CS226034B2 - Method of preparing pyridine derivatives - Google Patents

Method of preparing pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS226034B2
CS226034B2 CS816610A CS661081A CS226034B2 CS 226034 B2 CS226034 B2 CS 226034B2 CS 816610 A CS816610 A CS 816610A CS 661081 A CS661081 A CS 661081A CS 226034 B2 CS226034 B2 CS 226034B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
reaction
compound
formula
Prior art date
Application number
CS816610A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph G Lombardino
Charles A Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS226034B2 publication Critical patent/CS226034B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká pyridinů substituovených v poloze 4 postranním řetězcem obsahujícím thioetherové seskupení a hydroxyskupinu, odpooíddjjcích me^hl-etherů a edičních solí výše zmíněných alkoholů a mee^l-etherů s kyselinami.
Je známa řada sloučenin, které je možno používat jako protizánětlivá činidla. Jako příklady takovýchto látek je možno uvést kortikosteroidy, fenylbutezon, indomeehacin, piroxicam a jiné benzoohiazin-dioxiiln (viz americký patentní spis č. '3 591 584), 2-oxo-2,3-diindrobenzofuiam-^-karboxamidy (viz americký patentní spis č. 3 676 463) a substi^^ované dijrylimidjOGly (viz americký patentní spi8 Č. 3 707 475)'. Tyto sloučeniny jsou cenným i terapeutiky při léčbě arthritidých a jirých zánětlivých stavů. Tyto stavy byly. rovněž léčeny aplikací ieцntleggtačních činidel jako je levams^c^]., jak je popsáno například v Arthritis and Rheiunaaism, 20, 1 445 (1977) a La^cet, 393 (1976).
Ve snaze nalézt nová a lepší terapeutická činidla pro léčbu shora uvedených stavů bylo nyní zjištěno, že nové pyridinové deriváty podle vynálezu jsou účinné buá jako protioánětliíá .činidla nebo jako regulátory imunologické odpovědi u savců, přičemž- v četných případech vykaz^í tyto sloučeniny oba - tyto typy aktivity. Protože tyto aktivity jsou komppementární, je posledně zmíněná účinnost zvlášť cenná při léčbě rheumaaoidní ог1Ьг11^:^с^П a jiných stavů, u nichž je žádoucí uvolnění zánětu a regulace imirnnlogické odpovědi.
Sloučeniny podle vynálezu - jsou nové. Is^emí 3-(2-hydroxyet^hгlthioeee^hn)pyridit je popsán v literatuře CVenddlnk a spol., Chem. Listy, 47, 49 (1953); Chem. AAssr. 49, 336f (1955)1, není však pro něj uváděna žádná farmakologická účinnost.
V souhlase s vynálezem tylo neočekávaně zjištěno, že určitá nové pyridinové deriváty, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyeelLěam., jsou při terapeutické· pooUití užitečné bud jako protizánétlivá činidla nebo jako regulátory imtuiologické odpovědi. Popisované sloučeniny jsou zvlášt užitečné při léčbě takových stavů, jako je rheumaaoidní arthritida, kdy se k terapeutCký· účelů· individuálně použžvají jak protizáiětlivá tak Lmuhěoeeguační * činidla.
Nová terapeutická činidla podle vynálezu odpooíddjí obecnému vzorci I
(I) kde ϊ' předst,avuje uhLíatý ztytek vyhraný ze sapiny zalh·nužící ethylenovou skup.nu (-CHg-CHH-), propylenovou skupinu (-CH2-CH2-CH2g) , ethylenovou skupinu s^s^u^vsi^u nejvýše 1 methylovou skupinou nebo/a nejvýše 1 fenylovou skupinou(například skupinu
-CH-CH2-, -CH--CH-, 1 2 -CH-CH2-, -ch2-ch-, -ch- - ch-,
v CH3 CgHj G6H5 I | CH 3 C6H5
-CH -ch-,
I i
Сб«5 CH3 ?«3
-CH2“C-), nebo skupinu vzorce Z«5
kde X znamená nitro skupinu nebo a
R představuje atom *vodíku nebo methylovou skupinu, s že předdtavuuj--! R methylovou s^pin^ neznemená Y1 pro^lenovou skupinu.
Vymělez rovněž zahrnuje farmaceuticky * upc^o^třebitel^né adiční soli těchto sloučenin a kyselirumi.
Z výše zmíněných sloučenin jsou výhodné pyridinové deriváty, v nichž y' znamená ethylenovou skupinu nebo skupinu -CH2-CH-, a to zejména ve formě alkoholu (tz^., že R představuje
CH-, atom vodíku). ϋ
Vzhledem ke své ^π^^ίί účinnooti jak jako protLzáněttuá činidla tak jako gulační činidlo při orálním podání je nejvýhodnější sloučeninou samotný 4-(2-hydro:xrettyl^ίωβ^Ι^Γΐ^π, který se může rovněž tvořit Lě vivo jako rneeaaolit esteru kyseliny octové.
ProtizánětlLvá účinnost se zkoumá testem na edému na tlapce krysy, při němž se měří schopnost sloučeniny LiMbovat při orálním podáním záětlivý proces, zatímco Lmuiěoeegú.ační účinnost se zkoumá testem na tvorbu Е-roset u m^yí, při němž se měří schopnost testované sloučeniny obnoovt tvorbu roset za přítomnou erythrocytů u mší s vyjmutým balíkem. Tyto testy jsou detailěějL popsány níže.
Vynělez rovněž zahrnu je farmaceutické prostředky lЪsta}hlží<cí shora uvedené pyridinové deriváty, jakož i jejich ρэt^Ži1tí jako protizánětlivých a imunoegiu.ačních činidel v terapii.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
W představuje methylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo/a methylovou nebo fenylovou skupinou, a
Z znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce kde X má shora uvedený význam, redukuje β hydridem, načež se popřípadě к výrobě sloučenin, kde R1 znamená methylovou skupinu methyluje získaný produkt, v němž Rj znamená atom vodíku.
Výchozí látky používané pro práci způsobem podle vynálezu je možno vyrobit řadou postupů jako jsou například:
I. Reakce 4-pikolylmerkaptanu s alfa-Oialogenkyselinou nebo jejím esterem. Jako příklady je možno uvést následující reakční schémata:
CH-^ OH
ř
CH2SH + C1CH2COC2H5-
2. Reakee 4-pikolylmerkaptanu s alťa-halogenketonem nebo alfa-halogenaldehydem (s výhodou chráněným ve formě acetalu), následovaná v případě potřeby odstraněním chránící skupiny. Jako příklady se uvádějí následující reakční schémata:
•CH2SH + BrCH2-CH(OC2H5)
3. Reakce 4-pikolylhalogenidu s alfa-merkaptotyselinou nebo s esterem alfa-merkaptokyseliny. Jako příklady se uvádějí následující reakční schémata:
CH2C1 + hs-ch2
OH
CH2C1 + HSCH2C
OCH3
CH2SCH2<X
I ^OH nV-ch2-sch2c^·
OCH
4. Reakce 4-pikolylhalogenidu s alfa-merkaptoketnnem. Jako příklady se uvádějí následující reakční schémata:
ch2-ci + hsch2c
->
CH3
CHOC1 + HSCH 2 I C6H5
O CH3
5. Mettylace alkoholů připravených podle postupů 1. až 4.
Preparativní metody 1. až 4. ve všech případech reakci, při níž se halogen v organickém halogenidu nahrazuje organickým thio-zbytkem. Tato reakce se usnadní použitím ekvivalentu silné báze k přeměně merkaptanu na aniont, který je mnohem účinnější při přeměně organického halogenidu na thioether. Pokud se jako jako jed.na z reakčních složek použije ediční sůl pyridinového derivátu s kyselinou (například 4-pikolylchlorid-hydrochlorid) nebo kyselina (například alfa-merkaptopropionové kyselina), přidává se kompeenzuící mnnožtví báze.J Výše zmíněné reakce je možno provádět za pouužtí široké palety rozpouutědel, přičemž v tomto ohledu existuje pouze ten požadavek, aby rozpouštědlo bylo inertní vůči reakčním složkám a produktu, a aby v něm byly reakční složky do určité míry rozpustné.
Pro shora popsané výměnné reakce je možno obecně používat vodná a polární organická rozpouutědla, Mezi tato rozpouštědla náležejí alkoholy s 1 až 5 atomy uhlíku, ketony se 3 až 6 atomy uhlíku, formamidy s 1 až 3 atomy uhlíku, ecetamidy, se 2 až 4 atomy uhlíku, acetonitrát a dimaeihlsulfoxid. S výhodou má být rozpouštědlo méně kyselé než merkaptan, aby se usnadnila tvorba thio-aniontu. Teplota, při níž se tato reakce provádí, nehraje rozhodduící úlohu a může se pohybovat například od 0 do 120 °C, výhodnnji od 10 do 75 °C, přičemž účelně se pracuje při teplotě místnoosi.
Reakční teplota má být tak vysoká, aby reakce probíhala odpooíddjící rychh-ootí, ne však tak vysoká, aby docházelo k nežádoucímu rozkladu. Jak je známo, závisí reakční rychlost na charakteru organického halogenidu (jodid reaguje rychleji než bromid a ten zase rychleji než chlorid), na struktuře jak halogenidu tak merkaptanu, a na rozpouštědle. K dosažení maximálních' výtěžků má být reakční doba tak dlouhá, aby reakce téměř úplně proběhla (například hby se při pouužtí ekvivalentních mnoství halogenidu a merkaptanu dosáhlo vyšší než 96% konverze),a může se pohybovat například od 1 hodiny do několika dnů. Shora uvedené reakce se snadno sledují chrOmajograjií na tenké vrstvě, při níž se pouužvají libovolné z řady obchodně dostupných desek se silkkagelem obsahujícím ultrafialový indikátor. Vhodnými rozpouštědlovými systémy jsou směsi chloroformu a methanolu, v nichž se vzájemný poměr těchto rozpouštědel mění v závvslosti na polaritě reakčního produktu, což je v daném oboru dobře známá praxe.
Pro většinu reakcí tohoto typu vyhovuje rozpouutětlová směs sestávající z 9 dílů chloro5 formu a 1 dílu methanolu. Pro sloučeniny se zvyšuje podíl methanolu (používá se například směs 4 dílů chloroforau a 1 dílu methannou). V některých případech je výhodné přidat do rozpouštědlového systému až do 5 % kyseliny octové, zejména tehdy, pracuje-li se s edičními solemi s kyselinami. V rozpauštědlovém systému může být obsažen ethylacetát nebo jiné alkoholy než methanol (například butanol), jakož i určitý podíl vody. V průběhu reakce vzniká ekvivalentní moožsví silné kyseliny, které ieujrαlizujd báze používané při reakci. Z tohoto důvodu je možno k sledování průběhu reakce používat i hodnotu pH.
Redtdcci hydridem v souladu se způsobem podle vynálezu je možno provádět za pouužtí řady vhodných reakčních činidel, obecně za mírných podmínek, obvykle při teplotě v rozmezí 0 až 50 $C, účelně při teplotě místnooti. NedobvvbCejšími obchodně dostupnými redukčními činidly na bázi hydridů kovů jsou lihhiшlalιíinijmhbdid, lihhjmblrlhydri- a natrj1mblrlhydrid- (uvedené pořadí těchto činidel odpovídá klesající aktivitě). Posledně zmíněné redukční činidlo je možno aktivivat přídavkem chloridu li-tlmého nebo chloridu hlinitého.
Кот^Снё dostupný je rovněž méně reaktivní derivát lihhjímalminj\mhydridu prodávaný pod obchodním označením Red-al”, který sestává ze 70%· roztoku bis(2-íethoxyethlxy)aluíiniuíhydridu v benzenu a z ve formě 50% suspenze v oleji. S tímto preparátem se snadněji manipuluje než se samotným lihhjШIlajílinjmhydrideí. Redukce výchozích karboxylových kyslin a esterů vyžadují pouužtí silného hydridového redukčního činidla, jako samotného nebo natruumborohydridu aktivovaného chloridem hlinitým.
Základním požadavkem je, aby se při takovýchto redukcích hydridy používalo aprptické rozpouštědlo neobsahnuící redukovatelné skupiny (karbonylové funkce libovolného typu, nitrilový zbytek, nitroskupinu, alifatceké halogeny, tulfliátliá seskupení apod.). Výhodnými rozpouštědly jsou ethery, jako tdtrahb-rlfurαi, dioxan, 1,2a-iíethoxyethan, bit-(2-íethlxya athyDathar apod. Teplota a reakční doba na haj rlzhoddjící úlohu. Obvykle se pracuje při teplotě od 0 do 100 °C po dobu pohybbuící se do 24 hodin.
Pro redukce -starů ja možno používat tatáž činidla jako pro redukcí kyselin. Je možno pouuít i samotný lihhjílblrlhbdri-, v tomto případě je však třeba pracovat za drastičtějších podmínek (například v tatraly-r obranu za varu pod zpětným chladičem). Pro redukci esteTů je rovněž vlmi vhodné shora popsané redukční činidlo ”Red-al”. Vhodnými rozpouštědly při pouužtí tohoto činidla jsou toluen, benzen, -iathylathar, tetraibr-rlf‘uran, dimetho methan apod. Vhodné teploty a reakční doby jsou diskutovány bezprostředně výše.
Pro redukci aldehydů nebo ketonů, s výjimkou nitrosubstiurvaného ketonu, lze rovněž pouužt podmínky užívané při redukci kyselin a esterů. Pro redukci ketonů a aldehydů je možno rovněž použžt lihhjшlblrohbdri- za mírných podmínek (například v tetra^bdrlfUrαnu při teplotě 25 °C), přičemž pokud jde o reakční rozpouštědlo, platí totéž, co bylo uv-d-no výše při redukci za poujítí lihhjшnaluíini^íllhbdridu. V daném případě j- však výhodné mírnější reakční činidlo, jímž j- nαtrjιшblrllhyddid. Toto činidlo se obecně používá v n-kys-lém protékám rozpouštědla (voda, alkoholy s 1 až 5 atomy ulhLíku) při t-plotě 85 °C n-bo při t-plotě nižší (obvykle při teplotě nižší než 35 °C vt vodě).
Reakční doba nehraje rozhod-uící úlohu a pohybuj- st obvit v rozmezí od 1 do 24 hodin. Je možno rovněž pouužt natrjlmblrl^drid v rozpouštědlech etherového typu, pro dosažení přiměřené rychlosti rtdukct ja však obecně nutná přítomnost prliickéhl rozpouštědla. Pro redukci ketonů obsah^ících aromatickou nitroskupinu se s výhodou používá ještě mírnější hb-:pidlié redukční činidlo, jímž ja natrimkyanboroltbl-id. K redukci tímto činidlem se s výhodou používá okyselená voda nebo me-bEano!, hodnota pH se však udržuje nad 3, aby se přadašlo nežádoucímu rozkladu reakčního činidla. V tomto případě se teplota obvykl- polhybujt v rozmezí od 0 do 40 °C a reakční doba do 24 hodin.
Μ-Ι^^θturové deriváty podle vynálezu (R, = me-thO, jakož i’výchozí íedhybethery vy ráběné podle shora uvedeného postupu 5, je možno připravit z příslušrých alkoholů, získaných redukcí hydridem kovu, - za poožití mettylhalogenidů (s výhodou meetyljoďidu, který 'se vyznačuje vynikající reaktivitou) nebo dimettwlnu.fátu, které se podrobí reakci s předem přiDravenou solí výchoího alkoholu s kovem alkalické zeminy, v inertním, aprotickém rozpouštědle, jako v uhlovodíku (například v toluenu nebo mettylcyklohexura), etheru (například v tetrhydrofurenu nebo dimethoxyethanu) nebo v jiném inertním rozpouštědle (například v dimethylfoímamidu). ReiOcční teplota, která se obecně mlže pohybovat v rozmezí od 0 do 100 °C, nehraje rozhodující úlohu a lze pracovat i při teplotě míatnoosi. Průběh reakce je možno sledovat chromaaografií na tenké vrstvě, jakoi i sledováním změn pH, jak je popsáno výše pro reakci organických halogenidů s merkaptany.
Výchozí látky potřebné pro práci ve s^ilu metod 1 až 4 jsou vesměs obecně dostupné buň komerčně nebo postupy popsanými v literatuře. Alifatické merkaptany je možno připravovat z odpovídáaících halogenidů reakcí s thiomočovinou za vzniku isothiuuomiové soli a následnicí bázickou hydrolýzou (viz níže uvedené přípravy 1 a 2), reakcí organických halogenidů - se sirovodíkem nebo s kyselým sircikkem alkalického kovu [Například mertaptoaceton; Hromatka a spol., Monnas, 78, 32 (1948)’], nebo hydrolýzou - Ohlo^at-erů [například 2-methoiyethyleerkppten, 2-metkapto-1-propιмk>l, alfa-merkapto-alfa-f enlltcttlk; Chepman a spoo., J. Chem. Soc., 579 (19!5O), Sjoberg. Ber. 75, 13 (1942); von Wacek a вроК, Ber. 75, 75, 1353 (1942 2]* 2-meekkapofenno, jako jediný aromatický merkaptan potřebný jako výchozí mfiíteiél pro práci způsobem podle vynálezů, je dostupný obchodně.
Organické halo^^d^ potřebné jako výchozí látky, jaou rovněž obecně dostupné buJ obchodně nebo postupy popsanými v literatuře, typickými metodami pro výrobu požadovaných halogenidů jsou přímá haloge^ce, působení halogenová íků. nebo halogenidů fosforitých na alkoholy, nebo adice hallgenlvoddků na epoxidy. Potřebná činidla, Včetně redukčních činidel na bázi hydridů, jsou dostupná obchodně.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upolřebiOtlné ediční soli nových pyridinů s kyselinami. tyto soli se snadno připraví tak, že se volná báze uvede do styku s příslušnou minneální nebo organickou kyselinou bud ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Vzniklou sůl _ je pak možno izolovat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.
Mezi farmaceuticky špolřtbittlné adiční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, fosforečnou, sirovou, benzenasufomovou, citrónovou, laurylBU^onovou, fumarovóu, šťavelovou, maleinovou, methiansulfonovou, vinnou, p-tllueiзuilonvvlu a jantarovou. Rozsah vynálezu se však v žádném případě neomezuje pouze na adiční sili s těmito kyselinami. V případě ví^si^C^ kyselin může sůl obsahovat ' více než 1 mol báze na každý mol kyseliny. Výhodné jsou však adiční soli s kyselinami obsahující na 1 mol báze 1 mol kyseliny. Zvvášt výhodnou solí podle vynálezu je 4-(2-hidroxytthllthiomethll)plridinium-dihydrnrenfoвfát vzorce
ch2s-ch2ch2oh.h3po
4’ který se snadno krystaluje a čistí a vykazuje rozpustnost ve vodě, která usnadňuje jeho aplikaci a absorpci v biologickém systému.
Jak již bylo uvedeno výše, zkoumá se imtmmegulaění aktivita sloučenin podle vynálezu testem na tvorbu E-roset u mší. U mrši je k úplné realizaci norméání tvorby roset za přítomnoosi ovčích ^ιΟΗπ^Ο! potřebná přítomnost brzlíku [ viz například Bach a Dardenne, Immunno.. 25, 353 (l973)J· Výše zmíněný test zkoumá schopnost léčiva obnovt na azathioprin citlivé buňky tvořící rosety u dospělých mlš s vyjmutým brzlkkem na úroveň stavu - u normálních zvířat. Kooikrétně se tvorba roset zkoumá na mlích (CD-1), jimž se ve stáří 4 týdnů
Ί vyjme brslík a které se po této operaci ponechají nejméně 14 dnů než se podrobí testu (^rši АИ). tySi ATX se orálně podá buň - - solný roztok nebo testovaná látka. Po 16 hodinách se pak Se spojených slezin - vždy tří m^í připraví individuální suspenze buněk v - Hanksově vyváženém solmém roztoku (HBS*)· Do každé zkumavky se při.dá 0,1 ml tyráocy^ (6 x 1o7/ml) v aBSS a buč 0,1 m HBSS nebo 0,1 ml roztoku azathioprinu v H3íS), o ko^c^c^eitt^acl 40ťug/ml. Po devadeestimijsutové inkubaci při teplotě 37 °<J se buňky prom j dvakrát vždy 5 ml H3SS, objem se znovu g upraví na 0,2 ml a přidá se 0,2 ml červených krvinek (erythrocytů) ovce (1,2 x 10 krvineVrá). IO^uL preparátu se odpipetuje na hemagluuinační sklíčko a zjistí se počet roset.
Zjišiuje se schopnost testované sloučeniny obnovit poCe-t na azathioprin citlivých buněk tvořících rosety na normální nebo vyšší úroveň. U normální byla zjištěna 42% * 12% citlivost na azathioprin. U dospělých m^í s vyjmutým brzlíkem byla zjištěna 3% 3% citlivost na asathioprin. sloučenin podle vynálezu obnooit na azathioprin citlivé buňky tvořící rosety na normální nebo vySSí. úroveň, při orálním podání v různých dávkách (•g/kg, j щ testované sloučeniny na kg - tělesné hmotnost mšš), je uvedena v následující tabule· 1. Cín vyšší j· procentická hodnota a čím nižší je účinná dávka, tím - účinnější je testovaná sloučenina jako imirnnoe|gu.ační činidlo. Při sterém testu vykazuje 4-(2-hydroxyetaylthOometayl)pyrimidit při orálím podání v dávce 1 mg/kg 38% obnovení tvorby roset.
* a b u 1 k a I
Immnoregiuační účinnost (účinnost derivátů pyridinu při orálním podání v dávce 1 mg/kg ha tvorbu E-roset u mfií)
-S-Y
-0R,
-CH2-CH2 -CH-CHL 2
CH3 -CH-CH,
I 2 C6H5 -CH2-CH2 I
CH3 -CHg-CHC6H5
OCH.
-CH - CH I I сн3 c6h5
R| % buněk tvořících rosety
H 50, 43a)’ b) a40
H33
H56
H 8, 39a)’ c)
H43
H40
H33
Tabulka I - pokračování
Y1 R. % buněk tvořících rosety
-GH2CH2CH2- H 36
-CH2CH2- CH3 33
neošetřené kontroly (myši s vyjmutým brzlíkem) 0 až 3
Legeneda: separátní výsledky dosažené ve dvou testech 60, 58 při dávce 0,3 mg/kg;
42, 53 při dávce 0,3 mg/kgj 42, 51 při dávce 0,1 mg/kg;
21, 33 při dávce 0,03 mg/kg; 16 při dávce 0,01 mg/kg;
při dávce 10 mg/kg
Jak již bylo uvedeno výše, zjištuje se protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu standardním testem na karageninem vyvolaném edému na tlapce krysy [viz C. A. Winter a spol·, Proč. Soc. Exp. Biol. 111, str. 544 (1962)]. Při tomto testu se zjišťuje protizánětlivá aktivita jako inhibice tvorby edému na zadní tlapce samců bílých krys (hmotnost 150 až 190 g), vyvolaného subplantární injekcí karageninu. Karagenin se injekčně aplikuje jako 1% vodná suspenze, v dávce 0,05 ml za 1 hodinu po orálním podání testované látky. Tvorba edému se vyhodnocuje za 3 hodiny po vstříknutí karageninu, a to změřením objemu tlapky jednak před vstříknutím a jednak za 3 hodiny po vstříknutí karageninu.
Zvýšení objemu za 3 hodiny po vstříknutí karageninu představuje indivudální odezvu. Testované sloučeniny se považují za účinné v případě, že odezva mezi zvířaty ošetřenými testovanou sloučeninou (skupiny po 6 krysách) a kontrolní skupinou (zvířata, jimž bylo vstříknuto pouze nosné prostředí) je statisticky významná v porovnán^ a výsledky dosaženými při podání standardních sloučenin jako acetylsalicylové kyseliny dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazonu v dávce 33 mg/kg, přičemž obě tyto standardní sloučeniny se podávají orálně,· Účinnost testované sloučeniny se vyjadřuje jako inhibice edému v % při dané orálně aplikované dávce. Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibiovat při orálním podání v různých dávkách (mg/kg, tj. mg testované látky na kg tělesné hmotnosti krysy) tvorbu edému je uvedena v následující tabulce II..Testovaná sloučenina je tím účinnější, čím vyšší je inhibice edému v % a Čím nižší je dávka sloučeniny. V tomto testu vykazuje 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyrimidin 11% inhibici edému při podání v dávce 33 mg/kg.
Tabulka II
Protizánětlivá účinnost (účinnost pyridinových derivátů při testu na edému na tlapce krysy, při orálním podání v dávce 33 mg/kg)
CH2-S-y’-0R
y' R1 Inhibice edému v %
-CH2-CH2- H 52 a)
-HH-HHoI 2 H 20
HH3
-CH9-CH- 2 | H 5
HH3
Legenda:
θ) 29 při dávce I0 mg/kg při dávce 3,3 m/kg
Účinnost ^^-hydroxyetlh/lthiomeeihfDpyridinu (Y = -CH2CH2-; Rj = H) jak při testu imLmoregilační účinnootí tak při testu protizánětlivé účinnooti (tabulky I a II) je pozoruhodná. Tato sloučenina mimoto neinhibuje syntézu prostaglandinu v buňkách MH 5-5 in vitro (-HH50 > 100^mol) a proto nemá výrazný nežádoucí vedlejší účinek četných jiných nesteroidních protizánétivvých látek, tj. ulcerogenitu. OOdišmost 4-(2-OydroxyeehyetOismetlve)ρyrilinu od klasických nesteroidních protizánétlivých látek dále dokládá skutečnost, že zmíněná sloučenina není při orálním podáhí v dávce 33 mg/kg účipná na erythem vyvolaný ultrafialovým zářením, při kterémžto testu indomeehacin, fenylbutazon a jiné nesteroidní protizánětlivé látky způsobují jasné potlačení erythemu.
4-(2-hydroxyeethethiomeethelpyeidin v závvslosti na podané dávce chrání před polyarthritidou vyvolanou u krys (Wiitar-Lewis) vetři lnutím úplného Freundova prostředí. Výše zmíněná sloučenina je při tomto testu účinná v rozmezí dávek od 3,3 do 33 mg/kg (orální podání) a její hodnota ED^q je cca 33 mg/kg· Antí^i^lthrit^:^<^ký účinek této sloučeniny je selektivní pro sekundární odpóvěd s pomalým nástupem zprostedkkovaiým Ι^^ΤοϊΙο^ϊ buňkami (rozšíření choroby na tlapku, do které nebyla dána injekce), přičemž se neprojevuje žádný účinek na rychlý nástup akutního zánětu v tlapce, do níž bylo vstříknuto Freundovo prostředí, a to ani 4· ani 16. den. Popisovaná sloučenina neovlivňuje hmoonnotní úbytek·vyvolaný onemocněním způsobeným Frenrndoiým prostředím. Nproti tomu piroyicam a fenylbutazon potlačují jak primární tak sekundární odpověS a částečně zabraňují úbytku hmottomti. Tyto projevy pntiprthoitické účinnosti opět odUšují 4-(2-Oydroχyet^hfetOismee^h'У) pyridin od klasických ^ster^i^ích pro^zá^^!^^ látek.
4-(0edySro5qretУy0ihioee0hyl)pyli0in při· orálním podání 'čtyřikrát denně v _ dávce 33 mg^kg neovlivňuje humoorá.ní imunologickou odpověS m^í na ovčí červené krvinky. Za těchže podmínek působí imunosuproeivní léčiva meehc>orexat, cyklofosfamid, azathioprin a 6-merkaptopurin silně inhibičně.
4-(2-hydrs2yret}цУ.tOismeeioУЛρyrilin v orálně podané dávce 100 mg/kg nevykazuje u krys žádné výrazné ulcerogenní účinky. I když při orálním podání levamisolu v dávce 100 mg/kg byla pozorována mírná ulcerogenní tendence, nedochází v tomto ohledu k žádnému statisticky významnému účinku. Tyto výsledky ostře kDr^nt^r^£^l^i^;jí s výsledky dosaženými u fenylbutpzsnu, aspirinu a indomethacinu, u nichž při orálním podání v dávkách 100, 50 resp. 10 mg/kg dochází k zřetenrým ulcerogenním účinkům.
4-(2-Oydro:yfetihУ·thismeetoreйpyrilin je pro krysy a myši méně akutně toxický než levaaisol. H>dnota LD^q pro myč je u této sloučeniny vyšší než 1 000 mm/kg. U krysy je hodnota “50 rovněž vyšší než 1 000 mgkg· Oáární podání shora uvedené sloučeniny psům v dávce 30 my/kgden ve formě kapsle (neupravovaná sloučenina) nezpůsobuje žádné abnormaaity v celkové patologii a Oistspatrlsgii. Nebyly rovněž pozorovány žádné změny v klinické chemii, hemaPtSogii nebo tělesné OmoStosti.
Nové pyridiny a pyrimidiny podle vynálezu, a Jejich farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinami jsou terapeuticky použitelné jako protizánétlivá činidle nebo Jako regulátory imunologické odpovědi u teplokrevných živočichů. Kombbnace protizánětlivé účinnosti a imunoregilační účinnooti Je zvláát cenná při léčbě takových stavů, Jako Je rheummaoidní arthritida a Jiné choroby spojené s nedostatkem imunity a doprovázené zánětem. Sloučeniny podle vynálezu tedy potlačují bolest a otékání, Jei Jsou s těmito stavy spoJeny, ale také regulují imunologickou odpověá pacienta a tím, v důsledku udržování dostatečné imuinty, zmírňují související imunologickou poruchu.
V souhlase s .tím popisuje vynález způsob inhibice zánětlivých procesů a způsob . regulace imunologické odpovědi u teplokrevných živočichů a spooívvjící v tom, že se pacientovi podá pyridinový nebo pyrimidinový ddriváž podle vynálezu, nebo Jeho farmaceuticky upoořebitelná ediční sůl s kyselinou, v postačujícím k inhibování zánětlivých reakcí nebo k regulování imunologické odpovědi.
V souladu s tímto způsobem jj možno sloučeniny podle vynálezu pacientovi po- tře buJí čímu ošetření obvyklou cestou, Jako orálně nebo parenterálně, v dávkách pohyVuVících se zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné hmotnost peciena denně, s výhodou zhruba od 0,10 do 10 mg/kg tělesné hmotnost denně, kteréžto rninožtví jj možno aplikovat Jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Optimální dávkování pro toho kterého pacienta pochooitelně určí ošetřující lékař. Obecně se zpočátku podávvjí nižší dávky, které se postupně zvyšují k zjištění dávky №:^οάι^Ζί. Tato OJjihodn0ěší dávka se mění v z^^^vi^lo^lLi na použité sloučenině a na stavu ošetřovaného pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících příslušnou sloučeninu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou v kombinaci s farmaceuticky upotřebením nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceuticky upotřebitelné nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná látka může být v těchto farmaceutických prostředcích obsažena v množství postačujícím k dosažení žádané dávky ve shora uvedeném rozmezí. K orální aplikaci mohou být popisované sloučeniny kombinovány s vhodným pevným nebo kapalrým nosičem nebo ředideem j upravovány do formy tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farnccutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako chulové přísady, sladidla, pomocné látky apod. K pJrJOtJrálnímu podiání je možno popisované sloučeniny kombl-novat se sterinním vodným nebo organickým prostředím j upravovat do formy injekčních roztoků popisovaných sloučenin v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, ve vodném propylenglykolu jpod., jakož i nj vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných edičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Takto připravené injekční roztoky Já možno aplikovat intravenózně, iotrJiJritooJáloě, subk^-tánně nebo s ' výhodou intravenόzoě nebo intramu81kllároě· K místní léčbě zánětu Jj možno popisované sloučeniny v souladu s běžnou farmaceutickou praxí aplikovat rovněž metně ve formě majsí, krémů, past apod.
Vynniez ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuJe.
Přikladl
4-(l-hyfrrχ/-2-ρrrpiVthirledtyV)pyridin
1,2 g (1,1 . ml, 5,86 mmo) činidla ReJdel [70% roztok natrivm-bit(2-lethoxχvJhhV)αlulioiιшtydrifu v benzenu] se pod dusíkem ochladí v ledu j během 10 minut se k němu přikjpe roztok Jthvl-2-(-4-4-ivri<VгllJthУ1thir)irriiroétv v 10 ml suchého tetahydrofuranu. Směs se 1 hodinu zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem, pak se zhruba 16 hodin míchá při teplotě míst-nooH, vyVijd se do 40 ml ledově studené 1 N kyseliny chlorovodíkové j soli se odfiltrují. Filtrát se zalkalizujd hvdrogenoUliíitanel sodným j produkt se extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené dttylacetátové extrakty se promJ nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým . síranem sodným a zahustí se. Získá se cca 200 mg olejovatého 4-(1-hydro:xr-2-propylthiomeeih’l) pyridinu.
NMR (deuterochloroform, tetramethlsilan, hodnoty τ v ppm):
8,6 (dube!, 3), 7,2 (široký singlet, 1H), 6,3 (mulltplet, 5H), 2,7 · (dublet, 2H),
1,5 (dublet, 2H)J m^e: vypočteno 183, nalezeno 183, 152, 118, 92, 65;
IČ (film): 3,1, 6,25, 7,1, 9,25, 1,255т.
K dalšímu čištění se produkt vyjme chloroformem, roztok se vyčeří aktivní · 1 uhlím' a zahustí se na olejovitý zbytek o hmoonoosi 194 mg·
Příklad 2 ( 1 -f eni1- 2-tydrojxyetylthiometyl) pyridin g (0,013 rnoo) surového meethl-fenol-(4-pyli-ylmeenultnUo)acetátu se rozpuutí ve 30 mil toluenu a roztok se přiktpe k 7,4 ml míchaného činidla Ree-al [70% roztok natrium-bis(2-rethoxyethoχl)aluriniumhydridu v benzenu], předem ochlazenému 'v l^edu. Po ukončení ^ošoí se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a zhruba 16 hodin se míchá.
K izolaci produktu se reakční směs vylije zhruba do 60 ml studené 1 N kyseliny chlorovodíkové, vysrážené soli se sd-iltrljí, filtrát se mírně zalkalizuje Uydrogenl.UlUiČijoeer sodným, oddekantujé se od vysrážených solí a produkt se extrahuje nadbytkem toluenu. Zásadité soli se extrahují horkým enhllacetáeeo. Toluenové a ethylacetátové extrakty se spooí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuutí se na olejovitý zbytek o hooOnosti 2,05 g. Tento olejovitý zbytek se chromitoogeafuje na 110 g · tilikagell za pouHtí směsi stejných dílů hexanu a etUyljcettnu jako elučního činidla.
Od^brají se frakce o objemu cca 10 ml a průběh chromstoggafie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikegel, ethylacetát jako rozpouštědlový systém). Po vymyyí tří pásů nečistot se vymýval frakce obsah^ící produkt, který při cta?smojnggaafi na tenké vrstvě má hodnotu Rf cca 0,25. Frakce obsahuje! produkt se spojí a odpaří se, čímž se ' získá olejovitý menul-fenyl(4-pyri-yloeenulthUo)вcetát.
Pro 0,4H,-NOO.O,25H,O ’ j ’ 2 vypočteno: 67,39 % C, 6.1· % H, 5,60 % N; nelezeno: 67,57 % C, 6,30 H, 5,32 % N.
m/e : vypočteno 245, nalezeno:
245, 214, 136, 121, Ю3, 92, 91, 77 a 45.
Příklad 3
4- (2-hydroxy- 1 -p^py^^i-ome tty!) pyridin
9,10 g (50 muml) 4-pikolyltUisjcetsou se v dusíkové atmooféře zt rszpPlSí ve
130 ml itsprspllel·ksUsll b k roztoku se po částech opatrně přidá 0,76 · g (20 m^rS.2 1,6 ekvivalentu), nanrluoborsUydri-u, přičemž dojde k mírnému pěnění. Reakční směs se pod dusíkem 1,5 hodiny zahřívá к věru pod zpětným chladičem, pak se odhadí .a zahrusí se na olejovitý zbytek. K tomuto olejov^ému zbytku se zt míchání t chlazení v ledu pomt^lu přidá 150 ml 4 ti kyseliny chlorovodíkové takovou rychlostí, tby se zvládlo prsblhající pěnění. Výsledný roztok se ještě 15 minut míchá, načež se silně zalkalizuje 10N hydroxidem sodným. Olejovitý гВпгШ vzniklý při alkalizeci se extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu, spojené chloroformové vrstvy se promni zředěrým roztokem hydroxidu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným t o^j^t^jří se. Získá se 8,71 g olejovitého 4-(2-Uydro:χy-1-propylniooetJUгl)pyridinu.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):
8,57 (muHiplet, 2H), 7,28 (multiplet, 2H), 3,90 (sextet, 1H), 3,87 (singlet, 1H, vyměněný s D20), 3,72 (singlet, 2H), 2,52 (dublet, 2H), a 1,23 (dublet, 3H),
Rozpuštěním 0,367 g (2 mrnml) volné báze ve 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové (2 mmml) 1 a odpařením rozpouštědla se získá olejoviiý hydrochlorid.
Dilyldoogrnf ofát se připraví iak, že se 5,00 g (27,3 muol) volné báze rozpuití v 11,6 mt eihylacetáiu, roziok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 3,13 g 85,5% kyseliny fosforečné (27,3 mnrl) v 11,6 ml eihylacetáiu, přičemž se sůl vysráží ve formě pryskyřičnaiého produkiu. Přidá se 100 ml methanolu, směs se záhřevem převede na čirý roztok, který se zahuutí na olejoviiý zbytek, jenž. stáním zkrystaluje. Po překrysialování z isopiopllatkllllu se získá 3,78 g vyčištěného dilydгogenfo8fátu tajíclnl při 88 až 91 °C.
IČ (Kr-technikaJ > 2,95, 3,55, 6,10, 6,65цш;
NMR 'чρerdeuterodiuetl'lУsulflxid, iel^i^í^m^thj^l^isil^an, hodnoty δ v ppm):
8,57 (multiplet, 2H), 8,33 (siglet, 4H, . výměna s D2°)» 3,80 (singlei, 2), 3,77 (sextet, 1H), 2,44 (dublet, 2H), a 1,10 (dublet, 3).
Pro C9H3NO3.H3PO4 vypočteno: 38,4% C, 5,7 % H, 5,0 % N; nalezeno: 38,6 % C. 5,3 % H . 5,2 % N.
m/e: vypočieno 133, nalezeno 133.
Příklad . 4
4-(2thydro3Xyt-f ernlet]lrlthioouellrl)pyridin
852 mg (3,5 mmml) alfa-(4-piklllllhl)aace0ofinonu se pod dusíkem rozpuití v 8,75 ml islpropllalkololu f к rozioku se přidá 54 mg (1,4 mimi, 1,6 ekvivalentu) isirlmborohydridu. Po půlhodinovém míchání při ieploiě uístnooti se reakční směs 1 hodinu vaří pod zpětrýr chladičem, pak se poněkud ochladí a odpaří se. K olejovitému zbytku se za míchání pozvolna přidá 10 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové iak, aby se zvládl záhřev a pěnění. Po skončeném přidávání a po odeznění vývoje plynu se kyselý roztok silně zalkalizuje 20% hydroxidem sodným. Vyloučený Hej se extrahuje clllrolommem, chloroformový roztok se pnu/lle zředěrýfa roztokem hydroxidu sodného, vysuší se bezvodýO síranem sodným a zaHutí se na olejoviiý zbytek.o hroonnoti 0,87 g, kierý sidním zlkayisaluje na voskoviiý pevný uatiriél. Tento ratiriál poskyíne po ^ϋϋ©Η s e^erem a filtraci 0,61 g surového produktu, z nenož se po překrysial^ování z s^y^cetá^ získá 0,42 g vyčištěného 4-(2-^ dro^it^fennlethy líhl oreeihl)pyridinu ttjícílo neúplně při 11 <5,5 až 119 °C.
IČ (ЮТ^есИНка): 3,17, 5,1 až 5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88, a 14,25 /ю; hmoonnotní spektroskopie: m^e vypočieno 245, nalezeno 245;
NMR (deuterochloroforr, ietгaoet^lrl8ittn, hodnoty δ v ppm):
8,73 ež 8,37 (runiplet, 2H), 7,57 ež 7,10 (ruutiplet, 7H), 4,75 (triplet, 1H), 3,63 (singlet, 2H), 3,10 (singlet, 1H, vyměněn s ^0) e 2,72 (dublet, 2H).
Příklad 5
4- [2-(4-rutho sqt1 θ^1 )t2tlyd roxyetllflthioooe^ll] pyrtoin
1,99 g (7,3 mol) elfe-((4-pikolyllhlo)-p-eelOo2yecetof enonu se pod dusíkem ze míchání rozpučí ve 25 ml etlanolu, k roztoku se přidá po čásiech 0,45 g (11,7 mol) nttriuboiolydrit du a směs se 30 minut mírně vaří pod zpětrýr cHedičem. Reakční směs se čásiečně ochladí a odpaří se k suchu, ke zbytku se přidá 50 ml vody a směs se okyselí nadbytkem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vznnklý kyselý roztok se zalkalizuje pevným hydrogemUiličitnnem sodným ' a produkt se extrahuje etlylacetátem. Ethylacetátový rožtox se vysuší bezvodým sírenem sodným a zahnutí se na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Titurací , s diet^h^y]^e?U^eem a filtrací se získá 1,50 g vyčištěného 4-[2-(4-meehooyУeenS)-2-llsdroзysetySLtliomeehyS]pyridinu 'tajíchho při 70 až 72,5 °C.
NMR (deuterochloroform, tetramettySsilan, hodnoty τ v ppm):
7,2 (dublet, 2H), 6,4 (singlet, 2H), 6,3. (1H, vyměněn s Dg)), 6,2 (dublet, 3H), 5,3 (triplet, 1H), 3,2 (široký dublet, 2H), 2,7 (dublet a singlet, 4H), 1,5 (dubbet, 2H); IČ (Kprtechnika): 3,25, 6,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 ýim.
Pro C15H17NO2S.O,25H2O vypočteno: 64,34 % C, 6,12 % H, 5,00 % N;
nalezeno: 64,34 % C, 6,06 % H, 4,95 % N.
Příklad 6
4- [^-^уЗгохуу^д-пИг^ e^.jettyl^iomet.tylj^ri^n
0,45 g (1,56 mrnoo) alfa-(4-pikolylthio)-p-niritceeOofeninu a 0,10 g (1,56 mnml) nttrUuπlkytnlorolhsdridu se pod dusíkem rozpuutí v 15 mi suchého methanolu a k roztoku se přidá stopa lrioOresolové zeleně jako indikátoru pH (m^o^iré zbarvení při hodnotě 5,5, žluté zbarvení při hodnotě 3,8). Reakční směs se moorozeleně zbarví a přikapává se k ní methannoický chlorovodík až do žlutého zbarvení (pH cca 4). V průběhu 4 hodin se, jakmile reakční směs začne tmavnout, přidávají mmlá mioožtví methanolického chlorovodíku, načež se reakční směs ještě dalších 16 hodin míchá. Výsledná směs se zahnutí na olejovitý zbytek, který se vyjme 10 ml vody a produkt se extrahuje třikrát vždy ,20 ml ethylacetátu. Spojené ethyl^et^ vé extrakty se promyjí dvakrát vždy 15 ml nasyceného roztoku l.vdrogenuUllčittnu sodného, pak se promyyí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým sírnnem sodným a odpaří se. Získá se 0,347 g 4- [2-llySrro:χs--(nitrifenyl)ethylthiometlyl] pyridinu o teplotě tání 135 až 137 °C.
IČ (№r--eclmikaa: 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 /um;
NMR (perdeuteridimethl·Ssulfoxid, tetгímethySsiltn, hodnoty τ v ppm):
7,2 2H), 6,5 (široký singlet, 1H), 6,2 (signlet, 2H), 5,1 . (triplet, 1H), 2,6 (duHei, 2H), 2,3 (duH.et, 2H), 1,7 (duHet, 2H),
1,4 (duHet, 2H).
Pro C)4H14N2O3S.0,5HgO vypočteno: 56,23 % C, 5,05 % H, 9,36 % N;
nalezeno: 56,50 % C , 4,87 % H, 9,50 % N.
Příklad 7
4-(1-hydroxy-1-fensl-2-pripsltliomθttyl)pyrldin
2,0 g (7,8 rnnoo) elft-(4-pikilyllhio)poopiffenonu se v dusíkové atmooféře za míchání rozpustí ve 20 ml ethanolu, k roztoku se během 10 minut po,částech přidá 0,48 g (12,4, mamo) natrUuolorinsdridu, reakční směs se 0,5,hodiny mírně vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se k suchu. Zbytek se vyjme vodou, roztok se okyyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou k rozkladu nadbytku lorolydridu, pak se silně zalkalizuje 20% hydroxidem sodným a produkt se několikanásobně extrahuje etlyltcetáteo.
Spojené ethylacetátové extrakty se promni nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem h^eŠ^ý^ a zahustí se na olejov^ý zbytek, který se chroinatografuje ne 60 g silikagelu sa pouUití eměsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obaakhujcf produkt se spojí a odptfí se, čímž se získá 1,45 g olejovitého
4- (1 -hydrou-1 -fenrl-2-propylthiommt]hl) pyridinu.
NMR (deuterochlorofoím, tetremettylsilan, hodnoty τ v ppm):
8,8 (dublet, ,3H), 7,0 (muutiplet, 2H, 1H, vyměněn s DgO, 6,4 (singlet, 2H), 5,5 · (kvartot, 1H), 2,7 (singLet, 5H), 2,7 (^uulí^i^1^<^’í, 2H),
1,5 (multtplet, 2H1;
IČ (chloroform): · 3,25 ai 3,5, 5,80, 6,25, 6,95, 8 až 8,25, 10,05 /um.
Pro C|gH^yNOS vypočteno: 69,48 % C, 6,61 % H, 5,40 % N; nalezeno: 69,00 % C, 6,54 % H, 5,14 % N.
m/e: vypočteno 259, nalezeno 259,
Příklad 8
Methll-^- (^pliolylthlo·) propionát
3,7 g (68 · ommD mmthoxidu sodného se v dusíkové atmooféře rozppssí ve 45 ml ΐΜΐ^η©^ a roztok se ochladí v ledu. K tomuto ochlazenému roztoku se pomalu přidá suspenze 5,0 g (30 mnml·) 4-pikllllchlsrid-^yfrlchlltids v 7,5 ml met hano lu a po 10 minutách se během 10 minut přidá roztok ueeivl-3-lerkaptopгopionátu v 7,5 ml mmthanolu. Retakěnf směs se ohřeje na teplotu místnooti, zhruba 16 hodin se míchá, pak se zfiltruje a filtrát se zahnutí na olejovitý zbytek, který se chrolueografujt na 250 g tilikagelu za pouUití krátké kolony o velkém prámíS™. Jako eluční Činidlo se používá ^^1&сегб1. Frakce obsah^jcí produkt se spojí a odpaří se. Získá se 63 g olejovitého uetihl-3-(4-piillllthiO')propiloáis.
NMR (deuterochloroform, toitaoethhlsil.ao, hodnoty τ v ppm):
IČ (film): 7,4 (single!, dublet, 4H), 6,3 (^βπ]^, 5H), 2,7 (dublet, 2H), 1,6 (dublet, 2H); 3,0, 3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15, 12,25/um.
Pro C10H13NO2S.0,25^0
vypočteno: 55,74 · % C, 6.27 % H, 6,49 % N;
nalezeno: 65,87 % C, 5>,99 % H, 6,59 % N.
m^e: vypočteno 211, nalezeno 211.
Příklad 9
4-(3-hydroзχrpropylthilleeihУ.)pyridin
2,04 ml (10,4 m^oD činidla Red-al se v dusíkové atmosféře ochladí na 0 °C.a pomalu se k němu přidá roztok ueeihrl-3-(4-piillllthio)pгopionátu v 10 ml suchého totra^ydrlfsranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu шЫпоШ) 45 minut se míchá, načež se pomalu vylije do 25 ml studené 1 N kyseliny chlorovodíkové. Pevné podíly se odfiltrují a filtrát se extrahuje čtyřikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se lezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zahustí. Získá ae 1,40 g olejovHého 4-(3-hydroxypropylthil)pyridinu.
NMR (dtuterlchloroforl, totrelltivllilan, hodnoty τ v ppi):
8,1 (kvartet, 2H), 7,4 (triplet, 2H), 6,4 (triplet, 2H), 6,3 (dublet, 2H), 1,5 · (dublet, 2H).
IČ (film): 3,1 , 3,5, 6,25, 7,1 , 9,5, 12,25ym.
Pro C9H13NO5 vypočteno: 58,98 % C, 7,15 % H, _ 7,64 % N; nalezeno: 58,77 % C, 7,11 % H, 7,67 % N.
Příklad 10 *
4-(2-ecetoxyethylthiomet]ýl)pyridin
I, 0 g 4-(2-hydroxyeehylthiomeeihy-)pyridinu se 3 hodiny vaří pod zpětrým chladičem s 10 ol acetanhydridu. Po stání přes noc při teplotě místnosti se acetanhydrid odptOří ' ve vakuu, zbytek se zředí 10 mt vody, zalkalizuje se hydrogenuUličieanem sodným a produkt se extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml chlorofoirnu. Chloroformový roztok se vyčepí aktivním uhlím, vysuší se a zahustí ne olejovitý zbytek o hmoonoosi 1,47 g, který se chromatografuje na 60 g silikagelu za pouuití 5% methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsah^ící pouze žádaný produkt (Rf - 0,6 při clrOInoátorrfii na tenké vrstvě silikagelu za pobití směsi chloroformu a methanolu v poměru 18:1 jako elučního činidla) se spojí a zahuutí se. Získá se 300 mg olejovatého 4-(2-αcetsyyetlylthisoethyl)pyridiou.
NMR (deuterodlorof orm, tetraoetlylsilαo, hodnoty τ v ppm):
7,9 (singlet, 3H), 7,3 (triplet, 2H), 6,3 (singlet, 2H), 5,8 (triplet, 2H), 2,7 (dublet, 2H), 1,4 (dublet, 2H).
Příklad 11
4-(2-Imehloylenlllhiomotnll)pylidin
170 mg (7,1 omol) nanrSuolldridu (připraven z 340 mg 50% disperze v oleji probytím hexanem pod dusíkem, se suspenduje v 5 ml suchého tetra^ydrsf uranu, k ' suspenzi se během 5 minut přikape roztok 1,0 g (5,9 mmol) 4-(2-lydroxylthlltlisoeehll)pyridinu v 10 ml tetraiydrofuranu, směs se 5 minut míchá, pak se k ní přidá 260 mg (0,1 ml, 5,9 ошо!) oeehyljodidu ve 2 ol tetrahldrsfurαou a výsledná směs se přes noc míchá. Reakční sOěs se filtrací a odpaří se na olejovitý zbytek o hiooOnosti cca 1,3 g, který se chromaaografuje na silikagelu za pouuití chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsahnuicí čistý produkt se spojí a zahustí se, čímž se získá 210 mg olejovitého 4-(2-oethoyylt^lrltliooothyl)pyridinu.
NMR (deuterochloroforo, tetramethylsilao, hodnoty τ v ppo):
7,4 (triplet, 2H), 6,7 (singlet, 3H), 6,5 (triplet, 2H), 6,3;
o/e: 133.
Příprava 1
4-pikolyli8olhSouooniuochlorid-lldrochlorid
II, 42 g (0,15 ool) tH©močoviny se za míchání suspenduje ve 45 ol absolutního ethanolu, suspenze se pod dusíkem zahřeje k varu pod zpětným chladičem a během 15 minut se k ní přidá suspenze 25,37 g (0,15 ool) jemně rozmělněného 4-pikslllcllsrid-^ydrsclls~ ridu v cca 100 ol absolutního ethano^, přičemž se v^í^^jáí zahřívání podle potřeby přerušuje tak, aby se. zabránilo příliš bouřlivému varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak ještě 6 hodin vaří pod zpětrým chladičem, ochladí se na teplotu oíítnooti, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje studeiýo ethanolem. Získá se 35,8 g 4-pikslllisolhSsuoonSlmchlsrid-hydrocHoridu tajícího za rozkladu při 226 až 227 °C.
IČ (КМесЫке): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6.H a 12,34/ium;
Pro C7H9N3S.2HC1 •
vypočteno: 35,0) % C, 4,62 % H, 17,50 % N;
nalezeno: 35,04 % c, 4,61 % H, 17,55 % N.
Příprava 2 ‘
4-pikolylmerkaptan
32,4 g (0,135 moO) 4-pPkolylisothiouroniumchlooid-hydraohloridu se za rozppstí ve 45 ol vody a k roztoku se během cca 10 minut přikape teplý roztok 11,02 g (0,27 mol) hydroxidu sodného v 18 ml vody, přičemž se začnou vylučovat kapičky olejovitélo prodUctu. Mrně exotheroni reakce se nechá za míchání probíhat cca 30 minut, načež se pH reakčni smOsi přídavkem hydroxidu sodného zvýši z hodnoty 7 na hodnotu 8. Pomalým přidáváním 6 N kyseliny chlorovodíkové se pak hodnota pH sníži na . 6 a olejovitý produkt se extrahuje třikrál vždy 125 ml etheru. 'Spojené etherické extrakty se vysuší bezvodým sirimem sodným a odpáří se na olejovitý zbytek obsahu jící pevné podíly, se siljým merkaptamovým zápachem (11,18 g).
Frakční destilaci se ziská 4,47 g vyčištěného 4-pikolyloerkaptanu o teplotě varu 109 až 104 °C/2 000 Pa. Při chrommatoreaii na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému chloroform-methanol (4:1) má produkt Rf = 0,65 až 0,7. Při styku se vzduchem tvoři tento merkaptan snadno pevný ^sulfid. .
Připrava 3
4-pikolylacetát
250 g Noxidu-4-pikolinu se rozpuuti ve bO^£^:L 2,5 litru kyseliny octové a 425 ml ecetanhydridu, roztok se pozvolna zahřeje k varu.pod zpětným chladičem a cca 22 hodiny se vaři pod zpětným chladičem. Z reakční smOsi se odpaří kyfielina octová a ecetanhydrid a olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci za pouuiti frakční kolony o délce 15 cm. Maatriál vroucí při teplotě v ďestilačni baňce 100 °C a při teplotě na výstupu z kolony 82 °C za tlaku 147 Pa se shromáždí, čímž se ziská 305,9 g sOí^í 4·-pikolylacrtatj a 3-acrtoxy-4-pikolinu v poměru 87:13.
Připrava 4
4-pikolylbromid·ulydrobrooií ’
300 g 4-pikolylacetátu o čistotě 87 % se smísí s 3,0 litru 48% kyseliny bromovodíkové, přičemž dojde k spontánnímu vývoji tepla a k zvýšení teploty smOsi z 26 °C na 42 °C.
Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a zhruba 1 hodinu se pod zpětiým chladičem vaři (teplota v . baňce 124 °C). ReeTkČnf směs se pak zaHuutí ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpuuti v 1 500 ml absolutniho alkoholu. Po ochlazení vykkyyteluje 379 g surového hydrobrooIíu, který se izoluje filtraci. Po překrystelování 50 g tohoto surového produktu z absolutního alkoholu se získá 33,1 g vyčištěného ^piko^lboomid-hydrobromidu o teplotě táni 187,5 až 189 °C.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby pyridinových derivátů obecného vzorce I
    -CHz-S-^-OR, (I), ve kterém
    R, představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    Ϊ4 znamená propylenovou sapinu, ethylenovou skupiny popřipadě subst-ituovanou nejvýše jednou methylovou skupinou nebo/a nejvýše jednou fenylovou skupinou, s tím, · že na uhlíkovém atomu sousedícím se skupinou OR^ je přítomen nejvýše jeden substituent, nebo znamená skupinu vzorce
    X kde X znamená nitroskupinu nebo metho^ skup inu,
    8 tím, Že představujj-li R^ methylovou skupinu, neznamená Y1 propylenovou stopinu, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    W představuje methylenovou skupinu, popřípadě subst^^^anou jednou nebo dvěma vými skupinami nebo/a methylovou nebo fenylovou skupinou, a
    Z znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce
    X kde X má shora uvedený význam, redukuje hydridem při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu pod zpětrým chladičem, načež se popřípadě k výrobě sloučenin, kde R, znamená methylovou skupinu, meehyluje získaný produkt, v němž R znamená atom vodíku.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučeniny vzorce vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce
    -s-ch2 redukuje reakcí s hydridem.
CS816610A 1979-10-15 1981-09-08 Method of preparing pyridine derivatives CS226034B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions
CS806985A CS226020B2 (en) 1979-10-15 1980-10-15 Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226034B2 true CS226034B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=22188737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806985A CS226020B2 (en) 1979-10-15 1980-10-15 Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
CS816610A CS226034B2 (en) 1979-10-15 1981-09-08 Method of preparing pyridine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806985A CS226020B2 (en) 1979-10-15 1980-10-15 Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (cs)
JP (1) JPS5663962A (cs)
KR (2) KR840001614B1 (cs)
AR (3) AR226864A1 (cs)
AT (2) AT377513B (cs)
AU (1) AU517763B2 (cs)
BE (1) BE885709A (cs)
CA (1) CA1156231A (cs)
CH (1) CH646425A5 (cs)
CS (2) CS226020B2 (cs)
DD (2) DD154816B3 (cs)
DE (1) DE3038593A1 (cs)
DK (1) DK152427C (cs)
EG (1) EG14676A (cs)
ES (2) ES495932A0 (cs)
FI (1) FI75560C (cs)
FR (1) FR2467199A1 (cs)
GB (2) GB2092133B (cs)
GR (1) GR70311B (cs)
HK (2) HK1185A (cs)
HU (2) HU191824B (cs)
IE (1) IE50665B1 (cs)
IL (1) IL61261A (cs)
IN (2) IN154554B (cs)
IT (1) IT1195269B (cs)
KE (2) KE3461A (cs)
LU (1) LU82844A1 (cs)
MY (2) MY8500323A (cs)
NL (1) NL8005652A (cs)
NO (1) NO156566C (cs)
NZ (1) NZ195246A (cs)
PH (1) PH18277A (cs)
PL (2) PL125314B1 (cs)
PT (1) PT71917B (cs)
SE (1) SE437023B (cs)
SG (2) SG56384G (cs)
SU (2) SU1083907A3 (cs)
YU (2) YU41740B (cs)
ZA (1) ZA806306B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
ATE67675T1 (de) * 1986-06-17 1991-10-15 Biogen Inc Kombination von gammainterferonen und antientzuendungsmitteln oder antipyretischen mitteln zur behandlung von krankheiten.
US6878743B2 (en) * 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
EP1896401B1 (en) * 2005-02-25 2013-04-10 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides synthesis
JP5287033B2 (ja) * 2007-08-23 2013-09-11 住友化学株式会社 含フッ素有機硫黄化合物およびその有害節足動物防除剤
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
US11981625B2 (en) 2018-10-08 2024-05-14 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
NO156566C (no) 1987-10-14
PT71917B (en) 1983-01-10
IN154554B (cs) 1984-11-10
DD154816A5 (de) 1982-04-21
FI803239L (fi) 1981-04-16
IE802125L (en) 1981-04-15
DD154816B3 (de) 1987-05-13
GB2092133A (en) 1982-08-11
DE3038593C2 (cs) 1988-11-10
AU517763B2 (en) 1981-08-27
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
AT379801B (de) 1986-03-10
ES505544A0 (es) 1982-08-16
DD202543A5 (de) 1983-09-21
NL8005652A (nl) 1981-04-21
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
CA1156231A (en) 1983-11-01
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
GR70311B (cs) 1982-09-08
HK1185A (en) 1985-01-11
DK152427C (da) 1988-07-25
AT377513B (de) 1985-03-25
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
PL125314B1 (en) 1983-04-30
YU262680A (en) 1983-09-30
IL61261A0 (en) 1980-12-31
HU183233B (en) 1984-04-28
FI75560B (fi) 1988-03-31
MY8500323A (en) 1985-12-31
AU6324080A (en) 1981-04-30
AR226864A1 (es) 1982-08-31
PL231782A1 (cs) 1982-03-01
HU191824B (en) 1987-04-28
AR227576A1 (es) 1982-11-15
IL61261A (en) 1984-08-31
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
BE885709A (fr) 1981-04-14
PL125402B1 (en) 1983-05-31
SE437023B (sv) 1985-02-04
YU41740B (en) 1987-12-31
KE3461A (en) 1984-10-12
US4246263A (en) 1981-01-20
AR227089A1 (es) 1982-09-15
GB2061928A (en) 1981-05-20
CS226020B2 (en) 1984-03-19
ATA508980A (de) 1984-08-15
FI75560C (fi) 1988-07-11
YU266882A (en) 1983-09-30
SE8007193L (sv) 1981-04-16
NO803073L (no) 1981-04-21
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
EG14676A (en) 1985-03-31
DK152427B (da) 1988-02-29
NO156566B (no) 1987-07-06
ZA806306B (en) 1981-10-28
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
IE50665B1 (en) 1986-06-11
KE3466A (en) 1984-11-09
GB2092133B (en) 1983-03-16
PH18277A (en) 1985-05-17
DK403080A (da) 1981-04-16
FR2467199B1 (cs) 1984-12-28
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
SG56384G (en) 1985-03-08
YU42059B (en) 1988-04-30
JPS5663962A (en) 1981-05-30
PL227307A1 (cs) 1981-11-13
ES495932A0 (es) 1982-01-16
ATA268783A (de) 1985-07-15
MY8500325A (en) 1985-12-31
HK66887A (en) 1987-09-25
SG69184G (en) 1985-03-15
IN163553B (cs) 1988-10-08
PT71917A (en) 1980-12-01
NZ195246A (en) 1983-07-15
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
GB2061928B (en) 1983-06-02
JPS6129342B2 (cs) 1986-07-05
KR830004263A (ko) 1983-07-09
IT1195269B (it) 1988-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69624437T2 (de) 4,6-diarylpyrimidin-derivate und deren salze
EP0207901B1 (en) Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides
DE69330626T2 (de) Piperazin- und Homopiperazinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
HU206328B (en) Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral phqrmaceutical compositions containing them as active components
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
CS226034B2 (en) Method of preparing pyridine derivatives
EP0144853B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
JPH07138238A (ja) 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US4578392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and anti-allergic compositions containing them
EP0083186B1 (en) Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists
DE3132915A1 (de) 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0121806B1 (en) Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
NO161102B (no) Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift.
EP0094245A2 (en) Dihydronaphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0072346B1 (de) Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0153746B1 (en) 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one
EP0206623B1 (en) Pyridine derivatives
JP2001354655A (ja) ２，３−ジ置換ピリジン誘導体からなる医薬
GB2076807A (en) 4,5-Dihydro-6(pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones