DD154816B3

DD154816B3 - Verfahren zur herstellung neuer pyridine

Info

Publication number: DD154816B3
Application number: DD80224544A
Authority: DD
Inventors: Joseph G Lombardino; Charles A Harbert
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-10-15
Filing date: 1980-10-14
Publication date: 1987-05-13
Also published as: SG69184G; IT1195269B; HK66887A; AT379801B; YU262680A; ATA268783A; FR2467199A1; IE50665B1; HU191824B; AR227576A1; PH18277A; SG56384G; SU1144617A3; BE885709A; YU42059B; FI75560B; DD202543A5; NO803073L; DE3038593C2; PT71917B

Description

Äthylen (-CH₂-CH₂-), Propylen (-CH₂-CH₂-CH₂), mit bis zu zwei Methylgruppen und bis zu einer Phenylgruppe substituiertes Äthylen (z.B.

-CH-CH--, -CE₀-CH-, -CH-CH-,

CH.

CH

Il

-CH-C- , -CH-CH--, -CH--CH- , -CH-CH- , -CH-CH-,

2 , CH

CH.

3 ^C6^H5

2 ⁴T

ι I

C₆H₅ CH₃C₆H₅

CH-ι 3

-CH--C-, -CH-C- ), -CH-j-CH-

¹ 1 '

б 5 6 5 3

(worin X Nitro oder Methoxy ist)

, -CH₂-CH- , oder£-Phenylen ( \_/ );

CH₂OH

und R'i unter Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (z.B.

(z.B. CHC-, CH-CH₀-C^,

usw.); ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y-CH₂-CH₂-ISt, dann Ri Wasserstoff ist.

OH UnterdiesenbevorzugteVerbindungen sind die Pyridine, in denen Y o-Phenylen, Äthylen, -CH₂- CH-, -CH-CH-,

1 1 1

CH3 CH3

CH3

und-CH₂-CH-

CH₂OH ist, insbesondere in Form des Alkohols oder Essigesters (d.h. für R₁ = H oder Acetyl).

Aufgrund der ausgezeichneten oralen Aktivität sowohl als entzündungshemmendes Mittel als auch als immunregulatorisches Mittel ist die am meisten bevorzugte Verbindung (die auch in vivo als Stoffwechselprodukt des Essigsäureesters gebildet wird) das 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin selbst.

Die entzündungshemmende Aktivität zeigt sich beim sogenannten Rattenpfotenödemtest, bei dem die Fähigkeit einer oralen Dosis der Verbindung zur Hemmung einer Entzündungsreaktion gemessen wird, wahrend die immunregulatonsche Aktivität nach der sogenannten Maus-E-Rosettenprozedur ermittelt wird, wobei die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Erythrocytenrosettenbildung in thymektomisierten Mausen gemessen wird. Diese Tests sind nachfolgend ausfuhrlicher beschrieben.

Zur Erfindung gehören auch Arzneimittel der oben aufgezahlten Pyridin-Denvate sowie deren Verwendung als entzündungshemmende und immunregulatorische Mittel in der Therapie.

Das erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß entweder a) eine Verbindung der Formel

mit praktisch einem Äquivalent einer Verbindung der Formet X'-Y-OR,,

worin YundRiWieobendefiniertsindundX'einHalogenidist, ineineminerten Losungsmittel bei einer Temperatur von 0— 12O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, bis zur praktisch vollständigen Umsetzung oder

b) eine Verbindung der Formel

N \\- CH₂ X¹

worin X' wie oben definiert ist, mit praktisch einem Äquivalent einer Verbindung der Formel HS-Y-OR₁,

worin Y und Ri wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-120°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, bis zur praktisch vollständigen Umsetzung umgesetzt wird.

Nach dem Verfahren der Erfindung setzt man somit um:

(a) 4-Picolylmercaptan mit einem geeignet substituierten Halogenhydrin. Zum Beispiel:

CH₂SH ♦

CH₂SH « BrCH₂CH₂OCH₃

CH-SH + HrCH-CHOH ² I I

CH₃CH₃

»N

->N

CH--S-CH -CHOH .1 ί

'CH , CH ,

+ Cl-CH-CH₂OH

N VCH₂SH ♦

ClCH_n-CHOH ² I

CH₂OH

H^S-CHCH-OH

^Сб^Н5

cH^-S-CHCHOH 1

1 CH₂OH

(b) ein 4-Picolylhalogenid mit einem geeignet substituierten Mercaptan (vgl, die obige Methode 1). Zum Beispiel:

N^y \_/"»TT /"⁴I л. я с /TJ r*tj r*tj ^ M Чч—Г'Ч' _e r*tj <^ті оз

CH-Cl + HSCH-CHOH

CH₃CH₃

+ HSCH--CHCH

-> H

H^-S-CH-CZ-C CH₃CH₃

CH-CH

SH CH

Die Hersteilungsverfahren (a) und (b) beruhen auf einer Reaktion, bei der das Halogen eines organischen Halogenids durch einen organischen Thiorest ersetzt wird. Die Umsetzung wird durch die Verwendung eines Äquivalents einer starken Base erleichtert oder ermöglicht, um das Mercaptan in ein anionisches Salz zu überführen, das das organische Halogen viel wirksamer in den Thioäther überführt. Wenn ein Säuresalz des Pyridinrestes (z. B. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid) als eine der Reaktionskomponenten eingesetzt wird, wird eine kompensierende Menge an Base zugesetzt. Eine große Vielfalt von Lösungsmitteln eignet sich für diese Reaktion, einschließlich Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid usw., wobei das einzige Erfordernis darin besteht, daß das Lösungsmittel gegenüber den Reaktionskomponenten und dem Produkt inert ist und die Reaktionskomponenten eine gewisse Löslichkeit haben. Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel weniger sauer als das Mercaptan sein, um die Bildung des Thioanions zu ermöglichen. Die bei dieser Reaktion angewandte Temperatur liegt bei 0-120⁰C. Sie sollte hoch genug sein, um zu einer vernünftigen Geschwindigkeit zu führen, aber nicht so hoch, um zu unangemessener Zersetzung zu führen. Wie auf dem Fachgebiet gut bekannt, ändert sich die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Art des organischen Halogenids (Geschwindigkeit: J > Br > Cl), der Struktur sowohl des Haiogenids als auch des Mercaptans und dem Lösungsmittel. Die Reaktionszeit sollte so sein, daß die Umsetzung nahezu vollständig ist (z.B. >95% Umwandlung, wenn äquivalente Mengen an Halogenid und Mercaptan eingesetzt werden), um die Ausbeuten maximal zu gestalten (z. B. 1 Stunde bis mehrere Tage). Diese Reaktionen werden leicht dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei eine der zahlreichen handelsüblichen Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator verwendet wird. Geeignete Elutionsmittel sind Chioroform/Methanol-Gemische, wobei der Anteil dieser Lösungsmittel mit der Polarität des Reaktionsprodukts schwankt, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Praxis. Für die meisten Umsetzungen dieser Art eignet sich gut ein aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol bestehendes Elutionsmittel. Für die polareren Verbindungen wird der Anteil des Methanols erhöht (z. B. 4 Chloroform/1 Methanol). Zuweilen ist es von Vorteil, bis zu 5% Essigsäure dem Elutionsmittel zuzusetzen, insbesondere, wenn es um Säureadditionssalze geht. Äthylacetat und andere Alkohole (z. B. Butanol) sowie ein Teil Wasser können im Elutionsmittel auch verwendet werden. Mit fortschreitender Reaktion bildet sich ein Äquivalent starker Säure, die das bei der Umsetzung verwendete Mol Base neutralisiert. Aus diesem Grunde kann auch der pH als Mittel zum Verfolgen der Umsetzung verwendet werden.

Die für die Methoden (a) und (b) erforderlichen Ausgangsmaterialien sind recht allgemein nach der Literatur oder im Handel erhältlich. Aliphatische Mercaptane können aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen des Halogenids mit Thioharnstoff zum Isothiuroniumsalz und durch anschließende basische Hydrolyse (vgl. Herstellungen 1 und 2 nachfolgend), durch Umsetzen organischer Halogenide mit Schwefelwasserstoff oder Alkalimetallhydrogensulfid (z. B. Mercaptoaceton, Hromatkaetal., Monatshefte 78,32 [1948]) oder durch Hydrolyse von Thiolestern (z.B. 2-Methoxyäthylmercaptan,2-Mercapto-1-propanola-Mercapto-a-phenylaceton [Chapman et al., J. Chem. Soc, 579 [1950], Sjoberg, Ber. 75,13 [1942], von Waceket al., Ber75,1353 [1942]]) hergestellt werden, während dasejnzige aromatische Mercaptan, das als Ausgangsmaterial für die Erfindung erforderlich ist, 2-Mercaptophenol, im Handel erhältlich ist. Organische Halogenide, die als Ausgangsmaterialien erforderlich sind, sind auch im allgemeinen im Handel oder nach der Literatur erhältlich. Typische Methoden zur Herstellung der erforderlichen Halogenide sind die direkte Halogenierung, die Einwirkung von Wasserstoff oder Phosphorhalogeniden auf einen Alkohol oder die Zugabe von Halogenwasserstoffen zu Oxiden. Die erforderlichen Reagentien sind im Handel erhältlich. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Pyridine sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und werden durch.Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure in entweder wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt. Das Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören — aber ohne Beschränkung hierauf — solche Salze, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bernsteinsäure hergestellt worden sind. Mit mehrbasigen Säuren kann das Salz mehr als 1 Mol Base pro Mol Säure aufweisen. Doch werden Säureadditionssalze mit Mol pro Mol bevorzugt. Ein besonders wertvolles erfindungsgemäßes Salz ist 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridinium-Dihyd rogen phosphat:

r\

N VCH₂S-CH₂CH₂OH₁H₃PO₄

das leicht zu kristallisieren und zu reinigen ist und ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzt, was für den lebenden Organismus leicht und rasch verfügbar macht.

Wie oben erwähnt, wird die immunregulatorische Aktivität der neuen Pyridin-Verbindungen nach der Maus-E-Rosetten-Arbeitsweise ermittelt. In der Maus ist die Anwesenheit eines Thymus für den vollen Ausdruck normaler Rosettenbildung mit Schaferythrocyten erforderlich (vgl. z. B. Bach und Dardenne, Immunol. 25, 353 [1973]). Dabei wird das Vermögen eines Wirkstoffs zur Wiederherstel lung Azathioprin-empfindl icher, rosettenbildender Zellen inadulten,thymektomisierten Mäusen zu den Werten normaler Tiere geprüft. Speziell wird die Rosettenbildung in CD-1 -Mäusen geprüft, die im Alter von 4 Wochen thymektomisiert worden sind und wenigstens 14Tage nach der Operation vor ihrer Manipulation gehalten wurden (ATX-Mäuse.) Die ATX-Mäuse erhalten orale Dosen entweder an Träger-Salzlösung oder Wirkstoff. 16 Stunden später werden Einzelzellsuspensionen in ausgewogener Hanks-Salzlösung (HBSS) aus den gesammelten Milzen von drei Mäusen hergestellt. In jedes Röhrchen wird 0,1 ml Lymphocyten (6 x 10⁷/ml) in HBSS) und entweder 0,1 ml HBSS oder 0,1 ml 40дд/тІ Azathioprin in HBSS gegeben. Nach 90min Inkubation bei 37°C werden die Zellen zweimal mit 5 ml HBSS, auf 0,2 ml aufgefüllt, gewaschen, und 0,2 ml rote Blutkörperchen vom Schaf (Erythrocyten) zu 1,2 χ 10⁸ Zellen/ml zugesetzt. 10μΙ werden auf Hämagglutinationsplättchen pipettiert und die Zahl der Rosetten gezählt. Die Fähigkeit der Testverbindung zur Wiederherstellung der Zahl Azathioprin-empfindlicher, rosettenbildender Zellen zum normalen oder höheren Wert wird bestimmt. In normalen Mäusen wird 42 ± 12% Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden. In adulten, thymektomisierten Mäusen wird3 ± 3% Azathioprin-Empfindlichkeit gefunden.

Das Vermögen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zur Wiederherstellung der Azathioprin-empfindlichen, rosettenbildenden Zellen zum normalen Wert oder darüber bei verschiedenen oralen Dosierungen (mg/kg, d.h. mg Wirkstoff/kg Mauskörpergewicht) ist in Tabelle I angegeben. Je höher der Prozentsatz und je niedriger die wirksame Dosis, um so aktiver ist die Verbindung als Immunregulator.

Tabelle I

Immunregulatorische Aktivität

Aktivität von Pyridin-Derivaten beim Maus-E-Rosettenbildenden Arbeiten (orale Dosierung 1 mg/kg)

-CH₂-CH₂- -CH-CH-t I

CH₃CH₃ -CH₂-CH-

CH₂OH

-CH-CH--i 2 CH₃

-CH-CH--I 2 ^Сб^Н5

-CH--CH-

* ι

CH₃ -CH₂-CH-

CH₂-CH-

CCH. -CH₂-CH-

-CH-CH-I І CH-C-H-

3 о э

H Ξ

Ξ H

Ξ Ξ Ξ

% rosettenbildende Zellen

50, 43^a'³ 63

57

59

40 33 56 8, 39^а'^с 43

40

33

-CH--C-² !

CH.

-CH₂CH₂-

сн₃

CCH

39

36 33 40

unbehandelte Kontrollen (thymektomisierte Mäuse) 0-3 ^a Separate Ergebnisse, erhalten bei zwei Tests.

^ь 60, 58 bei 0,3mg/kg; 42, 53 bei 0,3mg/kg; 42, 51 bei 01 mg/kg; 21, 33 bei 0,03mg/kg; 16 bei 0,01 mg/kg. ^c 50 bei 10 mg/kg.

Wie oben erwähnt, wird die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtest bestimmt (beschrieben von CA. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 111, S. 544 [1962]). Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (Gewicht 150-19Og) als Reaktion auf subplantare Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1%ige wäßrige Suspension (0,05ml) 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert. Die Ödembildung wird dann 3h nach derCarrageenin-lnjektion durch Messen des Volumens der Pfote mit Injektion anfangs sowie nach 3h ermittelt. Die Volumenzunahme 3h nach derCarrageenin-lnjektion stellt die Einzelreaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Reaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und der Kontroligruppe (d. h. Tieren, die nur den Träger alleine erhalten) als bedeutsam im Vergleich mit Ergebnissen angesehen wird, die durch Standardverbindungen wie Acetylsalicylsäure zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide auf oralem Verabreichungswege, erhalten werden. Die Aktivität der getesteten Verbindung wird als % Ödemhemmung bei einer gegebenen oralen Dosis ausgedrückt. Das Ödemhemmungsvermögen bei verschiedenen oralen Dosen (mg/kg, d. h. mg Wirkstoff pro kg Rattenkörpergewicht) ist in Tabelle Il wiedergegeioen. Je höher der Prozentsatz der Ödemhemmung und je niedriger die Dosis ist, um so aktiver ist die Verbindung.

Tabelle Il

Entzündungshemmende Aktivität

Aktivität von Pyridinen beim Rattenpfotenödem (orale Dosis von 33 mg/kg)

Si

N >- CH, S-Y-OR,

% ödemhemmunq

-CH₂-CH₂- H 52^a

-CH,-CH- H 17

² I

CH₂OH

-CH-CH_n- H 20

CH₃

ін₃

^a 29 bei 10mg/kg; 16 bei 3,3mg/kg.

Die Aktivität von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (Y ISt-CH₂CH₂-; R₁ ist H) sowohl hinsichtlich der immunregulatorischen als auch der entzündungshemmenden Wirksamkeit (Tabellen I und II) ist bemerkenswert. Ferner hemmt diese Verbindung nicht die Prostaglandin-Synthese in MCö-ö-Zellen in vitro (IC₆₀ > 100μΜ) und teilt deshalb nicht die herausragende nachteilige Nebenwirkung vieler anderer nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe (NSAI), d.i. die Ulcerogenizität. Dieses 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-pyridin ist von "klassischen NSAI-Wi rkstoff en leicht unterscheidbar, was sich ferner im Fehlen von Aktivität in einem UV-Licht-induzierten Erythemablauf bei einer Dosis von 33 mg/kg p. o. zeigt, einem Ablauf, bei dem Indomethacin, Phenylbutazon und andere NSAI-Wirkstoffe deutliche Erythem-Unterdrückung verursachen. 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin bietet dosisabhängigen Schutz vor Polyarthritis, hervorgerufen durch Injektion von vollständigem Freundschem Adjuvansin Wistar-Lewis-Ratten. Dieses Mittel ist bei dieser Arbeitsweise über einen Dosisbereich von 3,3 bis 33 mg/kg p.o. wirksam und hat einen ED₅₀-Wertvon ungefähr 33 mg/kg. Seine antiarthritische Wirkung ist selektiv für die langsam beginnende, Lymphoidzellen-vermitteite sekundäre Reaktion (die Ausbreitung der Erkrankung auf die Pfote ohne Injektion) ohne Einfluß auf den raschen Ausbruch, akute Entzündung der Pfote mit Adjuvans-Injektion entweder am 4. oder am

16.Tag. Es beeinträchtigt nicht den durch die Adjuvans-Krankheit induzierten Gewichtsverlust. Piroxicam und Phenylbutazon andererseits wirken sowohl auf die primäre als auch auf die sekundäre Reaktion unterdrückend und den Gewichtsverlust teilweise verhindernd. Dieses Muster antiarthritischer Aktivität unterscheidet wiederum das4-(2-Hydroxyäthylthiomethyllpyridin von den klassischen NSAI-Wirkstoffen.

Vier orale Tagesdosen von 4-(2-Hydroxyäthylthiomethy!)pyridin zu 33 mg/kg beeinträchtigten nicht die humorale Immunreaktion von Mäusen auf rote Blutkörperchen von Schafen. Unter den gleichen Bedingungen wirken die immunsuppressiven Wirkstoffe Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin und 6-Mercaptopurin stark hemmend. 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin zeigt keine wesentlichen geschwürerzeugenden Wirkungen bei Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg p. o. Wenngleich eine geringe geschwürbildende Neigung für Levamisol bei 100 mg/kg p. o. beobachtet wird, tritt kein statistisch bedeutsamer Effekt ein. Diese Ergebnisse stehen in deutlichem Gegensatz zu denen von Phenylbutazon, Aspirin und Indomethacin, wo deutliche geschwürbildende Wirkungen bei oralen Dosen von 100, 50 bzw. 10mg/kg zu erkennen sind. 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in Ratten und Mäusen weniger akut toxisch als Levamisol. Seine orale LD₅₀ in Mäusen liegt über 1 000 mg/kg. Auch bei der Ratte hat es einen LD₅₀-Wert über 1000 mg/kg. Oral in der Kapsel (nicht zusammengestellt) 14 Tage Hunden in einer Dosis von ЗОтд/kg/Tag verabreicht verursacht es keine Anomalitäten bei der großen Pathologie und Histopathologie. In der klinischen Chemie, Hämatologie oder im Körpergewicht wurden keine Änderungen beobachtet. Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Pyridine und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern therapeutisch brauchbar. Die Kombination entzündungshemmender und immunregulierender Aktivität ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis oder anderer mit Immunmangei verbundener und von Entzündung begleiteter Erkrankungen. So wirken erfindungsgemäße Verbindungen lindernd auf Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Individuums regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung durch Aufrechterhaltung der Immunfähigkeit beheben. Somit umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung von Entzündungsreaktionen oder zur Regulierung der Immunreaktion in Warmblütern durch Verabreichen eines erfindungsgemäßen Pyridins oder Pyrimidine oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon in einer zur Hemmung der Entzündungsreaktionen oder zur Regulierung der Immunreaktion ausreichenden Menge. Im Einklang damit können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Individuum je nach Bedarf für die Behandlung auf herkömmlichen Wegen, wie oral oder parenteral, in Dosismengen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder in unterteilter Dosis verabreicht werden. Die optimale Dosierung für das zu behandelnde Individuum jedoch wird von einem für die Behandlung Verantwortlichen bestimmt werden, wobei im allgemeinen geringere Dosen anfangs verabreicht und danach allmählich erhöht werden, um die geeignetste Dosis zu bestimmen. Sie variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum. Die Verbindungen können in sie enthaltenden pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, oder auch ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wäßrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in solchen Arzneimitteln in Mengen vorhanden, die ausreichen, um die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu liefern. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen u.dgl. kombiniertwerden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksoder Aromastoffe, Süßmittel, Excipientien u.dgl., enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien unter Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglykol u. dgl., sowie wäßrige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisqh annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal. Subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intramuskuläre Verabreichung bevorzugt sind. Für örtliche Behandlung von Entzündungen können die Verbindungen auch topisch in Form von Salben, Cremes, Pasten und dgl. nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wird jedoch natürlich durch deren Einzelheiten nicht beschränkt.

Beispiel 1

4-(2-HydroxyäthylthiomethyI)pyridin

(A) Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (170,1 g,3,15 Mol, 2,1 Äquivalente) in 2,71 absolutem Äthanol gelöst, und die gerührte Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Festes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (97%, 253,6g, 1,5 Mol, 1 Äquivalent) wurde portionsweise über etwa 15 min zugesetzt. Eine Lösung von 2-Mercaptoäthanol (128,9g, 1,65 Mol), in 300 ml Äthanol gelöst, wurde dann über etwa 30 min zugetropft. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 21,5h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Diatomeenerde zugesetzt, die nach kurzem Rühren abfiltriert würde. Der Filterkuchen wurde mit 2 χ 1 500 ml absolutem Äthanol auf geschlämmt, die Filtrate wurden mit ursprünglichem Filtrat vereinigt und die vereinigte Äthanollösung wurde zu einem feststoffhaltigen Öl (etwa 290g) eingeengt. Das Öl wurde in 1 500ml heißem Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, erneut in Öl (274g) eingeengt und an 1,5kg Kieselgel in einer Säule von 10cm Durchmesser mit Chloroform als Elutionsmittel Chromatographien. Fraktionen von etwa 3,51 wurden aufgefangen. Die Fraktionen 3 bis 18 wurden vereinigt, zu einem Öl eingeengt, das Öl in etwa 11 Äthylacetat aufgenommen und zu verhältnismäßig reinem 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin (195,7g, IR [Film]: 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 und 12,27^m; H-NMR/CDCI₃/TMS/S: 8,63-8,42 [m, 2H], 7,38-7,18 [m, 2H], 3,73 [t, 2H], 3,72 [s, 2H], 2,98 [s, breit, 1 H] und 2,63 [t, 2H] ppm eingeengt). Beim Stehen kristallisierte das nach dieser Arbeitsweise hergestellte Produkt langsam aus (Schmp. 47—48°C).

Das Dihydrogenphosphat wurde wie folgt hergestellt: Die freie Base (frisch hergestelltes Öl, 195,7g, 1,16 Mol) wurde in 488ml Athylacetat gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung wäßriger Phosphorsäure (85,5%, 132,5g, 1,16 Mol) in 488ml Athylacetat wurde über etwa 10 min der gerührten Lösung der freien Base zugetropft. Während dieser Zugabe fiel das Dihydrogenphosphat als Öl/Feststoff-Gemisch aus. Vollständige Kristailinität wurde durch Entfernen der Aufschlämmung aus dem Eisbad, Zugeben von 687ml Methanol und Rühren erzielt. Filtrieren lieferte rohes Dihydrogenphosphat (274,5g). Umkristallisieren aus etwa 7I heißem, absolutem Äthanol (heiß gelöst und filtriert, zu etwa 5,5! eingeengt und gekühlt) lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-pyridinium-Dihydrogenphosphat (228,9g; Schmp. 96,5-98,5°C; IR [KBr]: 3,00,3,57, 6,12, 7,75, 9,44_Mm; H-NMR/DMSO-d₆/TMS/3: 8,73-8,33 [m, 6H, 4H, Austausch mit D₂O], 7,53-7,25 [m, 2H], 3,80 [s, 2H], 3,55 [t, 2H] und 2,52 [t, 2H] ppm).

Analyse für C₈H₁₁NOS · H₃PO₄:

ber.: C35,96; H5,28; N5,24; P11,59%.

gef.: C35,61; H 5,03; N5,08; P 11,71%.

Hochgereinigte freie Base (Schmp. 48—49⁰C) wurde aus dem Phosphat durch Lösen des Salzes in Wasser, Basischmachen der Lösung mit Natriumhydroxid, Extrahieren der freien Base in Chloroform und Einengen bis zur Trockne hergestellt. (B) Bei einer anderen Arbeitsweise wurde 2-Mercaptoäthanol (11,9g, 0,152 Mol) in 138,5 ml absolutem Äthanol gelöst und auf 18°C gekühlt. Natriummethylat (15,7 g, 0,291 Mol) wurde zugesetzt; die Temperatur stieg auf 38°C, und es ergab sich eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde etwas gekühlt und unter Halten der Temperatur unter 30°C wurde 4-Picolylbromid-Hydrobromid (35g, 0,138 Mol) portionsweise über 10min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückfluß erwärmt und 80 min unter Rückfluß gehalten. Nun wurde zu einer dicken Masse eingeengt, die in 140 ml Wasser gelöst und zweimal mit 140ml Athylacetat extrahiert wurde. Während der zweiten Extraktion wurde Salz in der wäßrigen Phase gelöst. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden zweimal mit150ml 1 η NaOH rückgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu etwa halbem Volumen eingeengt. Unter Aufrechterhalten einer Temperatur zwischen 30 und 35⁰C wurde Phosphorsäure (12,0g, 0,122 Mol) sehr langsam zugesetzt, um das Rohprodukt direkt als Dihydrogenphosphat zu fällen, das nach einstündigem Rühren durch Filtrieren gewonnen wurde. Das Rohprodukt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, was gereinigtes 4-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridinium-Dihydrogenphosphat (14,0g) lieferte.

Beispiel 2

4-(3-Hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,40g, 63 mMol) wurden in 30 ml absolutem Äthanol unter Stickstoff gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde dann eine Suspension von fein vermahlenem 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,07g, 3OmMoI), in etwa 30ml absolutem Äthanol suspendiert, über 15min zugegeben, worauf eine Lösung von 3-Mercapto-2-butanol (3,19g, 3OmMoI, Price et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 [1953]) in 6ml absolutem Äthanol über 5min gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 14h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit weiterem Äthanol extrahiert. Die Äthanollösungen wurden vereinigt und zu einem Feststoffe enthaltenden Öl eingeengt (6,31 g), das in Chloroform aufgenommen wurde, Feststoffe wurden abfiltriert und es wurde zu einem Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an 200g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel Chromatographien:. Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl (5,03 g) abgezogen. Lösen in etwa 50 ml Athylacetat, Filtrieren durch Diatomeenerde und Entfernen von Lösungsmittel lieferte gereinigtes 4-(3-Hydroxy-2-butylthiomethyl)pyridin (Öl; IR [Film]: 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27дт; m/e ber.: 197, gef.: 197; H-NMR/CDCI₃/TMS/5: 8,57 [m, 2H], 7,30 [m, 2H], 3,85 [m, 1 H], 3,76 [s, 2H], 3,12 [s, breit, 1 H, Austausch mit D₂O], 2,75 [m, 1 H] und 1,20 [d, 6H]).

Analyse für C₁₀H₁₅NOS:

ber.: C60,88; H7,66; N7,10%

gef.: C60,81; H7,77; N7,18%.

Beispiel 3

4-(2,3-Dihydroxy-1-propy!thiomethyl)pyridin

Natriummethylat (3,24g, 6OmMoI) wurde in 36ml absolutem Äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und die gerührte Lösung in einem Eisbad gekühlt. Unjter kontinuierlichem Kühlen wurde fein zerteiltes 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,07g, 3OmMoI), in etwa 35ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, über 15min zugesetzt, dann eine Lösung von 3-Mercapto-1,2-propandiol (3,24g, 3OmMoI) in 6ml absolutem Alkohol über etwa 5min zugetropft. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht (16h) unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt; die unlöslichen Anteile und die Diatomeenerde wurden mit Äthanol extrahiert, das ursprüngliche Filtrat mit dem Extrakt vereinigt und das Ganze zu einem Öl (5,83g) eingeengt. Vakuumdestillation, die erhebliche Zersetzung hervorzurufen schien, lieferte etwa 2,0 ml brauchbar reinen Produkts (Sdp. 230°C/0,3mm). Das Destillat wurde in kaltem Methanol aufgenommen, eine feste Verunreinigung abfiltriert, und gereinigtes 4-(2,3-Dihydroxy-1-propylthiomethyl)pyridin wurde durch Einengen des Filtrats zu einem Öl (2,15g; IR [Film]: 2,97, 3,46, 3,50, 6,21, 7,05, 9,40 und 12,25μητι) gewonnen.

Analyse für C₉H₁₃NO₂S:

ber.: C54,25; H6,58; N7,03%

gef.: C54,11; H6,39; N7,31%.

Beispiel 4

4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin

Natriummethylat (2,16 g, 4OmMoI) wurde in 24 ml absolutem Alkohol gelöst, unter Stickstoff wurde gerührt, und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (3,38g, 2OmMoI), fein zerteilt und suspendiert in etwa 20ml absolutem Äthanol, wurde über etwa 15min zugetropft. Eine Lösung von 2-Mercaptophenol (2,52g, 2OmMoI) in 4ml absolutem Äthanol wurde dann über etwa 5min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und 14h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diatomeenerde filtriert. Feststoffe wurden mit weiteren 75ml Äthanol wieder aufgeschlämmt. Die Äthanolfiltrate wurden vereinigt und zu Rohprodukt als Feststoff (2,02 g) eingeengt. Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol lieferte gereinigtes 4-(2-Hydroxyphenylthiomethyl)pyridin(1,24g, Schmp. 142-145⁰C).

Analyse für C₁₂H₁₁NOS:

ber.: C66,33; H5,10; N6,45%; m/e217

gel: C66,23; H5,19; N6,43%; m/e217.

Beispiel 5

Methyl-3-(4-picolylthio)propionat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriummethylat (3,7 g, 68 mMol) in 45 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (5,0g, 3OmMoI), in 7,5ml Methanol suspendiert, wurde langsam zugesetzt. Nach 10min wurde eine Lösung von Methyl-3-mercaptopropionat in 7,5ml Methanol über 10min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 16h gerührt. Es wurde dann filtriert, und die Mutterlauge wurde zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde an 250g Kieselgel unter Verwendung einer kurzen, breiten Säule mit Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatographien. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu Methyl-3-(4-picolylthio)acetat eingeengt (63g; Öl; H-NMR/CDCIs/TMS/t: 7,4 (s, d, 4H), 6,3 (s, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H): IR (Film): 3,0,3,5, 5,80, 6,25, 7,0, 7,15,12,25μπι).

Analyse: ber.für: C₁₀H₁₃NO₂S 0,25H₂O:

C 55,74; H 6,27; N6,49; m/e211

gef.: C 55,87; H 5,99; N6,59; m/e211.

Herstellung 1 4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid

Thioharnstoff (11,42g, 0,15 Mol) wurde unter Rühren in 45ml absolutem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt und eine Suspension fein zerteilten 4-Picolylchlorid-Hydrochlorids (25,37 g, 0,15 Mol) in etwa 100 ml absolutem Äthanol über 15 min zugegeben, wobei die Außenheizung je nach Notwendigkeit entfernt wurde, um überstarken Rückfluß zu vermeiden. Nach weiteren 6 h Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, mit kaltem Äthanol gewaschen, um 4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid zu erhalten (35,8g; Schmp. 226-227°C. (Zers.); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 und 12,34/im).

Analyse: ber.für C₇H₉N₃S^HCI:

C 35,01; H 4,62; N17,50 gef.: C 35,04; H 4,61; N 17,55.

Herstellung 2 4-Picolylmercaptan

4-Picolylisothiuroniumchlorid-Hydrochlorid (32,4g, 0,135 Mol) wurde in 45mi Wasser unter Rühren gelöst, eine warme Lösung von Natriumhydroxid (11,02 g, 0,27 Mol) in 18 ml Wasser wurde über etwa 10 min zugetropft, wobei sich Öltröpfchen zu bilden begannen. Die schwach exotherme Reaktion wurde etwa 30 min gerührt, worauf der pH durch Zugabe von Natriumhydroxid von 7 auf 8 erhöht wurde. Dann wurde der pH durch langsame Zugabe von 6η Salzsäure auf 6 gesenkt. Das ölige Produkt wurde in Äther (drei 125ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoffe enthaltenden Öl mit einem starken Mercaptangeruch (11,18g) eingeengt. Fraktionierte Destillation lieferte gereinigtes4-Picoiylmercaptan (4,47g, Sdp. 109-104°C/15mm; Dünnschichtchromatographie an Kieselgei: R_f 0,65-0,7 bei Elution mit 4CHCI₃/1 CH₃OH). Dieses Mercaptan bildet bei Kontakt mit Luft leicht ein festes Disulfid.

Herstellung 3 4-Picolylacetat

4-Picolin-N-oxid (250g) wurde in einem Gemisch aus 2,5! Essigsäure und 425ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde langsam auf Rückfluß erwärmt und für etwa 22 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann von Essigsäure und Essigsäureanhydrid befreit und das Rückstandsöl vakuumdestilliert, wozu eine 15,24cm-(6")Fraktionierkolonne verwendet wurde. Bei einer Topftemperatur von 100⁰C und einer Kopftemperatur von 82⁰C bei 1,2 mm siedendes Material wurde vereinigt, was 305,9g eines 87:13-Gemischs von 4-Picolylacetat und 3-Acetoxy-4-picolin ergab.

HersteHung 4 4-Picolyl-bromid-Hydrobromid

4-Picolylacetat (30Og, 87% rein) wurde mit 3,Ol 48%iger Bromwasserstoffsäure zusammengebracht. Es erfolgte eine spontan exotherme Reaktion, die die Temperatur von 26 auf 42°C steigen ließ. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt und etwa 1 h unter Rückfluß gehalten (Topftemperatur 124°C). Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt, der in 1 500ml absolutem Alkohol gelöst wurde. Rohes Hydrobromid (379g) kristallisierte beim Abkühlen und wurde durch Filtrieren gewonnen. Gereinigtes 4-Picolylbromid-Hydrobromid (33,1 g, Schmp. 187,5-189⁰C) wurde durch Umkristallisieren von 50g Rohprodukt aus absolutem Alkohol gewonnen.

Vergleichsbeispiel 1

Nach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren wurde die immunregulatorische Aktivität von (a) 4-(3-HydroxypropylthiomethyO-pyridin der Formel:

N у CH₂-S-CH₇CH₂CH₂OH

und von (b) isomerem 2-(3-Hydroxypropylthiomethyl)pyridin der Formel; U V-CH₂-S-CH₂CH₂CH₂OH

bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg bei Mäusen ermittelt.

Das nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare 4-(3-Hydroxypropylthiomethyl)pyridin erwies sich als voll aktiv, wobei der Anteil an Azathioprin-empfindlichen rosettenbildenden Zellen zu 38% bestimmt wurde. Das isomere 2-(3-HydroxypropylthiomethyOpyridin erwies sich als inaktiv. Der Anteil an Azathioprinempfindlichen rosettenbildenden Zellen wurde zu 19% bestimmt.

Aus den erhaltenen Versuchsergebnissen ergibt sich somit, daß bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Verbindung I eine wirksame immunregulatorische Aktivität besaß, während die Vergleichsverbindung Il keine derartige Aktivität zeigte.

Vergleichsbeispiei 2

Es wurde die akute Toxizität von 4-(2-Hydroxyethylthiomethyl)pyridin der Formel

(D

(/ Vv-CH₂-S-CH₂CH₂OH

und von 4-[2-{2-Hydroxymethylthio)ethyl]pyridin der Formel

ν VV-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂Oh _(|t)

bei Mäusen ermittelt. Zu diesem Zweck wurden Mäusen in Gruppen von jeweils 5 Tieren folgende Dosen der Verbindungen subkutan injiziert: 3200mg/kg; 1780mg/kg; 1 000mg/kg; 320mg/kg und 100mg/kg. Aus derfolgenden Tabelle ergibt sich das Verhältnis der Anzahl der Mäuse, die nach einer Stunde verendet waren zu der Anzahl der Mäuse, die 48 Stunden nach Verabfolgung der Verbindungen nach am Leben waren.

Verhältnis von toten zu überlebenden Mäusen nach der Dosierung derVerbindungen in mg/kg Verbindung 3200 1780 1000 320 100

(I) 5/5 0/5 0/5 0/5 0/5

(II) 5/5 5/5 1/5 0/5 0/5

Aus den erhaltenen Daten ergibt sich, daß eine subkutane Dosis von 1780 mg/kg im Falle der Verabfolgung der Verbindung (I) nicht letal, im Falle der Verabfolgung der Verbindung (II) jedoch letal war. Auch im Falle der Verabfolgung von 1000 mg/kg starb im Falle der Verabfolgung der Verbindung (II) noch ein Versuchstier. Die Ergebnisse zeigen die beträchtlich geringere Toxizität der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindung (I).

Claims

Patentansprüche:

Y o-Phenylen, Propylen, Äthylen (unsubstituiert oder mit bis zu zwei Methylgruppen und bis zu einer Phenylgruppe substituiert),

-CH₂-CH-

oder -CH₂-CH- ,

CH₂OH

worin X Nitro oder Methoxy ist, und

R₁ Wasserstoff, Methyl, (Cr-C₅)-Alkanoyl oder Benzoyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Y-CH₂-CH-

CH₂OH ist,

dann R₁ Wasserstoff ist sowie ihrer therapeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß entweder a) eine Verbindung der Formel

SH

mit praktisch einem Äquivalent einer Verbindung der Formel

X-Y-OR₁,

worin Y und Ri wie oben definiert sind und X' ein Halogenid ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-120⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, bis zur praktisch vollständigen Umsetzung oder b) eine Verbindung der Formel

worin X' wie oben definiert ist, mit praktisch einem Äquivalent einer Verbindung der Formel HS-Y-OR₁,

worin Y und R₁ wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0— 120°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, bis zur praktisch vollständigen Umsetzung umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

CH₂-S-CH₂-CH₂-OH

durch Umsetzen von

N ^V- CH₂Cl

mit HSCH₂CH₂OH hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

durch Umsetzen von

mit ClCH₂CH₂OH hergestellt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Pyridinen, die in 4-Stellung mit einer thioäther- und hydroxylhaltigen Seitenkette substituiert sind, auf entsprechende Carbonsäureesterderivate sowie Säureadditionssalze.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine Reihe von Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als brauchbare entzündungshemmende Mittel bekannt, z.B. die Kortikosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin, Piroxicam und andere Benzothiazindioxide (US-PS 3591 584), 2-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamide (US-PS 3676463) und substituierte Diarylimidazole (US-PS 3707475). Damit haben diese Verbindungen therapeutische Bedeutung bei Behandlung von arthritischen und anderen Entzündungszuständen. Solche Zustände sind auch durch Verabreichen immunregulatorischer Mittel, wie Levamisol, behandelt worden, wie z. B. in Arthritis und Rheumatisms 20,1445 (1977) und Lancet 1, 393 (1976) beschrieben. In dem Bemühen, neue und verbesserte Arzneimittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Pyridine entweder als entzündungshemmende Mittel oder als Regulatoren der Immunreaktion in Säugetieren wirksam sind und in vielen Fällen beide Arten der Aktivität besitzen. Da sich diese Aktivitäten ergänzen, sind letztere von besonderem Wert bei der Behandlung rheumatoider Arthritis und anderer Zustände, bei denen eine Linderung der Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion erwünscht ist.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind neu. Isomeres 3-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)pyridin ist in der Literatur beschrieben worden (Vejdelek et al., Chem. Listy. 47,49 [1953]; vgl. Chem. Abstr. 49,336f. [1955]), jedoch ist für diese Verbindung keine pharmakologische Aktivität berichtet worden.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, neue entzündungshemmende Mittel oder Regulatoren der Immunreaktion bereitzustellen. Sie sollen besonders brauchbar bei Zuständen sein, wie rheumatoider Arthritis, bei denen sowohl entzündungshemmende als auch immunregulatorische Mittel einzeln zu therapeutischen Zwecken verwendet worden sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Pyridine zu entwickeln. Erfindungsgemäß hergestellt werden dem o.g. Ziel entsprechende neue Mittel der allgemeinen Formel

CH₂-S-Y-OR₁

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin Y einer der folgenden kohlenstoffhaltigen Reste ist: