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Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten l, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 2-Diphenyl- - 3, 5-dioxo-pyrazolidins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen.
Es wurde gefunden, dass 4-substituierte 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Fori mel I :
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worin R1 Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom, R, und 1\ Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome, X-S-,-SO-oder-SOund n die Zahlen 2 - 4 bedeuten, ihre tautomeren Formen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle uricosurische, antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von Gicht und von rheumatischen Krankheiten, wobei sie per os oder rectal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intra- muskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt durch Ringbildung nach einer der folgenden Verfahrensvarianten : a) Umsetzung eines Malonsäurediesters der allgemeinen Formel II :
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worin Y einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niedermolekularen Alkylrest, bedeutet, und R, R, und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Derivat eines Hydroxy-hydrazobenzols der allgemeinen Formel III :
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worin R4 einen α-Alkoxy-alkylrest, in welchem Alkoxy- und Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und eines der Symbole Z und Z2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeuten, und R die oben angegebene Bedeutung hat. i b) Umsetzung eines Malonsäurederivates der allgemeinen Formel IV :
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allgemeinen Formel V :
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worin R einen leicht abspaltbaren Acylrest oder einen Rest entsprechend der Definition fur R, bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, oder schliesslich c) Umsetzung eines Malonsäureesterderivates der allgemeinen Formel VI :
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worin R2, 1), Y1, Y2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Derivat eines Hydroxy-hydrazobenzols der allgemeinen Formel III und Behandlung des unmittelbaren Reaktionsproduktes mit einem alkalischen Kondensationsmittel.
Dann wird die gemäss einer der drei vorgenannten Verfahrensmodifikationen erhaltene Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel VII :
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durch Hydrolyse und gewünschtenfalls, je nach der vorgesehenen Bedeutung von X, vorangehende oder anschliessende Oxydation in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt und letztere ge- wünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt.
Nach einer weiteren, abgeänderten Verfahrensvariante erhält man die Verbindungen der allgemeineu Formel I, indem man substituierte Malonsäuren der allgemeinen'Formel VIII :
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worin X, R, R und n die oben angegebene Bedeutung haben, und Verbindungen der allgemeinen Formel IX :
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worin R Wasserstoff, einen leicht abspaltbaren Acylrest oder einen a-Alkoxy-alkylrest, worin Alkoxyund Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, mittels eines N, N'-disubstituiertenCarbodiinuds, insbesondere N, N'-Dicyclo- hexyl-carbodiimid, kondensiert und nötigenfalls, je nach der Bedeutung von R, das unmittelbare Kondensationsprodukt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 hydrolysiert. Auch hier kann gewunschtenfalls vor oder nach einer allfälligen Hydrolyse eine Oxydation einer Mercaptogruppe zu einer Sulfinyloder Sulfonylgruppe erfolgen, jedoch erlaubt diese Verfahrensvariante, im Gegensatz zu den vorange-
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beide Wasserstoff bedeuten, ist eines derselben vorzugsweise durch den Acetylrest verkörpert.
In bezug auf die Stellung desselben einheitliche Ausgangsstoffe sind nicht unbedingt erforderlich. In der allgemeinen Formel Il1 ist R vorzugsweise der Tetrahydropyranyl- (2)-rest, es kommen aber auch Reste in Frage, die zusammen mit dem Sauerstoffatom eine offene Acetalgruppierung ergeben, wie z. B. der Methoxymethylrest, der a-Methoxyäthylrest und der a-Äthoxyäthylrest. Rs der allgemeinen Formel V ist vorzugsweise ein Acetylrest oder einer der als Vertreter von R. angegebenen Reste. Dasselbe gilt für R6 der allgemeinen Formel IX, dieses Symbol kann aber ebensogut auch durch Wasserstoff verkörpert sein.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie den entsprechenden Zwischenprodukten ist R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder Tertiärbutylrest, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxyrest, Chlor, Brom oder Fluor, oder durch Wasserstoff verkörpert. Dieselben Reste kommen auch als Vertreter von Ra und ru in Betracht.
Die Umsetzung von Malonsäurediestern der allgemeinen Formel II mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, Butanol oder Dibutyläther bei erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen 80-160 C, wobei der freigesetzte Alkohol gegebenenfalls fortlaufend abdestilliert wird. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich bei dieser Reaktion allgemein solche, die ein bewegliches Wasserstoffatom durch ein Metallatom zu ersetzen fähig sind, z. B. Alkalimetalle oder deren Alkoholate, Amide, Hydride und metallorganische Verbindungen, wie Natrium, Kalium, Lithium, Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Phenyllithium und Methyllithium.
Als säurebindende Mittel für die Umsetzung von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel V eignen sich insbesondere tertiäre organische Basen wie Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder Tributylamin in An- oder Abwesenheit zusätzlicher organischer Lösungsmittel wie Chloroform, Diäthyläther oder Diisopropyläther. Der Ringschluss erfolgt in diesem Falle schon bei niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 00C und Raumtemperatur.
Anstatt die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, kann man solche Mittel, welche die N-ständigen Wasserstoffatome von Hydrazobenzolderivaten durch Metallatome zu
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Als Oxydationsmittel kommt sowohl zurAnwendung auf Verbindungen mit geschützter Hydroxylgruppe wie auch auf solche mit freier Hydroxylgruppe, d. h. zur Oxydation vor oder nach der Hydrolyse, insbesondere Wasserstoffperoxyd in einem Lösungsmittel wie z. B. Eisessig in Betracht. Die Oxydation der Mercaptogruppe zur Sulfinylgruppe erfolgt bei Raumtemperatur, die Oxydation zur Sulfonylgruppe bei zirka 70-1000c.
Der Ringschluss zwischen einer substituierten Malonsäure der allgemeinen Formel VIII und einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel IX vollzieht sich unter der Einwirkung von z. B. N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen mit gutem Lösungsvermögen für die Ausgangsstoffe und das Reaktionsprodukt, aber schlechtem für N, N'-Di- cyclohexyl-harnstoff, wie z. B. Dioxan, bereits bei Raumtemperatur.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind durch Kondensation von Malonsäurediestern mit gegebenenfalls substituierten Phenylthioalkylhalogeniden mittels Alkalimetallen oder-alkoholaten leicht herstellbar. Durch Hydrolyse und gegebenenfalls nachfolgende Oxydation, z. B. mittels Wasserstoffperoxyd in Eisessig, erhält man daraus die substituierten Malonsäuren der allgemeinen Formel VIII, die sich, sofern in ihnen X durch S verkörpert ist, durch Behandlung mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, oder mit Acetanhydrid und Schwefelsäure in Ausgangsstoffe der allgemeinen FormelIV überführen lassen.
Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III und V geht man vorzugsweise nicht von freien Hydroxy-hydrazobenzolen aus, sondern vollzieht die Bildung der Acetalgruppierung bzw. die Veresterung bereits auf der Azostufe. Acetalderivate von Hydroxy-azobenzolen werden beispielsweise erhalten, wenn man Hydroxy-azobenzole in Dihydropyran in Gegenwart einer Spur Phosphorpentoxyd erwärmt oder in Gegenwart einer Spur Chlorwasserstoff mit einem Vinyläther umsetzt, oder indem man Natrium-azophenolate in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, mit Chlormethyl-alkyläthern umsetzt. Die Reduktion der erhaltenen Acetalderivate von Hydroxy-azobenzolen zu solchen von Hydroxy-hydrazobenzolen wird zweckmässig neutral oder alkalisch, z. B. mittels Zinkstaub in alkoholischer Natronlauge, vorgenommen.
Zur Veresterung von Hydroxy-azobenzolen können übliche Acylierungsmethoden dienen, z. B. Einwirkenlassen eines Säureanhydrids in Gegenwart von Natriumacetat oder eines Säurechlorids in wässeriger Alkalilauge oder in Pyridin. Die Reduktion der Acyloxy-azobenzole muss möglichst neutral erfolgen, z. B. indem man in einem geeigneten Lösungsmittel das Acyloxy-azobenzol und Zinkstaub vorlegt und unter Rühren langsam Eisessig zutropft, bis die Lösung farblos geworden ist, und dann sofort vom Zink absaugt.
Man kann die Ester von Hydroxy-azobenzolen auch durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden Hydrazobenzolderivate überführen, wobei für rechtzeitigen Abbruch der Reaktion nach Aufnahme eines Mols Wasserstoff gesorgt werden muss, um die Spaltung der Hydrazobenzole in die entsprechenden Amine zu vermeiden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX, worin R6 durch Wasserstoff verkörpert ist, können z. B. durch direkte Reduktion der entsprechenden Hydroxy-azobenzole nach einer der im vorangehenden genannten Methoden wie auch durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Die weiteren unter die allgemeine FormelIX fallenden Ausgangsstoffe sind mit denjenigen der allgemeinen Formel III und V identisch.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit Alkalihydroxyden ziemlich leicht bis leicht lösliche einbasische Salze. Lösungen derselben können direkt durch Auflösen der neuen Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Die meisten der neuen Verbindungen lösen sich auch in Alkalihydrogencarbonatlösungen. Auf Grund des letzteren Umstandes sowie von Vergleichen mit analogen Verbindungen ohne phenolische Hydroxylgruppe kann geschlossen werden, dass die Bildung monobasischer Salze unter Ersatz des Wasserstoffatoms des Pyrazolidinringes erfolgt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie Dimethylaminoäthanol, Diäthylamino- äthanol oder Piperazin können durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen in Arzneimittel übergeführt werden. Die oben beschriebenen Lösungen der Alkalisalze der neuen Verbindungen haben eine neutrale bis schwach alkalische Reaktion und eignen sich deshalb gut zur Injektion.
Die Arzneimittel können auch Kapseln, Pulver, Tabletten und andere zur peroralen Applikation geeignete Formen darstellen und können z. B. durch Mischen der Wirkstoffe, d. h. der neuen substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, Milchzucker, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat usw. hergestellt werden. Sie können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cnr*. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 163 Teile Phenylthioäthyl-malonsäure (Smp. 1540) werden bei Raumtemperatur I und unter Rühren in 500 ml Thionylchlorid eingetragen. Das Gemisch wird über Nacht unter Feuchtig- keitsausschluss auf 40 - 500 erwärmt und dann das überschüssige Thionylchlorid bei 11 Torr und einer Bad- temperatur von 500 abdestilliert, bis der Rückstand noch 182 Teile wiegt. Man gibt 364 Vol. -Teile al- koholfreies Chloroform zu und tropft die erhaltene Lösung bei 0 - 50 zu einer gerührten Mischung aus
165 Teilen p-Acetoxy-hydrazobenzol (Helv. 40 [1957], S. 395), 220 Vol. -Teilen trockenem Pyridin und
880 880 Vol. -Teilen absolutem Chloroform und lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Es wird dann in 1000 Vol. -Teile Eiswasser eingerührt und die Chloroform-Phase in Gegenwart von
Eis je zweimal mit 500 Vol.-Teilen ln-Salzsäure, 680 Vol. -Teilen 1n-Hydrogencarbonatlösung und viermal mit je 680 Vol.-Teilen In-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Natriumcar- bonat-Auszüge werden in Gegenwart von Eis unter Rühren mit 12n-Salzsäure congosauer gestellt und das ausgeschiedene Öl in 500 Vol.-Teilen Äthylacetat aufgenommen. Man trocknet die Lösung über Na- triumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 400 ab. Der RUck- stand wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Petroläther kristallisiert.
Das l-Phenyl-2- (p-acetoxy-phe- nyl)-3, 5-dioxo-4-phenylthioa. thyl-pyrazolidin schmilzt bei 118 - 1190. b) 67 Teile des obigen Produktes löst man in 336 Vol.-Teilen Eisessig und lässt bei 250 eine Lösung von 17 Vol.-Teilen 30' Lger Wasserstoffperoxydiösung in 330 Vol. -Teilen Eisessig zutropfen und lässt das
Ganze zirka 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Eisessig wird hierauf bei 11 Torr und 30 - 400
Badtemperatur möglichst vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird bei 0-5 in 600 Vol.-Teilen
Wasser und 600 Vol.-Teilen Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Eiswasser geschtittelt, getrocknet über Natriumsulfat und bei 300 und 11 Torr eingedampft.
Die neue Verbindung kann nicht kristallisiert werden, weshalb sie direkt verseift wird. Der Rückstand wird in 750 Vol. -Teilen
2n-Natronlauge gelöst und 30 Minuten auf 90-950 erwärmt. Man filtriert mit Kohle und stellt bei Raum- temperatur unter 900 Vol.-Teilen Äthylacetat mit 12n-Salzsäure congosauer, schüttelt zweimal mit
Wasser und dreimal mit je 300 Vol.-Teilen 0,5n-Hydrogencarbonatlösung. Die letzteren Auszüge wer- den vereinigt und wieder unter Äthylacetat congosauer gestellt. Die organische Phase wird über Natrium- sulfat getrocknet und dann bei 11 Torr und 300 eingedampft.
Der Rückstand wird in 2 Teilen Eisessig ge- löst und mit 4 Teilen Äthylacetat versetzt, worauf das l-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phe- nylsulfinyläthyl-pyrazolidin vom Smp. 1830 auskristallisiert.
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-2- (p' -hydroxyphenyl) -3, 5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin vomthylphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin vom Smp. 1890 (aus Methanol) ;
aus p-Chlor-p'-acetoxy-hydrazobenzol (Smp. 980, aus Methanol) das l- (p-Chlorphenyl)- - 2- (p'-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin vom Smp. 1340 (aus Äthanol) und aus m-Chlor-p'-acetoxy-hydrazobenzol (Smp. 1070, aus 8061Methanol) das l- (m-Chlorphenyl)-2- (p'-hy- droxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1900 unter Zersetzung schmilzt.
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(p-acetoxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phenylthioäthyl-- pyrazolidin nach dem unter b) beschriebenenHydrolyseverfahren l-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl)-3, 5-di- oxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin vom Smp. 92 (aus Äther/Petroläther) ;
aus 1- (p-Methylphenyl) - -2-(p'-acetoxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin (Smp. 1200, aus Äthylacetat/Petrol- äther) das 1- (p-Methylphenyl)-2-(p'-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin vom Smp.
730 (aus Isopropanol) ; aus 1- (m-Methylphenyl)-2-(p'-acetoxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin (Smp. 1200, aus Methanol) das l- (m-Methylphenyl)-2- (p'-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phe-
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;- 3, 5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin (Smp. 1220, aus Alkohol) das l- (p-Chlorphenyl)-2- (p'-hy- droxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin vom Smp. 1340 (aus Äthanol) ; und aus l- (m- -Chlorphenyl)-2-(p'-acetoxy-phenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin (Ö1) das 1- (m-Chlor- phenyl)-2-(p'-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin vomn Smp. 57 (aus Äther, enthält ein Molekül Kristalläther).
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Beispiel 2 : 2, 56 Teile Phenylsulfinyläthyl-malonsäure werden in 50 Vol. -Teilen Dioxan gelöst, 2,7 Teile p-Acetoxy-hydrazobenzol zugesetzt und zur klaren Lösung 4,5 Teile Dicyclohexylcarbodiimid auf einmal zugegeben. Das Ganze wird 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann saugt man von ungelöster Substanz (Dicyclohexylharnstoff) ab und dampft das Filtrat bei 11 Torr ein. Der Rückstand wird in 100 Vol.-Teilen Äthylacetat gelöst und zweimal mit je 50 Vol. -Teilen 1n-Hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Diese Auszüge werden congosauer gestellt und das ausgefällte Öl in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt.
Das 1-Phenyl-2- (p-acetoxy- phenyl)-3,5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin ist ein Öl, welches nach Hydrolyse analog Beispiel 1 das 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylsulfinyläthyl-pyrazolidin vom Smp. 183 ergibt. (Diese Verfahrensvariante eignet sich besonders gut zur Kondensation von optisch aktiven Phenylsulfinyläthyl-malonsäuren. )
Beispiel 3 : 56, 4 Teile p-[Tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-azobenzol (Smp. 810) werden bei 700 in 564 Vol. -Teilen Benzol gelöst und mit 200 Vol. -Teilen 4n-Natronlauge unterschichtet. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre werden 40 Teile Zinkstaub allmählich eingetragen und das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei 700 gehalten, wobei die Lösung farblos wird.
Man trennt unter Stickstoff die Benzolschicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert davon etwa 200 Vol. -Teile ab. 59, 2 Teile Phenyl- thioäthyl-malonsäure-diäthylester und anschliessend eine Lösung von 4,6 Teilen Natrium in 92 Vol. Teilen Äthanol werden zugegeben, während man unter Rühren weiterdestilliert. Nach weiterer Zugabe von 200 Vol. -Teilen Xylol lässt man bei einer Badtemperatur von 1400 12 Stunden destillieren. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 2, nur säuert man statt mit Salzsäure mit eben der benötigten Menge
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misch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird es bei Raumtemperatur mit 4,3 Vol. -Teilen 1n- Natronlauge versetzt und anschliessend bei 400 im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird zwischen 42 Vol.-Teilen Äthylacetat und 42 Vol. -Teilen Wasser verteilt, die Äthylacetatlösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 Vol.-Teilen Äther gelöst und die Lösung mit kristallisierter Substanz geimpft. Das 1-Phenyl-2-(p-hydroxyphenyl)-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin kristallisiert aus und zeigt einen Smp. von 920.
Beispiel 4 : 5, 13 Teile kristallisiertes l- (m-Chlorphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4-phe- nylthioäthyl-pyrazolidin, das eine äquimolare Menge Kristalläther enthält (Smp. 570) werden in 50 Vol. Teilen Eisessig gelöst und die Lösung bei 11 Torr etwas eingeengt, um den Äther zu entfernen. 1, 13 Teile 30%ige Wasserstoffperoxydlösung werden bei 25 zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel bei 11 Torr möglichst vollständig
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durch Oxydation bei 700 aus der entsprechenden Sulfinylverbindung.
Beispiel 5: Eine Lösung von 9 Teilen p-[Tetrahydropyranyl-(2)-oxy]-hydrazobenzol in 33, 4 Vol.Teilen Chloroform wird in einer Stickstoffatmosphäre wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, und dann werden 2,83 Vol. -Teile Pyridin zugesetzt. Bei 0 - 50 wird unter Rühren eine Lösung von 9, 1 Teilen Phenylthioäthyl-malonsäure-äthylesterchlorid (nicht destillierbar) in 33, 4 Vol.-Teilen Chloroform zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird es dreimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert, die organische Phase über Na SO ge- trocknet und bei 11 Torr vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 250 Vol. -Teilen Benzol gelöst.
Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,764 Teilen Natriumhydrid (als homogenisierte Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach zwölfstundigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Gemisch wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man das dort bereits genannte 1-Phenyl-2-[p-tetrahydropyranyl-(2)-oxyphenyl]-3,5-dioxo-4-phenylthioäthyl-pyrazolidin und daraus durch Hydrolyse die ebenfalls im Beispiel 3 sowie im Beispiel 1c) genannte freie Hydroxyverbindung erhält. In analoger Weise erhält man auch die weiteren im Beispiel 1 unter c) genannten Endstoffe.
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