Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und deren Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäuren und deren Derivaten mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
Man vermutet, dass gewisse Krankheiten, wie z. B.
Koronararterienkrankheit und Atherosklerose bei Menschen, mit einer abnorm hohen Konzentration von Triglyceriden und/oder Cholesterin im Blutserum verbunden sind. Es wurde nun gefunden, dass gewisse Arylderivate von aliphatischen Säuren die Konzentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum von Ratten sowie die Konzentration von Fibrinogen im Blutplasma von Ratten herabsetzen und somit zur Behandlung oder Prophylaxe von solchen Krankheiten wie Koronararterienkrankheit und Artherosklerose bei Menschen und Tieren geeignet sein könnten. Die genannten Derivate haben bei Ratten auch eine entzündungsmildernde Wirkung und werden deshalb als geeignet für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, wie z. B. chronische Polyarthritis bei Menschen, betrachtet.
Gemäss der Erfindung werden neue Carbonsäuren und deren Derivate der Formel
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hergestellt, worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y eine direkte Bindung, das Sauerstoff- oder Schwefel atom oder den Sulfonylrest oder einen Rest der Formel -CRoR2- darstellt, R1 und R2, die gleich oder verschie den sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, Q eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Alkoxygruppe bedeutet und der Ring B durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann.
Als geeignete, erfindungsgemäss erhältliche Ester kann man z. B. folgende erwähnen: Ester, die von einem einwertigen Alkohol der Formel R30H stammen, worin R3 ein Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkyleniminoalkylradikal darstellt, oder Ester, die von einem mehrwertigen Alkohol der Formel D-(OH)n stammen, wobei D ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal darstellt und n gleich einer ganzen Zahl von 2 bis zu der Anzahl der C-Atome im Alkylenradikal D ist, solange an den C-Atomen des Alkylenradikals D jeweils nicht mehr als ein Hydroxylradikal angebunden ist.
Als geeignete, erfindungsgemäss erhältliche Amide, kann man z. B. Amide, die von einem Amin der Formel R4R5NH stammen, erwähnen, wobei R4 und R5, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkyleniminoalkyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylradikal darstellen, oder wobei R4 und RS miteinander verbunden sind und mit dem benachbarten N-Atom ein heterocyclisches Radikal bilden.
Stellt Ri, R2, R3, R4 oder R5 ein Alkylradikal dar, so kann dieses Alkylradikal sowie das gegebenenfalls als Substituent im Ring B vorhandene Alkylradikal z. B. ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen, wie z. B. das Methyl- oder Äthylradikal, sein.
Das Halogenatom, das gegebenenfalls als Substituent im Ring B vorhanden ist, kann z. B. das Chloroder Bromatom sein.
Wenn Y ein Radikal der Formel -CRtR2- darstellt, so kann dieses Radikal zweckmässig z. B. das Methylen- (-CH2-) -radikal sein.
Stellt R3, R4 oder R5 ein Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkyleniminoalkylradikal dar, so kann es z. B. ein Alkylradikal mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, z. B. das Äthyl- oder Propylradikal, sein, das mit einem Alkoxyradikal mit höchstens 4 C-Atomen, z. B. einem Methoxy- oder Äthoxy- radikal bzw. mit einem Aminoradikal bzw. mit einem Alkylaminoradikal mit höchstens 4 C-Atomen, z. B.
dem Methylamino- oder Athylaminoradikal bzw. mit einem Dialkylaminoradikal, bei dem keiner der Alkyl teile mehr als 4 C-Atome enthält, z. B. einem Dimethylamino- oder Diäthylaminoradikal, bzw. mit einem Alkyleniminoradikal mit höchstens 6 C-Atomen, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, z. B. einem Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoradikal, substituiert ist. Als bestimmtes Beispiel für R3, R4 oder R5, wenn es ein Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino alkyl-, Dialkylaminoalkyl- bzw. Alkyleniminoalkylradikal darstellt, kann man also das ss-Äthoxy äthyl-, 1--Dimethylaminoäthyl-, ss-Diäthylaminoäthyl-, -Dimethylaminopropyl- bzw. B-Morpholinoäthylradikal erwähnen.
Das Radikal D kann z. B. zweckmässig ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit nicht mehr als 6 C-Atomen sein, und als einen geeigneten Wert für n kann man z. B. eine ganze Zahl von 2 bis 6 erwähnen. Als bestimmte Beispiele für die mehrwertigen Alkohole der Formel D-(OH),, kann man Propylen1,3-diol und Glycerin erwähnen. Natürlich brauchen nicht alle am Alkylenradikal D angebundenen Hydroxylradikale durch die Carbonsäuren nach der Erfindung verestert zu sein.
Stellt R4 oder R5 ein Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit höchstens 4 C-Atomen sein, das mit einem Carboxyradikal bzw. Alkoxycarbonylradikal mit höchstens 5 C-Atomen, z. B. einem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonylradikal, substituiert ist. Als bestimmtes Beispiel für Rl oder Ra, wenn es ein Carbonylalkyloder Alkoxycarbonylalkylradikal darstellt, kann man das Carboxymethyl- bzw. Äthoxycarbonylmethylradikal erwähnen.
Als Beispiele für das heterocyclische Radikal, das von R4, R5 und dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden kann, kann man ein heterocyclisches Radikal mit höchstens 7 Ringatomen, z. B. das Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminoradikal, erwähnen.
Eine bevorzugte Gattung der neuen Carbonsäurederivate besteht aus Verbindungen der Formel
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und deren Estern, Amiden und Salzen, wobei R1, R2, X und Y die o. a. Bedeutungen haben und R6 ein Halogenatom oder ein Alkylradikal darstellt. Eine besonders bevorzugte Gattung der neuen Carbonsäurederivate besteht aus denjenigen Verbindungen der o. a.
Formel, bei denen X und Y die o. a. Bedeutungen haben, R1 und R2 jeweils ein Methylradikal darstellen und R6 das Chloratom oder das Methylradikal darstellt, sowie deren Estern, Amiden und Salzen.
Als Ester und Amide der bevorzugten Carbonsäurederivate sind die vorstehend beschriebenen geeignet.
Als bestimmte Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Carbonsäurederivate kann man folgende erwähnen: -[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methyl- propionsäure; r-(4-phenylbenzyloxy)-a-methylpropionsäure; a-[4- (p-Chlorphenyl)benzyloxy]-essigs äure; a-[4-(p-Chlorphenoxy)benzyloxy]-a-methyl- propionsäure; a-[4-(p-Chlorphenyl)benzylthio]-essigsäure; a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methyl- buttersäure; Methyl-a-[4-(p-chlorphenyl)benzylamino]-acetat;
a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy] -a-methyl- propionamid; N-Methyl-α-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy] a-methylpropionamid;
N-Methoxycarbonylmethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- benzyloxy]-a-methylpropionamid;
N-Carboxymethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy] - u-methylpropionamid;
Sithyl-E-[4-(p-chlorphenyi)benzyloxy] -a-methyl- propionat; 2-Dimethylaminoäthyl-a-[4-(p-chlorphenyl)- benzyloxy] -a-methylpropionat; 2-Äthoxyäl:hyl-a-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy] a-methylpropionat; ,-[4-(p-Tolylthio)benzyloxy]-a-methylpropionsäure;
r-[4-(p-Chlorbenzyl)benzyloxy] -a-methyl- propionsäure; a-[4-(p-Tolylsulfonyl)benzyloxy]-a-methyl- propionsäure; i-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxyi -propionsäure und a-[4-(p-Chlorphenyl)benzylsulfonyl]-essigsäure.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel X'-CRtR2-COQ (III) in welchen Y, R1, R2, Q und B die obige Bedeutung besitzen und von den Symbolen Xt und X- das eine ein Halogenatom, das andere eine der Gruppen -OM und -SM bedeutet, wobei M für ein Metallatom steht, umsetzt.
Als Beispiel für ein geeignetes Metallatom M kann man ein Alkalimetallatom, z. B. das Natriumatom, erwähnen.
Als Beispiele für das durch X1 bzw. X2 dargestellte Halogenatom kann man das Chlor-, Brom- oder Jodatom erwähnen.
Das Verfahren kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Es kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder auch durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf die Siedetemperatur des Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Wenn die Carbonsäure selbst oder eins deren Amide der o. a. Art, bei dem R4 und/oder R5 ein Carboxyalkylradikal darstellt, als Ausgangsstoff verwendet wird, so soll von dem auch als Ausgangsstoff verwendeten Metallderivat ein ausreichender Überschuss angewandt werden, um alle Carboxylgruppen des erstgenannten Ausgangs stoffs zu neutralisieren.
Gewünschtenfalls kann man die verfahrensgemäss erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren überführen. So können die Ester oder Amide der Carbonsäuren zu den Carbonsäuren selbst hydrolysiert werden; die Carbonsäureamide der o. a.
Art, bei denen R4 und/oder R5 ein Alkoxycarbonylalkylradikal darstellt, werden bei der Hydrolyse in die ent sprechenden Amide, bei denen R4 und/oder R5 ein Carboxyalkylradikal darstellt, übergeführt.
Anderseits kann man auch die verfahrensgemäss erhaltenen Carbonsäuren in Salze überführen. Als Beispiele für geeignete Salze der Carbonsäurederivate oder von deren Amiden der o. a. Art, bei denen R4 und/oder R5 ein Carboxyalkyfradikal darstellt, kann man Metallsalze, wie z. B. Alkalimetallsalze oder erdalkalische Metallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Aluminium- oder Wismutsalze, oder Ammoniumsalze erwähnen.
Man kann aber auch die erhaltenen Verbindungen, in welchen X und/oder Y ein Schwefelatom darstellen, zu den entsprechenden Verbindungen, in welchen X und/oder Y den Sulfonylrest darstellen, oxydieren.
Die Oxydation kann mittels eines Alkalimetallpermanganats, z. B. Kaliumpermanganat, oder mit Wasserstoffperoxyd und in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. in wässriger Essigsäure, durchgeführt werden.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können in entsprechende Ester übergeführt oder aber zur Herstellung entsprechender Amide verwendet werden. Bei Verwendung der verfahrensgemäss erhaltenen Carbonsäuren können die entsprechenden Ester oder Amide nach einer ähnlichen Methode hergestellt werden.
Dazu wird nämlich ein aktiviertes Derivat einer Carbonsäure mit einem Alkohol der Formel R30H oder D-(OH)n, wobei R3, D und n die o. a. Bedeutungen haben, bzw. mit einem Amin der Formel R4R5NH, wobei R4 und R5 die o. a. Bedeutungen haben, umgesetzt.
Ein geeignetes aktiviertes Derivat der Carbonsäuren ist z. B. ein Säurehalogenid, beispielsweise das Säurechlorid, oder ein Säureanhydrid. Die letztgenannte Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur erfolgen oder auch durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmung auf die Siedetemperatur des Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Die Reaktion kann auch durch die Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. N,N-Dimethylanilin oder Pyridin, beschleunigt werden.
Die Verfahrensprodukte können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die als Wirkstoff mindestens eine der neuen Carbonsäuren oder ein Ester oder Amid davon und ein entsprechendes, pharmazeutisch einwandfreies Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Wie eingangs erwähnt, sollen die neuen Verbindungen zur Behandlung von Koronararterienkrankheit und Atherosklerose als auch zur Behandlung von Entzündungen wie rheumatoide Arthritis geeignet sein. Wahrscheinlich werden die Wirkstoffe oral verabreicht werden können, und zwar in Form von Kapseln, die jeweils etwa 0,01 bis 0,5 g flüssigen oder festen Wirkstoffs enthalten, oder in Form von Tabletten oder Brausetabletten, die je etwa 0,01 bis 0,5 g festen Wirkstoffs enthalten, wobei diese Wirkstoffe mengenmässig derart eingenommen werden, dass der Patient zwischen 0,01 und 0,5 g Wirkstoff pro Tag erhält.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel 1
Eine Lösung von 40 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol in 360 Teilen Xylol wird während 15 Minuten bei 15-20 C zu einer gerührten Suspension von 12 Teilen einer 50 siegen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 135 Teilen Xylol zugegeben. Die Mischung wird 2,5 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, worauf 40 Teile Athyl-a-brom-a-methyl- propionat bei 15-20 C während 15 Minuten hinzugegeben werden. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 1000 Teile Wasser eingegossen. Die Xylolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 Teilen Petroläther (Sdp. 40-60 C) verrührt, wonach die Mischung gefiltert wird.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und aem Rückstand werden 200 Teile Äthanol, 50 Teile Wasser und 26 Teile Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 Teile Wasser eingegossen, und die Mischung wird 3mal mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert und das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man a-4-(p-Ch1orphenyl)- benzyloxy]-a-methylpropionsäure, Smp. 154-1550 C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 63 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid (das gemäss Beispiel 2 hergestellt wurde), 20 Teilen wasserfreien Kaliumacetats und 150 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt und in 1000 Teile kalten Wassers eingegossen, worauf die Mischung mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird zusammen mit einem Gemisch aus 800 Teilen Äthanol, 70 Teilen Kaliumhydroxyd und 140 Teilen Wasser 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Mischung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 1000 Teilen Wasser für 15 Minuten verrührt, worauf die Mischung gefiltert wird. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol, Smp. 134-1350 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 6,6 Teilen Athyl-a-hydroxy-amethylpropionat in 20 Teilen Dimethylformamid wird während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Mischung aus 3,5 Teilen einer 50%gen Dispersion von Natriumhydrid in Ö1 (aus welcher das Ö1 mit Ather gewaschen wurde) und 50 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und eine Lösung von 11,8 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid in 50 Teilen Dimethylformamid wird dann während 1 Stunde bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Mischung wird 17 Stunden bei 30-350 C gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zu 500 Teilen Wasser zugegeben, und die Mischung wird 2mal mit je 200 Teilen Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und dem öligen Rückstand werden 100 Teile Äthanol, 20 Teile Wasser und 10 Teile konzentrierter wässriger Natrlumhydroxydlösung zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 500 Teilen Wasser verrührt. Die Mischung wird gefiltert und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man -[4-(p-CNorphenyl)benzyl- oxy]-".-methylpropionsäure, Smp. 154-1550 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 200 Teile Stannichlorid während 1 Stunde zu einer auf -2 bis + 20 C gehaltenen gerührten Lösung von 280 Teilen 4-Chlorbiphenyl und 240 Teilen Athoxymethylchlorid in 2500 Teilen Äthylendichlorid zugegeben. Die Suspension wird noch 5 Minuten gerührt und dann in 1000 Teile Eiswasser eingegossen.
Die niedrigere organische Schicht wird abgetrennt und mit 200 Teilen wässriger 2n Salzsäure gewaschen und anschliessend so lange mit Wasser gewaschen, bis die organische Lösung nicht mehr acidisch ist. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit 800 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 60;C) verrührt. Das Gemisch wird gefiltert, und der Feststoff wird mit 200 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 60- C) gewaschen. Der Feststoff besteht aus Bis-(4chlorbiphenyl-4'-yl)methan und wird ausser Acht gelassen.
Das Filtrat und die Waschabgänge werden miteinander vermengt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 140-1450C unter einem Druck von 0,2 mm Hg-Säule siedende Fraktion gesammelt wird.
(Die bei niedrigeren Temperaturen siedenden Fraktionen stellen unveränderten Ausgangsstoff dar und werden ausser Acht gelassen.) Die gesammelte Fraktion erstarrt beim Abkühlen. Somit erhält man 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid, Smp. 67-680 C.
Beispiel 3
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 40 Teile 4-(p-Chlor phenyl)benzylalkohol 34 Teile 4-Phenylbenzylalkohol verwendet werden. Somit erhält man a-(4-Phenylbenzyl- oxy)-a-methylpropionsäure, Smp. 1040 C.
Beispiel 4
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 40 Teile Sithyl-a-brom- a-methylpropionat 34,5 Teile Athyl-a-bromacetat verwendet werden. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-essigsäure, Smp. 130-1320 C.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 11,8 Teile 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid 12,6 Teile 4-(p-Chlorphenoxy)benzylchlorid verwendet werden. Somit erhält man (p-ChlorphenoxyMbenzyloxy]-a-methylpropionsäure, Smp.
98c'C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenoxy)benzylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 10 Teile Stannichlorid während 30 Minuten zu einer auf -2 bis + 20 C gehaltenen gerührten Lösung von 20,5 Teilen 4-Chlordiphenyläther und 16,2 Teilen Äthoxymethylchlorid in 65 Teilen Äthylen- dichlorid zugegeben. Die Suspension wird noch 5 Minuten gerührt und dann in 250 Teile Eiswasser eingegossen. Die niedrigere organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit wässriger 2n Salzsäure, wässriger 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird an Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit 80 Teilen kochenden Methanols behandelt, und die methanolische Lösung wird vom unlöslichen Stoff abgegossen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
Somit erhält man 4-(p-Chlorphenoxy)benzylchlorid, Sdp.
12J.^126 C unter einem Druck von 0,1 mm Hg-Säule.
Beispiel 6
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 6,6 Teile Sithyl-a- hydroxy-a-methylpropionat 5,3 Teile Methylthioglycollat verwendet werden. Somit erhält man u-[4-(p-Chlor- phenyl)benzylthio]-essigsäure, Smp. 1180 C.
Beispiel 7
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 6,6 Teile Äthyl-a hydroxy-a-methylpropionat 7,3 Teile Sithyl-a-hydroxy- a-methylbutyrat verwendet werden. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-methylbuttersäure, Smp.
131-1320 C.
Beispiel 8
Eine gerührte Suspension von 3,5 Teilen a--(p- Chlorphenyl)benzyloxy]-c & ethylpropionsäure in 200 Teilen Warmwasser (mit 35-400 C) wird mit wässriger 0,5n Natriumhydroxydlösung titriert, bis die Mischung neutral ist. Die Lösung wird durch ein Filtermittel gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird 24 Stunden an Phosphorpentoxyd bei 1000 C unter ver- mindertem Druck getrocknet. Somit erhält man Natrium a- [4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionat-halb- hydrat.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 2,3 Teilen a--(p-Chlorphenyl)- benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 12 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu 20 Teilen einer bei 10-200 C gerührten wässrigen Ammoniaklösung (spez. Gew. 0,88) zugegeben. Noch 40 Teile Benzol werden hinzugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 2mal aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl) benzyloxy]-a-methylpropionamid, Smp. 1380 C.
Beispiel 10
Eine Mischung aus 3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)- benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 16 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer bei 10-200 C gerührten Mischung aus 1 Teil Methylamin-hydrochlorid, 20 Teilen Benzol und 25 Teilen einer 5 %gen wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-8 0± C) und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man N - Methyl - a - [4-(p-chlorphenyl)benzyloxy] -a-methylpro- pionamid, Smp. 1060 C.
Beispiel 11
Eine Mischung aus 5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure und 25 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer bei 10-200 C gerührten Mischung aus 2,5 Teilen Methylglycinat-hydrochlorid, 30 Teilen Benzol und 35 Teilen einer 5 %igem wässrigem Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die Benzolschicht abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird 3mal aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man N-Methoxycarbonylmethyl-a [4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid, Smp.
960 C.
Beispiel 12
Es wird 0,9 Teile einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung zu einer Lösung von 0,6 Teilen N - Methoxycarbonylmethyl-a-[4 - (p -chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid in 20 Teilen Methanol zugegeben, und die Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zu 100 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure bei 15-200 C angesäuert, und das Gemisch wird gefiltert. Der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man N-Carboxymethyl-a-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]- o-methylpropionamid, Smp. 1430 C.
Beispiel 13
Eine Lösung von 3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl) benzyloxy]-a-methylpropionsäure in 40 Teilen Tetrahydrofuran wird zu einer bei 10-200 C gerührten Lösung von 0,45 Teilen Diazoäthan in 40 Teilen Ather zugegeben. Die Lösung wird über Nacht auf Umgebungstemperatur gehalten und dann nacheinander mit wässriger 2n Salzsäure, wässriger 0,5n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Somit erhält man Äthyl-o-[4-(p-chlorphenyl)- benzyloxy]-a-methylpropionat, Sdp. 1750 C/0,3 mm Hg-Säule, Smp. 46-470 C.
Beispiel 14
Es wird 1,0 Teil einer 50%gen Dispersion von Natriumhydrid in Ö1 zu einer bei 5-100 C gerührten Lösung von 3 Teilen a-L4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]- a-methylpropionsäure in 25 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Dann lässt man die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen, worauf die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann werden 1,45 Teile 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden auf 950 C erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 Teilen Wasser verrührt, und die Mischung wird 2mal mit je 80 Teilen Äther extrahiert.
Die zusammengebrachten ätherischen Extrakte werden mit wässriger 0,5n Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Somit erhält man 2-Dimethylaminoäthyl-o-[4-(p-chlorphenyl) benzyloxy] -a-methylpropionat, Sdp. 2000 C/0,4 mm Hg-Säule.
Beispiel 15
Eine Mischung aus 2,0 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl) banzyloxyl o-methylpropions äure und 10 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und eine Lösung von 0,63 Teilen 2-Äthoxyäthanol in 20 Teilen Pyridin wird hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten auf 950 C erwärmt und dann in 150 Teile Eiswasser eingegossen. Die Mischung wird 2mal mit je 40 Teilen Benzol extrahiert, und die zusammengebrachten Benzolextrakte werden nacheinander mit wässriger 2n Salzsäure, wässriger 0,5n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der gummiartige Rückstand wird mit 40 Teilen kochenden Petroläthers (Sdp. 60-800C) extrahiert, und der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Somit erhält man 2 - Athoxyäthyl - a - -(p - chlorphenyl)benzyloxy]-amethylpropionat, Sdp. 1950 C/0,1 mm.
Beispiel 16
Eine Mischung aus 1,15 Teilen 4-(p-Tolylthio)benzylalkohol und 1,5 Teilen Thionylchlorid wird 5 Minuten auf 600 C erwärmt, und das überschüssige Thionylchlorid wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 Teilen Aceton gelöst, und dieser Lösung wird eine Lösung von 0,8 Teilen Natriumjodid in 5 Teilen Aceton zugegeben. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch aus 4-(p-Tolylthio)benzyljodid und Natriumchlorid.
Es werden 0,24 Teile einer 50%gen Dispersion von Natriumhydrid in Ö1 zu einer Lösung von 0,6 Teilen Athyl-a-hydroxy-a-methylpropionat in 10 Teilen Benzol zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Diese Mischung wird der vorstehend erwähnten Mischung, die 4-(p-Tolylthio)benzylj odid enthält, zugesetzt, und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden 20 Teile Äthanol, 2 Teile Wasser und 0,5 Teile Natriumhydroxyd zugegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 100 Teilen Wasser gekocht, und die Mischung wird nach Zugabe von 10 Teilen eines Filtermittels gefiltert.
Das Filtrat wird abgekühlt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Sdp. 60 bis 80- C) umkristallisiert. Somit erhält man a-[4-(p-Tolyl- thio)brnzyloxy]-n-methylpropionsäure, Smp. 960 C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Tolylthio)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 7,6 Teilen Natriumnitrit in 15 Teilen Wasser wird während 15 Minuten zu einer bei 3 bis 53 C gerührten Suspension von 16,5 Teilen Athyl-p aminobenzont in einer Mischung von 100 Teilen Wasser und 26 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei 50 C gerührt, gefiltert und als Filtrat zu einer 50-55 C gerührten Lösung von 13,ru Teilen p-Thiokresol und 21 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen Wasser während 15 Minuten zugegeben. Diese Lösung wird noch 30 Minuten auf 50-55 C gehalten, während 30 Minuten auf 950 C gebracht und dann 3 Stunden auf 950 C gehalten.
Die Lösung wird abgekühlt und gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert.
Das Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, worauf der feuchte Rückstand mit 400 Teilen kochenden Benzols extrahiert wird. Die Benzollösung wird vom unlöslichen Stoff abgegossen, mit Holzkohle behandelt und gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 Teilen wässriger n-Natriumcarbonatlösung verrührt, und diese Mischung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert. Das Filtrat wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert und der gelbe Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p Tolylthio)benzoesäure, Smp. 1931940 C.
Eine Lösung von 5 Teilen 4-(p-Tolylthio)benzoesäure in 40 Teilen Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten zu einer bei 10-150 C gerührten Suspension von 1,2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 40 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt die Mischung während 10 Minuten auf 320 C kommen und dann erwärmt sie für 30 Minuten auf 400 C. Die Mischung wird dann auf 10-200C gebracht, wonach 20 Teile Äthylacetat und dann 20 Teile Wasser hinzugegeben werden. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 150 Teilen Ather und 2001 Teilen wässriger 5n Salzsäure verrührt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit 80 Teilen Äther extrahiert.
Die zusammengebrachten ätherischen Lösungen werden nacheinander mit wässriger 2n Salzsäure, Wasser, wässriger 0,5n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Tolylthio)benzylalkohol, Smp. 72-730 C.
Beispiel 17
Das Verfahren gemäss Beispiel 17 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 1,15 Teile 4-(p-Tolylthio)benzylalkohol 1,15 Teile 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol verwendet werden. Somit erhält man Chlorbenzyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure.
Smp. 96 C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Gasförmiges Chlor wird 6 Stunden durch 310 Teile 4-Chlor-4'-methylbenzophenon, das bei 1350 C von einer elektrischen 500-Watt-Lampe beleuchtet wird, so lange durchgeblasen, bis eine Gewichtserhöhung von 43 Teilen erreicht wird. Die Mischung wird abgekühlt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Somit erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylchlorid, Smp.
1030 C.
Eine Mischung aus 9 Teilen 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylchlorid, 9 Teilen Natriumacetat und 30 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden auf 800 C erhitzt, wonach 30 Teile Wasser hinzugegeben werden. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat, Smp. 980 C.
Eine Lösung von 136 Teilen wasserfreien Aluminiumchlorids in 400 Teilen Äther wird während 15 Minuten zu einer bei 100 C gerührten Mischung aus 19 Teilen Lithiumaluminiumhydrid und 1500 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, auf 100 C gebracht, wonach eine Lösung von 87 Teilen 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat in 200 Teilen Ather während 20 Minuten hinzugegeben wird. Die Mischung wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt, dann auf 100 C gebracht, wonach 50 Teile Äthylacetat sorgfältig hinzugegeben werden. Die Mischung wird in verdünnte wässrige Schwefelsäure eingegossen, und die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wird zusammen mit 1000 Teilen Methanol, 100 Teilen Wasser und 20 Teilen Natriumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Somit erhält man 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol, Smp. 780 C.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,2 Teilen Kaliumpermanganat in 5 Teilen Wasser wird während 10 Minuten zu einer unter 200 C gehaltenen Lösung von 0,05 Teilen a-[4-(p- Tolylthio)benzyloxy]-a-methylpropionsäure in 15 Teilen Essigsäure unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird noch 1 Stunde gerührt, wonach Schwefeldioxyd durch die Mischung durchgeblasen wird, bis die Lösung farblos wird. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und der Feststoff wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Somit erhält man a-[4 (p-Tolylsulfonyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure, Smp.
2830 C.
Beispiel 19
Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 6,6 Teile Athyl-a- hydroxy-a-methylpropionat 5,2 Teile Methyllactat verwendet werden. Somit erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-propionsäure, Smp. 1330 C.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,45 Teilen Kaliumpermanganat in 20 Teilen Wasser wird während 30 Minuten zu einer bei 20-220 C gerührten Lösung von 0,3 Teilen a-[4-(p- Chlorphenyl)benzylthio]-essigsäure in 20 Teilen Eisessigsäure zugegeben. Die Mischung wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, wonauch gasförmiges Schwefeldioxyd durch die Mischung durchgeblasen wird, bis bei 10-15 C das ganze Mangandioxyd gelöst ist.
Die Mischung wird dann gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 50 einem wässrigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man a - [4 - (p - Chlorphenyl)benzylsulfonyl] - essigsäure, Smp. 2200 C mit Zerfall.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren und deren Derivaten der Formel
EMI7.1
worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y eine direkte Bindung, das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Sulfonylrest oder einen Rest der Formel -CR1R - darstellt, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen, Q eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Alkoxygruppe bedeutet und der Ring B durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI7.2
mit einer Verbindung der Formel X -CR1R2-COQ (III) in welchen Y, R1, R2,
Q und B die obige Bedeutung besitzen und von den Symbolen X1 und X2 das eine ein Halogenatom, das andere eine der Gruppen -OM und -SM bedeutet, wobei M für ein Metallatom steht, umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Alkalimetallatom und Xl bzw.
X3 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen und dass die Reaktion in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren überführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Verbindungen der Formel I, in welcher Q eine Alkoxycarbonylalkylaminogruppe bedeutet, zu den entsprechenden Carboxyalkylaminoverbindungen führt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen, in welchen X und/oder Y ein Schwefelatom darstellen, zu den entsprechenden Verbindungen, in welchen X und/oder Y den Sulfonylrest darstellen, oxydiert.
5. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mittels eines Alkalimetallpermanganats in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Carbonsäuren in entsprechende Salze übergeführt werden.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Carbonsäuren bzw. reaktionsfähige Derivate davon mit einem Alkohol unter Bildung entsprechender Ester umgesetzt werden.
8. Verfahren gemäss Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktiviertes Derivat der erhaltenen Carbonsäure mit einem Alkohol der Formel
R30H oder D-(OH)n, umgesetzt wird, worin Rs einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Alkyleniminoalkylrest darstellt bzw. D einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest darstellt und n eine ganze Zahl von 2 bis zu der Anzahl der C-Atome im Alkylenrest D ist, wobei an die einzelnen C-Atome des Alkylenrestes D nicht mehr als je eine Hydroxylgruppe gebunden ist.
9. Verfahren gemäss Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als aktiviertes Derivat der Carbonsäure ein Säurehalogenid oder -anhydrid verwendet und die Reaktion in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 2 erhaltenen Verbindungen zur Herstellung entsprechender Amide, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Carbonsäuren bzw. reaktionsfähige Derivate davon mit Ammoniak oder einem Amin umgesetzt werden.
UNTERANSPRÜCHE
10. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktiviertes Derivat der erhaltenen Carbonsäure mit einem Amin der Formel RlR5NH, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkyleniminoalkyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylreste darstellen oder R4 und R5 miteinander und mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen Rest bilden, umgesetzt wird.
11. Verwendung gemäss Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als aktiviertes Derivat der Carbonsäure ein Säurehalogenid oder -anhydrid verwendet und die Reaktion in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird.
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