DE2640884A1

DE2640884A1 - Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2640884A1
Application number: DE19762640884
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Kameyama; Shigetaka Yoshina
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1975-09-11
Filing date: 1976-09-10
Publication date: 1977-03-24
Also published as: US4116972A; BE846117A; JPS5233667A; CA1078395A; FR2323382B1; DK410876A; FR2323382A1; SE7609956L; ES451452A1; GB1494988A; NL7610153A

Description

PATENTANWÄLTE
SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBiNGHAUS

2640834

MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÜNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-8OOO MÖNCHEN 95

DIPL. CHEM. DR. OTMAR OITTMANN (_Τ1Θ75)

KARL UUDWlQ SCHIFF

DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER

DIPL. INS. PETER STREHL

DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF

DIPL. INQ. DIETER EBBINGHAUS

TELEFON (089) 48 SO 54

TELEX 6-23 665 AURO D

TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN

10. September 1976 FUJI CHEMICAL IHDUSTRY CO., LTD. DA-12 255

Priorität : 11. September 1975, Japan, Ur. 110 692

Heue entzündungshemmende 1-Oxo-isoindolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivate, neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung als entzündungshemmende oder antiinflammatorisch wirksame Mittel.

Während mehrerer Jahre wurden ausgedehnte Untersuchungen über entzündungshemmende Mittel auf der ganzen Welt durchgeführt, weil die Nachfrage nach diesen Mitteln angestiegen ist.

Unter den bekannten entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich den laufend therapeutisch verwendeten Mitteln, sind einige dafür bekannt, daß sie starke therapeutische Wirksamkeit haben. Bekannte entzündungshemmende Mittel mit starker therapeutischer Aktivität zeigen jedoch im allgemeinen ausgeprägte Nebenwirkungen. Andererseits dagegen haben Mittel, deren Nebenwirkungen weniger stark

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ausgeprägt sind und die niedrigere Soxizität aufweisen, im allgemeinen geringere therapeutische -Aktivität. Solche Mittel mit geringer therapeutischer,Aktivität"müssen in grossen Mengen.verabreicht werden, was zu Schwierigkeiten während der Behandlung führen kann. So zeigt jeder Typ eines solchen Mittels sowohl Vorteile als auch Nachteile.-Es besteht daher ein deutliches Bedürfnis nach einem Mittel mit starker therapeutischer Aktivität, das jedoch gleichzeitig geringe Heftenwirkungen und niedere Toxizltät aufweist„ V : \

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß "bestimmte hydrierte l-Oxo-isoIndolin-Derivate diese Forderungen erfüllen.

Gegenstand der Erfindung sind daher hydrierte 1-Oxo-isoindplin-Derivate der allgemeinen iOrmel (I) : ^v

CH-CO-B

II)

worin A einen Cyclohexanrlng bedeutet, der gesättigt ist oder eine oder zwei nieht-konjugierte Eohlenstoff-Eohlenstoff-Doppelbindungen enthält, ■;";."

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 5 kohlenstoffatomen bedeutet und

B für eine Hydroxylgruppe, die Gruppe—OR , worin R eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 Eohlenstoffatomen darstellt, oder für die Gruppe -KR, B. , worin R und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1,-2 oder Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R und\Br gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe bilden können, steht.

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Bevorzugte Klassen von Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel (I) sind die nachstehend angegebenen Verbindungen der Formel (Ia) :

i / V-CH-CO-B

\—/J

(Ia!

l.

in der A¹ gemeinsam mit dem 5-gliedrigen Ring, an den es ankondensiert ist, ein 4,7-Dihydro-l-oxo-isoindolin- oder 4,5,6,7-Tetrahydro-1-oxo-isoindolin-Ringsystem bildet und R und B die vorstehend gegebene Definition haben; und Verbindungen der Formel (Ib)

CH-COOH R

(Ib)

in der A¹ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

In der !Formel (I) bedeutet A vorzugsweise einen Cyclohexan-, 1-Cyclohexen-, 4-Cyclohexen- oder 1,4-Cyclohexadienring. In den vorstehend angegebenen Formeln (I) und (Ia) steht die Gruppe B vorzugsweise für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, oder, wenn B die Gruppe -HR R darstellt, so steht es vorzugsweise für eine Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamine-,

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Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Morpholinοgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden :

In einer ersten Stufe wird ein 1,3-Dioxo-isoindolin-Derivat der allgemeinen Formel (II)

CH-CO-B (W R

in der A, B. und B die vorstehend angegebene Definition haben, mit einem Borhydrid umgesetzt, wobei es in ein 3-Hydroxy-l-oxoisoindolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) übergeführt wird:

CH-CO-B [III) R

In einer zweiten Stufe wird das 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivat (III) reduziert, dehydratisiert oder hydrolysiert, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

Wenn die zweite Stufe dieses Verfahrens eine Hydrolysestufe darstellt, so kann die Gruppe -CO-B in den vorstehenden Verbindungen (II) und (III) durch irgendeine andere Gruppe ersetzt werden, die befähigt ist, durch Hydrolyse in eine Carbonsäuregruppe überge-

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führt zu werden, und insbesondere kann sie durch eine Nitrilgruppe ersetzt werden. Andere bevorzugte Gruppen, die in diesem Pail durch -CO-B dargestellt werden, sind Ester- und Amidgruppen.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die selektive Reduktion einer der Carbonylgruppen in 1- oder 3-Stellung des hydrierten 1,3-Dioxo-isoindolin-Derivats (II) zu einer Hydroxygruppe durchgeführt.

Zwar wurden zahlreiche Berichte veröffentlicht, in denen die partielle Reduktion von aromatischen Imiden, wie Phthalimid, beschrieben wird; es ist jedoch sehr wenig über die Reduktion von nicht-aromatischen Verbindungen bekannt. Natürlich ist es nicht möglich, die zur Reduktion von aromatischen Imiden angewendeten Reduktionsbedingungen direkt auf die Reduktion von nichtaromatischen Imiden anzuwenden.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß hydrierte 1,3-Dioxo-isoindolin-Derivate der Formel (II) unter Verwendung eines Borhydrids, wie Natriumborhydrid, als Reduktionsmittel selektiv unter Bildung der entsprechenden 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivate der Formel (III) reduziert werden können. Die Menge des verwendeten Borhydrids hängt von der zu reduzierenden Verbindung ab; im Pail von Carbonsäuren (wenn B eine Hydroxylgruppe darstellt) wird vorzugsweise ein molarer Überschuß des Borhydrids angewendet. Bei Vorliegen von Estern, Nitrilen und Amiden kann die verwendete Menge des Borhydrids geringer als die äquimolare Menge im Hinblick auf die zu reduzierende Verbindung (II) sein.

Die Reduktion mit Hilfe des Borhydrids kann bei Raumtemperatur verlaufen, es wird jedoch bevorzugt, erhöhte Temperaturen anzuwenden, die von der zu reduzierenden speziellen Verbindung abhängen. "Im allgemeinen liegt die optimale Temperatur bei 50 bis 85⁰C, wenn B für eine Hydroxylgruppe steht. Bei Verwendung von Estern, Amiden und Nitrilen beträgt die optimale Temperatur etwa 5O⁰C.

Die Reaktion wird im Hinblick auf die Löslichkeit der Verbindung

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(II) und die Reaktivität des Reduktionsmittels vorzugsweise in einem Lösungsmittely insbesondere in einem polaren Lösungsmittel, durchgeführte Unter geeigneten polaren Lösungsmitteln ist Dimethylsulfoxid am stärksten bevorzugt und führt zu guten Ergebnissen. Die Ester und Nitrile sind besonders gut löslich und für diese Verbindungen sind daher nur geringe Mengen an Lösungsmittel erforderlieh« Die Reaktion beginnt sofort„ wenn das Reduktionsmittel zugesetzt wird_s und ist im allgemeinen innerhalb einiger zehn Minuten beendet«

In der zweiten Stufe einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das in der ersten Stufe erhaltene 3-Hydroxy-loxo-isoindolin-Derivat (III) mit Hilfe üblicher Methoden weiter reduziert, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (I) gebildet wird. In dieser Stufe kann die Reduktion beispielsweise durch Behandlung der Verbindung (III) mit einem Metallpulver und einer Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure und insbesondere einer Mineralsäure, durchgeführt werden. Das verwendete Metallpulver ist vorzugsweise Zink, Zinn oder Eisen und als Säure wird vorzugsweise Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure verwendet. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei relativ niederer. Temperatur durchgeführt, um Uebenreaktionen zu vermeiden, wobei Temperaturen zwischen 1O⁰C und Raumtemperatur bevorzugt werden.

Es wurde außerdem gefunden, daß das 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivat (III) leicht durch einfaches Erhitzen der Dehydratation unterliegen kann, wobei ein hydriertes 1-Oxo-isoindolin-Derivat erhalten wird, welches eine Doppelbindung zwischen der 8- und 9-Stellung aufweist. Anders ausgedrückt, bewirkt die Dehydratisierung eine 1,3-Eliminierung unter Bildung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (la). Diese Dehydratationsreaktion kann unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, durchgeführt werden, um das hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivat (Ia) in sehr hoher Ausbeute zu bilden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (speziell Äthanol), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder

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Essigsäure, vorgenommen. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 3 Stunden vollständig abgelaufen.

Die vorstehend beschriebene Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema zusammengefaßt werden ;

CH-CO-B

(I)

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wurde festgestellt, daß Uitrile, Ester und Amide der Carbonsäuren (der Verbindungen (III), worin B eine Hydroxylgruppe bedeutet) der Hydrolyse unterworfen werden können, um die Fitril-, Ester- oder Amidgruppe in eine Carbonsäuregruppe überzuführen, wobei gleichzeitig der Isoinsolinring der Dehydratation unterworfen wird, wobei eine Verbindung der vorstehend definierten lOrmel (Ib) gebildet wird.

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein Verfahren, welches folgende Verfahrensschritte umfaßt : Reduktion eines 1,3-Dioxo-isoindolin-Derivats der allgemeinen Formel (Ha):

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ilia)

in der A und R die vorstehend gegebene Definition haben und B¹ eine Mtril-, Ester- oder Amidgruppe bedeutet, mit einem Borhydrid unter Bildung eines 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivats der allgemeinen Formel (HIa):

ΙΙΠα)

in der A, R und B» die vorstehend gegebene Definition haben; und Hydrolyse dieses 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivats (IHa) unter Bildung eines hydrierten 1-Oxo-isoindolin-Derivats der Formel (Ib)'z

CH-COOH R

lib)

in der A-¹ und R die vorstehend gegebene Definition haben.

* ■

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Die Hydrolysereaktion kann mit Hilfe von Methoden erfolgen, die an sich auf dem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel (vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid), welches ein Salz der gewünschten Säure ergibt und nachfolgende Reaktion mit einer Säure (beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure) unter Bildung der gewünschten Säure selbst.

Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch folgendes Reaktionsschema zusammenfassend dargestellt werden :

Die Säuren der Formel (I) (Formel (I), worin B eine Hydroxylgruppe bedeutet) können in einfacher V/eise durch übliche Umsetzungen in pharmazeutisch geeignete Salze übergeführt werden und die Erfindung umfaßt daher außerdem pharmazeutisch geeignete Salze von Verbindungen der Formel (I), in denen B eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Bevorzugte Salze sind die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- und Wismutsalze.

Diese Salze können durch übliche Verfahren aus den Carbonsäuren hergestellt werden, in gleicher Weise können auch die Ester und Amide mit Hilfe einfacher üblicher Methoden aus den Carbonsäuren der Formel (I) erhalten werden.

709812/10?¹?

Gemäß einer anderen Ausführungsform können die Ester und Amide der Formel (I)(Formel (I)₅ worin"B- eine Gruppe -OR oder -HR R bedeutet) hergestellt werden^ indem man von-einem entsprechenden Ester oder Amid der Formel (II) ausgeht_o

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II) können In einfacher Weise durch Kondensation eines Cycloalkan-lgE-dlcarbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel (IY)

in der A die vorstehend gegebene Definition hat, mit einer unsubstituierten oder °c-substituierten oc-(p-Aminophenyl)-essigsäure oder deren Derivat der Formel (T)

IV)

in der R und B die vorstehend angegebene Definition haben, gebildet werden.

Das Cycloalkan-ljE-dicarbonsäureanhydrid (IV) und die oc-(p-Aminophenyl)-essigsäure oder deren Derivat (V) werden vorzugsweise in einem äquimolaren Verhältnis miteinander umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem !lösungsmittel, wie Essigsäure, durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb mehrerer Stunden beendigt. Reaktionsbeschleuniger, wie Pyridin oder Natriumacetat, können dem Reaktionssystem zugefügt werden, um die Reaktionsdauer zu verkürzen; in den meisten Fällen verläuft die Reaktion jedoch quantitativ bei Rückflußtemperatur, ohne daß ein solcher Beschleuniger erforderlich ist,, wenn Essigsäure als Lösungsmittel

.'■■■"'■ Λ ". 7 0 9812/1011 . ■

verwendet wlrd„ Ein ÜberschuB an Essigsäure kanu durch Verdampfen ranter vermindertem Iteuek entfernt werden«, Das so erhaltene rohe hydrierte l₉3-DioxQ=>isoincLolinde2?Ivat (II) kanu dureh Zugabe Ton Wasser zu dem Rückstand In Form verunreinigter Kristalle ausgefällt werden., Dieses Rohprodukt kann direkt ohne vorhergehende Reinigung als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden_o

In der nachstehenden Aufstellung werden bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung aufgeführt₉ auf die jedoch die Erfindung nicht "beschränkt sein soll ι

4_s7-dihydro-2~isolndolinyl)-phenyl7-propionsäure.

2. ec~/4-.(l-Öso-4s7_S8_?9=°tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propion-' säure.

3. 4-(l-0xo-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure.

4. 4-(l-0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure.

5. oc-/4-(l-Oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure.

6. 4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure.

7. Aluminium- o6-/4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-prdpionat.

8. Wismut- <K -[A- (l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindoHnyl)-phenyl/-propionat.

9. Ithyl- (?C-/4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionat.

10. 0C-/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionamid.

11. ^-/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäuremorpholid.

12. oc-ß.-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-pheny 17-propionsäurediäthylamid.

13. Natrium- 0C-/4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyljpropionat.

14. 06-/4-Cl-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäureamid.

Es konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf Carraghenin-induzierte Ödeme haben, d.h. in dem Standardtest für die entzündungshemmende oder antiinflammatorisehe Aktivität. So zeigt beispielsweise #-Z4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-pheny !/-propionsäure (Verbindung 1) eine besonders stark inhibierende Wirkung auf das Ödem, das durch Injektion von Carraghenin in die Hinterpfote einer Ratte induziert wird. Die EDc₀ (wirksame Dosis 50 $) dieser Verbindung beträgt 11,1 mg/kg (4,0 bis 30,9 mg/kg). Darüber hinaus ist die IJ)₅₀ (letale Dosis 50 #), die ein Maß für die akute Toxizität darstellt, ziemlich hoch und beträgt 328 mg/kg (bei oraler Verabreichung bei der männlichen Ratte). Der therapeutische Index der Verbindung (LD,-₀/EDcq) beträgt daher 29,55. Der therapeutische Index ist ein Maß für die Sicherheit einer Verbindung bei der therapeutischen Verwendung und der hohe Wert des therapeutischen Index für oc-^.-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindo-Iinyl)-phenyl7-propionsäure zeigt daher, daß diese Verbindung beträchtlichen therapeutischen Wert hat. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen nur geringfügige Einwirkung auf den Magen und den Intestinaltrakt, obwohl derartige Wirkungen häufig als Nebenwirkungen von anderen entzündungshemmenden Mitteln beobachtet wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können oral oder parenteral nach üblichen Methoden verabreicht werden. Die Verbindungen können demnach in die Form von pharmazeutischen Zubereitungen für die orale oder parenterale Verabreichung gebracht werden, wobei feste oder flüssige -pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel und gegebenenfalls auch geeignete pharmazeutische Adjuvantien eingesetzt werden. So können sie beispielsweise in die Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Flüssigkeiten oder Suspensionen gebracht werden.

Die optimale Dosierung schwankt in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht und dem klinischen Zustand der Patienten.

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Da die meisten Verbindungen der Formel (I) kristallin und leicht handhabbar sind, ist es sehr bequem, sie zu pharmazeutischen Zubereitungen zu verarbeiten. Wenn jedoch die Verbindungen der Formel (I) selbst nicht einfach handhabbar sind, so lassen sich ihre pharmazeutisch geeigneten Salze verwenden.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der vorstehend als Verbindung 1 angegebenen 0C-/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-is oindolinyl)-pheny^-propionsäure werden durch die nachstehenden Versuche veranschaulicht:

1. Entzündungshemmende Aktivität

Die Verbindung 1 wurde in Form einer Suspension in einer wässrigen Lösung von 0,3 Gew.-$ Carboxymethylcellulose männlichen Ratten vom Stamm Wistar mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g durch ein Magenrohr in einer Menge von 6,25 mg/kg oder 12,5 mg/kg verabreicht. Räch einer Stunde wurde die Entzündung durch subkutane Injektion von 1 ml einer 1 $igen Carraghenin-Suspension in das Sohlengewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte hervorgerufen. Das Pfotenödem wurde unmittelbar vor und während 5 Stunden jede Stunde nach der Carraghenin-Injektion volumetrisch gemessen und das Ansprechen, gemessen als Ödem-Effekt (E) wurde nach folgender Gleichung berechnet :

E-(V₁- V₀) / V₀

Darin bedeuten V und Vm jeweils das Pfotenvolumen zum Zeitpunkt 0 und T nach der Carraghenininjektion.

Die Tests wurden außerdem an einer Eontrollgruppe von Ratten durchgeführt, denen kein entzündungshemmendes Mittel verabreicht worden war. Jeder Test wurde an einer Gruppe von 6 Ratten vorgenommen.

Die Ergebnisse sind in der beigefügten Zeichnung zusammengefaßt,

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die eine graphische Darstellung-'der Ödembildungsrate, E %_t gegen die Zeit (Stunden) nach der Carraghenininjektion darstellt. Kurve 1 zeigt die mit der Eontrollgruppe erhaltenen Ergebnisse, Kurve 2 zeigt die Ergebnisse "bei der Gruppe ₉ der Verbindung 1 in einer Menge von 6₉25 mg/kg verabreicht wurde und Kurve 3 zeigt die Ergebnisse bei der Gruppe, der Verbindung 1 ia einer Menge von 12g5 mg/kg verabreicht worden war«

Die inhibierende Wirkung-aufgrund der Verabreichung der Verbindung 1 ist am Ende der ersten Stunde nach der Carraghenininjektion klar sum Ausdruck gekommen und eine starke inhibierende Wirkung ist während der ersten 5 Stunden erreicht wordene Die inhibierende Wirkung wurde durch das Inhibierungsverhältnis (IR) gemesseng das nach ,folgender Gleichung berechnet wird i.

100

Darin bedeuten E_ die Ödembildungsrate der Kontrollratten und E die Ödembildungsrate der mit Verbindung 1 behandelten Ratten.

Das Inhibierungsverhältnis wurde bei Verabreichung verschiedener Mengen der Verbindung 1 bestimmt und die 3 Stunden nach der Carraghenininjektion erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.

T a b e 1 1 e 1

Verabreichte Menge (mg/kg)	Inhibierungsverhältnis ($)
- - ; 5 ; 10 ■■; ■ 2o 40	33,2 57,1 64,7 - 69,0

7 0 93 Mi 1077

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Aus den in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß sich die inhibierende Wirkung 3 Stunden nach der Carraghenin injektion ungefähr im Verhältnis zu der verbliebenen Menge der Verbindung 1 erhöht„

Aus den bei diesem Test erhaltenen Ergebnissen wurde berechnet, daß der Wert EB^₀ 1I₉I mg/kg (4₂0 - 30,9 mg/kg) betrug.

Me analgetisehe Wirkung der Verbindung 1 wurde an männlichen Wistar~BatteB mit einem Körpergewicht von etwa 90 g geprüft. Zum fest wurden Gruppen yob Je β RatteB verwendet« Für die Versuche wurden nur solche !Eiere ausgewählt_s die in beiden Hinterbeinen ,einen normalen Schmerzschwellenwert zeigten. Die zu prüfenden Verbindungen wurden in wässrigen 0,3 $igen Carboxymethylcelluloselösungen suspendiert und oral verabreicht. Verbindung 1 wurde in den in Tabelle 2 angegebenen Mengen geprüft und zu Vergleichszwecken wurden andere bekannte entzündungshemmende Mittel getestet. Die analgetische Aktivität wurde nach der Druckmethode (Brit. J. Pharmac. Vol. 6, 572 (1951)) der Essigsäure-Raising-Methode (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 763 (1965)) und der Randall-Selitto-Methode (Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)) geprüft. Die dabei erhaltenen Daten sind in Tabelle 3 gezeigt. Wenn auch die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung schwach ist, so wurde doch ein Effekt beobachtet.

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Tabelle

Geprüfte Verbindung	Oral verabreichte Menge (mg/kg)	Druckmethode, Verhältnis (durchschnitt lieh)	Essigsäure- Raising-Me- thode*	b	Oral verab reichte Men ge (mg/kg)	Randall-Selitto- Methode	Normale Pfote
Verbindung 1 Verbindung 1 Ketoprofen Phenylbutazon Ibuprofen Mefenaminsäure Aminopyrin	100 150 100 200 200 150 150	1,36 1,40 2,02	a	7 60 20 20 60	10 10 100 100	Anal getischer In dex	1,04 1,03 1,11 1,05 j
21,0 53,8 25,8 21,9 45,4	Entzün dete Pfote
1,21 1,20 1,37 1,20

a = graduelles Ansprechen b = "Alles oder Nichts"-Ansprechen

-t>· CD <\> cokJ CO »

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3. Akute Tosizität

Verbindung 1 wurde in den in Tabelle 3 gezeigten Mengen männlichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von 110 bis 130 g verabreicht. Die Ratten wurden in Gruppen von 8 Tieren geprüft und die gleichen Tests wurden mit entsprechenden Gruppen weiblicher Ratten vorgenommen.

Die zu testende Verbindung wurde in einer 0,3 $igen wässrigen Lösung von Carboxymethylcellulose suspendiert und durch ein Magenrohr verabreicht. Die letale Dosis bei 50 # (LD,-q) und die Sicherheitsgrenze(credibility limit) 95 i> (CL) wurden aus der letale Wirkung nach der Methode von Litchield und WiIcoxon (J. Pharmac. Exp. Ther., 96, 99 (1949)) berechnet. Die letale Wirkung wurde als X/n ausgedrückt, worin X die Anzahl der Tiere bedeutet, die eine Woche nach der Verabreichung verendet waren, und η die Gesamtzahl der in dem Test verwendeten Tiere bedeutet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

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iB-b.elle 5

Oral verab reichte Menge (mg/kg)	letale	Wirkung	ED₅₀ (95 ί	% CI)
180	männ lich	weib lich	männ lich	weib lich
234	« 0/8	i/8
304	2/8	2/8	328 mg/kg	345 *mg J kg*
395	4/8	3/8
514	5/8	5/8	(238-453)	(250-476)
668	6/8	6/8		•
8/8	8/8

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-vr-

4« Wirkung; auf Magengeschwüre

Männliche Ratten vom Donryu-Stamm mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g wurden 24 Stunden lang fasten gelassen und die Wirkungen der Verabreichung der Verbindung 1 und deren Aluminiumsalz (Verbindung 7) auf das Auftreten von Magengeschwüren wurde bestimmt. Außerdem wurden die Wirkungen von anderen bekannten entzündungshemmenden Mitteln geprüft.

Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in einer 0,3 $igen Lösung von Carboxymethylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und in einer Menge von 1 ml pro 200 g Körpergewicht der Ratte verabreicht. Die Bestimmung des Auftretens einer Entzündung und Ulcusbildung im Magen wurde berechnet, indem die Grosse von Ulcusbereichen (mm ) jeder Ratte mit Hilfe des Gitters (Breite 1 cm, eingeteilt in 10 gleiche Teile) eines Stereomikroskops addiert wurde. Die Bestimmung erfolgte am Magen, der nach der Tötung des Tiers entfernt und 10 Minuten mit 1 #igem Formalin fixiert wurde.

Bei der ersten Methode wurde die zu prüfende Verbindung oral nach 24-stündigem Pasten verabreicht und dann wurde das Tier nach weiteren 18 Stunden unter Ätheranästhesie getötet. Der Grad der Ulcusbildung wurde in der vorstehend beschriebenen Weise bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Geprüfte Ver bindung	Anzahl der Tiere	Verabreichte Menge (mg/kg p.o)	Grosse (mm ) des ulcerierten Ge bietes des Magens
Phenylbuta zon	10	200	6,6 ± 1,31
Aspirin	10	200	9,7 - 1,36
Indometha cin	10	20	8,0 ί 1,22
Verbindung 1	10	50	4,1 - 0,46
Verbindung 7	10	50	2,4 - 0,49 **
Kontrolle	10	—	0,8 ± 0,19

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** Beobachtete signifikante Differenz bei ρ = 0,01

(Bestimmung auf Basis der Differenz zwischen den Mittelwerten der Gruppen, denen die Verbindung verabreicht wurde und der Gruppen, denen Phenylbutazon verabreicht wurde).

Gemäß einer zweiten Methode erfolgte die erste orale Verabreichung nach 24-stündigem Pasten und eine zweite orale Verabreichung wurde nach einem weiteren 12-stündigem lasten vorgenommen. Jedes Tier wurde dann 6 Stunden nach der zweiten Verabreichung unter Ätheranästhesie getötet. Der Grad der ülcusbildung wurde dann in der vorstehend beschriebenen Weise bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Diese Methode wurde angewendet, um die Wirkung nach wiederholter Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu beobachten.

!Tabelle 5

Geprüfte Ver bindung	Anzahl der Tiere	Verabreichte Menge (mg/kg p.o.)	Grosse (mm ) des ulcerierten Ge bietes des Magens
Phenylbuta zon·	10	200 χ 2	17,2 ± 1,93
/Ispirin	10	200 χ 2	27,2 ± 3,01 *
Indometha cin	10	20 χ 2	15,3 - 1,20
Verbindung 1	10	50 χ 2	11,3 - 2,00 *
Verbindung 7	10	50 χ 2	10,3 * 1,00 **
iontrolle	9	-	1,0 ± 0,54

* : Beobachtete signifikante Differenz bei ρ = 0,01 ( Bestimmung auf Basis der Differenz zwischen den Durchschnittswerten bei Gruppen, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde und bei Gruppen, denen Phenylbutazon verabreicht wurde)

**: Beobachtete signifikante Differenz bei ρ = 0,01 (wie oben).

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Wie in Tabellen 4 und 5 gezeigt wurde, war die Wirkung der er findungsgemäßen Verbindungen auf den Magen relativ gering und offensichtlich geringer als von Indomethacin.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

(a) 75,5 g (0,5 Mol) cis-4-Cyclohexen-l,2-dicarbonsäure-anhydrid wurden zu 600 ml Eisessig gegeben und danach wurden dem Gemisch 82,5 g (0,5 Mol) oc-(p-Aminophenyl)-propionsäure zugesetzt. Das -erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Erhitzen gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in Wasser eingegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Eiltration gewonnen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei quantitativ oo -ßt- (1,3-Dioxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindoliny 1) -phenyIjpropionsäure (135,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193⁰C erhalten wurde.

(b)· 15,0 g (0,05 Mol) der vorstehend unter (a) erhaltenen oo -/4-(1,3-Dioxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-is oindoliny1)-pheny !/-propionsäure wurden in 70 ml Dimethylsulfoxid gegeben und das Gemisch wurde auf 60⁰C erhitzt. Zu dem Gemisch wurden dann unter Rühren während einer Dauer von 10 Minuten 3,8 g (0,1 Mol) Eatriumborhydrid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 85⁰C erhitzt und 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. ITachdem die Reaktion vervollständigt war wurde das Gemisch in Eiswasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck von dem Extrakt entfernt, wobei ^-/4-(3-Hydroxy-l-oxo-4,7,8,9~tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure in Form eines Öls erhalten wurde.

(c) Das vorstehend in Stufe (b) erhaltene Öl wurde als solches

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in 200 ml 3,5 $ige wässrige Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter Erhitzen 2 Stunden lang gerückflußt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,0 g (Ausbeute 65,0 j£) c^-/4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-pheny!/-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221,5⁰C erhalten wurden.

Die Struktur des Produkts wurde durch folgende analytische Daten bestätigt :

Massenspektrum : 283 M⁺ (Linie des Molekülions) IR-Spektrum (KBr) cm""¹ : 3100 - 2500 (-COQH),

1710 (-C0-),

1640 (-CON-).

NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid - dg).

ν»- Proton-Verhältnis

3,40	Phenyl
3,81	Phenyl
3,80	-COOH
4,22	Vinyl
5,65	Methylen
6,38	Methin
7,04	Methylen
7,20	Methylen
8,64	Methyl
Elementaranalyse ;


berechnet :
gefunden :

Duplett 28 Hertz Duplett 28 Hertz Singulett(breit) 1

Singulett(breit) 2(5- und 6-Stellung)

Singulett 2(3-Stellung)

Quadruplett 1

Duplett (breit) 27 Hertz η 4- und

Duplett (breit) 27 Hertz

Duplett 37 Hertz

H, 6,05 $>\ C, 72,06 £; N, 4,94 %.

H, 6,00 %y C, 72,09 #;■ N, 4,99 %.

Es wurde somit bestätigt, daß die Verbindung folgende Struktur hat :

η 4-

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—/ \—CH-COOH CH3

Beispiel 2

(a) Ölige a.-/4-( 3-Hydroxy-l-oxo-4,7,8,9-tetraliydro--2--isoindo-Iinyl)-phenyl7-propionsäure, die nach der in Stufe (b) des Beispiels 1 beschriebenen Weise hergestellt worden war, wurde in Wasser gegeben und nach dem sorgfältigen Waschen mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter wässriger Matriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck durch leichtes Erwärmen entfernt, wobei in Form eines kristallinen Rückstands 5,0 gcc-/4-(3-Hydroxy-l-oxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure (Ausbeute 33,3 f») mit einem Zersetzungspunkt von 82 bis 85⁰C erhalten wurden.

(b) 5,0 g (0,0166 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden dann zu 50 ml 3,5 $iger wässriger Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde unter Erhitzen 2 bis 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Dabei schieden sich spontan Kristalle ab. Falls die spontane Eristallabscheidung nicht erzielt wird, kann sie durch Verdampfen unter vermindertem Druck hervorgerufen werden. Diese Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dabei wurden 3,8 g (81,0 $) 00 -/*4-(l-Oxo-4-,7-dihydro-2-isoindolinyl)-pheny37-propionsäure, F, 220 bis 221,5⁰C, erhalten. Die Identität dieser Verbindung mit der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde mit Hilfe des Mischschmelzpunkts (Bestimmung des Schmelzpunkts eines Gemisches der Verbindungen) bestätigt.

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Beispiel 3

3..Ö g (0,01 Mol) α-/V(3-Hydroxy-l-oxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure, die in der in Stufe (a) des Beispiels 2 beschriebenen Weise hergestellt worden "war, wurden zu 20 ml Essigsäure gegeben und das Gemisch wurde bei 20⁰C gehalten. 3,92 g Zinkpulver wurden unter Rühren zu der Lösung gegeben, danach wurden 9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise während etwa 10 Minuten zu dem Gemisch zugefügt, wobei die !Temperatur bei 20⁰C gehalten wurde. 30 Minuten nach der vollständigen Zugabe wurden weitere 9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure dem Gemisch unter den gleichen Bedingungen zugesetzt. Nach Beendigung dieser zweiten Zugabe wurde das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 20⁰C gerührt. Am Ende dieses Zeitabschnittes wurde das überschüssige Zink abfiltriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Die gebildete wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Eatriumhydrogencarbonat und erneut mit lasser gewaschen. Der Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und durch Säulenchroma-

tographie unter Verwendung von Silicagel (Wako-Gel C-200) an einer Säule mit 2 cm Durchmesser und 18 cm Länge mit Benzol als EIutionsmittel gereinigt. Die gewünschte a-/4-(l-0xo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-pheny!/-propionsäure wurde gewonnen. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 110 bis 113⁰C. ITach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther wurde 0,5 g (17,5 f°) der kristallinen Substanz mit einem. Schmelzpunkt von 115 bis 116⁰C erhalten.

Die Struktur wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarot-Spektroskopie- und HMR-Spektroskopie bestätigt :

Massenspektrum : 285 M⁺ (Linie des Molekülions) IR-Spektrum cm"¹ ι 3100 - 2500 (OH), 1700 (C=O).

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264Q884

Beispiel 4

(a) Äquimolare Mengen an Cyclohexan-l^-dicarbonsäureanhydrid und p-Aminophenylessigsäure wurden in der in Stufe (a) des Beispiels 1 beschriebenen Weise umgesetzt, wobei in quantitativer Ausbeute 4-(lj3-Dioxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure (P. 219 - 221⁰C) erhalten wurde.

(b) 0,02 Mol der so erhaltenen 4-(l,3~Bioxo-hexahydro-2-isoindolLnyl)-phenylessigsäure wurde in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1,14 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid in der in Stufe (b) des Beispiels 1 beschriebenen Weise reduziert und dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausgefällt wurden. Diese Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Dabei wurden 5,0 g (86,2 %) 4-(3-Hydroxy-l-oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure erhalten, die sich bei 145⁰C zersetzte.

Die Struktur dieser Verbindung wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie und HMR-Spektroskopie bestimmt.

MassenSpektrum : 289 M (linie des Molekülions)

(c) Zu 20 ml Essigsäure wurden 2,87 g (0,01 Mol) der in der vorstehenden Stufe (b) hergestellten 4-(3-Hydroxy-l-oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure zugefügt. Das Gemisch wurde unter Erhitzen.2 Stunden gerückflußt und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein kristalliner Rückstand verblieb. Diese Kristalle wuiden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei 2,5 g (89 $) 4-(l-0xo-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure, F. 189 - 191⁰C,erhalten wurden.

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Die Struktur wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie und NMR-Spektroskopie bestätigt.

MassenSpektrum : 271 M⁺ (Linie des Molekülions) Beispiel 5 ·

(a) Äquimolare Mengen Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid und OC-(p-Aminophenyl)-propionsäure wurden in der in Stufe (a) des Beispiels 1 "beschriebenen Weise umgesetzt, wobei in quantitativer Ausbeute oc-£/\.- (1,3-Dioxo-hexahydro-2-isoindoliny 1) -pheny!/-propionsäure, P. 224 - 226⁰C, erhalten wurde.

(b) Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Stufe (b) des Beispiels 4 wurden 6,0 g (0,02 Mol) dieser oc-^4-(l,5-Dioxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure reduziert und zur Gewinnung der Kristalle aufgearbeitet. Diese Kristalle wurden aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert, wobei 5,7 g (90 $£) cC-/4-"(3-Ii7droxy-l-oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl]~- propionsäure erhalten wurden, die sich bei 162⁰C zersetzten. Die Struktur wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie Infrarotspektroskopie und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Massenspektrum : 303 M⁺ (Linie des Molekülions)

(c) Nach der in Stufe (c) des Beispiels 4 beschriebenen Verfahrensweise wurden 3,0 g (0,001 Mol) der in der vorstehenden Stufe (b) gebildeten c*-ß.-(3-Hydroxy-l-oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure in (κ-/4-(1--0χο-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure übergeführt. Nach dem Umkristallisieren dieser Verbindung aus Äthanol wurden 2,4 g (80 <f) Kristalle erhalten, die bei 182 - 184⁰C schmolzen.

Die Struktur dieser Verbindung wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie und NMR-Spektroskopie bestimmt.

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Massenspektrum : 285 M⁺ (Linie des Molekülions)

Beispiel 6

Nach der in Beispiel 3 "beschriebenen Verfahrensweise wurden 2,87 g (0,01 Mol) 4-(3-Hyaroxy-l~oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure, die wie in Stufe (b) des Beispiels 4 hergestellt worden war unter Bildung von 4-(l-0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure reduziert. Nach dem Entfernen des überschüssigen Zinks durch Filtration wurde Wasser zugesetzt, um die Kristalle auszufällen und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther upikristallisiert. Dabei wurden 2,2 g (80 #) der gewünschten Verbindung erhalten, die bei 157 bis 159⁰C schmolz. Die Struktur der Verbindung wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Massenspektrum : 273 M⁺ (Linie des Molekülions) Beispiel 7

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise wurden 3,0 g (0,01 Mol) cc -/4- (3-Hydroxy-1-oxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure, die in der in Stufe (b) des Beispiels 5 beschriebenen Weise hergestellt worden war, unter Bildung von <^-/4-(l~ 0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-pheny^-propionsäure reduziert. Nach dem Entfernen des Zinküberschusses durch Filtration wurden Kristalle durch Zugabe von Wasser ausgefällt und durch Filtration gewonnen. Die gewonnenen Kristalle wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 2,5 g (86,0 fo) der gewünschten Verbindung erhalten, die bei 147 bis 148,5°C schmolz. Die Struktur der Verbindung wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie

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und MR-Spektroskopie "bestätigt.

Massenspektrum : 287 M⁺ (Linie des Molekülions) Beispiel 8

Uach der in Stufe (a) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden 9,1 g (0,06 Mol) cis^-Cyclohexen-l^-dicarbonsäureanhydrid und 9,0 g (0,06 Mol) p-Aminophenylessigsäure miteinander umgesetzt, wobei in quantitativer Ausbeute 15,4 g 4-(l,3-Dioxo-4-,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure erhalten wurden, die nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 174 bis 176⁰C schmolz.

Hach der in Stufen (b) und (c) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde diese Verbindung mit Natriumborhydrid unter Bildung von 4-(3-Hydroxy-l-oxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure reduziert, die dann zu 4-(l-0xo-4»7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure dehydratisiert wurde. ITach der Um- -kristallisation aus Äthanol wurden 7,8 g (50 fo) Kristalle erhalten, die bei 198 bis 200⁰C schmolzen. Die Struktur der so erhaltenen Verbindung wurde durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie und IJMR-Spektroskopie bestätigt.

Massenspektrum : 269 M⁺ (Linie des Molekülions) Beispiel 9

Zu einem Gemisch aus 3,0 g (0,01 Mol) ^-A-(l,3-Dioxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure, die in der in Stufe (a) des Beispiels 1 beschriebenen Weise hergestellt worden war, wurden 150 ml Äthanol und 210 ml Dioxan in einem mit Kühler, Rührer und Thermometer versehenen Kolben mit 0,02 Mol

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Natriumborhydrid versetzt,das gebildete Gemisch wurde 4 Stunden auf 25⁰C erwärmt und danach in Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand hinterblieb, der nach dem Vermischen mit 40 ml 5 gew.-^iger wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen und Rühren während 3 Stunden gerückflußt wurde. Fach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gewonnen und gut mit Wasser gewaschen wurden Die Kristalle wurden dann abgetrennt und durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt. Dabei wurde 0,08 g (10 %) der Verbindung 1 mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221,5⁰C erhalten.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 3_P2 g (0,01 Mol)£t-/4~(l,3-Dioxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolrnyl)~phenyl/-propionsäure-äthylester (im wesentlichen wie in Stufe (a) des Beispiels 1 hergestellt), jedoch unter Verwendung von Äthyl-os-(p-Aminophenyl)-propionat), und 6 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben auf 50⁰C erhitzt. Danach wurden 0,19 g (0,005 Mol) Natriumborhydrid während eines Zeitraums von 10 Minuten dem Gemisch zugesetzt. Dieses Gemisch wurde dann weitere 5 1/2 Stunden auf 50 C erwärmt« Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, welches schließlich mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und danach mit Äthylacetat extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde nach der Zugabe von 50 ml 3*5 gew.-^&iger Chlorwasserstoff säure unter Rühren durch Erwärmen während 2 Stunden gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle, die sich abgeschieden hatten, durch Filtration gewonnen_s gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropy!alkohol umkristallisiert. Dabei wurden 1,8 g (65 /&) oc -ßr-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenylj-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221,5⁰C erhalten.

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..-■■■■■ or"

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 3,1 g (0,01 Mol) lthyl-4-(l,3~dioxohexahydro-2-isoindQlinyl)-phenylacetat und 6 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem mit Rührer und !Thermometer versehenen Kolben auf 50⁰C erwärmt. Dann wurde 0,19 g (0,005 Mol) Natriumborbydrid dem Gemisch während einer Dauer von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 5 1/2 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Im Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, welches dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Xthylacetat extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt, wobei ein Rückstand verblieb, der nach der Zugabe von 50 ml einer wässrigen lösung von 3,5 Gew.-^ Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen und.Rühren während 2 Stunden gerückflußt wurde. Nach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gewonnen, gut mit ¥asser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert wurden. Dabei wurden .1,9 g (70 fo) 4-(l-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure erhalten. -

Beispiel 12 -

Ein Gemisch aus 16 g (0,05 Mol) Äthyl-«:-Z4-(l,3-dioxo-4,7»8»9-tetrahydro-2-isoindolinyl)—phenyl7-propionat und 30 ml Dimethylsulf oxid wurde in einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben auf 5O⁰C erwärmt. Zu dem Gemisch wurde dann während eines Zeitraums von 10 Minuten 1 g (0,025 Mol) Hatriumborhydrid zugesetzt, wonach das Gemisch weitere 5,5 Stunden auf 50⁰C erwärmt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, welches dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit A* thy lace tat extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck von dem Extrakt entfernt, so

ORfGlNAL INSPECTED

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daß ein Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 150 ml Essigsäure und 19 g (0,3 Mo!) Zink zugefügt. Während die Temperatur bei einem Wert nicht über 20⁰C gehalten wurde, wurden 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise unter Rühren während einer Dauer von 30 Minuten zu dem Gemisch zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 20⁰C der Reaktion überlassen und wurde danach mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck von dem Extrakt entfernt, wobei ein Rückstand hinterblieb, der nach der Zugabe von 200 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 16 g Kaliumcarbonat unter Erwärmen und Rühren während 2 Stunden gerückflußt wurde. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde dieses mit verdünnter Chiorwasserstoffsäure angesäuert und die dabei abgeschiedenen rohen Kristalle wurden abgetrennt und unter Verwendung einer Silicagel-Säule gereinigt. Dabei wurden 1,4 g (10 $) oi-/4—(l-Oxo-4,7,8_f9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-pheny!/-propionsäure9 Έ. 115 - 116⁰C, erhalten.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol) 0&-/4-(l,3-Dioxo-4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenyl£-propionitril und 8 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben auf 50⁰C erwärmt, lach der Zugabe von 0,19 g (0,005 Mol) Natriumborhydrid während eines Zeitraums von 10 Minuten wurde das Gemisch dann weitere 6 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Gemisch wurde schließlich mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt, wobei ein Rückstand verblieb, der nach der Zugabe von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen und Rühren während 3 Stunden gerückflußt wurde. Hachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewQnnen, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropy!alkohol umkristalli-

ORlGlNAL INSPECTED

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siert. Dabei wurden 2,2 g (80 ^) ^-/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure, P. 220 - 221,5⁰C, erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol) 4-(l₉3-Dioxo-4,7,8_s9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylacetonitril und 8 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem mit einem Rührer und einem !Thermometer versehenen Kolben auf 50⁰C erwärmt. Zu dem Gemisch wurde 0,19 g (0,005 Mol) Natriumborhydrid während eines Zeitraums von 10 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde dann β Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und nach dem Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem Extrakt durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt <, wobei ein Rückstand verblieb, der nach der Zugabe von 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Erhitzen und Rühren während 3 Stunden gerückflußt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, gut mit Wasser gewaschen ₉ getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden I₅5 g (60 fo) 4~(l-Qxo-4_s7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäures, IO 198 ■=> 200⁰C₀ erhalten»

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 13,4 g (0,05 Mol) 4~(l_i>3-Dioxo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylacetonitril und 40 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kolben auf 50⁰C erwärmt. 1 g (0,025 Mol) Hatriumborhydrid wurde dem Gemisch während eines Zeitraums von 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde dann weitere 6 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei 6,7 g des kristallinen Rohprodukts erhalten wurden.

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Diese 6,7 g des kristallinen Rohprodukts wurden mit 75 ml Essigsäure und 9,5 g Zink vermischt. Während die Temperatur bei nicht über 20⁰C gehalten wurde, wurden dann 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure während eines Zeitraums von 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20⁰C der Reaktion überlassen und danach filtriert. Das Filtrat wurde in 200 ml Wasser gegossen, um Kristalle auszufällen, die dann mit Wasser gewaschen wurden. Dabei wurden 5,5 g dieser Kristalle erhalten.

Diese 5,5 g Kristalle wurden in ein Gemisch aus Äthanol, Wasser und Natriumhydroxid gegeben und das gebildete Gemisch wurde unter Erhitzen 3 Stunden gerückflußt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde es mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei 3,5 g 4~(l-0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure, F. 157 - 159°C, erhalten wurden.

Beispiel 16

gionat

Ein Gemisch aus 8₉37 g (0,03 Mol) oc_/4_(i-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-pheny!/-propionsäure und 30 ml Wasser wurde etwa 1 Stunde gerührt„ Am Ende dieses Zeitraums wurde eine Lösung von 2,41 g (0,01 Mol) Aluminiumchlorid-hexahydrat in 50 ml Wasser zu der gebildeten Lösung zugefügt. Der weiße Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und mit 75 ml Wasser gewaschen. Der gebildete weiße Feststoff wurde dann 4 Stunden bei 105⁰C getrocknet» Dabei wurden 9,0 g eines weißen Feststoffes gebildet, der in den meisten organischen Lösungsmitteln kaum löslich, in.Dimethylsulfoxid etwas löslich war und einen Schmelzpunkt von mehr als 300⁰C hatte.

Berechnet für (C₁₇H₁₆NO₅)-Al : Al, 3,09 #

Gefunden : Al, 3,15

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IR-Spektrum : 3000 - 2700 cm"¹ (-0H)₈ 1680 cm"¹ (Q = O)

1670cm"¹ (0=0).

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 0,5 g (0,0018 Mol) cc-/4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl/™propionsäure, 0,072 g (O₅₁0018 Mol) Natriumhydroxid und 5 ml Wasser wurde etwa 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung dieses Zeitraums wurde eine Lösung von 0,434 g (0,0018 Mol) Aluminiumehlorid-hexahydrat in 10 ml Wasser tropfenweise bei Raumtemperatur dem Gemisch zugefügt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit 75 ml Wasser gewaschen und 4 Stunden bei 105⁰O getrocknet. Dabei wurde 0,45 g eines weißen Feststoffes erhalten, der kaum löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln und etwas löslich in Dimethylsulfoxid war und einen Schmelzpunkt von mehr als 300⁰C hatte.

Berechnet für (O₁₇H₁₆NO₅ )^&l ι Al, 3,09 Gefunden : Al, 3,08

IR-Spektrum : 1680 cm"¹ (C=O), 1670 cm"¹ (C=O) Beispiel 18

Zu einem Gemisch aus 1,38 g (0,005 Mol) c*,-/4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure, 0,265 g (0,0025 Mol) kalzinierter Soda und 100 ml Wasser wurde unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,808 g (0,0017 Mol) Wismutnitrat in 50 ml Wasser zugefügt. Der gebildete weiße Nieder schlag wurde etwa 2 Stunden stehengelassen. Nach der Filtration und dem Waschen mit Wasser wurde der weiße Niederschlag etwa 4 Stunden bei 105⁰G getrocknet. Dabei wurden 1,66 g eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300⁰O erhalten.

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Berechnet für (C₁₇H₁₆MO₅)_Bi ί BI, 19,8 % ' Gefunden 1 Bi, 19.53 36

IR-Spektrum : I67O ce"¹ (C=O)

BTadiäen in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt :

Äthyl- c?c -/4- (l-oxo-4j 7-diaydro-2-isoiBdolinyl) -phenyl7-propi onat (Verbindung 9)

P. 134 - 135,5⁰C

ix—/4- (l-Oxo-417-dihydro-2-isoindolinyl) -phenylj-propionamid (Verbindung 10)

P, 229 - 231⁰C

oc-/4-(l-Oxo-4 j 7-öihydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäure-

morpholid (Verbindung 11)

P.

⁰⁶-/4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionsäurediäthylamid (Verbindung 12)

P. 159 - 161°C

Hatrium- 0C-/4-(l-oxo-4 ₉ 7-dihydro-2~isoindoliny1)-phenyl7-propionat (Verbindung 13)

(Zersetzung)

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Claims

PATENTANSPRÜCHE
Ii Hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivate der allgemeinen formel (I)

CH-CO-B

in der A einen gesättigten Cyclohexanring oder einen Cyelohexanring, der eine oder zwei nichtkonjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist,

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
B eine Hydroxylgruppe, die Gruppe -OR , in der R eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe

2 3 2 3
-NR R , in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils .

für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3

2 3

Kohlenstoffatomen stehen oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe bilden, bedeuten ·

sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.

2. Hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivate nach Anspruch 1 , g e k e η η ζ ei c h η e t durch die Formel (Ia) :

709812/1077 owqinal inspected

(Ια)

in der der Ring A¹ gemeinsam mit dem 5-gliedrigen Ring, an den er ankondensiert ist, ein 4,7-Dihydro-l-oxo-isoindolin- oder 4i5,6,7-0]etrahydro-l-oxo-isoindolin-Ringsystem bildet und R und B die in Anspruch 1 gegebene Definition haben, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.

3. Hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivate nach Anspruch !,gekennzeichnet durch die Formel (Ib)

CK-COOH R

(Ib)

in der der Ring A¹ gemeinsam mit dem 5-gliedrigen Ring, an den er ankondensiert ist, ein 4»7-Dihydro-l-oxo-isoindolin- oder 4,5|6,7-ietrahydro-l-oxo-isoindolin-Ringsystem bedeutet und R die in Anspruch 1 gegebene Definition hat, sowie pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.

4. Hydrierte l-Oxo-ieoindolin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Cyclohexan-, 1-Cyclohexen-, 4-Cyclohexen- oder 1,4-Cyclohexadienring bedeutet.

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5. Hydrierte 1—Oxo-isoindolin-Derivate nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet , daß B eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, Methylaminogruppe,. Äthylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropy!aminogruppen Dimethylaminogruppe, Diäthylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe, Pyrrolidiny!gruppe, Piperidylgruppe oder eine Morpholinogruppe "bedeutet.

6. Hydrierte 1-Oxo-isoindolin-Derivate nach Anspruch !,gekennzeichnet durch folgende chemische Bezeichnungen :

cc-/4-(1-Qxö-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure; cc-/4-(l-Oxo-4,7,8,S-tetrahydro-Z-isoindolinyl)-phenylZ-propionsäure;

4-(l-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure; 4-(l-0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenylessigsäure; oc -/4-(l-0xo-hexahydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäure; 4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindoliny)-phenylessigsäure; Aluminium- K, -/4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionat;

¥ismut-cc-/4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl/-propionat; Äthyl-oc-f4-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionat; po -/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäureamid; ⁰^-/4-(l-Oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäuremorpholid;

oc -/4-(l-0xo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-phenyl7-propionsäurediäthylamid;

Natrium- ⁰C-A-(l-oxo-4,7-dihydro-2-isoindolinyl)-nat; und 709812/197?

r-(l-Oxo-4-9 5 ν δ j, 7-tetrabyäro-2-isoindoli nyl)-pheny!/-propionsäure.

7. Verfahren zur Herstellung υοώ hydrierten 1-Oxo-isoindolin-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 6_S dadurch gekenn zeichnet , daß man
(a) ein l,3*-Dioxo-isoindolin-Derivat der allgemeinen Formel (II)

CH-CO-B ill) R

in der A, R und B die in Anspruch 1 gegebene Definition haben, mit einem Borhydrid unter Bildung eines 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivates der allgemeinen Formel (III) reduziert

_s ,0H

"■ I ti // W «kit «*m a« f T T T\

worin A, R und B die in Anspruch 1 gegebene Definition haben,

(b) das erhaltene 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivat (III) unter Bildung des 1-Oxo-isoindolin-Derivats (I) reduziert, dehydratisiert oder hydrolysiert, und

(c) gegebenenfalls die Verbindung (I) in ihr pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von hydrierten 1-Oxo-isoindolin-

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Derivateader Formel .(Ib) gemäß Anspruch 3^ dadurch g. e k e η η - ζ β i c h η e t , daß man

(a) ein l_?3=-Dioso-isoindolin-=DeriTat der allgemeiaen Formel (Ha)

in ;der A und R die in Anspruch 1 gegebene Definition hafo.en und B^r eine Fitril=ρ Ester- oder Amidgruppe bedeutet_p mit einem Bor-Ijydrid ^u einem 3=-Hiydroxy«=l"Oxo-»isoindolin-=Derivat der allgemeinen Formel (IHa) reduziert

Ulla)

in der A, R und B¹ die vorstehend gegebene Definition haben,

(b) das erhaltene 3-Hydroxy-l-oxo-isoindolin-Derivat (IHa) unter Bildung der Verbindung (Ib) hydrolysiert und

(c) gegebenenfalls die Verbindung (Ib) in ihr pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge k e η η ζ eich -? η e t ,daß man in Stufe (b) die Reduktiondes 3-Hydroxy-l-oxoisoindolin-Derivats (IH) durchführt.

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10. Verfahren nach -Anspruch S₉ η e t ρ daß maa die Reduktion in Verbindung (III) mit einem führt«,

gekennzeich-(b) durch Behandlung der und einer Säure durch-

11. Verfahren nach Anspruch 10 ₉ dadurch gekennzeich ne t s daß man als Metallpulver Zinkpulver und als Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet«

12 ο ¥©rfaliren aach Anspruch 10 oder H₉ dadurch g e k e η η seicliBet _g daß man die Reduktion bei einer Temperatur zwischen 10⁰C und Raumtemperatur durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (b) eine Dehydratation durchführt.

14- Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratation in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Essigsäure verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet , daß man als Borhydrid ITatriumborhydrid verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 16, dadurch g e -

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kennzeichnet ₉ daß man die Reduktion in Stufe (a) in einem polaren Lösungsmittel durchführt«,

18. "Verfahren nach Anspruch 17 _f dadurch g e k en η ζ ei c h net, daß man als polares Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet .

19. Entzündungshemmendes Mittel, das einen entzündungshemmenden Wirkstoff, einen üblichen pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls übliche Zusätze enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als entzündungshemmenden Wirkstoff ein hydriertes 1-Oxo-isoindolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Verbindung enthält.

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