HU183233B - Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity - Google Patents

Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity Download PDF

Info

Publication number
HU183233B
HU183233B HU802494A HU249480A HU183233B HU 183233 B HU183233 B HU 183233B HU 802494 A HU802494 A HU 802494A HU 249480 A HU249480 A HU 249480A HU 183233 B HU183233 B HU 183233B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
group
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HU802494A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph G Lombardino
Charles A Harbert
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU183233B publication Critical patent/HU183233B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01D—HARVESTING; MOWING
    • A01D34/00—Mowers; Mowing apparatus of harvesters
    • A01D34/001—Accessories not otherwise provided for
    • A01D34/003—Means for cleaning the machine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C33/00—Moulds or cores; Details thereof or accessories therefor
    • B29C33/56—Coatings, e.g. enameled or galvanised; Releasing, lubricating or separating agents
    • B29C33/60—Releasing, lubricating or separating agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C70/00—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts
    • B29C70/68—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks
    • B29C70/84—Shaping composites, i.e. plastics material comprising reinforcements, fillers or preformed parts, e.g. inserts by incorporating or moulding on preformed parts, e.g. inserts or layers, e.g. foam blocks by moulding material on preformed parts to be joined
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/0604—Construction of the male part
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16C—SHAFTS; FLEXIBLE SHAFTS; ELEMENTS OR CRANKSHAFT MECHANISMS; ROTARY BODIES OTHER THAN GEARING ELEMENTS; BEARINGS
    • F16C11/00—Pivots; Pivotal connections
    • F16C11/04—Pivotal connections
    • F16C11/06—Ball-joints; Other joints having more than one degree of angular freedom, i.e. universal joints
    • F16C11/068—Special features relating to lubrication

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridinek és -pirimidinek, továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, többféle módszerrel. Ezek a vegyületek gyulladásgátló és az immunrendszert szabályozó hatással rendelkeznek.
Az előnyös vegyületek közé tartozik maga a 4-(2-hidrox’-etil-tio-metil)-piridin, továbbá a 4-(2-hidroxi-fenil-tio metil)-piridin, a 4-(2-hidroxi-l-propil-tio-metil)-piridin, a 4-(3-hidroxi-2-butil-tio-metil)-pirimidin, valamint mindegyik felsorolt vegyület acetát-észtere. Előnyös vegyület még a 4-(2,3-díhidroxi-l-propil-tio-metil)-piridin is.
183 233
A jelen találmány olyan piridin- és pirimidin-származékok előállítására vonatkozik, melyek a 4-helyzetben egy tioéter- és egy hidroxil-csoportot tartalmazó oldallánccal rendelkeznek. A találmány továbbá ezen vegyületek megfelelő metiléter- és karbonsavészter-származékai, valamint az említett alkoholok, metiléterek és észterek savaddíciós sói előállítására is vonatkozik.
Számos vegyület ismert, amelyek gyulladásgátló szerként használatosak, így pl. a kortikoszteroidok, a fenilbutazon, az indometacin, a piroxikam és egyéb benzotiazin-dioxidok (Lombardino, U. S.P. 3,591.584), 2-oxo-2,3-dihidrobenzofurán-3-karboxamidok (Kadin U. S. P. 3,676.463) és helyettesített diaril-imidazolok (Lombardino, U. S. P. 3,707.475). Ezek szerint az említett vegyületek az ízületi gyulladásos és egyéb gyulladásos állapotok kezelésében gyógyászatilag hasznosak. Az említett állapotokat immun-regulatorokkal, mint pl. levamizollal is kezelik, miként azt pl. az Arthritis and Rheumatism, 20, 1445 (1977) és Láncét, 1, 393 (1976) irodalmi helyeken leírták. Arra törekedtünk, hogy új és jobb tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati hatóanyagokat találjunk a fent említett állapotok kezelésére és azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti új piridinés pirímidin-származékok emlősökön akár mint gyulladásellenes szerek, akár mint immunválasz-szabályozók hatásosak és sok esetben mind a két típusú aktivitással rendelkeznek. Minthogy ezek a hatások egymást kiegészítik, ez utóbbiak különösen értékesek a rheumatoid arthritis és egyéb olyan kóros állapotok kezelésében, ahol a gyulladás csökkentése és az immunválasz szabályozása kívánatosak.
A találmány szerinti vegyületek újak. Egy 3-(2-hidroxi-etil-tiometil)-piridin -izomert a szakirodalomban már leírtak [Vejdelek et al., Chem. Listy, 47, 49 (1953); lásd: Chem. Abstr. 49, 336 f (1955)], de ezen vegyület farmakológiai hatékonysága nincs ismertetve.
A jelen találmány értelmében váratlan módon azt találtuk, hogy bizonyos új piridin- és pirimidin-származékok, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói akár gyulladáscsökkentő szerként, akár immunválasz-szabályozóként használhatók gyógyászati alkalmazás esetén. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan állapotokban, mint amilyen pl. a rheumatoid arthritis, ahol mind a gyulladásgátló, mind az immunszabályozó szereket külön-külön is használják gyógyászati célokra.
A jelen találmány szerinti új gyógyászati hatóanyagok, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik szerkezetét az (IA) és az (IB) általános képletek szemléltetik, ahol η 1 vagy 2 egész szám;
Y jelentése az alábbiakban felsorolt valamilyen széntartalmú csoport:
etilén-(-CH2-CH2-), propilén-(-CH2 -CH2 -CH2 -), egy vagy két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal helyettesített etiléncsoport (pl.:
c-ch2- I -ch2-ch- i -CH-CH-, | I
1 ch3 ch3 l 1 ch3 1 1 ch3 ch3 .
1 CH2-C-, 1 -ch-ch2-, 1 -CH2-CH-, 1
ch3 C6Hs C6H5
ch3 1
-CH-CH-, | | -CH~CHt t i -CH2-C- 1
ch3 c6h5 ί 1 c6h5 ch3 c6h.
-CH2-CHX (melyben X nitro- vagy metoxicsoportot jelent),
-CH2-CH-, l
CH2-0H vagy o-feniléncsoport
Rj hidrogénatom, metil- vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport (pl.
0
II ch3-co
II
CH3-CH2-CCH3 Οι II
CHj-CH-C0
II
CH3-CH2-CH2 —CH2-C— stb.) azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -CH2 -CH— képletű csoport,
I
CH2-0H akkor Rj hidrogénatomot képvisel, valamint ha Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése propiléncsoporttól eltérő.
A fenti vegyületek közül előnyösek azok a piridin45 származékok, melyekben Y jelentése o-fenilén- vagy etiléncsoport, illetőleg
-CH2-CH-, -CH-CH-, vagy -CH2-CHlll I
CH3 CH3 CH3 CH2-0H képletű csoport, különösen alkohol vagy acetátészter formájában (vagyis ha Rj hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent). Valamennyi vegyület közül legelőnyö55 sebb a 4-(2-hidroxi-etiI-tiometil)-piridin, amely kiváló orális aktivitással rendlkezik úgy is mint gyulladáscsökkentő szer, úgy is mint immunszabályozó szer és in vivő is képződhet, mint az említett vegyület acetátészterének metabolitja.
A gyulladásgátló hatásosságra az úgynevezett patkánylábödéma teszt eredményeiből következtetünk, ennek során a kísérleti vegyület orálisan beadott adagjának azon képességét mérjük, hogy a gyulladásos reakciót megakadályozza, míg az immunszabályozó aktivi55 tást az úgynevezett E-rozetta eljárás segítségével becsül-2183 233 jük meg, amelyben a kísérleti vegyület azon képességét mérjük, hogy milyen mértékben állítja vissza az eritrociták rozettaképződését tímektomizált, azaz csecsemőmirigyüktől megfosztott egereken. Ezeket a teszteket az alábbiakban részletesebben ismertni fogjuk.
A jelen találmány még az előbb említett piridin- és pirimidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
A jelen találmány szerinti piridin-alkoholok, -éterek és -észterek előállítására különféle alkalmas eljárások állnak rendelkezésre. Ezeket a módszereket az alábbiakban soroljuk fel:
1. 4-Pikolil-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etil-merkaptán regáltatása egy megfelelően helyettesített halogénhidrinnel. Az 1. Reakcióábra néhány példát mutat be erre az eljárásváltozatra.
2. 4-Pikolil-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etil-merkaptán reakciója egy α-halogén-savval vagy -észterrel, amit egy alkalmas hidriddel alkohollá történő redukció, vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel végzett addíeiós reakció követ. Erre az eljárásváltozatra a 2. Reakcióábra mutat be néhány példát.
3. 4-Pikolil-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etil-merkaptán reagáltatása valamilyen α-halogén-ketonnal vagy α-halogénaldehiddel (előnyösen acetál formájában védve), ezt szükséges esetben a védőcsoport eltávolítása követi, majd egy alkalmas hidriddel történő redukció, vagy a megfelelő Grignard-reagenssel való addíeiós reakció következik. Ezt az eljárásváltozatot a 3. Reakcióábrán szereplő példák szemléltetik.
4. Valamely 4-pikolil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etil-halogenid reakciója egy megfelelően helyettesített merkaptánnal (lásd az előbbiekben leírt 1. módszert). Ilyen reakciókat ábrázol példaképpen a 4. Reakcióábra.
5. Valamely 4-pikoiil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etiI-halogenid reakciója egy α-merkapto-sawal vagy egy a-merkapto-észterrel,amit egy alkalmas hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel (lásd az előbbi 2. eljárásváltozatot) végzett addíció követ. Ezt a módszert példaképpen az 5. Reacióábra szemlélteti.
6. Valamely 4-pikolil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etil-halogenid reakciója egy α-merkapto-ketonnal, amit egy hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignard-reagenssei végzett reakció (lásd 3. módszer) követ.
Néhány példát erre az eljárás a 6. Reakcíóábrán mutatunk be.
7. Valamilyen merkapto-alkohol, merkapto-észter vagy merkapto-keton addíciója 4-vinil-piridinre, amit egy hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignardreagens addíciója követ. Ezt a módszert például a 7. Reakcióábrán levő reakcióegyenletek szemléltetik.
8. Az 1-7. módszerek bármelyikével előálh'tott alkoholok acilezése vagy alkílezése.
Az 1—6. eljárásváltozatoknál minden esetben előfordul egy olyan reakció, melynek során egy szerves halogenid halogénatomját helyettesítjük egy szerves tiocsoporttal. A reakciót elősegíti egy ekvivalens erős bázis használata; ez a merkaptánt anionos sóvá alakítja át, amely sokkal reakcióképesebb a szerves halogenidnek tioéterré történő átalakítása szempontjából. Amennyiben az egyik reaktánsként a piridin-származék valamilyen savval képezett sóját (pl. 4-pikolil-kIorid-hidrokloridot) vagy egy savat (pl. a-merkapto-propionsavat) alkalmazunk, úgy a bázisból további mennyiséget adunk a reakcióelegyhez. Ehhez a reakcióhoz számos oldószer alkalmas, az egyedüli követelmény az, hogy az oldószer a reaktánsokkal és a termékkel szemben inért legyen é; hogy a reaktánsokat egy bizonyos mértékig oldja. Vizes és poláros szerves oldószerek általában használhatók az ilyen helyettesítési reakciókhoz. Ezek közé az oldószerek közé tartoznak az 1-5 szénatomos alkoholok, a 3-6 szénatomos ketonok, az 1-3 szénatomos formamidszármazékok, a 2-4 szénatomos aeetamid-származékok, ar acetonitril és a dimetil-szulfoxid. Az oldószernek előnyösen kevésbé savasnak kell lennie mint a merkaptrnnak, ez ugyanis megkönnyíti a tio-anion képződését. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet nem kritikus, pl. 0-120 °C-on, előnyösebben 10—75 °C-on, legkényelmesebben azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. A hőmérsékletnek elég magasnak kell lennie ahhoz, hogy jó k termelést kapjuk, de nem szabad olyan magasnak lennie, ami nem kívánt bomláshoz vezet. Szakmai körökben jól ismert, hogy a reakciósebesség változó a szerves h dogenid fajtától függően (reakcióképesség: J > Br > Cl), ér· függ mind a halogenid mind a merkaptán szerkezetétől, valamint az oldószertől. A reakcióidő annyi legyen, hogy a reakció csaknem teljesen végbemehessen (pl. > 95 %-os konverzió, ha a halogenidből és a merkaptánból ekvivalens mennyiséget alkalmazunk), hogy a maximális kitermeléseket elérjük (pl. 1 órától néhány napig tartó reakcióidő). Ezeket a reakciókat vékonyrétegki omatográfiás módszerrel könnyen ellenőrizhetjük, aminek során a kereskedelemben nagy választékban kapható és valamilyen ultraibolya indikátort tartalmazó s?ilikagél lemezeket használunk. Alkalmas eluálószerek a kloroform-metanol elegyek, mimellett ezen oldószerek részarányát a reakciótermék polaritásának megfelelően választjuk meg, ami a gyakorlatban jól ismert fogás. A legtöbb ilyen típusú reakciónál 9 rész kloroformból és 1 rész metanolból álló eluálószer jól alkalmazható. A polárosabb vegyületek számára a metanol részarányát növeljük (pl. 4 rész kloroform/1 rész metanol). Néhány esetben előnyös, ha legfeljebb 5 % ecetsavat adunk az eluálószerhez, különösen savaddíciós sók esetében. Az eluálószerhez még etil-acetátot, továbbá más alkoholokat (pl. butanolt), valamint egy bizonyos mennyiségű vizet is adhatunk. A reakció előrehaladtával 1 ekvivalens mennyiségű erős sav keletkezik, amelyet a reakciónál alkalmazott 1 mól bázis közömbösít. Ennélfogva a reakció ellenőrzésénél a pH-mérés segítséget nyújt.
A 7. eljárást, vagyis a merkaptánok addícióját 4-v inil-piridinre, ugyanolyan hőmérsékleti viszonyok között és ugyanolyan oldószereket használva valósítji k meg, mint amilyeneket a szervesen kötött halogénnek szerves tiocsoporttal való helyettesítésénél használunk. Ezeket az előbbiekben már ismertettük. A megfelelő reakcióidőket ebben az esetben is valamilyen vékonyréteg-kromatográfiás rendszer segítségével határozhatjuk meg.
A fenti 2., 3., 5., 6. és 7. eljárásoknál szükséges hidrides redukciókat számos reagenssel valósíthatjuk meg és általában enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk; jellemező, hogy 0-50 °C hőmérséklettartományban, de a legkényelmesebben szobahőmérsékleten dolgozunk. A kereskedelemben kapható legközönségesebb fém-hidrid redukálószerek csökkenő aktivitási sorrendben: lífium-alumínium-hidrid, lítium-bór-hidrid és nátrium-bór-hidrid. Ez utóbbit lítium-klorid vagy alumínium-klórid hozzáadásával lehet aktiválni. Ugyancsak kap-3183 233 ható a kereskedelemben egy mérsékelten reakcióképes lítium-alumínium-hidrid származék, melynek kereskedelmi neve „Red-al”. Ezbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70 %-os benzolos oldata. Beszerezhető az 50 %-os ásványolajos lítium-alumínium-hidrid szuszpenzió is, ez sokkal könnyebben kezelhető, mint a lítium-alumínium-hidrid egymagában. A karbonsavak és az észterek redukálására (2. és 5. eljárás) valamilyen erős, hidrid-típusú redukálószer szükséges, ilyen például a Htium-alumínium-hidrid önmagában, vagy anátrium-bór-hidrid alumínium-kloriddal aktiválva. Lényeges, hogy az ilyen hidrides redukcióknál használt oldószer aprotikus legyen és hogy redukálható csoportok (pl. bármilyen típusú karbonil-funkció, nitrilcsoport, nitrocsoport, alifásán kötött halogénatom, szulfonátcsoport stb.) ne legyenek benne. Előnyös oldószerek az éterek, mint pl. a tetrahidrofurán, a dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán és a bisz-(2-metoxi-etil)-éter stb. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő nem kritikus. Ez a 0-100 °C közötti hőmérséklettartományban rendszerint 24 óráig terjed. Az észterek redukálására (2., 5. és 7. eljárást) ugyanolyan reagensek alkalmazhatók, mint a savak redukálásához. Használhatunk lítium-bór-hiridet egymagában, de ekkor erőteljesebb reakciókörülmények (pl. tetrahidrofuránban történő forralás, visszafolyatás közben) szükségesek. Az észterek redukálására még az előbbiekben ismertetett „Red-al” is jól használható. A „Red-al”-lal végzett reakcióhoz alkalmas oldószerek pl. a toluol, a benzol, a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dimetoxi-etán stb., a reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt pedig közvetlenül a fentiekben ismertettük. Aldehidek és ketonok — kivéve az aromásán kötött hidrocsoporttal helyettesített ketonokat — redukálásához (3., 6. és 7. eljárás) a savak és észterek redukálásánál alkalmazott reakciókörülményeket is használhatjuk. A lítium-bór-hidrid enyhe reakciókörülmények között (pl. 25 °C-on tetrahidrofuránban) alkalmazva ugyancsak használható a ketonok és az aldehidek redukciójára, mimellett az oldószer tekintetében ugyanolyan megfontolások érvényesek, mint amilyeneket az előbbiekben a lítium-alumínium-hidridre nézve leírtunk. Előnyösen azonban enyhébb reagenst, azaz nátrium-bór-hidridet használunk. Ez utóbbit általában valamilyen nem savas, protonos oldószerben (víz, 1-5 szénatomos alkoholok) 85 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten - rendszerint azonban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és vízben. — alkalmazzuk. A reakcióidő sem kritikus és általában 1-24 óra között van. Nátrium-bór-hidridet ugyancsak használhatunk éter-jellegű oldószerekben, de valamilyen protonos oldószer jelenléte szükséges ahhoz, hogy a redukciónál gazdaságos reakciósebességet érhessünk el. Még enyhébb hidrid-típusú redukálószer a nátrium-ciano-bór-hidrid, ami olyan ketonok redukálására előnyös, amelyekben aromásán kötött nitrocsoport van jelen. Ehhez a reagenshez kevés savas víz vagy metanol használata előnyös, ámbár a pH-t 3 felett kell tartani annak érdekében, hogy a reagens nem kívánt bomlását elkerüljük. A reakcióhőmérséklet rendszerint a 0-40°C tartományban van, a reakcióidő 24 óráig terjed.
A Grignard-reagens addíoióját (2., 3., 5., 6. és 7. eljárás) általában úgy valósítjuk meg, hogy az előre elkészített Grignard-reagens — mint pl. metil-magnézium-halogenid vagy fenil-magnézium-halogenid, ahol a halogén klór, bróm vagy jód — éteres oldatát hozzáadjuk a szabad bázis formájában levő piridin-észter vagy -keton valamilyen éterrel, mint pl. tetrahidrofuránnal, dioxán4 nal, 1,2-dimetoxi-etánnal, dietil-éterrel vagy diizopropil-éterrel készült oldatához, mimellett a hőmérséklet általában a 0-60 °C hőmérséklettartományban — alkalmasan 0—25 °C között — van és a reakcióidő 3 napig terjed.
A metiléter-származékokat a 8. eljárás értelmében az 1—7. eljárás bármelyikével kapott alkoholból kiindulva állíthatjuk elő, egy metil-halogeniddel (kiváló reakcióképessége miatt a metil-jodid használata előnyös) vagy dimetilszulfáttal történő reagáltatás útján. A prekurzor alkohol előre elkészített alkáliföldfém sóját reagáltatjuk valamilyen inért aprotikus oldószerben, így egy szénhidrogénben (mint pl. toluol, metil-ciklohexán) vagy egy éterben (pl. tetrahidrofurán, dimetoxi-etán), vagy egyéb intert oldószerben (pl. dimetil-formamid), az említett alkilezőszerrel. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és általában a 0—100 °C hőmérséklettartományba esik, előnyös a szobahőmérséklet. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel és a pH-érték mérésével ellenőrizhetjük, miként azt a fentiekben szerves halogenideknek merkaptánokkal való reakciójával kapcsolatban már leírtuk.
A 8. eljárás szerinti acilezéshez többféle módszer áll rendelkezésre. A legközvetlenebb módszer a szabad bázis formájában levő piridin-alkohol (1-7. módszerek bármelyikével előállítva) reakciója egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel, ehhez még járulékosan valamilyen bázist (szervetlen.bázist vagy tercier amint) kívánt esetben hozzáadhatunk. Egy másik módszer szerint a piridin-alkohol valamilyen savval képezett sóját ugyanezekkel a reagensekkel acilezhetjük, ekvivalens mennyiségű, vagy ennél több bázis jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy a savat reagáltatjuk egy klórhangyasav-észterrel, ekvivalens mennyiségű tercier amin, mint pl. trietil-amin, N-metil-morfolin, dimetil-anilin,N-metil-pjpendin stb. jelenlétében, amikoris vagyes anhidrid képződik és ezt reagáltatjuk azután a piridin-alkohollai. Az ilyen acilezési reakciókhoz oldószerként szolgálhat maga az anhidrid, vagy bármilyen más aprotikus oldószer, amely inért a reaktánsokkal és a termékkel szemben. Ilyenek pl. a halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid), a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és az éterek (pl. tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán) stb.
Az 1—7. eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok általában az irodalomból ismertek vagy a kereskedelemben kaphatók. Az alifás merkaptánokat a megfelelő halogenidekből állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket karbamiddal reagáltatva izotiourónium-sókat képezünk, majd ezeket bázikusan hidrolizáljuk (lásd a későbbiekben szereplő 1. és 2. Előkészítő reakciót), vagy a szóban forgó szerves halogenideket hidrogén-szulfiddal vagy valamely alkálifém-hidroszulfiddal [pl. merkapto-aceton, Hromatka et al., Monatsh. 78, 32 (1948)] reagáltatjuk, vagy bizonyos tíol-észtereket [pl. 2-metoxi-etilmerkaptán, 2-merkapto-l-.propanol, a-merkapto-a-feníl-aeeton, [Chapman et al, J. Chem. Soc., 579 (1950; Sjoberg, Bér. 75, 13 (1942); von Wacek et al., Bér. 75, 1353 (1942)] hidrolizálunk, míg a jelen találmányhoz kiindulási anyagként szükséges egyetlen aromás merkaptán, a 2-merkapto-fenol, a kereskedelemben beszerezhető. A kiindulási anyagként szükséges szerves halogenidek általában véve ugyancsak beszerezhetők a kereskedelemben, illetve az irodalomból ismertek. A szükséges halogenidek előállítására szolgáló jellegzetes módszer a közvetlen halogénezés, vagy valamely alkoholnak hidro-4183 233 gén- vagy foszfor-halogeniddel való reakciója, vagy a hidrogén-halogénidek addíciója epoxidokra. Az egyéb szükséges reagensek, a hidrid-típusú redukálószereket és a Grignard-reagenseket is beleértve, kereskedelemben beszerezhetők.
A jelen találmány szerinti pirimidin-alkoholok, -éterek és -észterek előállítására ugyanezeket a módszereket lehet alkalmazni. Ilyen reakciókat mutat be példaképpen a 8. Reakcióábra.
A jelen találmány még az új piridinek és pirimidinek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit is magába foglalja. Ezeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist érintkezésbe hozzuk a megfelelő ásványi savval vagy szerves savval, akár vizes oldatban, akár valamilyen alkalmas szerves oldószerben. A sót ezután kicsapással vagy az oldószer elpárologtatása útján kaphatjuk meg. A találmány szerinti gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók körébe tartoznak a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, salétromsavval, foszforsavval, kénsawal, benzolszulfonsawal, citromsavval, laurilszulfonsavval, fumársawal, oxálsawal, maleinsawal, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal és borostyánkősawal képezett sók. A felsorolás nem korlátozó jellegű. A több-bázisú savakkal képezett sók körébe tartoznak azok is, melyek 1 mól savra számítva több mint 1 mól bázissal készülnek, de a mól:mól arányban készített savaddíciós sók előnyösek. A jelen találmány szerinti sók közül különösen értékes a (XVa) képletű 4-(2-hidroxi-etíl-tio-metil)-piridinium-dihidrogénfoszfát, amely igen könnyen kristályosítható és tisztítható, továbbá kitűnően oldódik vízben. Mindezek a biológiai alkalmazhatóságot megkönnyítik.
Az előbbiekoen említettük már, hogy a találmány szerinti vegyületek immunrendszert szabályozó aktivitását egereken, az úgynevezett E-rozetta eljárás segítségével határozzuk meg. A birka-vörösvérsejtekkel való normális rozettaképződés teljes expressziójához egereknél a timusz (csecsemőmirigy) megléte szükséges [lásd pl. Bach és Dardenne, Immunoi. 25, 353 (1973)]. Az eljárás során a hatóanyag azon képességét vizsgálják, hogy milyen mértékben képes helyreállítani az azatio prin-szenzitív, rozettaformáló sejteket timektomizált - azaz csecsemőmirigyüktől megfosztott — felnőtt egereken, a normális állatokhoz képest. Közelebbről megjelölve: a rozetták képződését olyan CD-I egereken vizsgáljuk, melyek timuszát 4 hetes korukban műtétileg eltávolítottuk és a beavatkozás után legalább 14 nap gyógyulási időt hagytunk a kísérlet megkezdése előtt (ATX egerek). Ezeket az ATX egereket orálisan vagy a sós hordozóanyaggal, vagy a gyógyszerrel kezeljük. 16 óra múlva 3 egér egyesített lépéből sejtszuszpenziót készítünk Hank-féle kiegyenlített sóoldatban (Hanks balanced salt solution = HBSS). Minden egyes kísérleti csőbe beadagolunk 0,1 ml HBSS-sel készített limfocita-szuszpenziót (6X10’/ml) továbbá vagy 0,1 ml HBSS-t, vagy 0,1 ml 40 pg/ml koncentrációjú HBSS-es azatíoprint. 37 °C-on 90 percig tartó inkubálás után a sejteket kétszer 5-5 ml HBSS-sel mossuk, kiegészítjük 0,2 ml-re és 0,2 ml (l,2X108 sejt/ml koncentrációjú) birka-vörösvérsejt (eritrocita) szuszpenziót adunk hczzá. Ezután 10 μΐ-t hemaglutinációs lemezre pipettázunk és a rozetták megszámlálása útján meghatározzuk a vizsgált vegyületnek az azatioprin-szenzitív rozettaképző sejtek helyreállítására irányuló képességét a normális vagy ennél magasabb szintre. Normális egereknél %-±12 % azatioprin-érzékenységet találtunk. Felnőtt, timektomizált (azaz timuszuktól megfosztott) egerek esetén a talált azatioprin-érzékenység 3 % ± 3 %. Az I. táblázatban szerepel a jelen találmány szerinti vegyületek azon képessége, hogy különböző orális adagokban (mg/kg; vagyis a gyógyszer mennyisége mgbrn/az egér testsúlya kg-ban kifejezve) miként tudják helyreállítani az azatioprin-szenzitív rozettaképzo sejteket a normális szintre, vagy ennél magasabb értékre. Mennél magasabb a százalékos érték és mennél alacsonyabb az alkalmazott dózis, annál aktívabb a vegyület, mint immunreguláló hatóanyag. Ugyanilyen kísérletben a 4-(2-hidroxi-etiI-tio-metil)-pirimidin 38 %-os rczettaképződési helyreállítást mutat, 1 mg/kg adagolás ereién.
/. táblázat
Immunszabályozó aktivitás
Piridin-származékok aktivitása az E-rozetta eljárásban egereken (1 mg/kg orális adagolás)
Az (I A) általános képletű vegyületben
Rozetta-
Y Ri Π képző sejtek, %
-CHí^-CHj- H 1 50,43a>b
-CH-CH- H 1 63
ch3 ch3 - CH2-CH- I H 1 57
CH2 OH H 1 59
-ch-ch2- ! H 1 40
ch3 -ch-ch2- I H 1 33
c6h5 -ch2-ch- I H 1 56
ch3 -CHj-CH- | H 1 8, 39a’c
c6n5 CH2 - CH - H 1 43
0CH3
183 233
I. táblázat folytatása
Y R. n Rozettaképző sejtek, %
-ch2 - CH - o no2 Η 1 40
-CH - CH 1 1 ch3 c6h5 ch3 1 H 1 33
-ch2-c- 1 ch3 H 1 39
-ch2ch2ch2- H 1 36
-ch2ch2- -ch3 1 33
-ch2ch2— -cch3 11 0 1 40
-ch2ch2- h Kezeletlen kontroll (timuszoktól megfosztott egerek) 2 50 0-3
a Két teszt eredménye.
b 60, 58 0,3 mg/kg-nál; 42, 53 0,3 mg/kg-nál; 42,51 0,1 mg/kg-nál; 21,33 0,03 mg/kg-nál; 16 0,01 mg/kg-nál c 50 10 mg/kg-nál.
Miként az előbbiekben már említettük, a jelen találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását a szokásos módon, a karragenin által indukált patkányláb-ödéma teszttel határozzuk meg [C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. 111 544 (1962)]. Ennek során a gyulladásgátló aktivitást hím albínó patkányok (súlyuk 150-190 g) hátsó lábának talpába adott karragenininjekcióra választként bekövetkező ödémaképződés gátlásával mérjük. A karragenint 1 %-os vizes szuszpenzió formájában (0,05 ml) fecskendezzük be, 1 órával a gyógyszer orális beadása után. Az ödéma kialakulását 3 órával a karragenin injekció beadása után meghatározzuk oly módon, hogy újból mérjük az injekciózott láb térfogatát és azt a kezdetben mért értékkel összehasonlítjuk. Egyedi válaszreakciónak tekintjük azt a térfogatnövekedést, amely 3 órával a karragenin injekció beadása után bekövetkezik. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a gyógyszerrel kezelt állatok (6 patkány/ csoport) és a kontroli-csoport (vagyis olyan állatok, melyek csupán hordozóanyagot kaptak) válaszreakciója közötti különbség szignifikáns bizonyos standard vegyületekhez, mint pl. orálisan adagolt 100 mg/kg acetilszalicilsavhoz, vagy ugyancsak orálisan adagolt 33 mg/kg fenilbutazonhoz képest. A vegyületnek a teszt folyamán meghatározott aktivitását százalékos ödéma-gátlás formájában fejezzük ki, egy bizonyos adott dózis esetén. A vegyületek ödéma-gátló képességét különböző orális dózisok esetén (mg/kg, vagyis a gyógyszer mennyisége mg-ban) a patkány testsúlya kg-ban kifejezve) a II. táblázatban mutatjuk be. Mennél magasabb a százalékos ödémagátlás és mennél alacsonyabb a dózis, annál aktívabbnak minősül a vegyület. Ugyanilyen tesztben a
4-(2-hidroxí-etil-tio-metil)-piriniidin 33 mg/kg dózisban 11 %-os ödémagátlást mutat.
II. táblázat
Gyulladásgátló aktivitás
Piridin-származékok aktivitása patkányláb-ödéma eljárásban (33 mg/kg orális adagolásban)
Az (IA) általános képletű vegyületben:
Y R, n Ödéma- gátlás, %
-CH2-CH2- H 1 52a
-ch2-ch- I H 1 17
1 ch2oh
~ch-ch2- I Η 1 20
ch3 -ch2-ch- 1 H 1 5
1 ch3
a 29 10 mg/kg-nál; 16 3,3 mg/kg-nál.
A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin (Y = = -CH2-CH2-, Rt=H, n=l) aktivitása mind az immunreguláló hatás mind a gyulladásgátló hatás vonatkozásában (I. és II. táblázat) figyelemreméltó. Ezen túlmenően a vegyület in vitro nem gátolja a prosztaglandinok szintézisét MC 5-5 sejtekben (ICS0> 100μΜ) és ezért nem okoz olyan rendkívül ártalmas mellékhatásokat (pl. ulcerogén hatás), mint amilyenek sok más nemszteroid gyulladásgátló szer (= NSAI) alkalmazásánál fel szoktak lépni. A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint továbbá a klasszikus NSAI szerektől még azáltal is könnyen meg lehet különböztetni, hogy az ultraibolya fény által indukált eritéma-eljárásban 33 mg/kg dózisban a vegyület nem mutat aktivitást; ugyanebben az eljárásban az indometacin, a fenilbutazon és más NSAI szerek kifejezetten eritéma-szupressziós hatást mutatnak.
A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin a dózistól függő védelmet nyújt a komplett Freund-adjuváns injektálásával Wistar-Lewis patkányoknak okozott poliartritisz
-6183 233 ellen. Az említett hatóanyag a fenti eljárásban 3,333 mg/kg orális adagolás esetén aktívnak bizonyult, az ED50 -érték körülbelül 33 mg/kg. A vegyület artritiszellenes hatása szelektív a limfoid sejtek által közvetített lassú lefolyású másodlagos válasz (a betegség átterjedése a nem injekciózott lábra) vonatkozásában és nincs hatással a gyorsan fellépő tünetekre, vagyis az adjuvánssal injekciózott láb heveny gyulladására, sem a kísérlet 4., sem annak 16. napján. A vegyület végül nem befolyásolja az adjuváns által indukált súlyveszteséget. Másfelől viszont a piroxikam és a fenilbutazon hatásosak mind a primer, mind a szekunder válaszok elnyomásában és a súlyveszteséget is részben megelőzni képesek. Az artritisz-ellenes aktivitás ezen jellegzetességei alapján a 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint ugyancsak meg lehet különböztetni a klasszikus NSAI hatóanyagoktól.
A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridinből naponta négyszer adott 33 mg/kg orális dózis nem befolyásolta a kísérleti egerek birka vörös vérsejtekkel szembeni Immorális immunválaszát. Ugyanilyen körülmények között egyes immunszupresszív hatású szerek (metotrexát, ciklofoszfamid, azatioprin, 6-merkapto-purin) kifejezetten gátló hatást mutatnak.
A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin kitűnik azzal, hogy patkányokon 100 mg/kg orális dózisban nincs szignifikáns ulcerogén hatása, noha levamizolnál 100 mg/kg dózis esetén enyhe ulcerogén tendenciát figyeltek meg, ami azonban nem azonos a statisztikailag kifejezett hatással. Ezek az eredmények szöges ellentétben állnak a fenilbutazon, az aszpirin és az indometacin alkalmazásánál kapottakkal, amikoris határozottan ulcerogén hatást észleltek sorrendben megfelelően 100 mg/kg, illetve 50 mg/kg, illetve 10 mg/kg dózis esetén.
A 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin akut toxicitása patkányokon és egereken alacsonyabb, mint a levamizolé. A vegyület orális LDS0 értéke egereken nagyobb 1000 mg/kg-nál. Az LDS0 patkányokon is több mint 1000 mg/kg. A vegyület 14 napon át 30 mg/kg/nap dózisban kutyáknak orálisan (kapszulákban) beadva a normálistól szemmelláthatóan eltérő patológiai vagy hisztopatológiai jelenségeket nem okozott és nem figyeltünk meg változásokat sem a testsúlyban, sem a klinikai illetve hematológiai leletekben.
A jelen találmány szerinti új piridin- és pirimidinszármazékokat és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban melegvérűeknél gyulladásgátló szerként és az immunválaszt szabályozó szerként használhatjuk. A gyulladásellenes és az immunreguláló hatás együttes megléte különösen előnyös az olyan állapotok kezelésében, mint amilyen pl. a reumatoid artritisz, vagy egyéb immundefektussal együttjáró olyan betegségeknél, amelyeket gyulladás is kísér. Ilyenformán a találmány szerinti vegyületek hatására csökken az ilyen állapotokkal együttjáró fájdalom és duzzanat, emellett a vegyületek a kezelt egyén immunválaszát is szabályozzák és ezáltal az alapvető immunrendszeri rendellenességet is javítják, az immunrendszeri rendellenességet is javítják, az immunrendszer megfelelő voltának fenntartásával. A kezelendő egyénnek valamely jelen találmány szerinti piridinvagy pirimidin-származékot, vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóját beadjuk olyan mennyiségben, ami elegendő a gyulladásos reakciók gátlására vagy az immunválasz szabályozására.
Ezzel a módszenei összhangban a jelen találmány szerinti vegyületeket szükség esetén a szokásos útonmódon (pl. orálisan vagy parenterálisan) adjuk be. A napi dózis 0,10 mg kb. 50 mg/kezelt egyén tskg, előnyösen naponta kb. 0,10-10,0 mg/kezelt egyén tskg, egyszeri adagban, vagy több részre osztva. Az egyes kezelt egyének számára azonban a kezelésért felelős személynek kell meghatároznia az optimális dózist. A kezelést általában először kisebb adaggal célszerű kezdeni, majd ezután a dózist fokozatosan növelve kell a legmegfelelőbb adagolást meghatározni. Ez a kezelendő egyéntől és az alkalmazott vegyülettől függően változhat.
A vegyületeket gyógyszerészeti készítmények alakjában használjuk. Ezek a vegyületet, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóját valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal vagy hígítószerrel kombinálva tartalmazzák. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható és alkalmas hordozóanyagokhoz tartoznak a szilárd inért töltőanyagok vagy a hígítószerek, továbbá a steril vizes és szerves oldatok. A hatásos vegyület az ilyen gyógyszerkészítményekben olyan mennyiségben van jelen, ami a fentiekben leírt kívánt határok közötti adagolás biztosítására elegendő. így orális alkalmazás céljából a vegyületeket alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálhatjuk és ilymcdon kapszulákat, tablettákat, porkeverékeket, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat és hasonlókat készíthetünk. A gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben még további komponenseket is tartalmazhatnak, így illatanyagokat, édesítőszereket, excipienseket és hasonlókat. Parenterális alkalmazás céljából a vegyületekből steril vizes vagy steril szerves közegben injektálható oldatok vagy szuszpenziók készíthetők, így pl. a szezámolajjal, földimogyoró olajjal vagy vizes propilén-glikollal és hasonlókkal készült oldatokat éppúgy használhatjuk, mint a vegyület valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható és vízben oldódó savaddiciós sójának vizes oldatát. Az így készült injektálható oldatokat azután intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adhatjuk be, az intravénás és az intramuszkuláris alkalmazás előnyös. A gyulladások helyi kezelésére a vegyületeket topikálisan is alkalmazhatjuk, főleg kenőcsök, krémek, paszták és hasonlók formájában, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.
A jelen találmányt az alábbiakban következő példákkal közelebbről megvilágítjuk, de a találmány maga — érthető módon — nincs korlátozva a példákban szereplő speciális részletekre.
7. példa
4-(2-I1idroxietil-tiometil)-piridin (A) 170,1 g (3,15 mól, 2,1 ekvivalens) nátrium-metilátot (nátriummetoxid) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 2,7 1 abszolút etanolban. Az oldatot keverjük és jégfürdővel lehűtjük. Az oldathoz 253,6 g (1,5 mól, 1 ekvivalens) 97 %-os szilárd 4-pikolil-klorid-hidroklorido: adunk részletekben, kb. 15 perc leforgása alatt.
123,9 g (1,65 mól) 2-merkapto-etanolt feloldunk 300 ml etanolban és ezt cseppenként kb. 30 perc leforgása alatt
183 233 hozzáadagoljuk az előző oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 21,5 órán át keveijük. A reakcióelegyhez diatomaföldet adunk és ezt rövid ideig tartó keverés után kiszűrjük.
A szűrési lepényt egymás után kétszer 1500-1500 ml abszolút etanolban felszuszpendáljuk, szűrjük, az így kapott szűrleteket egyesítjük az eredetileg kapott szűrlettel és ezt az egyesített etanolos oldatot bepároljuk. Körülbelül 290 g, szilárd anyagot is tartalmazó, olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 1500 ml forró kloroformban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és újra betöményítjük egy olajos anyaggá (274 g), ezt 1,5 kg szilikagélen egy 10 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroformot használunk. Körülbelül 3,5 1-es frakciókat veszünk. -j A 3—18. frakciót egyesítjük, olajos anyaggá betöményítjük, az olajat kb. 1 liter etil-acetáttal felvesszük és az oldatot bepároljuk. így 195,7 g, viszonylag tiszta
4-(2-hidroxi-etíl-tio-metil)-piridint kapunk. Adatai: IR (film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 és 12,27 p;H*NMR 2 (CDClj/TMS) δ: 8,63-8,42 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,98 (s, széles, IH) és 2,63 (t, 2H) ppm. A fenti eljárással előállított termék álláskor lassan kristályosodik (o. p. 47-48 °C).
A dihidrogén-foszfát-sót a következőképpen állítjuk 2 elő: A szabad bázist (frissen előállított olaj, 195,7 g,
1,16 mól) feloldjuk 488 ml etil-acetátban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. 132,5 g, 85,5 %-os vizes foszforsav (1,16 mól) 488 ml etil-acetáttal készült oldatát kb.
perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük a szabad 2 bázis keverésben tartott oldatához. Ezen hozzáadás alatt a dihidrogén-foszfát-só olaj/szilárd anyag keveréke alakban kicsapódik. A teljes kristályosodást úgy lehet elérni, hogy a zagyot a jégfürdőről eltávolítjuk, 687 ml metanolt adunk hozzá és keverjük. Szűréssel 274,5 g j nyers dihidrogén-foszfát-sót kapunk. Körülbelül 7 1 forró abszolút etanolból átkristályosítást végzünk, melynek során az oldást és a szűrést forrón végezzük, majd kb. 5,5 1 térfogatra történő bepárlás és hűtés útján 228,9 g tisztított 4-(2-hidroxi-etil-tío-metil)- z -piridinium-dihidrogénfoszfátot kapunk. Adatai: o. p.: 96,5-98,5 °C; IR (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75, 9,44 μ; H’NMR (DMSO-d6) TMS/δ: 8,73-833 (m, 6H, 4H, csere D2O-val), 7,53-7,25 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,55 (t, 2H) és 2,52 (t, 2H) ppm. ,
Analízis a C8HnNOS. H3P04 képlet alapján:
Számított: C = 35,96 %, H = 5,28 %, N = 5,24 %, P = = 11,59%; !
Talált: C = 35,61 %, H = 5,03 %, N = 5,08 %, P = 11,71 %.
Igen tiszta szabad bázist (o. p. 48-49 °C) kaphatunk a foszfát-sóból, ha ezt vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, a szabad bázist kloroformmal ! extraháljuk és az oldatot szárazra pároljuk.
(B) Egy alternatív eljárás során 11,9 g 2-merkaptoetanolt (0,152 mól) 138,5 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 18 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 15,7 g nátrium-metilátot (0,291 mól), a hőmérséklet ekkor 38 °C-ra emelkedik és tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet kissé lehűtjük és a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva részletekben 35 g 4-pikolil-bromid-hidrobromidot (0,138 mól) adunk hozzá 10 perc leforgása alatt.
A reakcióelegyet ezután felmelegítjük és visszafolyatás közben 80 percig forrásban tartjuk. A reakcióelegyet sűrű masszává betöményítjük, ezt 140 ml vízben feloldjuk és két ízben, alkalmanként 140—140 ml etil-acetáttal extraháljuk. A második extrakciónál sót 5 oldunk a vizes fázisban. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat kétszer 150 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és térfogatának mintegy felére bepároljuk. 12,0 g foszforsavat (0,122 mól) adunk hozzá nagyon lassan, miközben a hőmérsékletet 30—35 C között tartjuk. így közvetlenül kicsapódik a nyers termék dihidrogén-foszfát-só alakjában, amit 1 óráig tartó keverés után szűréssel kinyerünk. A nyers terméket abszolút etanolból átkristályosítva 14,0 g tisztított 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-píridinium-dihidrogénfoszfátot kapunk.
2. példa
4-(-3-Hidroxi-2-butil-tio-metil)-piridin
3,40 g nátrium-metilátot (63 mmól) nitrogénatmoszféra alatt 30 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot jégfürdővel hűtjük. A hűtött oldathoz előbb 15 perc alatt 5,07 g (30 mmól) finoman porított 4-pikolil-klorid-hidrokloridot adunk kb. 30 ml abszolút etanolban szuszpendálva, majd ehhez 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 3,19 g (30 mmól) 3-merkapto-2-butanolt [Price et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 (1953)], 6 ml abszolút etanolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot egy újabb adag etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatokat egyesítjük és bepároljuk. Szilárd anyagot tartalmazó olajos anyagot kapunk (6,31 g), ezt kloroformmal felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és betöményítjük, amikoris egy olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a könnyen illó részeket eltávolítjuk (sztrippeljük). így 5,03 g olajat kapunk, ezt kb. 50 ml etil-acetátban oldjuk, diatómaföldön át szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon tisztított 4-(3-hidroxi-2-butil-tio-metil)-pirídint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: IR (fűm): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 μ; m/e számított: 197, talált: 197; H’NMR (CDC13/TMS) δ: 8,57 (m, 2H),
7,30 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 3,76 (s, 2H), 3,12 (s, széles, IH, cserék D2O-dal), 2,75 (m, IH) és 1,20 (d, 6H). Analízis a CioHI5NOS képlet alapján:
Számított: C = 60,88 %, H = 7,66 %, N = 7,10 %
Talált: C = 60,81 %, H = 7,77 %, N = 7,18 %.
3. példa
4-(2,3-Dihidroxi-l-propil-tio-metil)-piridin
3,24 g nátrium-metilátot (60 mmol) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 36 ml abszolút etanolban és a kevert oldatot· jégfürdővel lehűtjük. Folyamatos hűtés közben, kb. 15 perc alatt hozzáadunk 5,07 g (30 mmól) finoman
-8183 233 porított 4-pikolii-klorid-bidrokloridot, kb. 35 ml abszolút etanolban felszuszpendálva. Ezután kb. 5 perc leforgása alatt 3,24 g (30 mmól) 3-merkapto-l,2-propándiolnak 6 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjjelen át (16 óra) keverjük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül történő szűréssel tisztítjuk, az oldhatatlan részt és a diatómaföldet etanollal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük az eredeti szűrlettel, és az egészet betöményítjük egy olajos anyaggá (5,83 g). Ezt vákuumban desztilláljuk, miközben az anyag szemmel láthatóan jelentős mértékben bomlik. Körülbelül 2,0 g elfogadható tisztaságú terméket kapunk (f. p. 230 °C/0,3 Hg mm). A desztillátumot hideg metanollal felvesszük, a szilárd szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajos anyaggá bepárolva 2,15 g tisztított 4-(2,3-dihidroxi-l-propil-tio-metil)-piridinhez jutunk. Adatai: IR (film): 2,97, 3,46, 3,50, 6,21,7,05,9,40 és 12,25 μ.
Analízis a C9H13NO2S képlet alapján:
Számított: C = 54,25 %, H = 6,58 %, N = 7,03 %;
Talált: C = 54,11 %, H = 6,39 %, N = 7,31 %.
4. példa
4-(2-Hidroxi-feiiil-tio-fnetil)-piridin
2,16 g nátrium-metilátot (40 mmól) nitrogénatmoszféra alatt és keverés közben feloldunk 24 ml abszolút etanolban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 15 perc leforgása alatt hozzáadunk cseppenként 3,38 g (20 mmól) finom eloszlású 4-pikolil-klorid-hidrokloridot, mintegy 20 ml abszolút etanolban szuszpendálva. Ezután kb. 5 perc alatt hozzáadagolunk 2,52 g (20 mmól) 2-merkapto-fenolt 4 ml abszolút etanolban oldva. A reakcióelegyet ezután lassan felmelegítjük és nitrogénatmoszférában 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diatómafölddel szűrjük. A szilárd részeket további 75 ml etanollal felszuszpendáljuk és szűrjük. Az etanolos szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. Ily módon szilárd halmazállapotú nyers terméket kapunk (2,02 g). Vizes etanolból végzett átkristályosítással 1,24 g tisztított 4-(2-hidroxi-fenil-tio-metil)-piridint kapunk, melynek olvadáspontja 142—145 °C. Analízis a C12HnN0S képlet alapán;
Számított: C = 66,33 %, H= 5,10 %, N = 6,45 %, m/e = 217;
Talált: C = 66,23 %, H= 5,19 %, N= 6,43 %, m/e = 217.
5. példa
361 mg (6,7 mmól) nátrium-metoxidot 15 ml etanolban oldunk és az oldatot jég-víz fürdőben lehűtjük. Ezután cseppenként, 5 perc alatt, 760 mg (6,08 mmól) 2-bróm-etanolt, majd cseppenként 5 ml etanolban oldott 760 mg (6,08 mmól) 4-pikolii-merkaptánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre felmelegítjük és 20 órán át keverjük. A reakcióelegyből kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk és a kapott nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként kloroformot, majd 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az eluenst vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (9:1 kloroform:metanol, Rf = 0,25) vizsgáltuk. Csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, bepároltuk és ily módon 186 mg olajként a tiszta terméket nyertük.
Tömegspektrum (269) és a H1 NMR adatai jelzik, hogy a termék azonos az 1. példa szerinti eljárással előállított termékkel.
6. példa
4-( 1 -Hidroxi-2-propil-tio-metil jpiridin
1,2 g (1,1 ml, 5,86 mmól) Red-alt [a nátrium-bisz(2-metoxi-etil)-alumínium-hidrid 70 %-os benzolos oldata] nitrogénatmoszférában jégfürdővel lehűtjük. Ezután 10 perc alatt hozzácsepegtetjük az etiI-2-(4-piridil-metil-tic)-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készítet: oldatát. Az elegyet ezután egy órán át visszafolyatás közben gyengén forraljuk, majd kb. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40 ml jéghideg n sósavba öntjük és a sókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és a terméket négy ízben, alkalmanként 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat télitét’ nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. így kb 200 mg 4-(l-hidroxi-2-propil-tio-metil)-piridint kapunk, olajos anyag formájában.
Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)t: 8,6 (d, 3H), 7,2 (s, széles, IH), 6,3 (m, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2H); m/e.
Számított: 183, talált: 183, 152, 118,92, 65; IR (film): 3,1,6,25,7,1,9,25, 12,25 μ.
További tisztítás céljából a terméket kloroformmal feltesszük, aktív szénnel kezeljük és olajos anyaggá (154 mg) bepároljuk.
7. példa
4-(l-Fenil-2-hidroxi-etil-tío-metil)-piridin g nyers metil-fenil-(4-piridil-metil-tio)-acetátot (0,018 mól) 30 ml toluolban oldva cseppenként hozzáadjuk 7,4 ml előzőleg jégfürdővel lehűtött és keverésben tartott Red-al-hoz [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hídrid 70 %-os benzolos oldata], A habzás megszűnése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd kb. 16 órán át keverjük. A termék izolálása céljából a reakcióelegyet kb. 60 ml hideg 1 n sósavba öntjük, a kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet nátriumhidrogén-karbonáttal gyengén meglúgosítjuk, a kivált sóktól dekantáljuk és a terméket toluol feleslegébe extraháljuk. A bázikus sókat forró etil-acetáttal extraháljuk. A toluolos és az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és egy olajos anyaggá (2,05 g) bepároljuk. Ezt az olajat 110 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló-91
183 233 szerként hexán: etil-acetát = 1:1 elegyet használunk. Körülbelül 10 ml-es frakciókat veszünk és ezt követően valamennyit vékonyréteg kromatográfiával (szilikagél, eluálószer: etil-acetát) vizsgáljuk. A terméket tartalmazó frakciók a szennyezéseket tartalmazó három sáv után eluálódnak és a fent említett vékonyréteg kromatográfiás rendszerben Rf-értékük kb. 0,25. A terméket tartalmazó ezen frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 4-(l-fenil-2-hidroxi-etil-tiometil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai:
Analízis a C14H15NOS. 0,25 H2O képlet alapján:
Számított: C = 67,39 %, H = 6,21 %, N = 5,60 %, m/e = 245;
Talált: C = 67,57 %, H = 6,30 %, N = 5,32 %, m/e = 245.
Egyéb tömegspektrum csúcsok: 214, 136, 121, 103,92, 81,77 és 45.
8. példa
4-(2-Hidroxi-l-propil-tio-metil)-piridm
9,10 g (50 mmól) 4-pikolil-tio-acetont nitrogénatmoszféra alatt 130 ml izopropil-alkoholban oldunk, keverés közben. Óvatosan 0,76 g (20 mmól, 1,6 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben. Eközben kismértékű habzás lép fel. A reakcióelegyet újra nitrogénatmoszféra alá helyezzük és 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és olajos anyaggá bepároljuk. Ezt az olajat jégfürdővel való hűtés közben keverjük, és lassan 150 ml 4 n sósavat adunk hozzá a habzásnak megfelelő sebességgel. Az oldatot további 15 percen át keverjük, majd 10 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgosítás hatására kivált olajat három ízben, 250 ml-es részletekben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal visszamossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és beparoljuk. Ily módon 8,71 g 4-(2-hidroxi-1 -propil-tio-meíil)-piridint kapunk, olajos anyagformájában. Adatai: H1 NMR (CDCl3/TMS)S: 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (szextett, IH), 3,87 (s, IH) cserélhető Djó-dal), 3,72 (s, 2H), 2,52 (d, 2H) és 1,23 (d, 3H).
A hidroklorid-sót olaj alakjában úgy kapjuk meg, hogy 0,367 g (2 mmól) szabad bázist feloldunk 2 ml n sósavban (2 mmól) és az oldószert elpárologtatjuk.
A dihidrogén-foszfát-sót úgy állítjuk elő, hogy 5,00 g (27,3 mmól) szabad bázist feloldunk 11,6 ml etil-acetátban, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és hozzáadunk 85,5 %-os foszforsavból 3,13 g-ot (27,3 mmól) 11,6 ml etilacetátban oldva. A só gumíszerű szilárd anyag formájában csapódik ki. 100 ml metanolt adunk hozzá, felmelegítjük, hogy tiszta oldatot kapjunk, majd betöményítjük egy olajos anyaggá, ami álláskor kikristályosodik. Izopropil-alkoholból végzett átkristályosítással 3,78 g tisztított dihidrogén-foszfát-sót kapunk. Adatai: o. p. 88-91 °C; IR (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 μ;Η* NMR (CD3)2SO(TMS)6: 8,57 (m, 2H), 8,33 (s, 4H, cserélődik D2 O-dal), 3,80 (s, 2H), 3,77 (szextett 1H),2,44 (d,2H) és 1,10 (d, 3H).
Analízis a C9H13NO3.HjPO4 képlet alapján:
Számított: C = 38,4 %, H = 5,7 %, N = 5,0 %, m/e = 183;
Talált: C = 38,6 %, H = 5,3 %,N = 5,2 %, m/e = 183.
9. példa
4-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-tio-metil)-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 852 mg (3,5 mmól) a-(4-pikolil-tio)-acetofenont 8,75 ml izopropil-alkoholban. Hozzáadagolunk 54 mg (1,4 mmól, 1,6 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet kissé hűtjük, majd olajos anyaggá bepároljuk. Az olajhoz keverés közben lassan 10 ml 4 n sósavat adunk, úgy ahogyan azt a melegedés és a habzás kézbentartása megkívánja. Ezen hozzáadás után, midőn a gázfejlődés megszűnik, a savanyú oldatot 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A kivált olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot híg nátrium-hídroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és olajos anyaggá (0,87 g) bepároljuk, ami álláskor viaszszerű szilárd anyaggá kristályosodik ki. A szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük és szűrjük; így 0,61 g nyers terméket kapunk. Etil-acetátból végzett átkristályosítással 0,42 g tisztított 4-(2-hidroxí-2-fenil-etil-tio-metil)-piridint kapunk.
Adatai: o. p.: 116,5-119 °C (nem teljes); IR (KBr): 3,17,5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 és 14,25 μ; tömegspektrum: m/e
Számított: 245, talált: 245; H1 NMR (CDCI3/TMS)6:8,73-8,37 (m, 2H), 7,57-7,10 (m, 7H), 4,75 (t, IH), 3,63 (s, 2H), 3,10 (s, IH, cserélődik D2 O-dal) és 2,72 (d, 2H).
10. példa
4-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil-tio-metil]-piridin
1,99 g (7,3 mmól) a-(4-pikolil-tio)-p-metoxi-acetofenont keverés közben nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 25 ml etanolban. Ezután részletekben hozzáadunk 0,45 g (11,7 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 30 percig enyhén forraljuk, visszafolyatás közben. Az elegyet egy kissé hűtjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd feleslegben adagolt n sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az ctil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva olajos anyagot kapunk, amely álláskor kristályosodik. Dietil-éterrel végzett kezeléssel és szűréssel
1,50 g tisztított 4-[2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil-tio-metilj-piridint kapunk. Adatai: o. p.: 70-72,5 °C; H1 NMR (CDC13/TMS)t: 7,2 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,3 (IH, cserélődik D2 O-dal), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, IH),
3,2 (széles dublett, 2H), 2,7 (d és s, 4H), 1,5 (d, 2H); IR (KBr): 3,25, 6.,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 μ.
-10183 233
Analízis a CiSHi7NO2S.0,25 H20 képlet alapján:
Számított: C - 64,34 %, H = 6,12 %, N = 5,00 %,
Talált: C = 64,34 %, H = 6,06 %, N = 4,95 %.
11. példa
4r[2-Hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-etil-tio-metil]-piridin
0,45 g (1,56 mmól) a-(4-pikolil-tio)-p-nitro-acstofenont és 0,10 g (1,56 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 15 ml vízmentes metanolban és igen kis mennyiségben brómkrezolzöld pH-indikátort (5,5 pH-nál kék, 3,8 pH-nál sárga) adunk hozzá. A reakcióelegy színe ekkor kékeszöld. Cseppenként metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk az elegyhez, amíg annak színe sárgába csap át (a pH-érték kb. 4). A metanolos hidrogén-kloridot kis adagokban keli hozzáadni a reakcióelegyhez, valahányszor az megsötétedik; mindez 4 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet további 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a kapott olajos anyagot 10 ml vízzel felveszszük és a terméket etil-acetáttal (3 ízben, alkalmanként 20—20 ml) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátríurn-hidrogén-karbonát-oldattal (2 ízben 15 —15 ml), majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 0,347 g 4-[2-hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-etil-tio-metilj-piridint kapunk. Adatai: o. p.: 135— 137 °C; IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 μ; H* NMR (DMSO-d6/TMS)r: 7,2 (d, 2H),
6,5 (széles s, IH), 6,2 (s, 2H), 5,1 (t, IH), 2,6 (d, 2H),
2,3 (d,2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).
Analízis a CI4H14N2O3S.0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C = 56,23 %, H = 5,05 %, N = 9,36 %;
Talált: C = 56,50 %, H = 4,87 %,N = 9,50 %.
12. példa
4-(l-Hidroxi-l-fenil-2-propil-tio-metili-piridin
2,0 g (7,8 mmól) a-(4-pikolil-tio)-propiofenont keverés közben nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 20 ml etanolban. 10 perc alatt hozzáadunk részletekben 0,48 g (12,4 mmól) nátrium-bór-hidridet és a reakcióelegyet ezután 0,5 órán át enyhén forraljuk, majd hűtjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és nátrium-bór-hidrid feleslegének elbontása céljából 1 N sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és a terméket többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként hexán: etil-acetát 1:1 arányú elegyet használunk, A terméket tartartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon
1,45 g 4-(l-hidroxí-l -fenil-2-propil-tio-meti!)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: H1 NMR (CDCl3/TMS)r: 8,8 (d, 3H), 7,0 (m,2H,lH, cserék D2Odal), 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, IH), 2,7 (s, 5H), 2,7 (m, 2H),
1,5 (m, 2H); ÍR (CHC13): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95,
8-8,25, 10,05 μ.
Analízis a Cl5H17NOS képlet alapján:
Számított: C = 69,48 %, H - 6,61 %, N = 5,40 %, m/e = 259;
Talált: C = 69,00 %, H = 6,54 %, N = 5,14 %, m/e = 259.
13. példa
4-( 2-Hidroxi-2-metil-l-propil-tio-metil)-piridin
2,0 g (11 mmól) 4-pikolil-tio-acetont nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Lassan metil-magnéziumbrcmidot adunk hozzá dietil-éteres oldatban (3M, 4 ml, 12 mmól). A hozzáadás teljessé válása után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és kb. 64 órán át keverjük. A reakcióelegyhez mintegy 50 ml telített ammónium-kiorid-oldatot adunk, majd 4 ízben, alkalmanként 50 ml etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajos anyaggá (1,5 g) bepároljuk. Ezt az olajat 90 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroform: metanolhoz = 19:1 elegyet használunk. Körülbelül 300 ml-nyi előfrakció után 15 ml-es frakciókat veszünk. A 18-25. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 0,51 g 4-(2-hidroxi-2-metil-1-propil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában.
Adatai: IR (fi!): 3,0, 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 11,0, 12 25 μ; H1 NMR (CDC13/TMS)r: 8,6 (s, 6H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (s, IH), 6,1 (s, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,4 (d, 2H). Analízis a C10HiSNOS képlet alapján:
Számított: C = 60,9 %, H = 7,7 %, N = 7,1 %, m/e = 197;
Talált: C = 60,5 %, H = 7,5 %, N = 7,5 %, m/2 = 197.
14. példa
4-(3-Hidroxi-propil-tio-metil)-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 2,04 ml (10,4 mmól) Red-al oldatot keverés közben 0 °C-ra hűtünk. Ehhez lassú ütemben hozzáadunk 10 mi száraz tetrahidrofuránban oldott metii-3-(4-pikolil-tio)-propionátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 45 percig keverjük. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 25 ml hideg n sósavhoz, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot négy ízben, alkalmanként 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Ily módon 1,40 g'4-(3-hidroxi-propil-tio-metii)-piridint kapunk, olajos anyag formájában. Acatai: H1 NMR (CDCl3/'TMS)r: 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2E), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2H), 1,5 (d, 2H); IR (film): 3,1,3,5,6,25,7,1,9,5, 12,25 μ.
-111
183 233
Analízis a C9HI3NOS képlet alapján:
Számított: C = 58,98 %, H = 7,15 %, N = 7,64 %; Talált: C = 58,77 %, H = 7,11 %, N = 7,67 %.
15. példa
4-( 2-A cetoxi-etil-tio-metilJ-piridin
1,0 g 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint 10 ml ecetsavanhidriddel 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az ecetsavanhidridet vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgQSÍtjuk, majd a terméket négy ízben, alkalmanként 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és olajos anyaggá (1,47 g) bepároljuk. Ezt az olajos anyagot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Azokat a frakciókat, melyek kizárólag a terméket tartalmazzák (Rf = 0,6 vékonyréteg kromatográfiás szilikagél lemezen, kloroform: metanol = = 18:1 eleggyel eluálva), egyesítjük és bepároljuk. így 300 mg 4-(2-acetoxi-etil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)t:
7,9 (s, 3H), 7,3 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,8 (t, 2H),2,7 (d, 2H), l,4(d,2H).
16. példa
4-( 2-Metoxi-etil-tio-metil j-piridin
170 mg (7,1 mmól) nátrium-hidridet, - amelyet 340 mg 50 %-os olajos diszperzióból nyerünk nitrogén alatt hexánnal végzett mosással - 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,0 g (5,9 mmól) 4-(2-hidroxi-etil-tio-metilj-piridinnek 10 ml oldószerrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Végül 260 mg (0,1 ml, 5,9 mmól) metil-jodidot adunk hozzá 2 ml tetrahidrofuránban és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A rekcióelegyet szűréssel tisztítjuk és olajos anyaggá (kb. 1,3 g) bepároljuk, amit szilikagélen kromatografálunk kloroform eluálószerrel. Azokat a frakciókat, melyek csak a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon 210 mg 4-(2-metoxi-etil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: m/e = 183; H1 NMR (CDCl3/TMS)r; 7,4 (t, 2H), 6,7 (s, 2H), 6,5 (t, 2H), 6,3.
17. példa
4-[2-(2-Hidroxi-etil-tio-)etil}-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt 36 ml keverésben tartott abszolút etanolban feloldunk 1,62 g (0,03 mól) nátrium -metilátot és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 2,34 g (0,03 mól) 2-merkapto-etanolt 6 ml abszolút etanolban oldva. Végül 15 perc alatt 3,22 g (0,03 mól) 4-viniI-piridint adunk hozzá kb. 20 ml abszolút etanolban. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 23 órán át keverjük. A reakcióelegyet vastag olajos anyaggá (7,28 g) bepároljuk. Ezt az olajat kevés kloro5 formmal hígítjuk (erősen exoterm folyamat figyelhető meg, amitől a kloroform forrásba jön) és szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kezdetben nagy mennyiségben kloroformot, a művelet végén 1 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A termé1 q két tartalmazó frakciókat — melyeket az utóbbi eluálószerrel kapunk — egyesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 2,49 g 4-[2-(2-hidroxi-etil-tio)-etilj-piridin szabad bázist kapunk, olaj formájában. Adatai: m/e számított: 183, talált: 183;’lR (film): 3,10, 3,45, 3,52, 6,23, 7,07, 15 9,40, 9,57, 9,98 és 12,44 μ; H1 NMR (CDC13/TMS)5: 8,53 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,57 (s, IH, cserélődik D2 O-dal), 2,85 (m, 4H) és 2,73 (t, 2H) ppm.
18. példa
4-12-ΗίάΓθχ:-εΙίΙ-αο-ιηβΙίΙ)-ρ:τίίηίάίη
1,19 g (22 mmól) nátrium-metilátot nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 23,2 ml abszolút etanolban és a kevert oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 5 perc leforgása alatt 1,56 g (20 mmól) 2-merkapto-etano!t adunk hozzá 4 ml abszolút etanolban. Ezután körül3θ belül 15 perc alatt 3,74 g nyers 4-pirimidil-metil-bromidot (előállítva a későbbiekben ismertetésre kerülő előkészítő reakció szerint) adunk hozzá 10 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 órán át keveijük. A szilárd anyagot, diatómafölddel történő szűrés útján eltávolítjuk. A szűrőlepényt etanollal feliszapoljuk, szűrjük, a szűrletet az eredeti szűrlettel egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Az így kapott félig szilárd terméket kb. 35 ml forrásban levő kloroformmal
- visszafolyatás közben - felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajos anyaggá (1,64 g) bepároljuk. Ezt az olajat újra feloldjuk kloroformban és 71 g szilikagélen kromatografáljuk. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az eluálószer kezdetben kloroform, majd 0,5 % metanolt tartalmazó kloroform (181 -220. frakció) végül 1 % metanolt tartalmazó kloroform (221-320. frakció). A 161-229. frakciókat, továbbá a 230-320. frakciókat egyesítjük és különkülön bepároljuk. így két generációban 0,42 g illetve
1,09 g viszonylag tiszta terméket kapunk. A nagyobbik generációt - amely valamennyi szilárd anyagot is tartalmaz — körülbelül 20 ml kloroformmal felvesszük, szűréssel tisztítjuk és újból bepároljuk. Ily módon 0,62 g tisztított 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-pirimidint kapunk olaj formájában. Adatai: IR (film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19 és 9,41 μ; H’NMR (CDC13/TMS)6: 9,20 (s, IH), 8,75 (d, IH), 7,43 (d, IH), 4,17-3,33 (m, 5H, IH, cserélődik D2 O-dal) és 2,47 (q, 2H) ppm,
-12Az az anyag, amely 100 °C edényhőmérsékletnél és °C fajhőmérsékleten 1,2 Hgmm vákuumban desztillál,
4-pikolil-acetátnak és 3-acetoxi-4-pikolilnak 87:13 arányú elegye. Ebből a kitermelés 305,9 g.
183 233
1. Előkészítő reakció
4-Pikolil-izotiouróniiim-klorid-hidroklorid
Keverés közben szuszpendálunk 45 ml abszolút etanolban 11,42 g (0,15 mól) tiokarbamidot. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 25,37 g finom eloszlású 4-pikolil-klorid-hidrokloridnak (0,15 mól) körülbelül 100 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját, miközben , a reakcióelegy melegítését a szükséghez képest csökkentjük vagy megszűntetjük, hogy a túlságosan élénk visszafolyatást megelőzzük. A reakeióelegyet további 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük, végül hideg etanollal mossuk. Ily módon 35,8 g 4-piklolilizotiouróniuin-klorid-hidrokloridot kapunk. Adatai: o. p. 226—227 °C, (bomlik); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 és 12,34 μ.
Analízis a C7H9N3 S.2HC1 képlet alapján:
Számított: C = 35,01 %, H = 4,62 %, N = 17,50 %;
Talált: C = 35,04 %, II = 4,61 %,N= 17,55%.
2. Előkészítő reakció
4-Pikolil-merkaptán
32,4 g (0,135 mól) 4pikolil-izotiourónium-klorid-hidrokloridot keverés közben feloldunk 45 ml vízben. Ehhez körülbelül 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 11,02 g (0,27 mól) nátrium-hidroxidnak 18 ml vízzel készült meleg oldatát. Ezalatt olaj cseppecskék kezdenek kialakulni. A reakció gyengén exoterm jellegű. A reakeióelegyet mintegy 30 percig keveijük, ekkor annak pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-ről
8-ra növeljük. Ezután a pH-értéket 6 n sósav lassú ütemű hozzáadásával 6-ra csökkentjük. Az olajos terméket három ízben, alkalmanként 125 ml-es részletekben, éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Szilárd anyagot tartalmazó olajos terméket kapunk, (11,18 g) melynek erős merkaptánszaga van. Frakcionált desztillációval 4,47 g tisztított 4-pikolil-merkaptánt kapunk. Adatai: forráspont 109-104 °C 15 Hgmm-s vákuumban; szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiánál Rf= 0,65—0,7, eluálószerként kloroform: metanol = 4:1 elegyet használva. Levegővel érintkezve ez a merkaptán könnyen átalakul szilárd diszulfiddá.
3. Előkészítő reakció
4-Pikolil-acetát
250 g 4-pikolil-N-oxidot feloldunk 2,5 1 ecetsav és 425 ml ecetsavanhidrid elegyében. Az oldatot lassan forráspontjáig melegítjük és mintegy 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből ezután eltávolítjuk az ecétsavat és az ecetsavanhidridet, majd a maradék olajos anyagot vákuumban desztilláljuk, amihez kb. 15 cm-es (6 inch) frakcionáló oszlopot használunk.
4. Előkészítő rekació
4-Pikolil-bromid-hidrobromid
300 g 87 %-os tisztaságú 4-pikolil-acetátot 3,0 1 48 %-os hidrogén-bromiddal kezelünk. Spontán, exoterm reakció következik be, a hőmérséklet 26 °C-ról 42 °C-ra emelkedik. Ezután a reakeióelegyet forráspontig felmelegítjük és 124 °C edényhőmérsékleten körülbelül 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott gumiszerű szilárd anyagot feloldjuk 1500 ml abszolút alkoholban. Hűtésre nyers hidrobromid-só (379 g) krstályosodik ki, ezt szűréssel elkülönítjük. 33,1 g tisztító .t 4-pikolil-bromid-hidrobromidot (o. p. 187,5— 189 °C) kapunk, ha 50 g nyers sót abszolút alkoholból átkristályosítunk.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol
    A 4-piridil-vagy 4-pirimidil-csoportot jelent; η 1 vagy 2 egész szám;
    Y jelentése ο-fenilén-, propilén-, helyettesítetlen vagy legfeljebb két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal helyettesített etiléncsoport,
    X általános képletű csoport, melyben X nitro- vagy metoxiesoportot képvisel;
    R hidrogénatom, metilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    Y — CH2 -CH- képletű csoport, akkor
    I
    CH2-0H
    R; hidrogénatomot jelent, valamint ha Rj metilcsoport,
    Y jelentése propiléncsoporttól eltérő - azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben A, Y, n, és Rj jelentése a fentiekben megacott, míg Z1 és Z2 közül az egyik egy halogénatomot, a másik -SH csoportot jelent, de ha Y jelentése o-feniléncsoport, akkor Z1 halogénatom ésZ2 -SH csoport majd kivánt esetben olyan vegyület előállítására, melyben az R, szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eb érő, a kapott és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkilezzük vagy acilezzük, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására — ahol
    -13183 233
    A, n és R] jelentése a fenti, és
    Y jelentése propilén- vagy etiléncsoport, mely utóbbi szubsztituálatlan vagy legfeljebb két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal helyettesített, azzal a megszorítással, hogy az —ORj csoporthoz kapcsolódó szénatom legfeljebb egy szubsztituenst hordozhat,
    X nitro- vagy metoxiesoportot képvisel, azzal a megkötéssel, ha Rt metilcsoport, Y, jelentése propiléncsoporttól eltér — valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol A és n jelentése a fentiekben megadott, W helyettesítetlen vagy célszerűen egy vagy két metilcsoporttal és/vagy egy metil- vagy egy fenilcsoporttal helyettesített metilénesoport és Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidrogénatom, metilcsoport, fenilcsoport vagy egy | általános képletű csoport,
    X mimellett ez utóbbiban X az előbbiekben megadott jelentésű, valamilyen hidriddel, előnyösen nátrium-bisz-(2-metoxi-etil)-aiuminium hidriddel reagáltatva redukálunk, majd kívánt esetben olyan vegyület előállítására, melyben az R, szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkilezzük vagy acilezzük, vagy
    c) olyen (I) általános képletű vegyület előállítására — ahol
    A, n és R, jelentése a fenti, és
    Y jelentése helyettesítetlen vagy legfeljebb két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal vagy p-. metoxi-fenil-csoporttal helyettesített etiléncsoport, azzal a megszorítással, hogy az -ORX csoporthoz kapcsolódó szénatom csak egy szubsztituenst hordoz, valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol A és n jelentése a fentiekben megadott, Y3 helyettesítetlen vagy legfeljebb két metilcsoporttal és/vagy egy fenilvagy p-metoxi-fenil-csoporttal helyettesített metiléncsoportot képvisel és Q jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy Grígnard-reagenssel, nevezetesen egy metil-magnézium-halogeniddel, egy fenil-magnézium-halogeniddel, vagy p-metoxi-halogeniddel, melyekben a halogénatom g klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan vegyület előállítására, melyben az R] szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkilezzük vagy acilezzük, vagy q d) vagy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására — ahol A, Y és R] jelentése a fenti, és n értéke 2,
    Rí hidrogénatomot jelent, valamint ha Rs jelentése
    15 metilcsoport, Y jelentése propiléncsoporttól eltérő — valamely (IX) általános képletű vegyület egy (X) általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben A, Y és Rí jelentése az előbbiekben megadott — reagáltatunk és kívánt esetben olyan vegyület előállítására,
  2. 2p melyben az Rt szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, a kapott és Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó terméket alkilezzük vagy acilezzük.
    2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 25 (XV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ezekben a képletekben Zj és Z2 közül az egyik egy halogénatomot, a másik —SH csoportot jelent.
    30
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XVIII) képletű vegyületet egy hidriddel, előnyösen nátrium-bisz-(2-metoxi-etÍl)-alumínium hidriddel
    35 reagáltatva redukáljuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (XV) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIX) képletű vegyület a (XX) képletű vegyület4q tel reagáltatjuk.
    10 db ábra
    Felelős kiadó: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában ZÖLDÉRT Nyomda - Miskolc
HU802494A 1979-10-15 1980-10-14 Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity HU183233B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/085,011 US4246263A (en) 1979-10-15 1979-10-15 Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183233B true HU183233B (en) 1984-04-28

Family

ID=22188737

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802494A HU183233B (en) 1979-10-15 1980-10-14 Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity
HU83101A HU191824B (en) 1979-10-15 1980-10-14 Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives utilizable as intermediares producing antiflogistic and immunkregulating compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83101A HU191824B (en) 1979-10-15 1980-10-14 Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives utilizable as intermediares producing antiflogistic and immunkregulating compounds

Country Status (39)

Country Link
US (1) US4246263A (hu)
JP (1) JPS5663962A (hu)
KR (2) KR840001614B1 (hu)
AR (3) AR226864A1 (hu)
AT (2) AT377513B (hu)
AU (1) AU517763B2 (hu)
BE (1) BE885709A (hu)
CA (1) CA1156231A (hu)
CH (1) CH646425A5 (hu)
CS (2) CS226020B2 (hu)
DD (2) DD154816B3 (hu)
DE (1) DE3038593A1 (hu)
DK (1) DK152427C (hu)
EG (1) EG14676A (hu)
ES (2) ES8201972A1 (hu)
FI (1) FI75560C (hu)
FR (1) FR2467199A1 (hu)
GB (2) GB2092133B (hu)
GR (1) GR70311B (hu)
HK (2) HK1185A (hu)
HU (2) HU183233B (hu)
IE (1) IE50665B1 (hu)
IL (1) IL61261A (hu)
IN (2) IN154554B (hu)
IT (1) IT1195269B (hu)
KE (2) KE3461A (hu)
LU (1) LU82844A1 (hu)
MY (2) MY8500325A (hu)
NL (1) NL8005652A (hu)
NO (1) NO156566C (hu)
NZ (1) NZ195246A (hu)
PH (1) PH18277A (hu)
PL (2) PL125314B1 (hu)
PT (1) PT71917B (hu)
SE (1) SE437023B (hu)
SG (2) SG56384G (hu)
SU (2) SU1083907A3 (hu)
YU (2) YU41740B (hu)
ZA (1) ZA806306B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371696A (en) * 1980-07-14 1983-02-01 Pfizer Inc. Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
GB8405896D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0311616B1 (en) * 1986-06-17 1991-09-25 Biogen, Inc. Combinations of gamma interferons and anti-inflammatory or anti-pyretic agents for treating diseases
US6878743B2 (en) * 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
CA2599169C (en) * 2005-02-25 2013-10-22 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of (e)-alpha, beta unsaturated sulfides, sulfones, sulfoxides and sulfonamides
TW200917961A (en) * 2007-08-23 2009-05-01 Sumitomo Chemical Co Fluorine-containing organosulfur compound and pesticidal composition thereof
CN108530606B (zh) * 2018-04-19 2020-11-20 山东师范大学 一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
US11981625B2 (en) 2018-10-08 2024-05-14 Ecolab Usa Inc. Sulfide-based compounds and uses thereof
CN110483740B (zh) * 2019-08-12 2021-08-27 山东师范大学 一种聚合物、pH敏感性纳米囊泡及制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409626A (en) * 1963-09-17 1968-11-05 Neisler Lab Inc Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
US3558640A (en) * 1967-12-20 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
US3636074A (en) * 1968-08-05 1972-01-18 Hooker Chemical Corp Novel mercaptophenol derivatives
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3818009A (en) * 1969-12-29 1974-06-18 Lilly Co Eli Alpha, alpha-disubstituted-5-pyrimidinemethanes
US3676463A (en) 1970-10-15 1972-07-11 Pfizer Oxobenzofuran carboxamides
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI75560C (fi) 1988-07-11
YU262680A (en) 1983-09-30
MY8500325A (en) 1985-12-31
ZA806306B (en) 1981-10-28
FR2467199B1 (hu) 1984-12-28
PL125402B1 (en) 1983-05-31
PL125314B1 (en) 1983-04-30
BE885709A (fr) 1981-04-14
DD154816B3 (de) 1987-05-13
DE3038593A1 (de) 1981-04-23
KR830004263A (ko) 1983-07-09
DD154816A5 (de) 1982-04-21
GB2061928A (en) 1981-05-20
HU191824B (en) 1987-04-28
LU82844A1 (fr) 1981-06-04
YU266882A (en) 1983-09-30
PT71917A (en) 1980-12-01
CH646425A5 (fr) 1984-11-30
NO803073L (no) 1981-04-21
GB2092133A (en) 1982-08-11
JPS6129342B2 (hu) 1986-07-05
IT1195269B (it) 1988-10-12
YU42059B (en) 1988-04-30
IE50665B1 (en) 1986-06-11
PL231782A1 (hu) 1982-03-01
DK403080A (da) 1981-04-16
NL8005652A (nl) 1981-04-21
KR840001614B1 (ko) 1984-10-11
DK152427B (da) 1988-02-29
EG14676A (en) 1985-03-31
ES495932A0 (es) 1982-01-16
CA1156231A (en) 1983-11-01
YU41740B (en) 1987-12-31
SG69184G (en) 1985-03-15
AU6324080A (en) 1981-04-30
KE3466A (en) 1984-11-09
GR70311B (hu) 1982-09-08
PT71917B (en) 1983-01-10
ATA268783A (de) 1985-07-15
SG56384G (en) 1985-03-08
SU1083907A3 (ru) 1984-03-30
SU1144617A3 (ru) 1985-03-07
IT8025324A0 (it) 1980-10-14
HK1185A (en) 1985-01-11
FR2467199A1 (fr) 1981-04-17
DK152427C (da) 1988-07-25
DE3038593C2 (hu) 1988-11-10
AR227089A1 (es) 1982-09-15
CS226020B2 (en) 1984-03-19
HK66887A (en) 1987-09-25
ES8206478A1 (es) 1982-08-16
ATA508980A (de) 1984-08-15
NO156566C (no) 1987-10-14
FI75560B (fi) 1988-03-31
JPS5663962A (en) 1981-05-30
ES8201972A1 (es) 1982-01-16
NZ195246A (en) 1983-07-15
IN163553B (hu) 1988-10-08
SE437023B (sv) 1985-02-04
FI803239L (fi) 1981-04-16
US4246263A (en) 1981-01-20
GB2061928B (en) 1983-06-02
AT377513B (de) 1985-03-25
SE8007193L (sv) 1981-04-16
IN154554B (hu) 1984-11-10
IL61261A0 (en) 1980-12-31
KR840001615B1 (ko) 1984-10-11
NO156566B (no) 1987-07-06
PH18277A (en) 1985-05-17
IE802125L (en) 1981-04-15
MY8500323A (en) 1985-12-31
AT379801B (de) 1986-03-10
AR226864A1 (es) 1982-08-31
ES505544A0 (es) 1982-08-16
CS226034B2 (en) 1984-03-19
PL227307A1 (hu) 1981-11-13
AR227576A1 (es) 1982-11-15
AU517763B2 (en) 1981-08-27
KE3461A (en) 1984-10-12
IL61261A (en) 1984-08-31
DD202543A5 (de) 1983-09-21
GB2092133B (en) 1983-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0028834B1 (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
EP0251315B1 (en) Naphthalene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US4902693A (en) Anti-allergic esters, acetal ethers, thioethers and nitrogen substituted derivatives of bicyclic compounds
DE3855017T2 (de) Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyridinverbindungen
HU183233B (en) Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity
CA2155148A1 (en) Pyrrolocarbazoles
US4595699A (en) Immune system regulation using novel phenylalkanoic acid derivative
US4535084A (en) Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
US4443460A (en) 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides
CA1301174C (en) Substituted 1h-imidazoles
US4622328A (en) Phenyl-naphthyridines and drugs containing them, particularly anti-ulcer drugs
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
EP0132914B1 (en) Imidazolinone derivatives as histamine h2-antagonists
GB2026480A (en) 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same
US4461912A (en) Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them
US4312869A (en) Monosubstituted piperazines
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
US3894057A (en) Tetrahydrobenzofuranylphenoxycarboxylic acids, esters
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4547516A (en) Antisecretory agents derived from meldrum's acid
EP0072346B1 (de) Weitere neue Amidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US3917842A (en) Thiopyranopyrrolylsalicylic acids and derivatives thereof
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee