AT236386B

AT236386B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT236386B
Application number: AT222262A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1961-03-20
Filing date: 1962-03-19
Publication date: 1964-10-26

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Rund Rl ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, 1), R und R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboy-, Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe bedeuten, wobei mindestens eines der mit 1\, 1) und R, bezeichneten Radikale eine Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe ist, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R2' R und R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Substituenten
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Der Ausdruck Alkylgruppe bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasser- stoffradikale, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Carbalkoxygruppe bezieht sich auf veresterte Carboxyradikale, wie z. B. die Carbomethoxy-oder Carboäthoxygruppe u. dgl.

Die Verbindungen der vorstehenden Formel I sind basisch und bilden Säureadditionssalze mit medizinisch verwendbaren Säuren, u. zw. sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, wie z. B.

Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Pumar- säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.

Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II :

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stufenweise vorerst mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel IV :
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in der R oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und das gebildete Halogenacylamido-benzophenonderivat mit Ammoniak behandelt und dass man erwünschtenfalls das-erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Reaktion zwischen dem 2-Aminobenzophenon und der a-Aminosäure wird vorzugsweise-in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid od. dgl. durchgeführt. Es ist auch vorteilhaft, eines der vorhandenen Materialien in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, wie z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid, Alaninhydrochlorid, Pyridinhydrochlorid u. dgl.

Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Halogenacylhalogenide sind Bromacetylbromid, a-Brompropionylbromid, Chloracetylchlorid od. dgl. Die Umsetzung eines Halogenacylamidobenzophenons mit Ammoniak verläuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamidobenzophenonderivat, das manchmal isoliert werden kann. Dieses letztere Derivat cyclisiert unter der Einwirkung von Hitze. Vom praktischen Standpunkt aus ist es sehr zweckmässig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden ; man kann jedoch auch andere Ammoniaklösungen und flüssigen Ammoniak verwenden.
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Behandlung mit einem geeigneten Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines neuen Katalysators, wie p -Toluolsulfosäure. Verbindungen mit Carboxygruppen können in solche mit Carbamylgruppen übergeführt werden, z.

B. durch Dehydratisierung eines Ammoniumsalzes der Carbonsäure oder durch Behandlung des Säurechlorides oder des gemischten Anhydrides mit Ammoniak. Geeignete gemischte Anhydride z. B. sind diejenigen, die durch Umsatz mit einem Chlorkohlensäureester gewonnen wurden. Verbindungen mit Carbalkoxygruppen geben nach Behandlung mit Ammoniak ebenfalls die entsprechenden Carbamylderivate. Diese letzteren können durch Dehydratisierung in Cyanverbindungen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid. Die in diesem Abschnitt erwähnten Umwandlungen können alle oder teilweise an einem Endstoff oder Ausgangsbenzophenon der allgemeinen Formel II vorgenommen werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können in l-Stellung alkyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit einem Natriumalkoholat, wie Natriummethanolat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, und Umsetzung des erhaltenen Natriumderivates mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Carboxy-2-aminobenzophenone können aus dem entsprechenden Methyl-2-aminobenzophenon erhalten werden. Diese Verbindung kann unter Bildung von Methyl- - 2-acetamidobenzophenon acyliert werden. Letztere liefert nach Oxydation ein Carboxy-2-acetamido-

benzophenon, welches durch Hydrolyse in das erwünschte Carboxy-2-aminobenzophenon umgewandelt wird.

Die neuen Benzodiazepin-Derivate gemäss Formel I haben wertvolle medizinische Eigenschaften und können als Sedative, Tranquillizer, Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R eine Cyangruppe in der 7-Stellung bedeutet. Sie können entweder in Form der Base oder Säureadditionssalze verabreicht werden. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die. folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel l : Eine Mischung aus 170 g 2-Amino-5-methyl-benzophenon, 300 ml Essigsäureanhydrid und 600 ml Benzol wird gerührt und während 2h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgenutscht und mit Äther gewaschen. Man erhält 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 154-155 C.

Im Verlaufe von 30 min werden 71 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen zu einer gerührten und zum Rückfluss erhitzten Mischung von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-benzophenon und 2, 51 Wasser zugesetzt. Die erhaltene Mischung, welche Ausgangsmaterial, das Oxydationsprodukt und Mangandioxyd enthält, lässt man während weiteren 2 h am Rückfluss kochen. Hierauf wird durch ein Filterhilfsmittel heiss filtriert. Das klare Filtrat wird mit etwa 100 ml 3n-Salzsäure angesäuert und im Kühlschrank über Nacht gekühlt. Das ausgeschiedene 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und während 12 h bei 500 im Vakuum getrocknet.

Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 211.
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p-Toluolsulfosäure wird während 24 h am Rückfluss erhitzt. Noch im heissen Zustand wird 1/4 des Lösungsmittels abgedampft, wobei 2-Amino-5-carbomethoxy-benzophenon ausfällt. Man kühlt über Nacht auf 00, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit kaltem Äther und trocknet im Vakuum bei 600. Nach
Kristallisation aus Äthanol erhält man Prismen vom Schmelzpunkt 173 - 1740.

Eine Lösung von 7, 8 ml Bromacetylbromid in 20 ml Dioxan wird während 30min in Portionen zu einer Lösung von 20, 4 g 2-Amino-5-carbomethoxy-benzophenon in 200 ml Dioxan zugesetzt, wobei man die Lö- sung bei etwa 200 hält. Hierauf versetzt man mit 20 ml 3n-Natronlauge im Verlaufe von 1 h. Die Reak- tionsmischung wird nachstehen über Nacht mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird viermal mitWasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 ml eingeengt. Hierauf versetzt man mit 100 ml Benzol und engt die erhaltene Lösung auf etwa 100 ml ein. Diese Lösung wird hierauf über Nacht bei 00 stehen gelassen und sodann filtriert.

Das ausgeschiedene Produkt wird aus Aceton kristallisiert, wobei man schwach gelbe Nadeln von 2-Bromoacetamido-5-carbomethoxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 151-1520 erhält.

5 g 2-Bromoacetamido-5-carbomethoxy-benzophenon werden während 20 h bei Raumtemperatur mit 100 ml einer 40'% ! gen Lösung von Ammoniak in Methanol umgesetzt. Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an aktiviertem Aluminiumoxyd (25fache Menge), welches 6% Wasser enthält, gereinigt. Nach Eluieren mit Benzol und sodann mit Äther zur Eliminierung von Verunreinigungen erhält man durch Eluieren mit Aceton 5-Phenyl-7-carbomethoxy-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on.

Nach Kristallisation aus Methanol bildet das Produkt Prismen, die bei 219-2200 schmelzen.

4, 275 g 5-Phenyl-7-carbomethoxy-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on werden unter Erwärmung in einer Mischung von 43 ml Dioxan und 43 ml Äthylenglykol gelöst. Nach dem Kühlen auf 200 versetzt man mit 86 ml einer konz. wässerigen Ammoniaklösung (58% Ammoniumhydroxyd in Wasser) und lässt die erhaltene Lösung während 8 Tagen bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird hierauf filtriert und der erhaltene Niederschlag mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5-Phenyl-7-carbamyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on vom Schmelzpunkt 268 - 2710C (Zers. ).

Beispiel 2 : 42, 5 g 2-Acetamido-5-carboxy-benzophenon werden in 700 ml Chloroform gelöst, welches 15 g Triäthylamin enthält. Diese Lösung wird in der Kälte tropfenweise mit 16 g Chlorkohlen-

säureäthylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 3 h gerührt, worauf man in der Kälte gas- förmigen Ammoniak einleitet. Die Reaktionsmischung wird hierauf während 2 Tagen bei Raumtemperatur gehalten und hierauf filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und die Chloroformschicht zur Trockne einge- dampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das erhaltene wasserunlösliche Produkt aus Alko- 5hol umkristallisiert, wobei man 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 207 - 208, 50 erhält.

43 g 2-Acetamido-5-carbamyl-benzophenon werden in 250 ml Äthylendichlorid gelöst. Diese Lö- sung wird tropfenweise bei 650 mit 33 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Man erhitzt noch weitere 2 h auf
650, worauf die Reaktionsmischung gekühlt und in 600 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Hierauf
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Durch Einengen des Filtrates zur Trockne erhält man zusätzliches Reaktionsprodukt.

8, 7 g 2-Acetamido-5-cyan-benzophenon, das man, wie vorstehend beschrieben, durch Einengen ides Filtrates erhält, werden in 100 ml Methanol aufgenommen und noch im warmen Zustand mit 50 ml piger Natronlauge behandelt, worauf sich fast unmittelbar ein kristallisierendes Produkt ausscheidet.

Nachdem sich die Reaktionsmischung durch Stehen während etwa 2 - 3 h auf Raumtemperatur abgekühlt hat, wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Alkohol kristallisiert, wobei man 2-Amino : 5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 165, 5 - 166, 10 erhält.

5 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon werden in einer Mischung von 100 ml Benzol und 100 ml Äther gelöst. Man versetzt sodann in der Kälte mit 2, 7 g Pyridin und 6, 8 g Bromacetylbromid und lässt die er- haltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zusatz eines Überschusses von
Chlorwasserstoff in Äther wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man weiteres Reaktionsprodukt. Umkristallisation aus Methylenchlorid und Alko- hol liefert 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon vom Schmelzpunkt 144-145 .

Eine Lösung von 10, 5 g 2-Bromacetamido-5-cyan-benzophenon in 35 ml Dimethylformamid wird in
525 ml flüssigen Ammoniak geschüttet. Man lässt den Ammoniak verdampfen und behandelt den Rück- stand mit Wasser undMethylenchlorid. Das Reaktionsprodukt wird aus derMethylenchloridlösung in 1014ge
Salzsäure übergeführt, die sodann mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt wird. Das Reaktionsprodukt wird hierauf in Toluol und Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der erhaltenen Lösung wird das Methy- lenchlorid abdestilliert und die Toluollösung unter Verwendung eines Abscheiders zur Entfernung von Was- ser über Nacht am Rückfluss erhitzt.

Nach Zusatz von Petroläther zur Toluollösung erhält man 5-Phenyl- - 7-cyan-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, das nach Kristallisation aus Nitromethan bei 253 - 2550 schmilzt.

3, 5 g 5-Phenyl-7-cyan-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on werden in 47 ml methanolischer Natrium- methylatlösung gelöst, welche man aus 0, 33 g Natrium erhält. Man versetzt mit 4, 7 ml Methyljodid und rührt hierauf die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 3 h. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Durch Umkristallisation aus Benzol/Äther und nachfolgende Extraktion mit Äther allein erhält man 1-Methyl-5 -phenyl-7 -cyan -3H -1, 4-benzodi- azepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 158 - 1600.

Beispiel 3 : 6, 66 g 2-Amino-5-cyan-benzophenon in 70 ml Pyridin und 1, 5 g Piperidin werden mit 11, 2 g Glycinäthylesterhydrochlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird während 16 h am Rück- fluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand zwischen Äther und
Wasser verteilt wird. Der Ätherextrakt wird unter Bildung von zwei Fraktionen eingedampft. Die Frak- tion 2 besteht im wesentlichen aus wiedergewonnenem Ausgangsmaterial, während die Fraktion 1 nach Umkristallisation aus Methylenchlorid 5-Phenyl-7 -cyan -3H -1, 4-benzodiazepin -2 {lH) -on -hydrochlorid liefert. Nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 2380 (Zers.).

Beispiel 4 : 160 g o-Fluor-benzoylchlorid werden unter Rühren auf 1100 erhitzt. Sodann versetzt man im Verlaufe von etwa 30 min mit 47,2 g p-Toluidin. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann langsam auf 1380 erhitzt und sodann mit 100 g Zinkchlorid im Verlaufe von etwa 30 min versetzt. Zur
Vervollständigung der Reaktion wird die Temperatur allmählich im Verlaufe von 1 h auf 225 - 2300 gesteigert und diese sodann 2 h gehalten. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 1000 abgekühlt hat, versetzt man langsam mit 800 ml heissem Wasser und hebert die heisse wässerige Lösung ab. Diese Extraktion mit heissem Wasser wird dreimal wiederholt. Der braune wasserunlösliche Rückstand wird durch Erhitzen am Rückfluss während 6 h mit einer Mischung von 70 ml Wasser, 100 ml Essigsäure und 130 ml konz. Schwefelsäure hydrolysiert.

Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit Äther und Petroläther ex-

trahiert. Die organische Schicht wird viermal mit Wasser, dreimal mit 3n-Natronlauge und abermals dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der organische Extrakt im Va- kuum eingeengt, wobei man rohes 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenon erhält, welches nach Kri- stallisation aus Benzol/Hexan unter Bildung von gelben Nadeln kristallisiert, die bei 68, 5-69, 5 schmelzen.

68, 3 g des rohen 2-Amino-5-methyl-2'-fluor-benzophenons und eine Mischung von 130 ml wasser- freiem Benzol, 130 ml Essigsäureanhydrid und 130 ml Pyridin werden während 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrides versetzt man mit 200 ml Methanol, was ein Kochen der Reaktionsmischung während mehreren Minuten verursacht. Nach Verdampfen eines Drit- tels der Lösungsmittel wird die erhaltene Lösung über Nacht bei 00 gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2-Acetami- do-5-methyl-2'-fluor-benzophenon, das nach Kristallisation aus Benzol beinahe farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 162 - 1630 bildet.

Eine Suspension von 50 g 2-Acetamido-5-methyl-2'-fluor-benzophenon in einer Lösung von 50 mg
Magnesiumsulfat in 2,5 l Wasser wird zum Rückfluss erhitzt. Diese Suspension wird unter lebhaftem Rüh- ren im Verlaufe von 5 h mit 100 g Kaliumpermanganat versetzt. Geringe Schaumbildung tritt ein und das gesamte Reagens wird verbraucht. Man lässt die braune Suspension auf etwa 700 abkühlen und nutscht ab. Die letzten Spuren Mangandioxyd werden durch Filtration ohne Vakuum entfernt. Nachdem das klare
Filtrat mit konz. Salzsäure (Kongorot) angesäuert wird, bildet sich ein voluminöser Niederschlag von
2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon. Dieser wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 700 getrocknet.

Durch Kristallisation aus Methanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 251 - 2520.

30, 1 g 2-Acetamido-5-carboxy-2'-fluor-benzophenon werden in 400 ml Chloroform gelöst, das 11 g Triäthylamin enthält. Diese Lösung wird unter Rühren im Verlaufe von 1 h bei 0 - 50 mit einer Lösung von 12 g Chlorkohlensäureäthylester in 50 ml Chloroform versetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf während 3 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf man bei 0 - 50 gasförmigen Ammoniak einleitet. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag von 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600 getrocknet wird.

Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert und in drei Anteilen mit insgesamt
300 ml ln-Natronlauge und hierauf mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man eine zusätzliche Menge von 2-Acet- amido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon erhält, das nach Kristallisation aus Äthanol farblose hexagonale Plättchen vom Schmelzpunkt 221 - 2220 bildet..

Eine Suspension von 38, 09 g 2-Acetamido-5-carbamyl-2'-fluor-benzophenon, 280mlÄmylendi- chlorid und 38 ml Phosphoroxychlorid wird während 5 h zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und in 700 ml Eis und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und
In-Natronlauge und Wasser gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert. worauf man feine schwach-gelbe Nadeln von 2-Acetamido-5-cyan-2'-fluor-benzophenon vom Schmelzpunkt 144 - 1450 erhält.

Eine Suspension von 33, 3 g dieses 2-Acetamido-5-cyan-2' :'fluor-benzophenons in 333 ml Methanol und 120 ml 3n-Natronlauge wird während 2 1/2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus etwa 250 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 2-Amino- - 5-cyan-2'-fluor-benzophenon in Form feiner gelber Nadeln erhält, die nach Kristallisation aus Benzol bei 128 - 1290 schmelzen..

Eine Lösung von 12 g 2-Amino-5-cyan-2'-fluor-benzophenon in 200 ml wasserfreiem Äther, der 3, 96 g Pyridin enthält, wird bei 00 mit 11, 2 g Bromacetylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther behandelt. Die erhaltene Suspension wird während 1/2 h bei 00 und während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Trockeneis-Aceton-Kühlers mit etwa 100 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Nach dem Rühren während 3 h am Rückfluss wird der Trockeneiskühler durch einen üblichen Kühler ersetzt und der Ammoniak über Nacht abdampfen gelassen. Sodann versetzt man mit 100 ml Wasser und rührt die Reaktionsmischung während 1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliches Material ab und wäscht mit Wasser und Äther.

Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein braunes festes Material, das nach der Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol rosafarbige Mikrokristalle liefert. Diese werden während 30 min in einem offenen Reaktionsgefäss auf 1700C erhitzt. Nach dem Kühlen erhält man ein braunes Material, das dreimal mit Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln von 5- (2'-Fluor-phenyl)- -7-cyan-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on vom Schmelzpunkt 239 - 2400.

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Eine Lösung von 4 g 2-Aminoacetamido-5-cyan-2'-chlor-benzophenon in 40 ml Pyridin wird während 16 h zum Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.

Man erhält eine erste Fraktion von 1, 5 g Kristalle, die bei 277 - 2790 schmelzen. Sie werden verworfen. Eine zweite Fraktion, welche man zweimal aus Äthanol umkristallisiert, liefert 5- (2'-Chlor-
EMI7.1

-7-cyan-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -onPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 :
EMI7.2
worin R und R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, fL, R und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-
EMI7.3
Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl- oder Cyanogruppe ist, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II :
EMI7.4

EMI7.5

EMI7.6
in der Rl wie oben definiert ist, oder einen Ester davon umsetzt oder dass man dieses Benzophenonderivat stufenweise, vorerst mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel IV :

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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI7.8 <Desc/Clms Page number 8> gruppen in Cyangruppen und/oder der mit R bezeichnete Substituent in der Bedeutung Alkyl durch Alkylierung in das Molekül eingeführt werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel V : EMI8.1 EMI8.2 atom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyangruppe bedeuten, wobei mindestens einer der mit R6, R7 und R bezeichneten Substituenten eine Cyangruppe ist, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel VI : EMI8.3 worin R9 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und das gebildete Halo- genacylanüdo-benzophenonderivat mit Ammoniak behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einerseits ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel VII : EMI8.4 worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R10 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Ru eine Carboxy-, Carbo-, niedere Alkoxy-, Carbamyl- oder Cyangruppe bedeuten, und anderseits eine a -Aminosäure der allgemeinen Formel VIII : EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1