AT227259B - Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten l, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 2-Diphenyl- - 3, 5-dioxo-pyrazolidins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und ihrer Salze mic anorganinischen und organischen Basen.
Es wurde gefunden, dass4-substituiertel, 2-Diaryl-3,. 5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R, einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfonylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, und Rs Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, welcher in einer Kette und bzw.
oder einem allfälligen Ring durch -0-, - -SO- oder -SO2- unterbrochen sein und an Kohlenstoffatomen mit Mehrfachbindung durch Halogenatome substituiert sein kann, bedeuten, oder ihre tautomeren Formen sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle antiphlogistische, analgetische und uricosurische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten sowie der Gicht, wobei sie per os oder rectal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
Man stellt die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten her ; dies geschieht derart, dass man einen Malonsäurediester der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R * einen Rest entsprechend der Definition für remit Ausnahme von durch -SO- oder -SO2- unter-
<Desc/Clms Page number 2>
brochenen Resten, und X einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel II :
EMI2.1
worn reinen Rest entsprechend der Definition für R mit Ausnahme der Hydroxylgruppe oder einen Ar- alkoxyrest oder a-Alkoxyalkylrest, in welchem die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und eines der Symbole Y und Y2 Wasserstoff und das andere Wasser- stoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, kon- densiert ; oder ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
worin Z Chlor, Brom oder einen Acetoxyrest bedeutet und R* die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel V :
EMI2.3
worin R ;
einen Rest entsprechend der Definition für R, mit Ausnahme der Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest oder einen oc-Alkoxy-alkylrest, in welchem die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, oder einen Aralkoxyrest bedeutet, und Rj die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt ; oder schliesslich ein Malonsäureesterderivat der allgemeinen Formel VI :
EMI2.4
EMI2.5
mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel III umsetzt und das unmittelbare Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt.
Hierauf wird ein nach einem der drei vor-
EMI2.6
nannten, von R verschiedenen Reste verkörpert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und gewünschtenfalls zuvor oder anschliessend eine Verbindung mit durch - S-unterbrochenem Rest R* zu einer solchen mit durch -SO- oder -SO2- unterbrochenem Rest R3 oxydiert.
Nach einer Variante dieses Verfahrens erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Malonsäure der allgemeinen Formel Oh :
EMI2.7
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
sondere N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel VIII :
EMI3.2
worin Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und ein Reaktionsprodukt, worin Ri durch einen der oben genannten, von R2 verschiedenen Reste verkörpert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert.
Gewünschtenfalls führt man die nach dem genannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen über.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie den entsprechenden Zwischenprodukten ist R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl- oder Vinylrest verkörpert. R ist beispielsweise Wasserstoff, der Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-oderVinylsulfonyl-rest, der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder Tertiärbutylrest, der Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxyrest oder Chlor, Brom oder Fluor. Ra ist beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, Tertlärbutyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, N-Hexyl-, N-Heptyl-, n-Octyl-, n-Decyl-, Crotyl-, 3-Chlor-crotyl-,
EMI3.3
In den Formeln der Ausgangsstoffe bedeutet X vorzugsweise den Äthyl-oder Methylrest, ferner z. B. den n-Butylrest, Cyclohexylrest, Phenylrest oder Benzylrest. Sofern Yl'und Y2 nicht beide Wasserstoff bedeuten, ist eines derselben vorzugsweise durch den Acetylrest verkörpert. In bezug auf die Stellung desselben einheitliche Ausgangsstoffe sind nicht unbedingt erforderlich. Falls in der allgemeinen Formel III R'2 nicht mit R, übereinstimmt, stellt es vorzugsweise den Benzyloxyrest oder den Tetrahydropyranylrest dar, es kommen aber als Reste R* auch solche in Frage, die zusammen mit dem Sauerstoffatom eine offene Acetalgruppierung ergeben, wie z. B. der Methoxymethylrest, der α-Methoxy-äthylrest und der a-Äthoxy-äthylrest.
In der allgemeinen Formel V ist R2, sofern es nicht mit R, übereinstimmt, vorzugsweise ein Acetylrest oder einer der als Vertreter von R* angegebenen Reste.
Die Kondensation von Malonsäurediestern der allgemeinen Formel II mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen FormelIII erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, Butanol oder Dibutyläther bei erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen 80 und 160 C, wobei der freigesetzte Alkohol gegebenenfalls fortlaufend abdestilliert wird. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich bei dieser Reaktion allgemein solche, die ein bewegliches Wasserstoffatom durch ein Metallatom zu
EMI3.4
B.thiumamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Phenyllithium und Methyllithium.
Als säurebindende Mittel für die Umsetzung von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel IV mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel V eignen sich insbesondere tertiäre organische Basen wie Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder Tributylamin in An- oder Abwesenheit zusätzlicher organischerLösungsmittel wie Chloroform,Diathyläther oder Diisopropyläther. Der Ringschluss erfolgt in diesem Falle vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und zirka 1000.
Anstatt die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, kann man solche Mittel, welche die N-ständigen Wasserstoffatome von Hydrazobenzolderivaten durch Metallatome zu
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einwirken lassen.
Die Hydrogenolyse von Kondensationsprodukten, welche einen AryloxyrestR oder R enthalten, er-
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; eignet1- (p-M ethylsulfonyl-phenyl)-2- (m-tolyl)-3, 5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin, S mp. 160 (aus Alkohol), 1- (p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin. Smp.224 .
1- (p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-4-benzyl-pyrazolidin, Smp.154 ,
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in 150 Vol. -Teilen absolutem Benzol und 7 Teilen Pyridin wird bei 0-5 eine Lösung von 6, 9 Teilen n-Butylmalonsäuredichlorid in 10 Vol. -Teilen absolutem Benzol eingetropft. Die Temperatur wird innerhalb von 2 h auf 800 gesteigert und das Reaktionsgemisch noch 4 h unter Rückfluss gekocht. Es wird bei Raumtemperatur zweimal mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt und dann mehrfach mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen. Dieser Auszug wird kongosauer gestellt, und die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Das 1,2-Bis-(p-methylsulfonyl-phenyl)-3,5-dioxo-4n-butyl- - pyrazolidin schmilzt bei 2220.
Analog können auch erhalten werden aus m-Methylsulfonylhydrazobenzol (Smp. 1340) das 1- (m -Me- thylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin vom Smp. 980 (aus Alkohol), aus p-Me-
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(Smp. 1470)selben Verfahren wird aus p-Methylsulfonyl-hydrazobenzol undPhenylthioäthylmalonsäure-dichlorid (hergestellt aus Phenylthioäthylmalonsäure mit überschüssigem Thionylchlorid bei 500 und anschliessendem AbdestillierendesThionylchlorids im Vakuum) das 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo- -4-phenylthioäthyl-pyrazolidin vom Smp. 1230 (aus Äthanol/Äthylacetat) erhalten.
In analoger Weise erhält man auch :
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-2-phenyl-3, 5 -dioxo-4n -butyl-pyrazolidin, Smp. 1640,1- (p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-4-benzyl-pyrazolidin. Smp.154 C.
Beispiel3 :Ausp-Methylsulfonyl-p'-benzyloxy-hydrazobenzol(Smp.176 )undButylmalonsäuredichlorid wird nach Beispiel 2 l- (p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(p-benzyloxy-phenyl)-3,5-dioxo-4n-butyl- - pyrazolidin (Smp. 1840, aus Äthanol) erhalten. 79 Teile des letzteren Produktes werden in 1000 Vol.-Teilen Dioxan gelöst und in Gegenwart von 10 Teilen zirka 5%iger Palladiúmkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 16 h ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat bei 11 Torr ein. Der Rückstand wird verteilt zwischen Äthylacetat und verdünnter Natriumcarbonatlösung. Die letztere wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und die
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Beispiel 4 : 13, 1 Teile p-Methylsulfonyl-hydrazobenzol und 5, 2 Teile Malonsäure werden in 250 Vol.-Teilen absolutem Dioxan gelöst. 21, 6 Teile N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid werden zugesetzt und das Ganze 12 h stehen gelassen. Der kristallin ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und das Filtrat bei 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat warm gelöst und stehen gelassen.
Es scheiden sich Kristalle aus von l- (p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin (Smp. 2240).
In analoger Weise erhält man :
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EMI6.1
5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin, Smp. 1640,PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten l, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I :
EMI6.2
worin R einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylsulfonylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und R. Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höch- stens 10 Kohlenstoffatomen, welcher in einer Kette und bzw. oder einem allfälligen Ring durch -0-, -S-, - oder -SO2- unterbrochen sein und an Kohlenstoffatomen mit Mehrfachbindung durch Halogenatome. substituiert sein kann, bedeutet, oder deren tautomeren Formen, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls substituiertes Malonsäurederivat der allgemeinen Formel II :
EMI6.3
EMI6.4
einen niederen Alkylrest, bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel In :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- worin R2' einen Rest entsprechend der Definition für R mit Ausnahme der Hydroxylgruppe, oder einen Aralkoxyrest oder einen niederen ct-Alkoxy-alkylrest, in welchem die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und eines der Symbole Y und Y2 Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, kondensiert ; oder ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IV : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Z Chlor, Brom oder einen Acetoxyrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel V :EMI7.2 EMI7.3 sich zu einem Ring verbunden sein können, oder einen Aralkoxyrest bedeutet, umsetzt, oder ein Malonsäureesterderivat der allgemeinen Formel VI : EMI7.4 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel III umsetzt und das unmittelbare Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt, hierauf ein nach einer der drei vorstehenden Verfahrensmodifikationen erhaltenes Reaktionsprodukt, worin EMI7.5 allgemeinen Formel I hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert, gewünschtenfalls zuvor oder anschliessend eine Verbindung mit durch-S-unterbrochenem Rest R ;zu einer solchen mit durch-SO-oder-SO,-unterbro- chenem Rest R oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls substituierte Malonsäure der allgemeinen Formel VII : EMI7.6 worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines N, -disubstituierten Carbodiimids, insbesondere N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, mit einem Hydrazobenzolderivat der allgemeinen Formel VIII :EMI7.7 <Desc/Clms Page number 8> worin R und R die im Anspruchl angegebeneBedeutung haben, umsetzt und ein Reaktionsprodukt, worin Ri durch einen der genannten von R, verschiedenen Reste verkörpert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert bzw. hydrogenolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Applications Claiming Priority (1)
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=4454953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT146561A AT227259B (de) | 1960-02-24 | 1961-02-23 | Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT227259B (de) |
-
1961
- 1961-02-23 AT AT146561A patent/AT227259B/de active
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