AT309448B

AT309448B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT309448B
Application number: AT804672A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-12-18
Filing date: 1970-12-18
Publication date: 1973-08-27

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von jodsubstituierten Benzodiazepinderivaten, insbesondere von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und von Säureadditionssalzen davon.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt
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EMI1.3

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Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) durch Verseifung und Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel (ici) können nach gebräuchlichen Methoden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin der Substituent in 3-Stellung die Gruppe-COOA ist (wobei A das Kation einer Base bedeutet), hydrolysiert werden. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II)
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amin u. dgl., oder Äthanolamin. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) kann auch durch Behandlung mit einer Säure erfolgen. Wird die Hydrolyse mittels Säure durchgeführt, so können Hydrolyse und Decarboxylierung gleichzeitig erfolgen, wobei eine Verbindung der obigen Formel (I) entsteht.

Anschliessend an die Hydrolyse wird die erhaltene Verbindung nach üblichen Methoden zur gewünschten Verbindung der Formel (I) decarboxyliert. Die Decarboxylierung kann einfach durch Stehenlassen einer Lösung der hydrolysierten Verbindung erfolgen, oder auch durch Erhitzen oder Ansäuern dieser Verbindung in Lösung.

Diese Decarboxylierung der hydrolysierten Verbindung erfolgt langsam beim Stehenlassen, schneller beim Erhitzen und spontan beim Ansäuern.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.

Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

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worin Rs Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte jodsubstituierte Benzophenon der allgemeinen Formel :
EMI2.2
worin Rs obige Bedeutung besitzt, erhält.

Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel (III) mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführung- form wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Bei der Behandlung der Verbindung der Formel (III) mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht kritisch sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100 C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure oder Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und ICQOC, insbesondere bei etwa 80 C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel (III) mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel, und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.

Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel (IV) auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.

Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod kann man irgendein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxyd, Bleioxyd, Silberoxyd u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.

Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgendein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxydationsmittel repräsentierenbevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt ; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxydationsmittel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildungvon Jod herbeiführt.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugs-

weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel um- Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte 1- : ohlenwabbtrstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petroläther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.

Die bei der Jodlerung einer Verbindung der Formel (III) mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels ver- wendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit fur das Verfahren nicht kritisch sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, ge- wöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der obigen Formel (IV) der Substituent Rs eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin Rs Wasserstoff ist, so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.

Verbindungen der obigen Formel (II) können nach den im folgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren betreffend die Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R2 Methyl ist, erhalten werden.

Reaktionsschema :
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Verbindung (1) wird durch Umsetzung mit N-Benzyloxycarbonyl-2-carbomethoxyglycinchlorid in Verbindung (2) übergeführt. Verbindung (2) wird zwecks Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe mit Bromwasserstoff säure in Essigsäure behandelt. Verbindung (3) wird zum Benzodiazepinderivat (4) cyclisiert, welches zum Benzodiazepinderivat (5) methyliert werden kann.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.

Sie können beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Wlyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermit- tel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst.

Zweckmässigerweise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0, 05 bis etwa 1 mg/Tag.

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedative, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Ver-
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Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden :
Versuch an der geneigten Ebene : Man verabreicht dieVersuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p. o. an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Man ermittelt die PD nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Pathol.

Pharmakol. 140 [1929], S. 237) auf der Basis von sechs Mäusen Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und solo. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDso von l mg/kg und Verbindung Beine PDso von 3, 5 mglkg.

Versuch an der wachen Katze : Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob we- sentlicheveränderungen inihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M. E. D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine 11. E. D. von 0, 05 mg/kg und Verbindung B eine M. E. D. von 0, 1 mg/kg.

Kampf-Test : Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 11-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer zweiminütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100joigne hemmende Dosis (PD.) diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A
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Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden :
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Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode : der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondern 30 mA. 1 h nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben
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Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der Erfindung aus.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne dass sie sie einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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2 ml In-Natronlauge während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von In-Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 6 g Kieselgel mit Methy- lenchlorid/Essigester (1 : 1) liefert 5- (2-Fluorphenyl)-l, 3-dihydro-7-jod-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 106 bis 1100.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0, 2 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 1 1 Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0, 4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 11 gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxyd. Die Chlorofonnschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93 bis 960. Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orange-farbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.

2-Amino-21-fluor-5-jodbenzophenon kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-21-fluorbenzophenon, 125 ml Eisessig, 12, 7 g (50 mMol) Jod und 47, 6 g (200 Mol) Natriumpersulfat wird während drei Tagen bei 20 bis 250 gerührt, dann mit 500mlWasser verdünnt und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml lloiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2-Amino-2'-fluor-5-jodbenzophenon erhält.

Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.
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sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan liefert 2- [ (Benzyloxycarbonyl)-amino]-2-carbomethoxy-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-jodacetanilid vom Schmelzpunkt 100 bis 1030.

Zu einer Lösung von 5 g des obigen Produkts in 50 ml Methylenchlorid gibt man 20 ml Essigsäure, enthaltend 300/0 Bromwasserstoffsäure. Das Gemisch wird während 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Man schlämmt den Rückstand mit Äther auf und isoliert den kristallinen Festkörper, wobei man ein Hydrobromid vom Schmelzpunkt 188 bis 1920 (Zers. ) erhält.

3 g dieses Hydrobromids werden zwischen Methylenchlorid und zuiger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan liefert 2-Amino-2-carbomethoxy-22-fluorbenzoyl)-4'-jod- acetanilid vom Schmelzpunkt 120 bis 1230.

1, 5 g des obigen Amins werden während 1 1/2 h in 50 ml Toluol, enthaltend 5 ml Essigsäure, am Rückfluss gekocht. Der beim Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und liefert 5- (2- Fluorphenyl) -l, 3- dihydro-7- jod-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureme- thylester vom Schmelzpunkt 230 bis 2360 (Zers.).

Man löst 0, 88 g der obigen Verbindung in 20 ml Dimethylformamid und kühlt die Lösung auf-200. Hierauf gibt man 0, 3 g Kalium-t-butoxyd und, nach 5minütigem Rühren, 0, 2 ml Dimethylsulfat zu. Man lässt die Temperatur auf 00 ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und in Eiswasser gegossen.

Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan liefert 5- (2-Fluorphe-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

-l, 3-dihydro-7- jod-1-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-3- carbonsäuremethylester,PA TENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI6.3 worin R obige Bedeutung besitzt und R2 niederes Alkyl bedeutet, verseift und decarboxyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) unter alkalischen Bedingungen durchführt und die Decarboxylierung so bewerkstelligt wird, dass man eine Lösung der hydrolysierten Verbindung stehen lässt, erhitzt oder ansäuert.

3. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmandieVerbindungderFormel (n) mit einer Säure behandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R Methyl ist.