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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt und Rs Halogen oder Acyl bedeutet, durch Behandlung mit einer starken Base in die entsprechende 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R, Halogen oderAcyl, wie Alkylsulfonyl, z. B. Mesyl, oder Arylsulfonyl, z. B. Tosyl, bedeutet, durch Behandlung mit einer starken Base in die entsprechende 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) übergeführt.
Die Abspaltung des Substituenten Rg von einer Verbindung der Formel (II) kann mit einer starken Base bewerkstelligt werden, z. B. mit Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxyden, wie Natriummethoxyd und Kalium-t-butoxyd, Triäthylamin undAlkaliamiden, wie Natriumamid, wobei diese Base in einem wasserfreien Medium verwendet werden soll. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck seien Äther, Alkohole, z. B. Äthanole, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, und Dimethylformamid erwähnt.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1200C. In diesem Verfahren kann als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, entstehen, welche durch Behandlung mit einer Base zur entsprechenden 4, 5-Dehydroverbindung der Formel (I) umgelagert werden kann.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in
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pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methanosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwend- baren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R. obige Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der allgemeinen Formel
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Somit ist irgend ein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgend ein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel um-
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lenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel (IV) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel (V) der Substituent Rs eineAcetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin Rs Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R obige Bedeutung besitzt, können nach den im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt werden :
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Reaktionsschema
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führt, beispielsweise in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol u. dgl.
Die Umwandlung der Chinazolinverbindung 2 in die Benzodiazepinverbindung 3 erfolgt durch Behandlung des Chinazolins mit einer Base. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äthanol.
Die fakultative Methylierung des Benzodiazepins 3 zum Benzodiazepin 4 kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, können durch Deoxydation und Reduktion einer Verbindung der Formel (VI) mittels eines Überschusses von Zink in Essigsäure hergestellt werden.
Verbindungen der obigen Formel (II), worin Rg Acyl bedeutet, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten werden.
Verbindungen der obigen Formel (II), worin Rs Halogen bedeutet, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Halogen wie Chlor oder Brom erhalten werden.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre
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Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.
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rilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.
Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen Formel (I), d. h. 5- (2-Fluorphenyl)-
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Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PDso nach der Methode
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Verbindung B eine PDso von 3, 5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.
Kampf-Test : Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes l-Liter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100going hemmende Dosis (PDIOO) diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD von 1, 0 mg/kg und Verbindung Beine PDIOO von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
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:licheMäuse und versetzt ihnen denSchock in gleicherWeise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode ; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine -ED50 von 1, 6 mg/kg und Verbindung Beine ED50 von 1, 3 mg/kg.
7-Halogen-1, 4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders
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Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von 0, 55 g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-l-methyl-4- (p-to- luoIsulfonyl) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 20 ml Benzol, 2 ml t-Butanol und 0, 16 g Kalium-t-butoxyd wird unter Stickstoffatmosphäre während 20 min am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 6 g Kieselgel und Essigester/Methylenchlorid 1 : 1 (v/v) chromatographiert. Kristallisation der reinen Fraktionen aus Äther/Hexan liefert 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 106 bis 110 C.
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Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) Z-Amino-Z'-fluorbenzophenon in 11 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 1 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man Z-Amino-Z'-fluor-S-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod
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6verdünnt und mit 3 x 100 mlMethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml lomiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2 1-fluor-5-jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
Ein Gemisch von 102, 3 g 2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon, 24 g Hydroxylamin-sulfat, 45 g Dichloracetaldehyd und 1 l Äthanol wird zwecks Erzeugung einer Lösung unter Rühren erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit viel Wasser verdünnt. Der ausgefallene Festkörper wird gesammelt, mit Wasser ge-
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Zu einer Suspension von 45, 1 g 2-Dichlorinethyl-4- (2-fluorphenyl)-1, 2-dihydro-6-jodchinazolin-3-oxyd in in 750 ml Äthanol gibt man 100 ml 3n-wässeriges Natriumhydroxyd. Das Gemisch wird während 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und In-Salzsäure verteilt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und umkristallisiert, wobei man 5- (2-Fluorphenyl) -1, 3-dihydro- - 7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 192 bis 1960 erhält.
Zu einer auf 00 gekühlten Lösung von 19, 8 g 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3-dihydro-7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin- - 2-on-4-oxyd in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6, 2 g Kalium- - t-butoxyd. Nach 1stündigem Rühren bei 00 gibt man 7, 8 g Methyljodid zu, worauf das Gemisch während weiterer 2 h ohne Kühlung gerührt, dann filtriert und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 5- (2-Fluorphenyl) -l, 3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd, welches aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei 178 bis 1810 schmilzt.
Ein Gemisch von 2, 05 g 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on- - 4-oxyd, 20 ml Methylenchlorid, 2 g Zinkstaub und 5 ml Essigsäure wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und zwischen Methylenchlorid und 10'1obigem wässerigem Natriumcarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert, wobei man rohes 5- (2-Fluorphenyl)- - 1, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on erhält. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 171 bis 1730.
Ein Gemisch von 1 g 5- (2-Fluorphenyl) -1, 3, 4, 5-tetrahydro-7-jod-1-methyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 0, 6 g p-Toluolsulfonylchlorid und 10 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Hierauf dampft man ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung. Die organische Phase wird mit In-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der. Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, wobei man 5- (2-Fluorphenyl)-1, 3, 4, 5- tetrahydro-7-jod-1-methyl-4- (p-toluolsulfonyl)-2H- - l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 255 bis 2580 erhält.
Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro- - 7-jod-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Smp. 222 bis 2240, hergestellt werden.
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