ie ^netoda 3) w wawmkaeh tempe¬ ratury, roLpustcotmltes odpowtódaJacyth warun¬ kom okreslonym wyzej dla raaiaji wymiany atomu chlorowca oiganrienaa m grmpe Ho. Równiez 1 w tej reakcji can& reakcji. uallaMc motna w oparciu o wy- 20 *&n ehromsaio^afti cienkowarstwowej.Reakcje redukcji prowadzona w sposobie wedlug wynalazku z zaMosowanlem wodorku, realfatuje sie stosujac rc^zrtorodne reagenty, zazwyczaj w lagod¬ nych warunkach, w temperaturze w zakresie 25 9—50°C, korzystnie w taiwperatisf&e otoczenia. Haj- powttechrde^szymi, dostejpnyRd w handlu wodor¬ kami metali bedacymi srodkami redakcyjnymi sa: w kolejnosci wedtog malejacej aktywnosci — wo- dt*rek ktowb-glinowy, wodorek litowo-borowy, wo- M dorek sedowoborowy. Ostatni z wymienionych wo¬ dorków aktywiauje sie ewentualnie stosujac do¬ datek chlorku litu lub chlorku glinu. W handlu dostepna jest równiez mniej reaktywna substancja pocfcojftna wodorku iitowo^Linowego, sprzedawana 35 pod nazwa „Red-el* fczarwten AD — 1f*/# roztwór wodorkiu sooVywc^bi8^z-inetc4jyeiukay)^iruliy^go w benzenie i wodorek ldtowo-gteowy, w postaci $frfp zawiesiny w oleju, która Jest latwiejsi* w stosowaniu niz wsdoiek litowo-gjinowy w czystej ^ postaci. Redukcja kwasów karboksylowych i eetrów wytwarzanych wskazanymi metodami 113 *a- chodai Jedynie z uzyciem silnego wodorkowego srodka redukcyjnego, takiego Jak wodorek Htow^- -glinowy w czystej postaci lub wodorek sodowo- 0 -borowy aktywowany chlorkiem glinu. Wazne Jest przy tym, Aby zastosowany Tospusacjjalnik stano¬ wiacy srodowisko redukcji wodorkiem, mial' cha¬ rakter aprotyczny i nie zawieral grup podlegaja- crich redukcji, takich Jak grupy karbonykn^e róz- w n^h typów, grupa nitrylowa, nitrowa, chlorowoa- wa w rasztach alti&tycznych, sulfonianowa i tym podobna.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa zatem etery, takie jak tetrahydrofuran, Roksan, l a ksyetan, eter bis^z-metoksyetylowy) i tjsn po¬ dobne. Temperatura i casa trwania rfeaiccji nie maja decydujacego znaezania w rsnawiinO reakcji i aaawycaaj stosuje aia temparasura w gasnicach 9~*109*C oraz czas trwania reakcji do M godzin. m Dla ptraeprowadaania redukcji eatraw wytwarla- nyeh wskazanymi metodami 1, 3 i 5 stosuje sia takie same reagenty Jak przy poowadaacau reduiceji kwasów. Stosowac mozna ewentualnie wodorek litowo-borowy Jednakie w takim przypadku wa- 1 runlki prowadzenia redukcji winny byc bardziej125 402 8 ,.oetre, przykladowo nalezaloby prowadzac reakcje , w, warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna gdy srodowiskiem reakcji jest tetrahydrofuran.^Odpowiednim -dla przeprowadzenia redukcji est¬ rów jest równiez preparat Red-al omówiony po- . wyzej. Korzystnie preparat Red-al stosuje sie w srodowisku takich rozpuszczalników jak toluen, : benzen^ eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dwume- tpksyetan i tym podobnych. Warunki temperatury ,i. czasu trwania reakcji sa takie same jak omó- ... wione bezposrednio powyzej.Dla- .przeprowadzenia redukcji aldehydów lub ketonów wytwarzanych wskazainymi metodami 2, 4 i 5 za wyjatkiem ketonów aromatycznych pod-i stawionych grupa nitrowa, stosuje sie warunki takie..same jak przy prowadzeniu redukcji kwasów i estrów. Stosowac przy tym mozna wodorek lito- ,wo^borowy w lagodnych warunkach (przykladowo temperatura 25°C dla reakcji prowadzonej w sro¬ dowisku tetrahydrofuranu), z uwzglednieniem roz¬ wazan dotyczacych rozpuszczalnika stanowiacego srodowisko reakcji przedstawionych powyzej w zwiazku ze stosowaniem wodorku litowo-glinowego.Jednakze w reakcja redukcji aldehydów i ketonów korzystnie stosuje sie lagodniejszy reagent, jakim . jest wodorek sodowo-borowy. Ten srodek redukcyj¬ ny stosuje sie zazwyczaj w niekwasnym rozpusz¬ czalniku protycznym takim jak woda, alkohole . o 1—5 atomach wegla i tym podobne, utrzymujac . temperature 85°C lub nizsza, dla wody zazwyczaj . nizsza niz 35°C. Czas trwania reakcji nie ma de¬ cydujacego znaczenia i wynosi zazwyczaj od 1 do 24 godzin.Borowodorek sodu stosuje sie ewentualnie rów- . niez w srodowisku rozpuszczalników eterowych, lecz w takich przypadkach konieczne jest stosowa¬ nie dodatku rozpuszczalnika protycznego dla za- -.swinieniaodpowiedniej szybkosci reakcji redukcji.W przypadku ketonów zawierajacych aromatyczna , grupe nitrowa korzystne jest stosowanie jeszcze .lagodniejszego srodka redukcyjnego jakim jest cy- , janoboirowodorek sodu. Jako srodowisko reakcji wykorzystuje sie wówczas lekko zakwaszona wode lub metanol, przy czym utrzymuje sie, wartosc pH mieszaniny powyzej 3 dla unikniecia niepotrzeb¬ nego rozkladu reagenta. Zazwyczaj stosuje sie tem- .perature w granicach 0—40°C oraz czas reakcji do 24 godzin.Pochodne metyloeterowe wytwarza sie z alkoholi otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, podda¬ jac halogenki metylu, korzystnie jodek metylu z uwagi na jego wyjatkowa reaktywnosc, lub siar¬ czan dwumetylu reakcji z wytworzona wczesniej -sola metalu ziem alkalicznych i wyjsciowego alko¬ holu, w srodowisku inertnego rozpuszczalnika apro- tycznego takiego jak weglowodór, taki jak toluen lub metylocykloheksan, eter taki jak terahydro- furan; lub dwumetoksyetan, badz inny rozpuszczal- -nik inertny taki jak dwumetyloformamid. Tempe¬ ratura reakcji, utrzymywana zazwyczaj w grani¬ cach 0—100°C, nie ma decydujacego znaczenia i zwykle stosuje sie temperature pokojowa. Prze¬ bieg reakcji sledzi sie metoda chromatografii cien- kowairistiwiowej, luib z równym powodzeniem metoda rejestracji wartosci pH mieszaniny reakcyjnej, jak podano wyzej przy omawianiu reakcji halogenków organicznych i merkaptanów.Reakcje acylowania w sposobie wedlug wyna- 5 lazku prowadzi sie w dowolny sposób rozlicznych mozliwych sposobów. Najbardziej bezposrednia me¬ toda polega na tym, ze prowadzi sie reakcje alko¬ holu pirydynowego w postaci wolnej zasady z chlor¬ kiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym, 10 Gdy jest to pozadane dodaje sie dodatkowa ilosc zasady (nieorganicznej lub aminy trzeciorzedowej).Alternatywnie, kwasowa sól alkoholu pirydynowe¬ go acyluje sie takimi samymi reagentami w obec- 15 ruosci równowaznej lub nadmiarowej ilosci zasady.Analogiczny sposób polega na tym, ze kwas pod, daje sie reakcji z cMoromrówczanem w obecnosci równowaznej ilosci aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójetyloaimima, N-metylomorfoliin.a, dwumety- 20 loanilimia, N-metyiopiperydyna, i tym podobnych, z wytworzeniem bezwodnika mieszanego, który nastepnie poddaje sie reakcji z alkoholem pirydy¬ nowym. Reakcje acylowania tego rodzaju prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, którym moze ^ . byc bezwodnik bioracy udzial w reakcji lub do¬ wolny rozpuszczalnik aprotyczny i inertny w sto¬ sunku do reagentów i produktów reakcji, przykla¬ dowo chlorowcowane weglowodory, takie jak chlo¬ rek metylenu, dwumetyloformamid, dwumetyloace- 30 tamiid, etery takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dwume¬ toksyetan i tym. podobne.Zwiazki stosowane w metodach 1—5 wytwarzania zwiazków wyjsciowych znane sa z literatury i sa dostepne na rynku. Alifatyczne merkaptany wy- twarza sie z odpowiednich halogenków, na drodze reakcji tych halogenków z tiomocznikiem, z wy¬ tworzeniem soli izpitiauroniowych, które poddaje sie hydrolizie w srodowisku zasadowym (porównaj przyklady XII i XIII, XXVIII i XXIX ponizej), na drodze reakcji organicznych halogenków z siar¬ kowodorem lub kwasnym siarczkiem metalu alka¬ licznego (jak merkaptoaceton, Hromatka i inni, Monatsh., 78, 32 (1948), badz na drodze hydrolizy estrów ziolowych (jak merkaiptan 2-metoksyetylo- a wy, 2-merkapto-propanol-l, a-merkapto-a-fenylo- aceton, Chapman i inni, J. Chem. Soc, 579 (1950), Sjioberg, Ber., 75, 13 (1942), von Wacek i inni, Ber., 75, 1353, (1942)). Halogenki organiczne stosowane w sposobie wedlug wynalazku równiez jako zwiazki io wyjsciowe sa zazwyczaj znane z literatury i na ogól dostepne na rynku.Do typowych metod wytwarzania pozadanych halogenków zalicza sie: bezposrednie chlorowcowa¬ nie, dzialanie halogenkami wodoru lub fosforu (III 55 na alkohole, lub addycja chlorowcowodorów do wiazania epoksydowego. Pozostale reagenty, lacznie z wodorkowymi srodkami redukcyjnymi sa dostep¬ ne na rynku jako produkty handlowe.Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym w sole addycyjne z kwasami nowych pochodnych pi¬ rydyny i pirymidyny wytwarza sie w sposobie wedlug wynalazku kontaktujac odpowiednia wolna zasade z wlasciwym kwasem nieorganicznym lub organicznym w srodowisku wodnym lub w srodo¬ wi wisku dowolnego rozpuswzalnaka organicznego*125 402 9 10 Wytworzona *ol wyodrebnia sie przez wytracenie lub odparowanie nozpusiaczalmika. Sposobem wedlug wynaalazteu wytwarza sie miedzy innymi takie addy¬ cyjne soie jz diopuaaeigailnyimi pod wzgledem farma¬ ceutycznym kwasami, które otmzymuje sie dzialajac ma wolna zasade nastepujacymi kwasami: solnym, bromjo^odieiiTowym, azotowym, fosforowym, siarko¬ wym, benizeinicMJulfioaiiowyim, cytrynowym, laiunrykwiul- fonowyim, fuma«iowyn% szczawiowym, maleiiuowym, metafioeulteiiowyin, winowym, p-tolueno^lfono- wym, bursKtyimowywi i tym podobnymi. W przypadku kwasów wielozasadowych, wytworzona sol addy¬ cyjna zawierac moze wiecej ndz jeden mol wolnej zasady rua mol takiego kwasu. Za korzystne uwaza sie jednak te sole addycyjne, w których stosunek molowy zasady do kwasu wynosi 1 :1. Za szcze¬ gólnie korzystna sól wytwarzana sposobem wedlug wymalazku uwaza sae dwuwodorofosforan 4-(2-hyd- roksyetylotdometylo)-pirydyniowy o wzorze 5, który krystalizuje z latwoscia i latwo moze byc oczysz-j czony, ma doskonala nozpuJacmLnoic w wodzie, co gwarantuje latwosc przyswajania przez zywe orga¬ nizmy.Jak wspomniano wyzej dzialanie immunoregula- cyjne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdza sie przeprowadzajac próbe rozety E (erytrocytów) na myszach. U myszy ko¬ nieczna jest obecnosc grasicy dla pelnej prawidlo¬ wosci tworzenda rozety z erytocytów owiec (po¬ równaj, przykladowo Bach i Dardenme, Immunol., 2£, 353 (1973). W omówionym tescie bada sie zdol¬ nosc leku do odbudowy wrazliwych na azathioprin (zwiazek o wzorze 6-[(lHmetylo^-nitroimidazolilo- -5)-tio]^puryina) komórek odpowiedzialnych za two¬ rzenie rozety u doroslych myszy z usunietym gru¬ czolem grasicy, do poziomu wystepujacego u zdro¬ wych, normalnych zwierzat.Dokladniej, gorzenie rozety badane jest na my¬ szach odmiany CP-1, z gruczolem grasicy usunie¬ tym w wieku 4 tygodni i co mjiruniiej 14 przeprowadzeniem badan (myszy ATK). Myszom tym podaje sie doustnie roztwór solankowy lub badany lek. W 16 godzin pózniej przygotowuje sie zawiesiny pojedynczych komórek w zbalansowa- nym roztworze soli Hanksa (HBSS), z polaczonych sledzin trzech myszy. Do kazdego pojemnika wpro¬ wadza sie 0,1 ml limfocytów (stezenie 0XlO7/ml) w HBSS i 0,1 ml HBSS lub 0,1 ml roztworu aza¬ thioprin w HBSS o stezeniu 40 /jg/ml. Po okresie 9 minutowej inkubacji w temperaturze 37°C ko¬ mórki przemywa sie dwoma porcjami i po 5 ml HjBSS, doprowadza sie ponownie do objetosci 0,2 ml i dodaje sie 0,2 ml czerwonych krwinek owiec (erytrocytów) w stezeniu 1,2 X108 kxwinek/ml.Nastepnie odpipetowuje sie próbki fil na szkielka hemaglutynacyjne i oblicza sie ilosc utworzonych rozet i okresla sie zdolnosc badanych zwiazków do odbudowy ilosci wrazliwych na azathioprin ko¬ mórek odpowiedzialnych za formowanie rozety do poziomu normalnego lub wyzszego od normalnego. ' U normalnych myszy stwierdza sie wrazliwosc na azathioprin równa 42M ± 12%. Analogiczna wartoic dla doroslych myszy z usunietym gruczolem grasicy wynosi3°/tZ3*/*, ., 10 u Zdolnesezwlajakew wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku do odbudowy wrazliwych na aza¬ thioprin komórek odpowiedzialnych za tworzenie rozety, przy róznych dawkach badanych zwiazków wprowadzanych do organizmów droga doustna wy¬ razanych w mg/kg to anaczy mg badanego zwiaz¬ ku/kg masy ciala myazy, podana Jest w tabeli 1. Im wyzsza wartosc procentowa i nizsza wielkosc dawki skutecznej tym basdaiej aktywny jeat badany awria- zek jako srodek immunoregulacyjny. W tak pro¬ wadzonej próbie 4-(2-h^droksyetylot*ometylo)p!ry- midyna wykazuje zdolnosc 381/* odbudowy -zdol¬ nosci tworzenia rozety przy dawce równej 1 mg/kg.Tabela 1 Dzialanie immuinoragulacyjne Badanie aktywnosci pochodnych pirydyny o wzorze 1 metoda prowadzania próby rozety E na myszach (zwiazki podawane doustnie w dawce 1 mg/kg) Znaczenie symboli we wzorze 1 ogólnym 1 Y 1 * -CH^CH*- -CH-CH- II 1 CHiCH, -CH-CH|- | CH, -CH-CHi- 1 CeHe -CHi-CH- 1 | CH8 -CH2-CH- 1 1 grupa o wzo l rze 6 I grupa o wzo¬ rze 7 -CH-CH- | CH3C5H5 CHt "1 I -CH2-C- | -CH2CH2CH2- 1 -CHiCHr- 1 -CHtCHz- -CH2CH2- R1 1 z 1 H H ¦H j H H H H H H H H CH3 1 OCH3 I1 O J H 1 n 1 3 " 2" | Grupa kontrolna (myszy z usu- 1 ni^tym gruczolem grasicy) 1 1 1 i [ Proeehfcwa i zawartosc ko- 1 morek odpo¬ wiedzialnych 1 sa tworoanfe | rosety S | 1 4 1 | 50. 43a* 1 83 40 ~ 33 3« 8, 39*c 43 40 ~ 33 39 1 36 1 33 1 40 56 \ 0—3II 125 402 12 a) d)wa niezalezne wymilkii uzyskane w odrebnych próbach; . bl 60, 58 przy dawce 0,3 mg/kg, 42, 58 przy dawce v, , 0,3 ,mg/kg, 42, 51 przy dawce 0,1 mg/kg, 21, 33 r BWdawce 0,03 mg/kg, 16 przy dawce 0,01 mg/kg; 5 £) 5Q przy dawce 10 mg/kg. r Jak podano wyzej dzialanie przeciwzapalne zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku . okresla sie stosujac próbe standardowa na opuch¬ lizne lapy szczura wywolana preparatem carra- i0 geenon opisana przez CA. Winter ii innych w Proc.Soc. EXp. Biol., 111, 544 (1962). W próbie tej dzia- , lanie przeciwzapalne ustala sie jako zahamowanie powstawania opuchlizny tylnej lapy szczura bialego plci meskiej o masie 150—190 g wywolanej przez 15 wstrzykniecie podskórne w spodnia czesc stopy ustalonej dawki preparatu carrengeenin (Galaktan otrzymany przez ekstrakcje roslin morskich Rhodo- phyceac). Wstrzykuje sie 0,05 ml l°/o zawiesiny wodinej preparatu carrengeenin 1 godzine po poda- 20 ' niu doustnym badanego zwiazku. Powstanie óbrze- j ku ocenia sie ^ trzy godziny po wstrzyknieciu pre¬ paratu carrengeenin, -na podstawie pomiaru obje¬ tosci lapy, w która wstrzyknieto substancje wywo¬ lujaca;, obrzek, w momencie' wstrzykniecia oraz w K ; trzy |5pdziny j^ózniej. Zwiekszenie objetosci lapy ! w trzy godziny po wstrzyknieciu jest nastepstwem indywidualnej reakcji.I .Ba«lany zwiazek uznaje sie za aktywny, jezeli re- ! akcja grupy zwierzat (6 szczurów w grupie) podda- . 30 I nych dzialaniu badanego zwiazku i reakcja grupy 1 kontrolnej, w której zwierzetom podano jedynie i nosnik badanego leku okazuje sie istotna w po¬ równaniu z wynikami otrzymanymi z zastosowa¬ niem zwiazków standardowych, takich jak kwas 35 acetylosalicylowy w dawce 100 mg/kg lub fenylo- butazon w dawce 33 mg/kg, przy czym obie dawki 'zwiazków standardowych okreslone sa jako dawki doustne. Aktywnosc badanych w ten sposób zwiazr i ków okresla sie zatem jako °/o zahamowania obrze¬ ku przydanej dawce doustnej. Zdolnosc badanych zwiazków do hamowania obrzeku przy róznych !dawkach doustnych, wyrazonych w mg/kg, to zna- iczy w mg lelku/kg masy ciala szczura, zebrano w jtabeli 2. Im wyzszy °/o zahamowanda obrzeku i niz- |sza dawka tym aktywniejszy jest badany zwiazek.•W tak przeprowadzonej próbie 4-(2-hydroksyetylo- |tiometylo)piryniidyna wykazuje 11% zahamowania obrzeku przy dawce 33 mg/kg. j Tabela2 (50 Badanie aktywnosci pochodnych pirydyny 1 o wzorze 1 metoda prowadzenia standardowej próby na opuchlizne lap szczurów j (zwiazki podawane doustnie w dawce 33 mg/kg) | Znaczenie symboli we warze I ogólnym 1 j Y£.. | R1 -CH2-CH2- -€H-CH2- I 1....1 1 CH3 -CH2-CH- 1 _ _ CH3 1 H r "H H n l 1 r 1 -¦¦-¦¦ i — r Procent za¬ hamowania opuchlizny 52*) r 20 5 —T-TTUli -ii-b»-iiii«mip 1 a) 29 przy dawce 10 mg/kg, 16 przy dawce 3,3 mg/kg Aktywnosc 4-(2-hydroksyetylotiometylo)pirydyny (wzór 1, Y oznacza grupe -CH2-CH2-, Ri oznacza 5 atom wodoru) wyznaczona w przeprowadzonych próbach okreslajacych dzialanie immunoregulacyj- ne i przeciwzapalne (porównaj tablica 1 i tablica 2) jest wyrózniajaca. Zwiazek ten, ponadto nie inhibi- tuje syntezy prostaglandyny w komórkach MC5-5 10 in vitro (IC50 100 /*M) i wobec tego nie przejawia szkodliwego dzialania ubocznego, cechujacego wiele innych niestereoidalnych leków przeciwzapalnych (NSAI). 4^(2-hydroksyetylotiometylo)-pirydyna od¬ róznia sie zdecydowanie od klasycznych niestereo¬ idalnych leków przeciwzapalnych (NSAI), co prze¬ jawia sie dodatkowo w braku aktywnosci okreslo¬ nej metoda badania rumienia plonicopodobnego wywolywanego swiatlem nadfioletowym, przy daw¬ ce 33 mg/kg podawanej doustnie, w której indo- methacin, fenylobutazon i inne niesteroklalne leki przeciwzapalne powoduja zdecydowane stlumienie rumienia, 4-(2-hydroksyetylotiometylo) -pirydyna, w porów¬ nywalnej dawce gwarantuje ochrone przed poliar- tretyzmem, to znaczy zapaleniem wielostawowym wywolywanym wstrzyknieciem adjuwanta Freunda sijczurom odmiany Wistar-Lewis. Aktywnosc tego zwiazku wyznaczona w omówionym badaniu obser¬ wuje sie przy dawkach w zakresie od 3,3 do 33 mg/kg, zas dawka ED50 wynosi dla tego zwiazku okolo 33 mg/kg. Dzialanie przecdwartretyczne tego zwiazku jest selektywne w stosunku do powolnego nawrotu choroby, wtórnej reakcji wywolanej ko¬ mórkami limfoidakiymi (rozszerzenia choroby na stope, w która nie wstrzykiwano adjuwanta Fre¬ unda), nie jest natomiast skuteczne w stosunku do gwaltownego nawrotu choroby, ostrego zapalenia stopy, w która wstrzyknieto adjuwant Freunda wystepujacego w 4 lub 16 dniu. Zwiazek ten nie ma wplywu na wystepowanie ubytku wagi spowo¬ dowanego choroba wywolana przez adjuwant. Piro- xicaim i fenyloibutazon, sa skuteczne w tlumieniu zarówno reakcji pierwotnej i wtórnej oraz czescio¬ wym ograniczeniu ubytku wagi. Takie dzialanie 4-(2-hydroksyetylo1ionietylo)-!pdrydyny równiez od¬ róznia ja od klasycznych niesteroidalnych srodków przeciwzapalnych.Cztery dzienne dawki 4-(2-hydroksyetylotiomety- lo)-pirydyny równe 33 mg/kg pozostaja bez wplywu na reakcje immunologiczna myszy na czerwone krwinki myszy. W tych samych warunkach leki immunotlumiace, methotrexatez (zwiazek o nazwie kwas L-(+)-N-[p-[(2,4-dwuamino-pterydynylo)me- tylo]metyloamino]-bemzoilo] -glutamowy cyklofosfa- mid, azathdoprin i 6-merkaptopuryna dzialaja wy¬ raznie hamujaco. 4^(2-hydroksyetylotiometylo)pirydyna przejawia brak dzialania wrzodotwórczego u szczurów w dawkach 100 mg/kg podawanych doustnie. Chociaz obserwuje sie lekka tendencje wrzodotwórcza w przypadku preparatu levamisole (zwiazek o naz¬ wie L-(^-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyloimidazo/2,l-b/- -tiazol) w dawkach 100v mg/kg bez efektów statys¬ tycznie liczacych sie. Takie wlasnosci kontrastuja z wlasnosciami fenylobutaaonu, aspiryny i :prepa- 20 25 35 40 55 60125 402 13 A* ratu rndomethacin, które maja dzialanie wri»io- twórcze przy douatroiych dawkach, 'Odpowiednio, 100, 50 i 10 mg/kg.Faktycznie 4- (2^ydrj3ikj5yetylotiometylo)pi^ydyna jest mniej tok&ycana niz preparat levamisole w sto¬ sunku do myszy i ^czurów. Dawka LB50 przy 'po¬ dawaniu doustnym wynosi w jej przypalu powy¬ zej 1060 mg/kg dla mysay oraz dla szczurów. Zwia¬ zek ite.i podawano doustnie w postaci kapsulek (bez iimych dodatków) przez caterroascie dni psom w dawkach 30 mg/kg/dzien, .co nie spowodowalo zadnych zmiain opólnopatologicznych aini histopato¬ logicznych. Nie obserwowano równiez zadnych kli¬ nicznych zmian chemicznych, hematologicznych ani tez zmian w masie olala.Nowe pochodne pirydyny i prymidyny oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi pod wzgladem farmaceutycznym, wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa przydatnymi srodkami terapeutycznymi o dzialaniu przeciwzapalnym oraz irnmuinioregulacyjnym dla zwierzat cieplokrwistych.Polaczenie wlasnoici przeciwzapalnych oraz irnimu- noregulacyjnych jest szczególnie cenne przy lecize- niu takich stanów jak zapalenie stawów i inne cho¬ roby zwiazane z niedoborem immunologicznym, któremu towarzyszy stan zapalny. A -Wiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lagodza b&l, zmniejszaja opuchlizne zwiazana z takimi sta¬ nami a równoczesnie reguluja reakcje immunolo¬ giczne organizmu, lagodzac niewlasciwosci immu- r.ologiiczne lezace u podloza choroby poprzez utrzy¬ mywanie wlasciwych reakcji immunologicznych.' Zlagodzenie stanów zapalnych (hamowania) i re¬ gulacje reakcji immunologicznych osiaga sie przez podawanie nowych pochodnych paóryd9m& 4ub tpdry- mi%rnjy wytwarzanych sgMrobem wedlug wynfiJaz.- ku, liub ich dfcpuszcaakiych oeutycanym addycyjnych «©li % kwaaaawi w iSkosci wytitajrazajacej do aafoamawania ^tami aapalnfcgo lub regulacji «cnkcji ^ini^artólogififcr^ch. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, p&daje sie *osofeaaiikicwvu, a k$óreg© wystepuje ptftraeto* po- danóa leków tego typu, typowymi metodami, ugfarue, pozajelitowo W ilosci od okolo 50 mg/kg masy ciala chonego dzienowe, ko¬ rzystnie 0,10 do 10 mg/kg dzaenratfe w pojedynczej dawce lub dsaelae te ilosc na kfflka mnie^azych dawek. 'Optymalna dawke powinna jedmjakfce 4itfta- lic indywidualnie osotaa odpowiedziatoi m •{srtfe- bieg lec&eoia, poczatkowo podajac mniejsze dswtoki, a nadepnie zwiekszajac stopniowo dawke do otiiag- ntiecia dawki ^tymalnej. Wielkosc dawka optymal¬ nej zmieniac sie bedzie zaleznie od szozegolnfego zwiazku bedacego podstawa kuracji oraz od osfofoy poddawanej lecaendiu.Zwiazki wytwarzane spoaubern wedlug wyrtólaz- ku Mocowac imozna w postaci korftpozyc|i famma- cetltyoznych, zawierajacych zwiaaek ffictymnir lub jego dopuszczalna pod wzgledem $armace^1^oanym sól addycyjna z kwasami, w ^olt^caeffuu a sdecttisfc- czairuym pod wzgledem farmaceutycznych nosni¬ kiem lub roiacsenczalnukiem. Do odpowiednich do- pusczzahiych pod wagledem *a-nmao«tftycanym nos¬ ników zalicza sie ónertme stale wypelniacze Ma rcwL- pusaceiadniki oraz sterylne roztwory wodne d wga- nicztate. 23wia»efc: tfttttfWiny 1qtofe zm*arty *w 'tottn- pozycjach farmaceutyasflyich Uisgo rodzaju w SBo&ci gwarantujacej pozadana dawke tikreslona ©dw&zej, w jednostce kompozycji. I tak komipoizycje jyrze- 5 znaczoine do podawania doustnego z^wicralc "beda zwiazki aktywne w polaczeniu z cdpttWfiiBlltofflm sta¬ lym lub cieklym itosrtfkiern lub tOT^i^it(^a]siM^m, i beda miec postac kapsulek, taibfótek, 'prtSUtfkbw, syropów, roztworów, zawiesin i tftn -pdWbihte. Tafcie 10 kBmiOfcycje.^^ zjawieraja lewferltuihiie dodatkowe rikladniki tafcie ^ak^rtibetten^ srodki slodzace, swtofetaincje dbolfctrife *i %m iJbtotahe, ^Kompozycje ^Tzezniac^OTie do ^pati&wtfnia pdBajJe- litowego, zawieraja zwiazki aktjwne *w IJo^cIzeltiu 15 ze sterylnymi uriediaimi ^wodmylrii M) c^aaAc^ntJ^ni tworzac roztwory i *zaiwiesi«iy 1S0 'w^triz^órwtiiflfia l^zykladowo moga % ijyt iUAvway tfr tfleju «za- imcwym liub aracMdOwym, *w ^Woterym JW2ltWWze ghkolu t^opylenowego, 1 w V*n l*fddbitiydh dte- 20 tizach, }ak i*ówriijez Toztwory "wo&rte ^rdz^JtfisztttEflttych w wodzie dopusacaahiiyoh 'pod wz^lettem ^atirhiaJttnu- tyanym istOd addycyjnych -awtazfcfcw 'WtftoffimASfch sposobem wedlug "w^nallizlrti z kWttaLrrrd. lloitWOry do wBlTaytówandia pirzo^ttw^ainte *W tseiJd ISpdfeÓb lfo- 25 daje sie dozylnie, dotUzewuiPwt, poddfcÓrniie, do¬ miesniowo, korzystnie dozytofe ddb Ctitti&j&nkmo. tt^rzy leczenin lctoalii!zow$ttTQrth ^tettilfilw' z»J)sintJ'th zwiazki 'wytwaraatne spfcjsotaem *we®u€ -wync&azku stosuje sie ^ewni^trtoae vr pcfStaxn masci, 'fd^ttn^,, M past i tym podotacych preparatów, ^godriie z 'Ogól¬ nie jinzyjeta praictytea fanrittacfetftyCzttA.Ponlizsze przyktedy iltrstruja tAizej *pi'j&ssUt WHOiiy sposób wedlug wynalazku, unie lo^rtnnicza^a letebifcze zakresu -wyrjalaatea. m PT^yklad i. 1l^r-hydWJk^^!Pix^^ lo)-pirydyna.Prepairat Rfed^al ^76*/o rtuztwlSr nwieirteu -Wltei^D- -bfe-(2-metoksyfetylcKglini0rw^^ 1,2 g — 1,1 ml t5,*6 Ttimola) 'óchl&aaJinto ^ *^^ M rze azotu w kapieli lodowej. Na^teptaie "w le^u 10 minut wkroplono roztwór 2-(4-piirydiylorhiefe^o- ^o^propitfliniiainiu etyta w 10 iml tezwo4ffle{go Hi^tra- hydrofuranu. Mieszariine reakcyjna ttgrtóti© ^i fta- go^nde utrzymywano w tfttonde H»iWllto ^ei c%ftod- tf «ica zw4%tna praei 1 gadanie a iittJKf^ili JiUHiialio ^ tempemtunpe pok«)ow^ -prate otoolo 1« gadam.Mieeaattiine redBocy^jna wylano tuflttk^ofte * €0 «il IN roztworu kwasu sotattgfc ^ lodflm 1 sol oddzielono ponez ^dbacaei^e. ftwub M zowano dodajac kwiisJiego WQgtettm «0da ii 'A»ny Trodukt wyieks^rahowfeno 4o ©etan* otyiu.Ekstrakt|e -prowadaono 4 Tazy jtttt^ansi 9» 30 Ifcl, P^lacaoine ekstrakty w oictante etylu wy%c»aoho praemywajac nasyconym wostworflm tóldltoH «ttiu M i ««zac nad bezwodnym isUfrcGNMi W*a, f» ct^m natezono otrzymujac ofldOlo 3WD *^ *^(il-tfy*!T«ksy^- -^opo4otJometylo)^ify«^y w liWitaiUi 4ote}tu Mftd- *rftO protanewego re»irdtfi^ nM©ni#^ytll»ieet) *NMR (CDCl3/TMS: r *]6 (d, W), 7,2 ^, *****, 1H), ,M «,3 m^e: obiieraono — 183, 7ntó«5tono — iiS, lte, 1E8, fB, 165. Widmo ^ podc»rMl«i l(Ml^: ^4, «^5, 7,1, 9,25, 12,25 /^rn. W <»*u tfibtftigOi «6S^ttS6aMia otrzymanego prodttiktu prty&&*mr* $b&* »Q£t**r w chloroformowy, aadtoo ten ««6twór wiciem akt^-125 402 15 16 wowanych i ratezono do oleistej pozostalosci otrzy¬ mujac 194 mg czystego- oleju.Przyklad II. 4-(1-fenylo-2-hydroksyetylctiLo- metylo)-pirydyna.Olkolo 5 g (0,018 mola) surowego fenylo-(4-piry- dylometylotio)-octanu metylu rozpuszczono w 30 ml toluenu i roztwór tein wfaoplono do 7,4 ml mie¬ szalnego, ochlodzonego preparatu Red-al (70°/o roz- twór wodorku sodowo-bis(2-me1xksyetoksy(gli(nowe- go w benzenie) uprzednio ochlodzonego w kapieli lodowej. Po usianiu pienienia sie, mieszainine re¬ akcyjna ogrzano do temperatury pokojowej i mie¬ szano przez okolo 16 godaiin. W celu wyodrebnienia produktu mieszanine reakcyjna wylano do okolo 60 ml zimnego IN roztworu kwasu solnego, wy¬ tracona sól oddzielano przez odsaczenie, przesacz lekko zalkalizowano dodajac kwasnego weglanu sodiu, ciecz zdenantowano znad osadu wytraconych soli i poddano ekstrakcji nadmiarem toluenu. Sole wytracone w srodowisiku alkalicznym ekstrahowano goracym octanem etylu. Ekstrakty toluenowy i w octanie etylu polaczono, wysuszono mad bezwod¬ nym siarczanein magnezu i zatezono otrzymujac 2.05 g oleju.. Olej ten oczyszczano chromatogra¬ ficznie na 110 g zelu krzemionkowego stosujac mie¬ szanine heksan: octan etylu w stosunku 1:1 jako eluenit. Zbierano trakcje o objetosci okolo 10 ml i przebieg chromatografii sledzono metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, eluowanie octanem etylu). Frakcje zawierajace po¬ zadany produkt, zbierane po zejsciu trzech pasm zanieczyszczen, mialy wspólczynnik Ef równy okolo 0,25 w ukladzie cienkowarstwowym. Frakcje zawierajace pozadany produkt polaczono i zatezono otrzymujac fenyloj(4npirydylometylotio)^octan me¬ tylu w postaci oleju.Analiza elementarna dla Ci4Hi5NOS*0,25 H£0: Obliczono: C 67,39%, H 6,21%, N 5,60%, m/e 245 Znaleziono: C 67,57%, H 6,30%, N 5,32%, m/e 245 Pozostale pilki widma masowego: 214, 136, 121, 105, 92, 91, 77, 45..Przyklad III. 4-(2-hy^iroksy-l-propylotiome- tylo)-pirydyna.W atmosferze azotu rozpuszczono 9,10 g (50 mmoli) 4-pdlkoiiEotioacetonu w 130 ml alkoholu izopropylo¬ wego przy ciaglym mieszaniu. Nastepnie porcjami ostroznie dodano 0,76 g (20 mmoli, 1,6 równowaz¬ nika) wodorku sodowoborowego. Wystapilo pienie¬ nie w [nieznacznym stopniu. Mieszanine reakcyjna umieszczono w atmosferze azotu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny.Mieszanine reakcyjna ochlodzono nastepnie i za¬ tezono do oleistej pozostalosci. Olej mieszano i chlo- . dzono w kapieli lodowej stopniowo dodaja 150 ml 4N roztworu kwasu solnego tak aby móc kontro¬ lowac wystepujace pienienie mieszaniny reakcyj¬ nej. Roztwór mieszano przez dodatkowe 15 minut, po czym solnie zalkalizowano otrzymany roztwór dodajac 10N roztwór wodorotlenku sodu. Olej pow¬ staly w wyniku zalkalizowainia mieszaniny reak¬ cyjnej wyekstrahowano do chloroformu (trzema porcjami po 250 ml), ekstrakty chloroformowe re- ekstrahowano rozcienczony m roztworem wodoro¬ tlenku sodu i polaczono, Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i od- 20 25 30 parowano otrzymujac 8,71 g 4^(2-hydroksy-l-pro- pylotiometylo)-pirydyny w postaci oleju. Widmo protonowego rezonansu magnetycznego PNMR: (CDCI3/TMS): d 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 5 (sekstet, 1H), 3,87 (s, 1H, wymiana z D20), 3,72 (s, 2H), 2,52 (d, 2J1) oraz 1,23 (d, 3H).Wytworzono równiez sól chlorowodiorkowa w pos¬ taci oleju rozpuszczajac 0,367 g (2 mmole) wolnej zasady w 2 ml IN roztworu kwasu solnego 10 (2 mmole) i odparowujac nastepnie rozpuszczalnik.Sól dwuwodoroforforanowa wytworzono przez rozpuszczenie 5,00 g (27,3 mmoli) wolnej zasady w 11,6 ml octan u etylu, ochlodzenie roztworu do 0CC, dodanie 85,5% roztworu kwasu fosforowego w ilosci 3,13 g (27,3 mmoli) w 11,6 ml octanu etylu.Sól wytracila sie w postaci gumowatego osadu sta¬ lego. Nastepnie dodano 100 ml metanolu i mie¬ szanine ogrzewano do sklarowania roztworu, po czym roztwór zatezono do uzyskania oleistej po¬ zostalosci, która wykrystalizowala po odstaniu.W wyniiku rekrystalizacji z alkoholu izopropylowe¬ go otrzymano 3,78 g oczyszczonego dwuwodorofos- foraniu o temperaturze topnienia 88—91°C. Widmo w podczerwieni (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,55 //m Widmo protonowego' rezonansu magnetycznego (CD3)2SO/TMS: S 8,57 z D20), 3,80 (s, 2H), 3,77 (sekstet, 1H), 2,44 (d, 2H) oraz 1,10 (d, 3H).Analiza elementarna dla C9H33N03-H3P04: Obliczono: C 38,#/o, H 5,7°/o, N 5,0%, m/e 183 Znaleziono: C 38,6°/o, H 5,3%, N 5,2%, m/e 183 Przyklad IV. 4- (2-hydroksy-2-fenyloetylotio- rnetylo)pirydyna. 35 W atmosferze azotu rozpuszczono 852 mg (3,5 mmoli) a-(4-pikoililotio)acetofenonu w 8,75 ml alokholu izopropylowego. Nastepnie dodano 54 mg (1,4 mmola, 1,6 równowaznika) i calosc mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po 40 czym calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna ochlodizono nieco i odparowano do uzyskania ole¬ istej pozostalosci. Nastepnie w trakcie mieszania, do oleju tego dodano powoli 10 ml 4N roztworu 45 'kwasu solnego, kontrolujac temperature mieszaniny oraz wystepujace pienienie. Po zakonczeniu doda¬ wania i braku objawów wydzielania gazu, kwasny roztwór silnie zalkalizowano stosujac 20% roztwór wodorotlenku sodu. Wydzielajacy sie olej ekstraho- ^ warno do chloroformu. Ekstrakt chloroformowy re- ekstrahowano rozcienczonym roztworem wodoro¬ tlenku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono do uzyiskatnia 0,87 g oleju, który po odstaniu wykrystalizowal na woskowate cialo stale. Substancje stala rozcierano z eterem po czym surowy produkt, w ilosci 0,61 g oddzielono przez odsaczenie. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,42 g oczyszczonej 4-(2-hydroksy- -2-fenyloetylotiometylo).pirydyny o temperaturze topnienia 116—119°C (niepelne). Widmo w podczer¬ wieni (KBr): 3,17, 5,1—5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 oraz 14,25 pm. Widmo masowe m/e: obliczo¬ no — 245, znaleziono — 245. Widmo protonowego rezonansu magnetycznego PNMR (CDCls/TMS): es r 8,73—6,37 (m, 2H), 7,57—7,10 (m, 7H), 4,75 (t, 1H),125402 17 18 3,63 (s, 2H), 3,10 (s 1H, wymiana z DjjO) oraz 2,72 d,2H).Przyklad V. 4-[2-(4-metaksyfenylo)-2-hydro- ksyetylotiometylo]-pirydyna.W atmosferze azotu rozpuszczono 1,99 g (7,3 mmo- la) a-(4--pdkoliiotio)-p-metxksyaceto(fenonjU w 25 ml etanolu. Nastepnie porcjami dodano 0,45 g (11,7 mmoli) wodorku sodówo-borowego i mie¬ szanine lagodnie ogrzewano dio wrzeniia pod chlod¬ nica zwrotna przez 30 minut. Mieszanine czesciowo oziebiono i zalezano do sucha. Do pozostalosci do¬ dano okolo 50 ml wody i nastepnie roztwór za¬ kwaszono nadmiarem IN roztworu kwasu solnego.Nastepnie kwasny roztwór zalkalizowano stalym kwasnym weglanem sodu i produkt wyekstrahowa¬ no do octanu etylu. Roztwór w octanie etylu wy- susizono nad bezwodnym siarczanem sodu i zate- zeno otrzymujac olej, który wykrystalizowal pod wplywem stania. W wyniku rozcierania z eterem dwuetylowym i odsaczeniu otrzymano 1,5 g oczysz¬ czonej 4-[2-(4^metoksyfeniylo)-2-hyd!roiksyetylotió- metyio]ipirydyny o temperaturze topnienia 70— —72,5°C. Widmo protonowego rezonansu magne¬ tycznego PNMR (CDCWTMS): r 7,2 {d, 2H), «,4 (s, 2H), $,3 (1H, wymiana z D^O), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, 1H), 3,2 (szeroki dublet, 2H); 2,7 (d i s, 4H), 1,5 (d, 2H). Widmo w podczerwieni (KBr): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,05 pm.Analiza elementarna dla Ci5Hi7NO2Sl0,25 H20: Obliczono: C 64,34%, H 6,12%, N 5,00%, Znaleziono: C 64,34%, H 6,06%, N 4,95%.Przyklad VI. 4-(2-hydroksy-2-/4-natrofenylo/- -etylotiometylo)-pdirydyma.W atmosferze azotu rozpuszczono 0,45 g (1,56 mmola) a^4-piJkolilotio)-pHmtroacetofenoniu i 0,10 g (1,56 mmola) cyjanoborowodorku sodu w 15 ml suchego metanolu i dodano sladowe ilosci zieleni bromotkrezolowej — wskaznika pH (barwa niebieska przy pH 5,5, barwa zólta przy pH 3,8).Mieszanina reakcyjna miala zabarwienie blektftno- zielone. Do miesizaniiniy reakcyjnej wkroploinlo me¬ tanolowy roztwór chlorowodorku do zmiany barwy mieszaindny na zólta — pH okolo 4, po czym do¬ dawano niewielki nadmiar metanolowego roztworu chlorowodorku, gdy mieszanina zmienila barwe na ciemniejsza, postepujac taik przez 4 godziny. Mie¬ szanie mieszaniny reakcyjnej kontynuowano przez dalsze 16 godzin, nastepnie mieszanine zatezono otrzymujac olej, który rozcienczono do 10 ml wody i produkt wyekstrahowano do octanu etylu (trzy¬ krotna ekstrakcja porcjami po 20 ml). Polaczone ekstrakty organiczne reekstrahowano nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu (dwukrotna ekstrakcja porcjami po 15 ml) a nastepnie nasy¬ conym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezono otrzymu¬ jac 0,347 g 4-[2-lrydroksy-2-(4^ndtrofenylo)^tyloitiio- metylo]-pirydyny o temperaturze topnienia 135— —1^®C. Widtmo w podczerwieni (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 [im. Widmo protonowego rezonansu magnetycznego (DMSO-d6/TMS): r 7,2 (d, 2H), 6,5 (szeroki simglet, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 2,6 (d, 2H), 2,3 (d, 2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H). le 15 20 Analiza elementarna dla CmHi4NzO3S-0,5 H2O: Obliczono: C 56,23%, H 5,05%, N9,36%, Znaleziono: C 56,50%, H 4,87%, N 9,50%.Przyklad VII. 4- pylotiometylo)-piirydyna.W atmosferze azotu rozpuszczono 2,0 g (7,8 mmo¬ la) a-(4-pi!kolilotto)-propiofenonu w 20 ml etanolu przy ciaglym mieszaniu. Nastepnie w przeciagu 10 minut dodano do roztworu, porcjami 0,48 g 02,4 mmola) borowodorku sodu i mieszanine ogrze¬ wano lagodnie utrzymujac w stande wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 0,5 godziny, po czym ochlodzono i odparowano do sucha. Pozostalosc rozprowadzono woda, zakwaszono doddajac IN roz¬ twór kwasu solnego w celu rozlozenia -nadmiaru borowodorku sodu i silnie zalkalizowano 20% roz¬ tworem wodorotlenitau sodu, po ozym produkt wy¬ ekstrahowano w kilkakrotnej ekstrakcji do octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne reekstraho¬ wano nasyconym roztworem chlorku sodu, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu i za¬ tezono do oleju. Olej ten oczyszczano chromato¬ graficznie na 60 g zelu krzemionkowego stosujac mieszanine heksan: octan etylu o stosunku sklad¬ ników 1:1, jako eluenl Frakcje zawierajace po¬ zadany produkt polaczono i odparowano otrzy¬ mujac 1,45 g 4-(l-hydroksy-l-fenylo-2-propylotio- metylo)-pirydyne w postaci oleju. Widmo protono¬ wego rezonansu magnetycznego (PNMR CDCU/TMS): z 8,8 (d, 3H), 7,0 (m, 2H, 1H wymiana z D*0), 6,4 (s, 2H), 5,5 (a, 1H), 2,7 (s, 5H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H). Widmo w podczerwieni (CD3U): 3,25—3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8—8,25, 10,05 j*m.Analiza elementarna dla C15H17NOS: Obliczono: C 69,48%, H 6,61%, N 5,40%, m/e 259 Znaleziono: C 69,00%, H 6,54%, N 5,14%, m/e 259 Przyklad VIII. 3-(4-^pdkoJdJotóo)prcf)ionianme¬ tylu.W atmosferze azotu rozpuszczono 3,7 g (68 mmoli) metanolami sodu w 45 ml metanolu i roztwór ochlodzono w kapieli lodowej. Nastepnie powoli dodano zawiesine 5,0 g (30 mmoli) chlorowodorku chlorku 4-pAkolilu w 7,5 ml etanolu. Po 10 minu¬ tach dodano w ciagu nastepnych 10 minut roztwór 3Hmerkaptopdxpdondaryu metylu w 7,5 ml metanolu.Mieszanine reakcyjna pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej i nastepnie w tej tempera¬ turze mieszano przez okolo 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przesaczono i uzyskany przesacz zate¬ zono otrzymujac olej. Olej ten oczyszczono chro¬ matograficznie na 250 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac krótka szeroka kolumne i octan etylu jako eluenit. Frakcje zawierajace pozadany produkt po¬ laczono i zatezono otrzymujac 63 g 3-(4-piko]iiktio)- propioniianu metylu w postaci oleju. Widmo proto¬ nowego rezonansu magnetycznego (CDCI3/TMS): r 7,4 (s, d, 4H), 6,3 (&, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H) Widmo w podczerwieni (folia): 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12;25 fatL Analiza elementarna dla CioHi3N02S'0,25 H20: Obliczono: C 55,74%, H 6,25%, N 6,49%, m/s 211, Znaleziono: C 55,87%, H 5,99%, N 6,59% m/e 211.Przyklad IX. 4-(3-hydrctoypiropylotiometylo)- -pirydyna, ..„¦_..'19 .? J2S402 20 W atmosferze azotu .mieszano .2,04 osal osaatworu preparatu Red-al (10,4 namole) i ochlodzono .do temperatury 0°C. Nastepnie powoli dodano rcaztwór 3-'(4^iikolilO'tio)-propiani!anu metylu w 10 ml su¬ chego tetranydrofuranu. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej i niieszanle kontynuowano przez dodtkowe 45 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna wprowadzano nastepnie, powoli do 25 ml oziebionego roztworu IN 'kwasu solnego. Wytracony osad oddzielono przez odsacze¬ nie i uzyskany przesacz ekstrahowano czterokrotnie octanem etylu, porcjami po 25 ml. Polaczone eks¬ trakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siar- vzamefm -sodu, przesaczono i zatezomo otrzymujac 1,40 g ^(3-hydxioksypropylotio)^pirydyniy w postaci oleju. Widmo protonowego rezonansu magnetycz¬ nego (CDCh/TMB): r 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,4 ,(t, 2H), 6,3 (d 2H), 1,5 d, 2H). Widmo w podczer¬ wieni folia): 3,1, 3;5, 6,25, 7,1, 9,5, 12,25 pm.Analiza elemenltatrna dla QjRn&Oj: Obliczano: Clf58,98%, H 7/15tyo, N 7;64%, Znaleziono: *C 58,77%, H 7,11%, W ?,W°/o.Przyklad X. ^-(^^acetoiksyetyldtiomelylo^pi- '4^2-hyte^3rt^^ w ilosci 1,0 g ©gDraewiaino do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 10 nil bezwodnika octowego przez 3 godziny. Mie- 'smnainie ipo^ogtawitono w temperaturze -pokojowej Ttsi noc, Tpo 'czym odfparowieeao pod obnizonym cis¬ nieniem nadmiar bezwodoika octowego, pozostalosc rozcienczono '10 ml wody, zanalizowano kwasnym weglanem sodu i 'poza&any prodiukt ekstrahowano c^terokrdtniie do chloroformu, 'stosujac porcje po 50 nil. Polaczone etóstrakty chloroformowe zadano weglem aktywowanym, odsaczono, wysuszono i za- tezono otrzymujac 1*47 g oleju. 'Olej oczyszczono ^h#cmiatagirstfiCMi)e na 60 «g zelu krzemionkowego stosujac tMóFOform ^ dodatkiem 5% metanolu jako eluent. Frakcje zawierajace jedynie produkt poza- Amsy (wspólczynnik Rf j0,6 w chromatografii cien- -towairstAvwWEJ ona' zelu krzemionkowym eluowa- rtym mdeozainina .chloroform:: metanol o stosunku skladników 18 :l^)r polaczocrua i zatezono otrzymujac 300 mg 4^(2^cettfcs^tylotó0nie^ w apostaci oleju. Widsno patentowego rezonansu mag- mrt^canego (CDCas/TMS): r 7,9 i(s, 3R), 7,3 (t, 2H), (6,8 fc I2H), 5,8 i(t, 2H), ;2,7 fd, -2H), lr4 (d, 2H). "3r&y kl a ryd^rna. 940 mg 50% zawiesiny wodoirku sodu w oleju (170 mg wodorku heksanem w aftmosferze aao^tu rozprowadzono na ciapke 5ml^suchego tetrtóydrofuraimi, po czym do¬ dano *itxatw6r4-(^hyd[ro(lK» ^w ilosci i;0 g (5,9 mmoli) w 10 ml rozpuszczalnika i uzyskana mtesaanime. mieszano przez 5 minut.Nafctejpmiie dodano 260 mg 0,1 ml (5$ mmoli) jodku metalu w 2 rai 'te^rahydrolfurainu iAealotfc mieszano przesz carla noc. Mieszanine reakcyjna sklarowano przez przesaczenie i odparowano otaymujac 1J g oleju. zelu kirzeniiiorikowym stosujac chloroform jako elu¬ ent. 'Czyste 'franceje zawierajace pozadamy ^produkt tpólacomo 1 ;«rtQzcino otrzymujac 210 ml 4~(2-meto- ksyetylcrtiometylo)-pirydyny w postaci oleju. Wid¬ mo majowe m/s 183., Widmo protonowego rezonansu magnetycznego PNMR (CDC13/TMS): r 7,4 (t, 2H), 6,7 (s, 3H), 6,5 (t, 2H), 6,3.Przyklad XII. Chlorowodorek chlorku 4-pi- 1 koliloiziotion.iroi^iowego. .11,42 g (0,15 mola) tiomocarnika rozprowadzono na zawiesine przy ciaglym mieszaniu 45 ml absolut¬ nego etanolu. Zawiesine ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, pod chlodnica zwrotna, po czym 10 dodano w ciagu okolo 15 mto.it zawiesine subtelnie rozdrobnionego chlorowodorku chlorku 4-pdkoliiu, w ilosci 25,37 g (0,15 mola) w okolo 100 ml absolut¬ nego etanolu usuwajac przy tym zewnetrzne zródlo ogrzewania celem unikniecia zbyt gwaltownego 15 wrzenia. Calosc utrzymywano w stamie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze 6 godzin, po czym mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej, przesaczono, przemyto osad zimnym etanolem otrzymujac 35,8 g chlorowodorku chlorku 20 4^pikolil©izoltiouronioweg!o' o temperaturze topnie¬ nia 226—&27°C (rozklad). Widmo NMR w podczer- wiieni (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 oraz 1^34 .^m.Analiza elemenforaina dla C7H9N3S-2HCi Obliczono: C 35,01%, H 4,62%, N 17,50%, 25 Znaleziono: C 35,04%, H 4,61%r N 17,55%.Przyklad XIII. Merkaptan 4-pikolilu. 32,4 g (0,135 mola) chlorowodorku chlorku 4-piko- liloizotiouroniowego rozpuszczono w 45 ml wody i przy stalym mieszaniu wkroplono cieply roztwór m 11,02 g (0,27 mola) wodorotlenku sodu w 18 ml wody, w ciagu oklolo 10 mdamt przy czym w trakcie dodawania rozpoczelo sie powstawanie kropelek oleju. Zachodzaca reakcja byla umiarkowanie egzo¬ termiczna. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 35 okolo 30 minut, po czyni dodano sodu i pH miesza¬ niny uleglo zmianie z 7 do 8. Nastepnie pH mie¬ szaniny lagodnie obnizono do wartosci 6 powoli dodajac 6N roztwór kwasu solnego. Pozadany pro¬ dukt wyekstrahowano, prowadzac trzykrotna eks- ^ trakcje porcjami po 125 ml. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono nad bezwodnym siairczanem sodu i odparowano otrzymujac 11,18 g oleju zawie¬ rajacego czesci stale o silnym zapachu merkaptanu.Otrzymany surowy produkt poddano destylacji 45 frakcjonowanej otrzymujac 4,47 g oczyszczonego merkaiptamu 4-pikolilu o temperaturze wrzenia 109—104°C przy cisnieniu 1,995 kPa. Wspólczyn¬ nik Rf w chromatografiid cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 50 4 czesci chloroformiu na 1 czesc metanolu jako elu- erAa, równy jest 0,65—0,7. Otrzymamy merkaptan na powietrzu latwo tworzy staly dwusiarczek.Przyklad XIV. Octan 4-pikolilu. 2&0 g N-tlenku 4-^pokoliny rozpuszczono w mie- — azaoinie 2^5 1 kwasu octowego i 425 ml bezwodnika octowego. Roztwór ipowolnie ogrzano do wrzenia i utrzyn^ywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna pracz okolo 22 godziny. Nastepnie odpe¬ dzono kwas octowy i bezwodnik octowy a otrzy- rQ mana pozostalosc poddano destylacji pod obnizo¬ nym cisndeniem, stosujac kolumne do frakcjonowa¬ nia wielkosci 15,24 cm. Material wrzacy w tempe¬ raturze równej 100°C (pomiar w kolbie) oraz przy pomiaarze nw glowicy równej 82°C przy cisnieniu C5 0,1596 kPa, polaczono otrzymujac 305,9 g roiesiza-125 402 21 2z niny octanu 4-piikolilu oraz 3-acetoksy-4-pi!koliny o stosuoku skladników 87 : 13.Przyklad XV. Bromowodorek bromku 4-pd- kolilu, 300 g octanu 4-piikolilu (czystosc 87%) polaczono z 3,0 1 48% roztworu kwasu bromowodorowego.Nastapilo spontaniczne wydzielanie oiepla, co spo¬ wodowalo podwyzszenie temperatury mieszaniny z 26°C cio 42°C. Mieszanine doprowadzono do wrze¬ nia utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 1 godzine (temperatura w kol¬ bie 124°C). Nastepnie mieszainine reakcyjna zate- zeno pod obnizonym cisnieniem otrzymujac gumo¬ waty staly produkt, który rozpuszczono w 1500 ml absolutnego etanolu. Przy ochlodzeniu wykrystali¬ zowal surowy bromowodorek i osad ten odsaczono otrzymujac 379 g. W wyniku rekrystalizacji 50 g surowego produktu z alkoholu absolutnego otrzy¬ mano 33,1 g oczyszczorego bromowodorku bromiku 4-pikoMu o temperaturze topnienia 187,5—189°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych * pochodnych pirydyny lub pirymidyny o wzorze ogólnym A-(CH2)n -S-Y-ORi, w którym A oznacza grupe 4-piirydylowa lub grupe 4-pirymidylowa, Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, grupe alka- ncdlowa o 2—5 atomach wegla lub grupe benzoilo- wa, n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1 lub 2, Y oznacza grupe propylenowa, etylenowa (niepod- stawiona lub podstawiona co najwyzej dwoma gru- 10 15 20 parni metylowymi i co najwyzej jedna grupa fe- nylowa, z tym warunkiem, ze przy atomie wegla sasiadujacym z reszta ORi wystepuje nie wiecej niz jeden podstawnik), lub grupe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe nitrowa lub grupe meto- ksylowa, przy czym gdy Ri oznacza grupe mety¬ lowa to Y oznacza grupe inna niz grupa propyle¬ nowa, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze A(CH2)n -S-W-C^, w kt6rym A oraz n maja wyzej podane znaczenie, W oznacza grupe metylenowa niepodstawiona lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami metylowy¬ mi i/lub grupa metylowa lub fenylowa, zas Z ozna¬ cza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom wodoru, grupe metylowa, grupe fenylowa lub grupe o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie redukuje sie na drodze reakcji z wodorkiem, a nastepnie w praypadiku gdy w wytworzonym zwiazku Ri oznacza atom wodoru zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji acylowania lub alkilowania z wytworzeniem zwiazku finalnego, w którym podstawnik Ri ma znaczenie irme niz atom wodoru, i zwiazki otrayniane w postaci wolnej za¬ sady ewentualnie przeksztalca sie w addycyjne sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 9 redukcji w realkcji z wodorkiem.125 402 kO-(chO»-s-y-c*, wzór i m O^CHJtS-Y-OR, -CH2-CH- m6t2 X I wzór 4 A NCV chs-ch2ch2oh•H^ .wzór 5 CH-CH- -CH.-CH- , OCH N02 HZor6 yZór 7 O^ch*"s-ch*CHl0H N^CH-S-CH2- *£ÓT8 & wzór 0 X„H5—N^CHi-S-CHjC^ reakcjo 1 OL^Hs 0 n N^CHfSH + Cl CH2C0C2 H5 — n3CH2-S-CH2- C x ^ ^CH2CH2SH + ClCH2C0C2H5—rQ-CH2CH2SCHaCN< reakcja 2 0C2H5 Nf^CH.SH + BrCH2C —- N^CH2-SCH2C^ CgHs -reakcja -3 C^HS NLCH2CH2SH^BrCH2C/—N^yCH.CHe-S-CHrC^ CeHs C6H5 reakcja 4125 402 o o txQ-CH2-Cl + HSCHaC7 — nQ-CH2S-CH2C CH3 CH3 13 c ¦reakcja o nQkHC! + HSCH- Cf— NQCH2-S-CH -C^ CeH5 CH3 CsHsChU reakcja S NQ-CHzCH2Br + HSCH.c'— ^CHzZH£-ZHjf° CH3 . CH3 NQHCH=Ch^+ HSCH2 CH2 OH — N^CHzCH,SCHtCHJ0 o o N^H=CH2 + HS-CH< -— OcH2CH2-S-CHC^ o o N^CH-CH^HSCHrC^-* PL PL PL PL