DE1618568B2 - Benzyloxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzyloxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE1618568B2 DE1967J0033909 DEJ0033909A DE1618568B2 DE 1618568 B2 DE1618568 B2 DE 1618568B2 DE 1967J0033909 DE1967J0033909 DE 1967J0033909 DE J0033909 A DEJ0033909 A DE J0033909A DE 1618568 B2 DE1618568 B2 DE 1618568B2
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Description

CH,O—M
worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M ein Metallatom ist, mit
ίο einer Säure bzw. deren Derivat der allgemeinen
Formel
Z ■ CR1R2 · COX
umsetzt, worin R1, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z ein
Halogenatom ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Ester, Amid oder Salz, wie im Anspruch 1 definiert, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
M-O-CR'R2 · COX
umsetzt, worin X, Y, R1, R2, Z und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben, worauf man gewünschtenfalls eine Carbonsäure in einen Ester, ein Amid oder ein Salz, wie angegeben, oder Ester, Amid oder Salz, wie angegeben, in eine Carbonsäure durch bekannte Mittel umwandelt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungs- oder Trägermitteln.
Die Erfindung betrifft Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
CH7-O- CR1R2 ■ COX
worin Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste und X eine OH-, OR3— oder NHR4-Gruppe bedeuten, wobei R3 ein nicht substituierter Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 2, 3 oder Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest substituiert ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Carbonsäuren.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen genannten Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH7O-M
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Metallatom ist, mit einer Säure bzw. deren Derivat der allgemeinen Formel
Z · CR1R2 ■ COX
umsetzt, worin R1, R2 und X die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Ester, Amid oder Salz, wie im
Anspruch 1 definiert, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
M-O-CR'R2 ■ COX
umsetzt, worin X, Y, R1, R2, Z und M die vorstehend angegebene Bedeutung haben, worauf man gewünschtenfalls eine Carbonsäure in einen Ester, ein Amid oder ein Salz, wie angegeben, oder Ester, Amid oder Salz, wie angegeben, in eine Carbonsäure durch bekannte Mittel umwandelt.
Es wurde gefunden, daß die neuen Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate die Konzentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum von Ratten verringern und darüber hinaus auch die Konzentration von Fibrinogen im Blutplasma von Ratten senken. Diese Wirkungen sind wertvoll in der Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, wie koronarer Arterienerkrankung oder Arteriosklerose. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen auch antiarthritische Eigenschaften bei Ratten, und diese Eigenschaften sind wertvoll zur Behandlung gewisser Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis.
Von den angegebenen Derivaten der Benzyloxycarbonsäuren gemäß der Erfindung sind besonders hervorzuheben die Verbindungen, bei welchen R3 eine Methy1-, Äthyl-, 2-Äthoxyäthyl- oder 2-DimethyIaminoäthylgruppe bzw. R4 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Carboxymethyl- oder Äthoxycarbonylmethylrest bedeuten.
Die bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung bekannter Bindemittel zusammengestellt werden. Bevorzugte Präparate sind solche, die für orale Verabfolgung geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen. Eine einzelne Tablette oder Kapsel kann gewöhnlich von 0,01 g bis 0,5 g Benzyloxycarbonsäure oder deren Derivat enthalten, und einem Patienten kann eine Menge von 0,01 g bis 0,5 g pro Tag verabfolgt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Arthritis wurde durch folgende Untersuchungen nachgewiesen:
A. Es wurde die Wirksamkeit der Versuchsverbindungen innerhalb eines Zeitraumes von 21 Tagen an der Dicke eines Rattenfußes gemessen, der mit abgestorbenen Tuberkelbakterien infiziert war, und zwar unter Anwendung der Standardmethode von Newbould (Brit. J. Pharmacol, 1963, 21, 127 bis 136), wobei diese Methode derart abgewandelt wurde, daß eine 3 mg/ml-Lösung des Heilmittels anstelle einer 5 mg/ml-Lösung verwendet wurde, und die Dosierung der Versuchsverbindung wurde über 21 Tage fortgesetzt.
Die prozentuale Verhinderung des Anwachsens der Fußstärke im Vergleich mit den Kontrollverbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
B. Die Wirksamkeit der Versuchsverbindungen hinsichtlich der Konzentration von «i-Säureglykoprotein im Blutserum der Ratten, die bei dem obigen Versuch verwendet wurden, wurde gemessen, und zwar indem eine Probe des Serums in der Menge von 20 bis 50 μΐ genommen und das ai-Säureglykoprotein durch die radiale Immunodiffusionstechnik von M an ei η i u. a. (Immunochem, 2, 235, 1965) bestimmt wurde. Die Konzentration an gefundenem «i-Säureglykoprotein wurde dann als prozentuale Verhinderung des Anwachsens der «,-Säureglykoproteinkonzentration ausgedrückt, wie sie in den als Kontrolltiere verwendeten Ratten gefunden wurde. Diese prozentuale Verhinderung des Anwachsens an α,-Säureglykoprotein wird als Maß des Ausmaßes angesehen, in dem das Tier gegenüber Gewebeschädigung in Verbindung mit dem arthritischen Prozeß geschützt wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Die bei den Versuchen verwendeten Verbindungen besaßen folgende Struktur:
R1 \ / V= Dosis X-CH2O F
Cl R2 • (
Prozentuale X}
Hemmung Z ■ COOH
I
der Ver R2
größerung Prozentuale
mg/kg/
Tag		 der Fußan Hemmung der
CH3 50 schwellung Vergrößerung
CH3 10 nach
21 Tagen		 der Konzentra
5 28 tion an «i-Säure-
H 50 18 glykoprotein
H 20 13 nach
21 Tagen
CH3 50 42 54
H C2H5 50 22 38
CH3 10 20 31
2 52 40
H 50 32 43
C2H5 20 23 54
10 37 71
b) Y 34 83
CH3 = -CH2- 40 7 29
CH3 59
18 51
66
25
Diese Verbindungen wurden mit Ibuprofen, einer Verbindung der Formel
CH3
CH3
CH2
C00H
CH3
verglichen, d. h. einem Mittel, das zur Behandlung von Arthritis klinisch verwendet wird. Hierbei wurden folgende Ergebnisse festgestellt:
mg/kg/Tag
Prozentuale
Hemmung der Vergrößerung der Fußanschwellung nach
21 Tagen
Prozentuale Hemmung der Vergrößerung der Konzentration an <xi-Säureglykoprotein nach 21 Tagen
26
10
0 0
Die gastrointestinale Reizung, die bei der Verabfolgung einer Testverbindung an gesunde Kontrollratten entsteht, wurde gemessen, indem diese täglich oral über
14 Tage verabfolgt und dann die Konzentration an ai-Säureglykoprotein in dem Blutserum der Ratten durch das oben angegebene Verfahren gemessen wurde. Die Vergrößerung der Konzentration an dem «l-Säureglykoprotein wurde als ein Maß der Gewebeschädigung angesehen, welche durch die Testverbindung hervorgerufen wird.
Die untersuchten Verbindungen besaßen folgende Strukturformel:
Cl
R1
CH2 -OC- COOH
R2
Hierbei wurden die in der folgenden Zusammenstellung angegebenen Ergebnisse erzielt, wobei der Wert für die Konzentration von «i-Säureglykoprotein einen Versuchswert darstellt, der der tatsächlichen Konzentration proportional ist.
Ri R2 Dosis Endkonzentration
an Λΐ-Säureglyko-
mg/kg/Tag protein
CH3 CH3 200 10
100 10
50 10
H H 100 15
H C2H5 50 13
Zum Vergleich sei festgestellt, daß der Versuchswert für nicht behandelte Kontrollratten 10 und für Ibuprofen bei einer Dosierung von 100 mg/kg 31 und bei einer Dosierung von 200 mg/kg 33 betrug.
Es ist also festzustellen, daß das bisher bekannte antiarthritische Mittel, Ibuprofen, wirksam ist, indem es bei einer Dosierung von 100 mg/kg eine Anschwellung der Fußgröße verhindert Diese Verbindung besitzt bei dieser Dosierung jedoch keine inhibierende Wirkung hinsichtlich des Ansteigens des «l-Säureglykoproteins. Im Gegensatz hierzu sind jedoch die Erfindungsgemäßen Benzyloxycarbonsäuren wirksam, indem sie bei einer Dosierung der Größenordnung von 50 mg/kg ein Anwachsen der Fußgröße inhibieren und ein Ansteigen des ai-Säureglykoproteins verhindern. Wenn diese Verbindungen in Dosierungen verabfolgt werden, bei denen keine bemerkenswerte Wirkung bezüglich einer Veränderung der Fußgröße beobachtet wird, d. h. eine Inhibierung von weniger als 25% erfolgt, so ist dabei die Wirkung auf die Konzentration des on-Säureglykoproteins immer noch bemerkenswert Diese Beobachtung zeigt daß ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Wirkungsart der neuen Verbindungen besteht Es kommt noch hinzu, daß die neuen Verbindungen weniger ulcerogen sind als die bekannte Verbindung.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert:
10
20
35
40
45
55
60
Beispiel 1
Eine Lösung von 40 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol in 360 Teilen Xylol wird während 15 Minuten bei 15 bis 200C zu einer gerührten Suspension von 12 Teilen einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl in 135 Teilen Xylol zugegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt worauf 40 Teile Äthyl-«-brom-a-methylpropionat bei 15 bis 200C während 15 Minuten hinzugegeben werden. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 1000 Teile Wasser eingegossen. Die Xylolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit 250 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 6O0C) verrührt, wonach die Mischung gefiltert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden 200 Teile Äthanol, 50 Teile Wasser und 26 Teile Kaliumhydroxid zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 Teile Wasser eingegossen, und die Mischung wird dreimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Die Mischung wird gefiltert, und das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man «-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure, Smp. 154 bis 1550C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 63 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid (das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde), 20 Teilen wasserfreien Kaliumacetats und 150 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt Dann wird die Mischung abgekühlt und in 1000 Teile kalten Wassers eingegossen, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird zusammen mit einem Gemisch aus 800 Teilen Äthanol, 70 Teilen Kaliumhydroxid und 140 Teilen Wasser 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 1000 Teilen Wasser für 15 Minuten verrührt worauf die Mischung gefiltert wird Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan umkristallisiert Dabei erhält man 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol, Smp. 134 bis 135° C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 6,6 Teilen Äthyl-a-hydroxy-a-methylpropionat in 20 Teilen Dimethylformamid wird während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Mischung aus 3,5 Teilen einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl (aus welcher das öl mit Äther gewaschen wurde) und 50 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und eine Lösung von 1 Iß Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-benzylchlorid in 50 Teilen Dimethylformamid wird dann während 1 Stunde bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Mischung wird 17 Stunden bei 30 bis 35° C gerührt und dann zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird zu 500 Teilen Wasser zugegeben und die Mischung wird zweimal mit je 200 Teilen Äther extrahiert Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und dem öligen Rückstand werden 100 Teile Äthanol, 20 Teile Wasser und 10 Teile konzentrierter wäßriger Natriumhydroxidlösung zugesetzt Die Mischung wird
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 500 Teilen Wasser verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man «-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure, Smp. 154 bis 155° C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphe- ι ο nyl)benzylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 200 Teile Zinn(IV)-chlorid während 1 Stunde zu einer auf -2 bis +20C gehaltenen gerührten Lösung von 280 Teilen 4-Chlordiphenyl und 240 Teilen Äthoxymethylchlorid in 2500 Teilen Äthylendichlorid zugegeben. Die Suspension wird noch 5 Minuten gerührt und dann in 1000 Teile Eiswasser eingegossen. Die untere organische Schicht wird abgetrennt und mit 200 Teilen wässeriger 2 n-Salzsäure und anschließend so lange mit Wasser gewaschen, bis die organische Lösung nicht mehr sauer ist. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 800 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 6O0C) verrührt. Das Gemisch wird gefiltert, und der Feststoff wird mit 200 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 6O0C) gewaschen. Der Feststoff besteht aus Bis-(4-chlorbiphenyl-4'-yl)methan und wird außer acht gelassen.
Das Filtrat und die Waschabgänge werden miteinander vermengt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 140 bis 145°C unter einem Druck von 0,2 mm Torr siedende Fraktion gesammelt wird. (Die bei niedrigeren Temperaturen siedenden Fraktionen stellen unveränderte Ausgangsstoffe dar und werden außer acht gelassen.) Die gesammelte Fraktion erstarrt beim Abkühlen. Man erhält 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid, Smp. 67 bis 68° C.
Beispiel 3
40
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, daß anstatt 40 Teile Äthyl-a-brom-amethylpropionat 34,5 Teile Äthyl-a-bromacetat verwendet werden. Dabei erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]essigsäure, Smp. 130 bis 132° C.
Beispiel 4
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt mit der Abweichung, daß anstatt 6,6 Teile Äthyl-a-hydroxya-methylpropionat 73 Teile Äthyl-a-hydroxy-a-methylbutyrat verwendet werden. Dabei erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylbuttersäure, Smp. 131 bis 132°C.
Beispiel 5
Eine gerührte Suspension von 3,5 Teilen <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure in
200 Teilen Warmwasser (mit 35 bis 4O0C) wird mit wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung titriert, bis die Mischung neutral ist. Die Lösung wird durch ein Filtermittel gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird 24 Stunden an Phosphorpentoxid bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält Natrium-«-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionat-halbhydrat.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 2,3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 12 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu 20 Teilen einer bei 10 bis 2O0C gerührten wässerigen Ammoniaklösung (spez. Gew. 0,88) zugegeben. Noch 40 Teile Benzol werden hinzugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid, Smp. 138° C.
Beispiel 7
Eine Mischung aus 3 Teilen <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 16 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer bei 10 bis 2O0C gerührten Mischung aus 1 Teil Methylamin-hydrochlorid, 20 Teilen Benzol und 25 Teilen einer 5°/oigen wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60 bis 8O0C) und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man N-Methyl-«-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid, Smp. 1060C.
Beispiel 8
Eine Mischung aus 5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 25 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer bei 10 bis 2O0C gerührten Mischung aus 2,5 Teilen Methylglycinat-hydrochlorid, 30 Teilen Benzol und 35 Teilen einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die Benzolschicht abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird dreimal aus Cyclohexan umkristallisiert, Man erhält N-Methoxycarbonylmethyla-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid, Smp. 96° C.
Beispiel 9
Es werden 0,9 Teile einer wässerigen 2 n-Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 0,6 Teilen N-Metho-
xycarbonylmethyl-a-^-ip-chlorphenylJbenzyloxy]-«- methylpropionamid in 20 Teilen Methanol zugegeben,
609 527/509
und die Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zu 100 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird mit konzentrierter wässeriger Salzsäure bei 15 bis 200C angesäuert, und das Gemisch wird gefiltert. Der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält N-Carboxymethyl-a-^-ip-chlorphenylJbenzyloxyJ-a-methylpropionamid,Smp.l43°C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure in 40 Teilen Tetrahydrofuran wird zu einer bei 10 bis 200C gerührten Lösung von 0,45 Teilen Diazoäthan in 40 Teilen Äther zugegeben. Die Lösung wird über Nacht auf Umgebungstemperatur gehalten und dann nacheinander mit wässeriger 2 η-Salzsäure, wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält ÄthyI-a-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-«- methylpropionat, Sdp. 175°C/0,3 Torr, Smp. 46 bis 47° C.
Beispiel 11
Es wird 1,0 Teil einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl zu einer bei 5 bis 100C gerührten Lösung von 3 Teilen a-[4-(p-ChIorphenyl)benzyloxy]-amethylpropionsäure in 25 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Dann läßt man die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen, worauf die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann werden 1,45 Teile 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden auf 950C erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 Teilen Wasser verrührt, und die Mischung wird zweimal mit je 80 Teilen Äther extrahiert. Die zusammengebrachten ätherischen Extrakte werden mit wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2-Dimethylaminoäthyl-a-[4-(pchlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionat, Sdp.
200° C/0,4 Torr.
Beispiel 12
Eine Mischung aus 2,0 Teilen a-[4-(p-ChIorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure und 10 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und eine Lösung von 0,63 Teilen 2-ÄthoxyäthanoI in 20 Teilen Pyridin wird hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten auf 95° C erwärmt und dann in 150 Teilen Eiswasser eingegossen. Die Mischung wird zweimal mit je 40 teilen Benzol extrahiert und die zusammengebrachten Benzolextrakte werden nacheinander mit wäßriger 2 n-Salzsäure, wäßriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit 40 Teilen siedenden Petroläther (Sdp. 60-800C) extrahiert und der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2-Äthoxyäthyl-a-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionat, Sdp. 195°C/0,l Torr.
Beispiel 13
Eine Mischung aus 1,15 Teilen 4-(p-ChlorbenzyI)benzylalkohol und 1,5 Teilen Thionylchlorid wird 5 Minuten auf 60° C erwärmt, und das überschüssige Thionylchlorid wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 Teilen Aceton gelöst, und dieser Lösung wird eine Lösung von 0,8 Teilen Natriumjodid in 5 Teilen Aceton zugegeben. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch aus 4-(p-chlorbenzyl)-benzyljodid und Natriumchlorid.
Es werden 0,24 Teile einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl zu einer Lösung von 0,6 Teilen Äthyl-a-hydroxy-a-methylpropionat in 10 Teilen Benzol zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Diese Mischung wird der vorstehend erwähnten Mischung, die 4-(p-Chlorbenzyl)benzyljodid enthält, zugesetzt, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden 20 Teile Äthanol, 2 Teile Wasser und 0,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 100 Teilen Wasser zum Sieden erhitzt, und die Mischung wird nach Zugabe von 10 Teilen eines Filtermaterials gefiltert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Man erhält a-[4-(p-Chlorbenzyl)-benzyloxy]-«-methylpropionsäure, Smp. 960C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Gasförmiges Chlor wird 6 Stunden durch 310 Teile 4-Chlor-4'-methylbenzophenon, das bei 135°C von einer elektrischen 500-Watt-Lampe beleuchtet wird, so lange durchgeblasen, bis eine Gewichtserhöhung von 43 Teilen erreicht wird. Die Mischung wird abgekühlt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 4-(p-ChlorbenzoyI)benzylchIorid, Smp. 103° C.
Eine Mischung aus 9 Teilen 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylchlorid, 9 Teilen Natriumacetat und 30 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden auf 8O0C erhitzt, wonach 30 Teile Wasser hinzugegeben werden. Die Mischung wird gefiltert und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat, Smp. 98° C.
Eine Lösung von 136 Teilen wasserfreien Aluminiumchlorids in 400 Teilen Äther wird während 15 Minuten zu einer bei 100C gerührten Mischung aus 19 Teilen Lithiumaluminiumhydrid und 1500 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt auf 100C gebracht wonach eine Lösung von 87 Teilen 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat in 200 Teilen Äther während 20 Minuten hinzugegeben wird. Die Mischung wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt dann auf 100C gebracht, wonach 50 Teile Äthylacetat sorgfältig hinzugegeben, werden. Die Mischung wird in verdünnte wäßrige Schwefelsäure eingegossen, und die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewä-
sehen und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird zusammen mit 1000 Teilen Äthanol, 100 Teilen Wasser und 20 Teilen Natriumhydroxid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit
Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Man erhält 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol,Smp.78°C.
Beispiel
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt mit der Abweichung, das anstatt 6,6 Teile Äthyl-oc-hydroxy-(X-methylpropionat 5,2 Teile Methyllactat verwendet werden. Man erhält a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]propionsäure, Smp. 133° C.
Beispiel
Eine Mischung aus 100 Teilen Calcium-a-[4-(p-Chlorphenyl)-benzyloxy]-a-methylpropionat, 94 Teilen Maisstärke, 45 Teilen Alginsäure und 3,5 Teilen Magnesiumstearat wird zu Klumpen gepreßt, die dann in Körnchen zerbrochen werden. Die Körnchen werden durch ein 8er Maschengitter durchgeleitet, wonach 3,5 Teile Magnesiumstearat hinzugegeben werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten gepreßt, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.
Beispiel
Eine Mischung aus 100 Teilen <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure, 94 Teilen Maisstärke und 3 Teilen Magnesiumstearat wird zu Klumpen gepreßt. Die Klumpen werden in Körnchen zerbrochen, die dann durch ein 8er Maschengitter geleitet werden. Die Körnchen werden dann mit einer ausreichenden Menge von einer Lösung von 15 Teilen Schellack und 5 Teilen Lebertran in 800 Teilen Äthylalkohol überzogen. Anschließend werden 3 Teile Magnesiumstearat hinzugegeben, wonach die Körnchen zu Tabletten gepreßt werden, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.
Die bei den Beispielen 15 und 16 angewandte <%-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure bzw. deren Salze können jeweils durch eine gleiche Menge von irgendeinem der beschriebenen Wirkstoffe ersetzt werden. Dabei erhält man ebenfalls pharmazeutische Massen, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.
Beispiel 17 Eine Mischung aus 50 Teilen Äthyl-a-[4-(p-chlorphe-
nyl)-benzyloxy]-<x-methylpropionat, 203,5 Teilen Lactose, 9 Teilen Alginsäure, 15 Teilen Maisstärke und 45 Teilen einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung wird zu einem Granulat verarbeitet und durch ein 16er Maschengitter geleitet. Die Körnchen werden bei 50 bis 55°C getrocknet und durch ein 20er Maschengitter
45 geleitet, wonach 15 Teile Maisstärke und 3 Teile Magnesiumstearat hinzugegeben werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten gepreßt, die dann zu therapeutsichen Zwecken oral verabreicht werden können.

Claims (3)

  1. Palentansprüche: 1. Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
    CH, · O · CR1R2 ■ COX
    worin Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste und X eine OH—, OR3— oder NHR4-Gruppe bedeuten, wobei R3 ein nicht substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest substituiert ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Carbonsäuren.
  2. 2. «-^-(p-ChlorphenylJbenzyloxyj-a-methylpropionsäure.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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