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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Pyridyl- 3, 5-dioxo-pyrazolidinen, welche in 2-Stellung durch einen Phenyl-oder Pyridylrest substituiert sind und in 4-Stellung einen Kohlenwasser- stoffrest, der höchstens 10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthält, tragen können. Die erhaltenen Verbindungen entsprechen demnach der folgenden allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen. Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen werden erfindunggemäss dadurch hergestellt, dass man in ein gegebenenfalls acyliertes N-Pyridyl-N'-phenyl- hydrazin oder N, N'-Dipyridyl-hydrazin den Malonylrest einführt, in welchem das mittelständige Kohlenstoffatom der Malonylgruppe einen gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen tragen kann, und, falls ein solcher Rest fehlt, diesen gewünschtenfalls in die 4-Stellung des gebildeten Pyrazolidinderivates einführt, worauf man gewünschtenfalls das erhaltene Pyrazolidinderivat in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einer Base oder einer Säure überführt.
Die zur Herstellung der neuen Pyrazolidine benötigten N. N'-disubstituierten Hydrazine sind z. T. bekannt oder können, soweit sie noch nicht beschrieben worden sind, nach an sich bekannten Methoden synthetisiert werden. Eine Methode zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, die Azogruppe eines entsprechenden Arylazopyridins zu reduzieren. Diese Reduktion kann katalytisch mit Wasserstoff durchgeführt werden unter Verwendung von Platin- oder Palladiumkatalysatoren bei Raumtemperatur in Äthanol. Damit solche Hydrierungen nicht unter hydrierender Spaltung der N-N-Bindung zu weit gehen, ist es vorteilhaft, in Gegenwart von alkalisch reagierenden Verbindungen, wie Natriumhydroxyd oder Methylamin, zu arbeiten.
Diese Reduktion kann auch mit naszierendem Wasserstoff durchgeführt werden, der beispielsweise durch Einwirkung von Zink auf Alkali oder schwache Säuren erzeugt worden ist. Nach dieser Methode kann man z. B. N-Phenyl-N'- (2-pyridyl)- hydrazin aus 2-Benzolazo-pyridin und N-Phenyl- N'- (3-pyridyl)-hydrazin aus 3-Benzolazo-pyridin erhalten.
Eine weitere Methode zur Herstellung der N, N'-disubstituierten Ausgangshydrazine besteht darin, Phenylhydrazin oder ein Pyridylhydrazin mit einer den 2-bzw. 4-Pyridylrest abgebenden Verbindung, beispielsweise mit 2-Brom-pyridin oder 4-Chlorpyridin, umzusetzen.
Auch N-Acyl- oder N, N'-Diacylderivate der N-Pyridyl-N'-phenyl-hydrazine oder N, N'-Dipyridyl-hydrazine können als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden. Diese Verbindungen kann man aus den entsprechenden N. N'-disubstituierten Hydrazinen durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie Säurehalogeniden, Säureanhydriden und Ketenen, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, herstellen. Ein weiteres Herstellungsverfahren für mono-N-Acylderivate besteht darin, dass man ein N-Phenyl-N'-acyl-hydrazin oder ein N-Pyridyl-N'-acyl-hydrazin mit einer Verbindung umsetzt, welche den Pyridylrest abgibt, beispielsweise mit 2-Brompyridin.
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Als Malonylierungsmittel sind Ester der Malon- säure, vorzugsweise Ester von primären, insbeson- dere niederen Alkoholen, welche am mittelständi- gen Kohlenstoffatom der Malonylgruppe einen 'gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Kohlenwasserstoffrest mit höchstens
10 Kohlenstoffatomen tragen können, besonders geeignet. Die den oben erwähnten Malonsäure- estern entsprechenden, freien Malonsäuren und Malonylhalogenide sind ebenfalls geeignete Aus- gangsstoffe. Zur Herstellung der neuen, in 4-Stel- lung nicht substituierten Pyrazolidine kann man als Malonylierungsmittel auch Kohlensuboxyd verwenden, indem man dieses an die nicht acy- lierten N. N'-disubstituierten Hydrazine anlagert.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Er- findung besteht darin, dass man die acylierten oder freien N, N'-disubstituierten Hydrazine mit den oben erwähnten Malonsäureestern kondensiert. Es ist vorteilhaft, bei der Durchführung solcher
Kondensationen alkalische Kondensationsmittel zu verwenden und unter Ausschluss von Wasser zu arbeiten. Geeignete Kondensationsmittel sind
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Calcium-hydrid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumamid und Phenylnatrium. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Reaktionskomponenten in einem
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durch Erhitzen die Kondensation zu beschleunigen.
Wenn man niedrig siedende Lösungsmittel ver- wendet, kann die Reaktion durch Erhitzen in einem Autoklaven auf höhere Temperaturen, wie z. B. 150-2000 C, zu Ende geführt werden.
Wenn man kein Druckgefäss verwenden will, kann man das Lösungsmittel aus dem Reaktions- gemisch abdestillieren und den Trockenrückstand einige Stunden auf höhere Temperaturen er- hitzen. Solche Kondensationen werden vorteil- haft unter Ausschluss von Sauerstoff durchgeführt, indem man in Gegenwart eines inerten Gases wie
Stickstoff oder im Vakuum arbeitet. An Stelle der oben erwähnten Pyridyl-hydrazinderivate können auch deren Salze mit starken Säuren, wie z. B. die Hydrochloride verwendet werden ; wenn man so vorgeht, ist es allerdings notwendig, die freien Hydrazinderivate, vor der Kondensation mit dem gewünschten Malonester, aus ihren Salzen in Freiheit zu setzen, was in einfacher Weise erreicht werden kann durch Verwendung von überschüssigem alkalischem Kondensationsmittel.
Gemäss einer andern Ausführungsvariante des vorliegenden Verfahrens wird ein N-Pyridyl-N'phenyl-hydrazin oder ein N, N'-Dipyridyl-hydra- zin mit einem Malonsäure-dihalogenid, welches am mittelständigen Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthaltenden Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen tragen kann, kondensiert. Es ist zweckmässig, diese Kondensation in einem nicht acylierbaren Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Triathylenglykoldimethyläther, Chloro- form oder Essigester, in Gegenwart eines säure- bindenden Mittels, wie Pyridin oder Trimethyl- amin, vorzugsweise bei 0-20 C, durchzu- führen.
Auch hier kann man an Stelle der oben erwähnten Pyridyl-hydrazinderivate deren Salze mit starken Säuren verwenden ; zweckmässiger- weise wird in diesem Falle jedoch das freie Pyridyl- hydrazinderivat aus seinem Salz in Freiheit ge- setzt, indem man bei der Kondensation einen Überschuss des säurebindenden Mittels ein- setzt.
Eine weitere Variante des vorliegenden Ver- fahrens nützt die Möglichkeit aus, dass man
Kohlensuboxyd an die N-Pyridyl-N'-phenyl- hydrazine oder die N, N'-Dipyridyl-hydrazine anlagern kann ; diese Umsetzung wird zweck- mässig in einem inerten Lösungsmittel durchge- führt. Man erhält dabei ein in 4-Stellung un- substituiertes l-Pyridyl-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyr- azolidin oder 1, 2-Dipyridyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Nach allen oben erwähnten Herstellungsvarianten kann man l-Pyridyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine erhalten, welche in 4-Stellung nicht substituiert sind. In diese 4-Stellung kann man einen Kohlenwasserstoffrest, der höchstens 10 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ätherartig gebundenen Sauerstoff enthält, nachträglich einführen. Diese Substitution eines Wasserstoffatoms in 4-Stellung kann man nach an sich bekannten Methoden durchführen, beispielsweise kann man den gewünschten Kohlenwasserstoffrest in Form eines Halogenides, z. B. des Bromides, oder des Methanoder Benzol-sulfonats mit einem Salz des entsprechenden, in 4-Stellung unsubstituierten Pyrazolidins umsetzen. Für diesen Zweck verwendet man zweckmässigerweise ein Alkalisalz. Dieser a Alkylierungsmethode ist im allgemeinen die reduktive Alkylierung überlegen.
Bei diesem Verfahren geht man vom Carbonylderivat eines höchstens
10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasser- stoffes oder eines Äthers aus, kondensiert dieses mit einem l-Pyridyl-2-phenyl-3, 5-dioxopyrazolidin oder 1, 2-Dipyridyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin und re- duziert. das entstandene Kondensationsprodukt.
Die Kondensation kann durch einfaches Erhitzen der Reaktionskomponenten mit oder ohne Lö- sungsmittel, wie Äthanol, Eisessig, Dioxan oder überschüssiger Carbonylverbindung, in Abwesenheit oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Piperidinacetat, durchgeführt werden. Das ungesättigte Kondensationsprodukt kann man leicht zum gewünschten Endstoff reduzieren, z. B katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Raneynickel, oder mit Natriumamalgam in Gegenwart von Wasser.
Kondensation und Reduktion können aber auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man das Pyrazolidin mit der Carbonylverbindung in Gegenwart von Zinkstaub und-Eisessig, eventuell unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, unter Rühren auf z. B. 80-100 C erhitzt.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann auch so durchgeführt werden, dass man ein N-Pyridy1-N'-phenyl- oder N, N'-Di-
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pyridyl-hydrazin mit einer Verbindung, die den Rest der Formel :
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in welcher Y eine abspaltbare, funktionelle Gruppe und R einen, gegebenenfalls durch einen Ätherrest substituierten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen, abzugeben vermag, in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion bringt, um ein monoacyliertes Hydrazinderivat der Formel :
EMI3.2
zu erhalten, und dieses Zwischenprodukt unter Abspaltung von HY ringschliesst. Als Verbindung, die den Rest der Formel I abzugeben vermag, kann z. B. ein Esterchlorid der Formel : Cl-CO-CH (R)-COOAlkyl (III) verwendet werden.
Die stufenweise Malonylierung kann auch erfolgen, indem man ein acyliertes Hydrazinderivat der Formel :
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EMI3.4
tionen können in wasserfreiem Milieu in Gegenwart von energischen alkalischen Kondensationsmitteln durchgeführt werden. Beispielsweise wird 1 Mol N'-Hexanoyl-N- (4-pyridyl)-N'-phenyl- hydrazin mit 1, 1 Mol Diäthylcarbonat in Gegenwart von 2, 2 Mol Natriumhydrid (in Paraffinöl
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man in absolutem Benzol unter 10-20 Atmosphä- ren Wasserstoffdruck über Nacht auf zirka 1500 C erhitzt.
Eine weitere Variante für die stufenweise Malonylierung besteht darin, dass man ein Hydrazinderivat zuerst mit einem Chlorkohlensäure- : ster und darauf mit einem Carbonsäurechlorid zu einem Zwischenprodukt der Formel :
EMI3.6
acyliert und darauf zum gewünschten Pyrazolidinderivat unter Abspaltung von Alkyl-OH ringschliesst. Solche Ringschlüsse können durch Erhitzen mit energischen alkalischen Kondensationsmitteln in inerten wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispielsweise kann man mit überschüssigem feinstverteiltem Natriumhydrid in Benzol unter Rückfluss kochen, nach einigen Stunden das Benzol abdestillieren und das trockene Reaktionsgemisch durch Erhitzen während einigen Stunden unter absolutem Stickstoff auf 140-150 C nachkondensieren.
Die neuen Pyrazolidine sind im allgemeinen gut kristallisierende Verbindungen. Diejenigen Derivate, bei welchen der Pyridinring in 3-Stellung mit dem Hydrazinstickstoff verknüpft ist, sind farblos. Die übrigen Verbindungen sind meist gelb. Die Farbe der Lösungen ist meist abhängig vom Charakter des Lösungsmittels. Beispiels-
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und in Methanol tief gelb. Die meisten der neuen Verbindungen sind in wässerigen, stärkeren Säuren löslich ; bei der Erhöhung des pH-Wertes solcher Lösungen tritt Fällung ein. Besonders hervorzuheben ist der saure Charakter der neuen Pyrazolinderivate. Auf Grund dieser Eigenschaft kann man leicht Salze mit Basen herstellen, von welchen die Alkalisalze und die Salze mit stärkeren organischen Basen, wie Dimethylamin, Diäthylaminoäthanol und Diäthanolamin, normalerweise in Wasser gut löslich sind.
Der pH-Wert solcher Lösungen liegt nur wenig über 7, so dass sie für parenterale Applikation in der Medizin gut geeignet sind. In vielen solchen wässerigen Lösungen sind verhältnismässig schwer wasserlösliche
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reinem Wasser. Salze der neuen Pyrazolidin- derivate können deshalb als Lösungsvermittler verwendet werden. Im allgemeinen sind die
Salze sowohl in fester Form als auch in wässeriger Lösung haltbar.
Die neuen Pyrazolidine können in freier Form oder als Salze oral verarbeitet werden. Sie haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und wirken insbesondere entzündungshemmend. Viele Vertreter haben auch analgetische Eigenschaften und sind Antipyretica. Bemerkenswert ist auch die verhältnismässig geringe Toxizität vieler Vertreter der neuen Stoffklasse.
Die meisten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können direkt als Heilmittel verwendet werden. Einzelne Vertreter sind aber auch als Zwischenprodukte verwendbar. Zu diesen gehören insbesondere die in 4-Stellung unsubstituierten 1-Pyridyl-2-phenyl-3, 5-dioxopyrazolidine oder 1,2-Dipyridyl-3,5-dioxo-pyr- azolidine, bei denen man in 4-Stellung verschiedenartige Reste einführen kann, um so zu wertvollen Endstoffen zu gelangen. Von den neuen pharmakologisch interessanten Pyrazolidinen seien die folgenden erwähnt : 1
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EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung
<tb> Nr.
<tb>
Pyridyl <SEP> (verknüpfungsstelle
<tb> ampyridinring)
<tb> Ar <SEP> R
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> Phenyl <SEP> n-Butyl
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> " <SEP> Isopropyl <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> zo
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP>
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> n-Hexyl
<tb> 6 <SEP> 4 <SEP> Phenyl <SEP> Cyclopropyl-methyl
<tb> 7 <SEP> 2 <SEP> Cyclobutyl
<tb> 8 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP>
<tb> 9 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> Cyclobutyl-methyl
<tb> 10 <SEP> 3 <SEP> né <SEP> )
<SEP>
<tb> 11 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> 3-Methyl-cyclobutyl- <SEP>
<tb> methyl
<tb> 12 <SEP> 3 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> " <SEP>
<tb> 13 <SEP> 4 <SEP> Phenyl <SEP> Cyclopentyl
<tb> 14 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> Cyclopentyl-methyl
<tb> 15 <SEP> 2 <SEP> 2-Pyridyl <SEP>
<tb> 16 <SEP> 2 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> Cyclohexyl
<tb> 17 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> Cycloheptyl-methyl
<tb> 18 <SEP> 4 <SEP> Phenyl <SEP> Benzyl
<tb> 19 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> 3-Methoxy-n-butyl <SEP>
<tb> 20 <SEP> 4 <SEP> 4-Pyridyl <SEP>
<tb> 21 <SEP> 4 <SEP> Phenyl <SEP> Tetrahydrofurfuryl
<tb> 22 <SEP> 4 <SEP> " <SEP> Tetrahydropyranyl- <SEP> (2)methyl
<tb> 23 <SEP> 3 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> " <SEP>
<tb> 24 <SEP> 2 <SEP> " <SEP> p-Cresoxyäthyl <SEP>
<tb>
Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden mit den 1-(4'-Pyridyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen, deren Substituent in 4-Stellung ein n-Butyl-, n-Hexyl-,
Cyclobutyhnethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentyl-äthyl-, Cyclohexyl-methyl-, 3"-Methoxy-n-butyl-oder TetrahydrofurfurylRest ist, sehr günstige Resultate erzielt. Ganz
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erwies sich 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-4- ( cyclopentyl- methyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.
Temperaturen sind in diesenBeispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 1, 6 g Natrium werden in 100 cm3 absolutem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung 7, 6 g n-Butylmalonsäure-diäthylester und 6, 5 g N- (2-Pyridyl)-N'-phenyl-hydrazin gegeben. In einer Stickstoff atmosphäre wird das Äthanol innerhalb von 1 bis 2 Stunden abdestilliert und der Rückstand 10 Stunden bei 130-140 Bad- temperatur erhitzt. Zum Schluss erhitzt man noch eine Stunde im Wasserstrahlvakuum bei 140 bis 150 Badtemperatur, und der Rückstand wird in 175 cm3 Wasser und 25 cm3 2-n. Natriumhydroxydlösung gelöst, 2mal mit 150 cm3 Äther extrahiert und die alkalische Lösung auf dem Wasserbad zur Vertreibung des gelösten Äthers erwärmt. Dann kühlt man mit Eiswasser und säuert mit Eisessig an.
Das ausgefallene, gelbe Öl wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung 2mal mit 10% iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert. Man erhält 7, 5 g braunes Öl, welches aus rohem l- (2'-Pyridyl)- 2-phenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin besteht. Zur weiteren Reinigung kann man aus 80%igem Methanol und aus Cyclohexan umkristallisieren. Die so erhaltene, analysenreine Substanz schmilzt bei 87-88 und bildet feine, schwach gelbliche Nädelchen, die in wässerigen Mineralsäuren und Alkalilaugen löslich sind.
Das als Zwischenprodukt verwendete N- (2-Pyri-
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Lösung 100 mg Platinoxyd und 2 cm3 Diäthylamin zugesetzt werden.
Das Ganze wird unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Entfärbung geschüttelt, dann vom Katalyt abfiltriert und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Den Rückstand löst man in 20 cm3 Äther, versetzt mit 120 cm3 tief siedendem Petroläther und lässt bei 0 kristallisieren.
Nach Wiederholung dieser Kristallisation erhält man 6, 5 g reines N- (2-Pyridyl)-N'-phenyl-hydra- zin vom Schmelzpunkt 109-110 in Form von farblosen Nadelbüscheln.
Beispiel 2: Man löst 1, 5 g Natrium in 100 cm3 I absolutem Äthanol, gibt zu dieser Lösung 6, 5 g n-Butylmalonsäure-diäthylester und 5, 6 g N, N'- Di- (2-pyridyl)-hydrazin und destilliert den Alkohol in Stickstoffatmosphäre innert 1-2 Stunden ab. Der Rückstand wird dann 8 Stunden bei 150-160 Badtemperatur in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Der so erhaltene Salzkuchen wird in 25 cm3 2-n. Natriumhydroxydlösung und 500 cm3 Wasser unter Erwärmen gelöst, mit 1 g Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit 2-n. Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene, amorphe Masse wird 2mal mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert.
Man erhält so 8g rohes 1, 2-Di- (2'-pyridyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin. Zur
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Reinigung kann man das Produkt aus 80% igem, bzw. 60%igem Äthanol umkristallisieren und erhält dann gelbe Fasern vom Schmelzpunkt 125-126 o. Bei der Umkristallisation aus Benzol- ; Cyclohexan 10 : 1 erhält man eine Form, die bei 209-2100 schmilzt.
Beispiel 3 : 5, 6 g absolutes Pyridin werden in
50 cm 3 absolutem und alkoholfreiem Chloroform
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löst in 50 cm 3 absolutem Chloroform, innert 30 Minuten zugetropft. Zu dieser Lösung wird die Lösung von 6, 5 g N- (3-Pyridyl) -N'-phenyl- hydrazin in 100 cm3 absolutem Chloroform zugegeben und das Ganze 4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschuss stehen gelassen. Die klare, rötlich gefärbte Chloroformlösung wird dann 2mal mit
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hiert. Die alkalische Lösung wird mit 0, 5 g Kohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit 20 cm3
Eisessig angesäuert. Man extrahiert die ausge- fallene, amorphe Masse 2mal mit Essigester und wäscht die Essigesterlösung 2mal mit 10% piger
Natriumchloridlösung.
Nach Trocknung der
Essigesterlösung über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel am Vakuum ab und erhält so 6 g rohes 1- (3'-Pyridyl) -2-phenyl-4-n-butyl- 3, 5-dioxo-pyrazolidin. Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in 100 cm3 warmer Benzol-
Cyclohexan-Mischung 1 : 4 und filtriert über 20 g
Aluminiumoxyd. Das Filtrat wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol-Cyclo- hexan 1 : 6 umkristallisiert. Die Substanz schmilzt dann bei 93-95 . Zur weiteren Reinigung kann man aus 10 cm3 60%igem Methanol und aus
Cyclohexan umkristallisieren, wobei man die analysenreine Substanz vom Schmelzpunkt 95-96 in Form von farblosen Prismen erhält.
Die Lösung des neuen Pyrazolidins in Äthanol ist tiefgelb gefärbt, die Lösung in Cyclohexan ist farblos. Alkalische und saure Lösungen sind ebenfalls farblos.
Das 1- (3'-Pyridyl) -2-phenyl-4-n-butyl-3, 5-di- oxopyrazolidin kann auch folgendermassen hergestellt werden : 1, 7 g Natrium, gelöst in 100 cm3 absolutem Äthanol, 8, 0 g n-Butylmalonsäurediäthylester und 6, 8 g N- (3-Pyridyl)-N'-phenylhydrazin werden, wie in den Beispielen l und 2 beschrieben, kondensiert und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt löst man in 100 cm3 BenzolCyclohexan l : 3 unter Erwärmen und filtriert diese Lösung über 20 g Aluminiumoxyd. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Vakuum und Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Cyclohexan l : 3 erhält man 7 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt 96-97 .
Das als Zwischenprodukt verwendete N- (3Pyridyl)-N'-phenyl-hydrazin kann, wie in Beispiel l angegeben, durch Hydrierung von 7, 3 g 3-Benzolazo-pyridin in 50 cm3 Alkohol in Gegen- wart von 80 mg Platinoxyd und 2, 5 cm 3 Diäthyl- amin hergestellt werden. Nach Abfiltrieren des Katalyten, Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes
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Beispiel 4 : 2, 3 g Natrium, gelöst im 100 cm3 absolutem Äthanol, 10, 1 g n-Butylmalonsäurediäthylester und 8, 7 g N- (4-Pyridyl)-N'-phenylhydrazin werden wie in Beispiel 2 kondensiert. Man löst das rohe Kondensationsprodukt in 200 cm Wasser und schüttelt 2 mal mit je 200 cm 3 Äther aus. Die alkalischen Lösungen werden zur Entfernung des gelösten Äthers auf dem Wasserbad etwas erwärmt, dann mit Eis gekühlt und mit 70 cm 2-n. Salzsäure die Hauptmenge des Alkalis abgestumpft. Mit 2-n. Essigsäure säuert man nun schwach an. Der ausgefallene, amorphe Niederschlag wird dann mit 100 cm3 Essigester gut durchgeschüttelt. Dabei wird der amorphe Niederschlag kristallin.
Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser und wenig Essigester und trocknet im
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soviel Alkohol am Vakuum ab, bis Kristallisation eintritt. Man lässt bei 0'vollständig kristallisieren, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 7 g schwachgelbe Blätt- chen, die sich ab 240-250 zu zersetzen beginnen.
Das neue Pyrazolidin ist in den meisten organischen Lösungsmitteln schwer löslich, ausgenommen in wässerigem Äthanol, wässerigem Methanol und Eisessig. Die Substanz ist praktisch neutral löslich in der äquivalenten Menge wässeriger Natriumhydroxydlösung.
Zur Herstellung des festen Natriumsalzes von 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo - pyr- : azolidin löst man 2 g des nach obigem Verfahren hergestellten Pyrazolidins zusammen mit der äquivalenten Menge Natriumäthylat in wenig absolutem Äthanol. Die erhaltene Natriumsalzlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält das Natriumsalz als praktisch farbloses Pulver, das in Alkohol und Wasser leicht löslich ist und dessen Lösung praktisch neutral reagiert.
Beispiel 5 : Man löst 1, 5 g Natrium in 150 cm i absolutem Alkohol, gibt 6, 5 g n-Butylmalonsäurediäthylester und 5, 6 g N-N'-Di- (4-pyridyl)- hydrazin zu und kondensiert wie in Beispiel 2.
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i4, 5 cm3 Eisessig an. Nach kurzem Kratzen mit dem Glasstab an der Kolbenwand fällt das 1, 2-Di-
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saugt und mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknung im Vakuum löst man den Rückstand in 30 cm heissem Methylalkohol, setzt der Lösung 120 cm3 warmen Essigester zu und lässt bei 00 kristallisieren.
Man erhält so 5, 2 g feine, schwach- 1 : gelbe Prismen, die bei 210-220'eine Kristallumwandlung erleiden und sich beim weiteren Erwärmen ab 2600 zersetzen. Das neue Pyrazo-
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lidin ist aus heissem Wasser unverändert umkri- stallisierbar und gut löslich in Äthanol oder
Methanol. Die Substanz löst sich praktisch neutral in einer äquivalenten Menge 0, 5-n. Natron- lauge.
Beispiel 6 : Man löst 1, 2 g Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, gibt zu dieser Lösung 6, 1 g n-Hexylmalonsäure-diäthylester und 4, 6 g N- (4-Pyridyl)-N'-phenyl-hydrazin und destilliert den Alkohol in Stickstoffatmosphäre innert 1-2 Stunden ab. Der Rückstand wird dann 6 Stunden bei 150-1600 Badtemperatur in Stickstoffatmosphäre und 1 Stunde bei 11 mm Druck erhitzt. Der so erhaltene Salzkuchen wird in 200 cm 3 Wasser gelöst, mit 100 cm 3 Äther extrahiert und die wässerige Schicht zur Entfernung des gelösten Äthers auf dem Dampfbad etwas erwärmt. Unter Kühlung mit Eiswasser stumpft man die Hauptmenge des Alkalis mit 25 cm3 2-n. Salzsäure ab und säuert dann mit 2-n. Essigsäure an.
Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht gut mit Wasser und dann mit wenig Äther und kristallisiert aus 50%igem Äthanol um. Das so
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weiteren Reinigung kann man das Produkt noch aus feuchtem Essigester und 60%igem Methanol umkristallisieren. Die analysenreine Substanz schmilzt bei 120-121 und bildet zitronengelbe Prismen.
Beispiel 7 : Man löst 1, 2 g Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, gibt 6, 1 g Tetrahydrofurfurylmalonsäure-diäthylester und 4, 6 g N- (4-Pyridyl)- N'-phenyl-hydrazin zu und kondensiert wie in Beispiel 2. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird in 150 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 Äther extrahiert und die wässerige Lösung zur Entfernung des gelösten Äthers auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlung mit Eiswasser wird das Alkali mit Essigsäure neutralisiert. Nach kurzem Kratzen an der Glaswand beginnt die Abscheidung des 1- (4' -Pyridyl) -2-phenyl-4-tetrahydrofurfuryl- 3, 5-dioxo-pyrazolidins. Dieses Rohprodukt wird abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Zur Reinigung kann man es aus Dimethylformamid und Methanol umkristallisieren.
Man erhält so 3, 7 g analysenreine Substanz in Form von schwachgelben, flachen Prismen, welche sich bei zirka 270 zu zersetzen beginnen.
Beispiel 8 : Man löst 2, 3 g Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, gibt 7, 2 g (Cyclopentylmethyl)-malonsäure-diäthylester und 6, 6 g N- (4-
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wird in 150 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 ther extrahiert und die wässerige Lösung durch eichtes Erwärmen ätherfrei gemacht. Nach Abdihlung auf 5 wird die alkalische Lösung in M cm3 2-n. Essigsäure eingerührt, der entstandene
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m Vakuum erhält man 8, 4 g rohes l- (4'-Pyridyl)- 2-phenyl-4- (cyclopentyl-methyl)-3,5-dioxo-pyr- lzolidin. Zur Reinigung löst man dieses in 50 cm3
Methanol und 7, 5 cm3 4-n. Natriummethylat lösung, filtriert, gibt dem Filtrat 5 cm Eisessig xi und lässt bei 0 0 kristallisieren.
Der Niederschlaj wird abgesaugt, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 6 g schwachgelbl
Blättchen, die sich ab 270 zu zersetzen beginnen
Der als Zwischenprodukt verwendete (Cyclo pentylmethyl)-malonsäure-diäthylester kann au folgende Art erhalten werden.
30 g Cyclopentyl-carboxaldehyd und 150 cm
Benzol werden in einer Apparatur, die mit Wasser. abscheider, Rückflusskühler und Tropftrichter ver- sehen ist, zum Sieden erhitzt. Dann wird innen
1 Stunde ein Gemisch von 48 g Malonsäure-di- äthylester, 1 cm3 Piperdin und 3 cm3 Eisessig zugetropft. Anschliessend wird noch 2 Stunder unter Rückfluss erhitzt. Es scheidet sich dabe : die theoretische Menge Wasser (5, 5 cm3) ab.
Dann wird die benzolische Lösung Imal mi1
Wasser, Imal mit 1-n. Salzsäure und 2mal mi1
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol am Vakuum abdestilliert.
De :
Rückstand ergibt nach 2maliger Fraktionierung bei 10 mm 56 g (Cyclopentyl-methylen)-malon- säure-diäthylester vom Siedepunkt 153-154 als schwachgelbliches Öl. Die 56 g (Cyclopentyl- methylen)-malonsäure-diäthylester werden zu- sammen mit 300 mg Platinoxyd, 10 cm3 Eisessig und 50 cm3 Alkohol bis zur Sättigung in einer
Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird vom Katalyt abfiltriert und das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 150 cm3 Äther gelöst, mit gesättigter Natrium- bicarbonatlösung gewaschen, die Ätherlösung über
Natriumsulfat getrocknet und der Äther am
Vakuum vollständig entfernt.
Der Rückstand siedet bei einem Druck von 11 mm bei 142-144 o. Man erhält 51 g (Cyclopentyl-methyl)-malonsäure-di- äthylester als farbloses Öl mit einem Brechungs- index n = 1, 4465.
Beispiel 9 : Man löst 1, 4 g Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, gibt 6, 8 g (Cyclobutyl-methyl)- malonsäure-diäthylester und 5, 5 g N- (4-Pyridyl)-
N'-phenyl-hydrazin zu und kondensiert wie in
Beispiel 2. Der Rückstand wird in 150 cm3
Wasser gelöst, mit 100 cm3 Äther extrahiert und die alkalische Lösung auf dem Wasserbad zur
Entfernung des gelösten Äthers erwärmt. Nach Abkühlen mit Eiswasser wird mit Essigsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt wird mit Essigsäureäthylester ausgekocht und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6, 3 g l- (4'-Pyridyl)-2-phenyl-4- (cyclobutyl-methyl)-3, 5- dioxo-pyrazolidin. Zur Reinigung kann man es als Natriumsalz in Alkohol lösen und aus dieser Lösung mit Eisessig ausfällen.
Es bildet dann schwachgelbe Blättchen, die sich ab 270 zu zersetzen beginnen.
Beispiel 10 : Man löst 3, 5 g Natrium in 100 cm3 absolutem Äthanol, gibt 12, 3 g (3-Methoxy-n-J butyl)-malonsäure-diäthylester und 11 g N- (4Pyridyl)-N'-phenyl-hydrazin-hydrochlorid zu und kondensiert wie in den vorhergehenden Beispielen.
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Der Trockenrückstand wird in 150 cm3 Wasser gelöst, mit 100 cm3 Äther extrahiert und die alkalische Lösung zur Entfernung des Äthers auf dem Wasserbad etwas erwärmt. Nach Abkühlung im Eisbad wird mit Eisessig angesäuert, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man aus Methanol und Äthanol um. Man erhält so 5, 4 g 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-4- (3"- methoxy-n-butyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin in Form von schwachgelblichen Blättchen, die unter Zersetzung bei 224-2260 schmelzen.
Beispiel 11 : Das 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-3, 5- dioxo-pyrazolidin wird in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise durch Kondensation von N- (4-Pyridyl)-N'-phenyl-hydrazin mit Malonsäurediäthylester hergestellt. Diese Verbindung schmilzt unter vorangehender Rotfärbung bei 245-250 unter Zersetzung. Sie bildet im analysenreinen Zustand schwach gelbliche, feine Nädelchen. Durch reduktive Alkylierung mit Butyraldehyd wird sie in das in Beispiel 4 beschriebene 1- (4'- Pyridyl) -2-phenyl-4-n-butyl-3, 5- dioxo-pyrazolidin übergeführt.
Beispiel 12 : Das 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-4- cyclopentyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise durch Konden-
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Das Rohprodukt wird zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 130-140 . Aus 40%igem Äthanol erhält man flache, gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 203-207 .
Beispiel 13 : Das 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl-4-
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in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise durch Kondensation von N- (4-Pyridyl)-N'-phenyl- hydrazin mit (2-Cyclopentyl-äthyl)-malonsäurediäthylester erhalten. Zur Reinigung wird das Produkt aus Methanol oder 45%igem Äthanol umkristallisiert. Es bildet dann gelbliche, dicke Blättchen, die zwischen 2050 und 2120 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 14 : Das 1- (4'-Pyridyl) -2-phenyl- 4- (cyclohexyl-methyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise durch Kondensation von N- (4-Pyridyl)-N'-phenyl- hydrazin-hydrochlorid mit Malonsäure-cyclohexylmethylester hergestellt. Die Reinigung erfolgt wie im Beispiel 8 oder durch Lösen des Produktes in heissem Eisessig, Zugabe von heissem Wasser und Stehenlassen zwecks Kristallisation. Man erhält so gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 268-270 .
Beispiel 15 : Das 1-(4'-Pyridyl)-2-phenyl-4-n- octyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise durch Kondensation von N- (4-Pyridyl)- N'-phenyl-hydrazin-hydro- chlorid mit n-Octyl-malonsäure-diäthylester hergestellt. Zur Reinigung wird das schmierige Rohprodukt mit Essigester verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus 70%gem Methanol oder 60%igem Aceton erhält man das neue Pyrazolidin in flachen, gelbgrünen Prismen vom Schmelzpunkt 136-137 o.
Beispiel 16 : Zur Herstellung von 1, 2-Di- (4'-
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n-Hexyl-malonsäure-diäthylester in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise. Das durch Fällung mit Eisessig aus der alkalischen Lösung erhaltene schmierige Rohprodukt wird mit einer Chloroform-Äthanol-Mischung 4 : 1 extrahiert, der Extrakt mit Wasser nachgewaschen und das Lösungsmittel auf dem Wasserbad langsam zum grössten Teil abdestilliert. Dabei fällt die Pyrazolidinverbindung kristallin aus und schmilzt bei 184-185 o.
Zur weiteren Reinigung kristallisiert man noch aus Äthanol um und erhält dann gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 185-186 o.
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